FI110941B

FI110941B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita

Info

Publication number: FI110941B
Application number: FI952825A
Authority: FI
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon; Herve Bouchard
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 2003-04-30
Also published as: US5580998A; UA51612C2; KR100346328B1; BR9307613A; JPH08504425A; KR950704287A; SK75295A3; US5587493A; AU704663B2; RU2139864C1; WO1994013654A1; ATE243688T1; CA2150944A1; US5580997A; PL174830B1; US5571917A; DK0673372T3; PT673372E; SG67338A1; BG99713A

Description

110941

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleeni-taksoidien valmistamiseksi ja välituotteita

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:

R-0 O

Rl.N„ o x 10 = Jf \=/ (i) oh '-T^y * H0 = öcoch3 öqoc6H5 15 jossa R esittää vetyatomia tai asetyyli-, alkoksiasetyyli- tai alkyyliradikaalia,

Ri esittää bentsoyyliradikaalia tai R2-0-C0-radikaalia, 20 jossa R2 esittää t-butyyliradikaalia ja Ar esittää fenyy-liradikaalia.

Keksintö koskee myös kaavojen (XXII), (XXIII) ja (VI) mukaisia taksoidien välituotteita, jotka on kuvattu patenttivaatimuksissa 3, 4 ja 5.

i 25 Erityisen kiinnostavia ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Ar esittää fenyyliradikaalia ja Ri esittää bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyli-radikaalia.

Julkaisussa J. Med. Chem., 3ji, 992 - 998 (1991) on 30 kuvattu taksoideja, jotka eroavat yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä 7-asemassa olevan substituentin luonteen perusteella ja jotka eivät vaikuta resistentteihin tuumorisoluihin.

110941 2

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (Ai) esteröidään yhdiste, jonka yleinen kaava on:

G1 -O O

ho,,i,\V LX (VI) r OCOCH3 10 öcoc6h5 jossa Gi esittää asetyyli- tai alkoksiasetyyliryhmää tai hydroksifunktion suojaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: 15

Ar vCOOH

R'V° 20 R3x R4 jossa Ar ja Ri ovat samoja kuin edellä, ja R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät alkyyliradikaa-lia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia,tai aralkyyliradikaa-• 25 lia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai R3 esittää trikloorimetyyliradikaalia tai trikloorimetyyli-fenyyliradikaalia ja R4 esittää vetyatomia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 atomin ketjun muodostaman renkaan, suo-30 rittamalla reaktio kondensoivan aineen läsnä ollessa, joka . on valittu karbodi-imideistä ja reaktiivisesta karbonaa teista, ja aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, 35 alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halo-genoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 110941 3 lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän hapon johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka 5 on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitrii-leistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista ha-logenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-90 °C:n lämpötilassa, tai halogenidin tai seka-anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella 10 hapolla, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on valittu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, ali-15 faattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan epäorgaanisessa tai orgaanisessa happoliuoksessa suoritetun käsittelyn jälkeen, joksi hapoksi on valittu kloorive-tyhappo, rikkihappo tai muurahaishappo, orgaanisessa li-20 uottimessa, joka on valittu 1- 3 hiiliatomia sisältävistä alkoholeista, 0-50 °C:n lämpötilassa yhdistettä, jonka yleinen kaava on: G1 Ό o 25 A rl W (IV>

IA

H2N OH \— H0 ; ÖCOCHj 0COCftKs 30 6 5 jossa Ar ja G\ ovat samat kuin edellä ja joka asyloidaan bentsoyylikloridin tai reaktiivisen johdannaisen avulla, jonka yleinen kaava on: 35 R2-0-C0-X (V) 110941 4 jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia tai tähdettä -O-R2 tai -O-CO-R2, suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu estereistä ja halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, 5 epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa, sitten tarvittaessa korvataan suojaryhmä Gi vetyatomilla, kun se esittää 2,2,2-trikloorietoksikarb-onyyli- tai 2- (2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyliradi-kaalia, käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti 10 sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai ali-faattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isoprop-15 yyliasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gi esittää alkoksiasetyyliradikaalia, käsittelemällä aika-lisessa liuoksessa ammoniakilla vesi-alkoholiliuoksessa noin 20 °C lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalo-20 genidilla metanolissa noin 20 °C lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään, tai (A2) esteröidään yhdiste, jonka yleinen kaava on:

G, -O O

.·" j^rtx (VI) H0 \ OCOCH3 öcoc6h5 30 jossa Gi esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktion suojaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on:

Ri-NH

35 ^COOH

/ \ (XXVI)

Ar 0-¾ 5 110941 jossa Ar ja Ri ovat saraoja kuin edellä ja G3 esittää hydr-oksifunktion suojaryhmää, suorittamalla reaktio kondensoi-van aineen läsnä ollessa, joka on valittu karbodi-imideistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivaattorin läsnä 5 ollessa, joka on valittu arainopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on -10 °C:n ja 90 10 °C:n välillä, tai tämän hapon aktivoidun johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, 15 alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista haloge noiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0 - 90 °C:n lämpötilassa, tai halogenidin tai anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella hapolla, joka on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla 20 reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on valittu tertiääri-sistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilive-: 25 dyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdis tettä, jonka yleinen kaava on:

G, -O O

R1-^H o χ >-1/V

. *" .νΛ Γΐ ö-G3 /ξ|Ο0 (XXVII) HO / H : Ξ OCOCH3 ÖCOCfiHs 35 6 110941 jossa Ar, Ri, Gi ja-Ga ovat saraoja kuin edellä ja jonka suo-jaryhmät Gi ja G3 korvataan vetyatomeilla käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etik-kahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäor-5 gaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyha-polla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-but-yyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti 10 sekoitettu kupariin, kun Gi ja G3 esittävät 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli- tai 2- (2-trikloorimetyylipropoksi)karb-onyyliradikaalia, tai käsittelemällä happamassa ympäristössä kuten esimerkiksi kloorivetyhapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alifaattiseen alkoho-15 liin (metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli) tai fluorivetyhapon vesiliuokseen 0-40 °C:n lämpötilassa, kun G3 esittää silyloitua radikaalia tai asetaalitähdettä, jonka jälkeen suoritetaan suojaryhmän Gi korvaaminen käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupa-20 riin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai i . 25 n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdol lisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gi esittää alkoksiase-tyyliradikaalia, käsittelemällä emäksisessä ympäristössä ammoniakin avulla vesi-alkoholiliuoksessa noin 20 °C:n lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalogenidilla meta-30 nolissa noin 20 °C:n lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) .. mukainen yhdiste eristetään, tai (Bl) kaavan (XXII) mukainen bakkatiini III- tai 10-deasetyylibakkatiini III-johdannainen 35 110941 7

Gr°, o o-so2-cf, /\r (XXII) H0 Ξ H 0COCH3 0COC6H5 jossa Gi on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkali-metallihalogenidin, alkalimetalliatsidin, kvarternäärisen 10 ammoniumsuolan tai alkalimetallifosfaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, G1 -O 0 h7^/ H = <VI) E OCOCH3 öcoc6h5 20 jossa Gi merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen (B2) esteröidään näin saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Gi esittää asetyyli- tai alkok- siasetyyliryhmää tai hydroksifunktion suojaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on:

25 Ar xCOQH

/λ' rV° X (VII) r3 *4 30 jossa Ar ja Ri ovat samoja kuin edellä, ja R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät alkyyliradikaa- lia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aralkyyliradi-kaalia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai R3 esittää trikloorimetyyliradikaalia tai trikloorimetyylife- 35 nyyliradikaalia ja R4 esittää vetyatomia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitou- 110941 8 tuneet, 4-7 atomin ketjun muodostaman renkaan, suorittamalla reaktio kondensoivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu karbodi-imideistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu 5 aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halo-genoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän 10 hapon johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista 15 halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-90 °C:n lämpötiloissa, tai halogenidin tai se-ka-anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella hapolla, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on va-20 littu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saa-: 25 daan epäorgaanisessa tai orgaanisessa happoliuoksessa suo ritetun käsittelyn jälkeen, joksi hapoksi on valittu kloorivetyhappo, rikkihappo tai muurahaishappo, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu 1-3 hiiliatomia sisältävistä alkoholeista, 0-50 °C:n lämpötilassa yhdis-30 tettä, jonka yleinen kaava on:

Gr° o * 5 )—v'"vo../ y 11 <IV) 35 H2N OH V-J~ H0 : ÖCOCH3 öcoc6h5 9 110941 jossa Ar ja Gi ovat samat kuin edellä ja joka asyloidaan bentsoyylikloridin tai reaktiivisen johdannaisen avulla, jonka yleinen kaava on: 5 R2-O-CO-X (V) jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia tai tähdettä -O-R2 tai -O-CO-R2, suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu este-10 reistä ja halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa, sitten tarvittaessa korvataan suojaryhmä Gi vetyatomilla, kun se esittää 2,2,2-trikloorietoksikarb-onyyli- tai 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyliradi-15 kaalia, käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnäollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai ali-20 faattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyy- liasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gi esittää alkoksiasetyyliradikaalia, käsittelemällä alkali-sessa liuoksessa ammoniakilla vesi-alkoholiliuoksessa noin |: 25 20 °C:n lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalogenidilla metanolissa noin 20 °C:n lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään; tai (B3) esteröidään kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Gi esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktion suo-30 jaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on:

R1-NH C00H

\_/ 00H (XXVI)

Ar 35 110941 10 jossa Ar ja Ri ovat samoja kuin edellä ja G3 esittää hyd-roksifunktion suojaryhmää, suorittamalla reaktio konden-soivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu karbodi-imi-deistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivaattorin 5 läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, ke-toneista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on -10 10 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän hapon aktivoidun johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaatturin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaat-15 tisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-90 °C:n lämpötilassa, tai halogenidin tai anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella hapolla, joka on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla reaktio emäksen 20 läsnä ollessa, joka on valittu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyis-25 tä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on:

GrO O

Ti >-^'h 30 V li (XXVII) ö-g3 HO - M : : OCOCH3 öcoc6h5 35 jossa Ar, Ri, Gi ja G3 ovat samoja kuin edellä ja jonka suo-jaryhmät Gi ja G3 korvataan vetyatomeilla käsittelemällä 110941 11 sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etik-kahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyha-polla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliato-5 mia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-bu-tyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, kun Gi ja G3 esittävät 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloorimetyyliprop-10 oksi)karbonyyliradikaalia, tai käsittelemällä happamassa ympäristössä kuten esimerkiksi kloorivetyhapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alifaattiseen alkoholiin (metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli) tai fluorivetyhapon vesiliuokseen 0 - 40 °C:n lämpötilassa, kun 15 G3 esittää silyloitua radikaalia tai asetaalitähdettä, jon ka jälkeen suoritetaan suojaryhmän Gi korvaaminen käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloo-20 rivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai η-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gi esittää alkok-25 siasetyyliradikaalia, käsittelemällä emäksisessä ympäris tössä ammoniakin avulla vesi-alkoholiuoksessa noin 20 °C:n lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalogenidilla me-tanolissa noin 20 °C:n lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään, tai 30 (Cl) kaavan (XXIII) mukainen yhdiste

Gr°»_° o.so2-cf3

Rl*N\/0 r ξ (XXIII) • /N HO - ÖCOCH-3

Ro R* = 3 3 · 4 ococ6h5 110941 12 jossa Ar, Ri, R3, R4 ja Gi merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkalimetallihalogenidin, alkalime-talliatsidin, kvarternäärisen ammoniumsuolan tai alkalime-tallifosfaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen 5 yhdiste . vMm -

10 RrNx/° V\/S

y\ H0 : ÖCOCH3 R3 R4 ÖCOC6H5 jossa Ar, Ri, R3, R4 ja Gi merkitsevät samaa kuin edellä, 15 minkä jälkeen (C2) näin saatua kaavan (II) mukaista yhdistettä käsitellään epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, joka on valittu kloorivetyhaposta, rikkihaposta tai muurahaishaposta, mahdollisesti 1-3 hiiliatomia sisältävässä al-20 kohdissa, 0-50 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste,

Gi-0 O

o s^v-vN

1 25 —Αο...Γ> I 1 <iv>

h2n OH

H0 5 ÖC0CH3 öcoc6h5 30 jossa Ar ja Gi ovat samat kuin edellä, ja , (C3) kaavan (IV) mukainen yhdiste asyloidaan bent- soyylikloridilla tai sen reaktiivisella johdannaisella, jonka yleinen kaava on: 35 R2-O-CO-X (V) 110941 13 jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia tai tähdettä -0-R2- tai -0-C0-0-R2/ jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste 5 g^-o o R1--NH o v ) ÖH = lV° (III) 10 H0 i 0COCH3 ÖtOC6H5 jossa Ar, Ri ja Gi merkitsevät samaa kuin edellä, ja tarvittaessa radikaali Gi korvataan vetyatomilla.

15 Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteistä, joiden yleinen kaava on:

GvO O

Rr>W> D H0 Ξ ÖCOCH3 no Κλ 0 4 OCOCftHs 25 0 3 jossa Ar, Gi, Ri, R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä, reaktio suoritetaan R3:n ja R4:n merkityksistä riippuen, seuraavalla tavalla: 30 1) kun R3 esittää vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia tai aryyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R4 esittää vetyatomia, kaavan (II) mukaista yhdistettä käsitellään happamassa ympäristössä, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava 35 on: 110941 14

a O

—IpS. (Ill) H0 = ÖCOCH3 6coc6h5 jossa Ar, Ri ja Gi ovat samoja kuin edellä ja jonka Gi- radikaali korvataan tarvittaessa vetyatomilla.

10 Suojäävien ryhmien poistaminen yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen sivuketjusta voidaan suorittaa epäorgaanisen hapon (kloorivetyhappo, rikkihappo) tai orgaanisen hapon läsnä ollessa (etikkahappo, metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo), jota 15 käytetään yksinään tai seoksena suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, joksi valitaan alkoholeja (me-tanoli, etanoli, isopropanoli) , eettereitä (tetrahydrofu-raani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri), estereitä (etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-butyy-20 liasetaatti), alifaattisia hiilivetyjä (pentaani, heksaani, heptaani), halogenoituja alifaattisia hiilivetyjä (di-kloorimetaani, 1,2-dikloorietaani), aromaattisia hiilivetyjä (bentseeni, tolueeni, ksyleenit) tai nitriileitä (asetonitriili) -10 °C:n ja 60 °C:n välillä olevassa lämpö-25 tilassa, mieluiten 15 - 30 °C. Happoa voidaan käyttää katalyyttinen tai stökiömetrinen määrä tai ylimäärin.

Suojaavien ryhmien poistaminen voidaan suorittaa myös hapettavissa olosuhteissa käyttämällä esimerkiksi ammonium- ja cerium IV-nitraattia asetonitriili-vesi-seok-30 sessa tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia ve- dessä.

Suojaavien ryhmien poistaminen voidaan suorittaa myös pelkistävissä olosuhteissa, esimerkiksi hydraamalla katalysaattorin läsnä ollessa.

35 Kun Gi esittää suojaavaa ryhmää, se on mieluiten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloorimetyy- 110941 15 lipropoksi)karbonyyliradikaali, jonka korvaaminen vetyatomilla suoritetaan sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 20 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, 5 kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla alifaattisessa alkoholiliuoksessa, joka alkoholi sisältää 1-3 hiiliatomia, tai alifaattisessa esterissä, kuten etyyliasetaatissa, isopropyyliasetaatissa tai n-butyyliasetaatissa sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, io tai vielä kun Gi esittää alkoksikarbonyyliradikaalia, sen mahdollinen korvaaminen vetyatomilla suoritetaan käsittelemällä alkaalisessa liuoksessa tai sinkkihalogenidilla olosuhteissa, jotka eivät vaikuta molekyyliin muihin osiin. Yleensä emäskäsittely suoritetaan ammoniakilla vesialko-15 holi-liuoksessa noin 20 °C:n lämpötilassa. Yleensä käsit tely sinkkihalogenidilla, mieluiten sinkkijodidilla, suoritetaan metanolissa noin 20 °C:ssa.

2) Kun R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradi-20 kaalia tai aralkyyliradikaalia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja jonka aryyliosa on mieluiten fenyyli-radikaali, joka on mahdollisesti substituoitu, tai vielä R3 esittää trihalometyyliradikaalia tai fenyyliradikaalia, joka on substituoitu trihalometyyliradikaalilla ja R4 esi-25 ttää vetyatomia, tai vielä R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 atomin renkaan, yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jonka yleinen kaava on: 30

Gi -O O

35 HO H = : OCOCH3 öcoc6h5 16 110941 jossa Ar ja Gi ovat samoja kuin edellä ja joka on asyloitu bentsoyylikloridilla tai reaktiivisella johdannaisella, jonka yleinen kaava on: 5 R2-O-CO-X (V) jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia (fluori, kloori) .tai -O-R2- tai -O-CO-O-R2 -tähdettä, jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä, 10 jossa Ar, Ri ja Gi ovat samoja kuin edellä ja jonka radikaali Gi tarvittaessa korvataan vetyatomilla.

Yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa Ar, Ri ja Gi ovat samoja kuin edellä, R3 ja R4, 15 jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliradikaaleja, tai vielä R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 atomin ketjun, epäorgaanisella hapolla (kloorivetyhappo, rikkihappo) tai orgaanisella hapolla 20 (muurahaishappo) mahdollisesti 1-3 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa (metanoli, etanoli, isopropanoli) 0 - 50 °C:n lämpötilassa. Mieluiten käytetään muurahaishappoa noin 20 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen asylointi ; 25 bentsoyylikloridilla tai yleisen kaavan (V) mukaisella reaktiivisella johdannaisella suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu estereistä, kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliase-taatti, tai halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, 30 kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani, epäorgaanisen .. emäksen, kuten natriumbikarbonaatin tai orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan 0-50 °C:n lämpötilassa, mieluiten 20 °C:ssa.

Kun radikaali Gi esittää suojaavaa ryhmää, sen kor-35 vaaminen vetyatomilla suoritetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa .

110941 17

Yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa joillakin seuraavista menetelmistä: 1) esteröimällä yhdiste, jonka yleinen kaava on:

G < -O O

Λ-γ.

ho""< y_ i jl ^7\/ιΊν0 (VI) H0 = " ÖCOCH3 10 ÖCOC6H5 jossa Gi on sama kuin edellä, hapon avulla, jonka yleinen kaava on:

Af. SOOH

15 w

RrN '0 <VI1>

X

»3 20 jossa Ar, Ri, R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä, tai tämän hapon johdannaisella.

Esteröinti yleisen kaavan (VII) mukaisella hapolla voidaan suorittaa kondensoivan aineen (karbodi-imidi, reaktiivinen karbonaatti) ja aktivaattorin (aminopyridiini) ; : 25 läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa (eetteri, esteri, ketonit, nitriilit, alifaattiset hiilivedyt, alifaattiset halogenoidut hiilivedyt, aromaattiset hiilivedyt) -10 °C:n ja 90 °C:n välisessä lämpötilassa.

Esteröinti voidaan suorittaa myös käyttämällä ylei- 30 sen kaavan (VII) mukaista happoa anhydridinä suorittamalla reaktio aktivaattorin (aminopyridiini) läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa (eetterit, esterit, ketonit, nitriilit, alifaattiset hiilivedyt, alifaattiset halogenoidut hiilivedyt, aromaattiset hiilivedyt) 0-90 °C:n lämpöti- 35 lassa.

110941 18

Esteröinti voidaan suorittaa myös käyttämällä yleisen kaavan (VII) mukaista happoa halogenidina tai anhydri-dinä alifaattisen tai aromaattisen hapon kanssa, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, emäksen (alifaattinen 5 tertiäärinen amiini) läsnä ollessa orgaanisessa liuottimes-sa (eetterit, esterit, ketonit, nitriilit, alifaattiset hiilivedyt, alifaattiset halogenoidut hiilivedyt, aromaattiset hiilivedyt) 0-80 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (VII) mukaista happoa voidaan valio mistaa saippuoimalla esteri, jonka yleinen kaava on:

Ar nCOORc R.-n' > <VIII)

15 X

R3 R4 jossa Ar, Ri, R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä ja R5 esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on 20 mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla.

Yleensä saippuointi suoritetaan epäorgaanisella emäksellä (alkaalimetallihydroksidi tai -bikarbonaatti) vesi-alkoholi-liuoksessa (metanoli-vesi) 10 - 40 °C:n lämpötilassa .

: 25 Yleisen kaavan (VIII) mukaista esteriä voidaan val mistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: R3\ (IX) 30 R4 jossa R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä, dialkyyliasetaalina tai enolin alkyylieetterinä, reagoimaan esterin kanssa, jonka yleinen kaava on:

R, -NH

35 1 : >-^/COOR5 (X)

Ar z

ÖH

110941 19 jossa Ar, Ri ja Rs ovat samoja kuin edellä suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa (aromaattinen hiilivety) väkevän epäorgaanisen hapon läsnä ollessa (rikkihappo) tai väkevän orgaanisen hapon läsnä ollessa (p-to-5 lueenisulfonihappo mahdollisesti pyridiniumsuolana) 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.

Yleisen kaavan (X) mukaista esteriä voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan esterin kanssa, jonka yleinen kaava on: 10

HoN, coor5 2 J-< (XI)

Ar OH

15 jossa Ar ja Rs ovat samoja kuin edellä, suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa (esteri, halogenoitu ali-faattinen hiilivety) epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (XI) mukaista yhdistettä voidaan 20 valmistaa pelkistämällä atsidi, jonka yleinen kaava on: =3 (XII) .COORc Ar 3

25 ÖH

jossa Ar ja Rs ovat samoja kuin edellä, vedyn avulla katalysaattorin, kuten palladiumilla päällystetyn hiilen läsnä ollessa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa 30 (esteri).

110941 20

Yleisen kaavan (XII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla atsidi, kuten trimetyylisilyyliat-sidi, sinkkikloridin tai alkaalimetalliatsidin (natrium, kalium, litium) läsnä ollessa hydro-orgaanisessa liuoksessa 5 (vesi-tetrahydrofuraani) lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, reagoimaan epok-sidin kanssa, jonka yleinen kaava on: 10 (XIII)

Ar COOR5 jossa Ar ja Rs ovat samoja kuin edellä ja joka on mahdollisesti valmistettu in situ.

15 Yleisen kaavan (XIII) mukaista epoksidia voidaan valmistaa mahdollisesti dehydrohalogenoimalla in situ yhdistettä, jonka yleinen kaava on:

OH o O

20 T II u (XIV) Ατ'Λγ\Αο yj R6 r7 25 jossa Ar on sama kuin edellä, Hai esittää halogeeniatomia, mieluiten bromiatomia, ja Rö ja R7, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia tai fenyyliradikaalia, 30 ainakin yhden ollessa alkyyliradikaali tai fenyyliradikaa-li, alkalimetallialkoholaatin avulla, joka on mahdollisesti 110941 21 valmistettu in situ, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa - 80 °C:n ja 25 °C:n välisessä lämpötilassa.

Yleisen kaavan (XIV) mukaista yhdistettä voidaan 5 valmistaa saattamalla aldehydi, jonka yleinen kaava on:

Ar - CHO (XV) jossa Ar on sama kuin edellä, reagoimaan halogenidin kansio sa, jonka yleinen kaava on: 0 i?

O

\ I (XVI) 15 R6 R7 jossa Hal, R6 ja R7 ovat samoja kuin edellä ja joka on sitä ennen tehty anioniseksi.

Reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa 20 liuottimessa, joksi valitaan eettereitä (etyylieetteri) ja alifaattisia halogenoituja hiilivetyjä (metyleenikloridi) -80 °C:n ja 25 °C:n välisessä lämpötilassa tertiäärisen amiinin (trietyyliamiini) läsnä ollessa enolisoivan aineen läsnä ollessa (di-n-butyylibooritriflaatti).

[ 25 Yleisen kaavan (XVI) mukaista yhdistettä voidaan saada saattamalla halogenoetikkahapon halogenidi, mieluiten bromietikkahappobromidi, reagoimaan vastaavan oksat-solidinonin kanssa.

Yleisen kaavan (XI) mukaista yhdistettä voidaan 30 valmistaa hydraamalla yleisen kaavan mukaista yhdistettä: 22 110941 9H3

Ph^NH (XVII) 5 .COORc

Ar

OH

jossa Ar ja Rs ovat samoja kuin edellä ja Ph esittää mah-10 dollisesti substituoitua fenyyliradikaalia.

Yleensä hydraus suoritetaan vedyllä katalysaattorin läsnä ollessa. Erityisesti käytetään katalysaattorina palladiumilla päällystettyä hiiltä, joka sisältää 1 - 10 % painosta palladiumia tai palladiumhydroksidia, jossa on 15 20 % palladiumia.

Hydraus suoritetaan orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa. On edullista suorittaa reaktio etikkahapossa, johon on mahdollisesti sekoitettu 1-4 hiiliatomia sisältävää alifaattista alkoholia, kuten 20 etikkahappo-metanoli-seoksessa 20 - 80 °C:n lämpötilassa.

Hydraukseen tarvittavaa vetyä voidaan saada myös yhdisteestä, josta vapautuu vetyä kemiallisella reaktiolla tai lämpöhajoamisella (ammoniumformiaatti). On edullista suorittaa reaktio vetypaineessa 0,1 - 5,0 MPa:n (1 - 50 : 25 baarin) paineessa.

Yleisen kaavan (XVII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa hydrolyysillä tai alkoholyysillä yhdisteestä, jonka yleinen kaava on: 30 HO Ar V_0' ch3 35 jossa Ar ja Ph ovat samoja kuin edellä.

110941 23

On erityisen edullista suorittaa alkoholyysi kaavan R5-OH mukaisen alkoholin avulla, jossa R5 on sama kuin edellä, suorittamalla reaktio happamassa ympäristössä.

Alkoholyysi suoritetaan mieluiten metanolin avulla 5 väkevän epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon läsnä ollessa lämpötilassa, joka on lähellä reaktioseoksen kiehumispistettä .

Yleisen kaavan (XVIII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saippuoimalla esteri, jonka yleinen kaava on: 10

Ro-CO-O Ar 8 \_j*4 (XIX) °- S Ph 15 z ch3 jossa Ar ja Ph ovat samoja kuin edellä ja Re esittää alkyy-li-, fenyylialkyyli- tai fenyyliradikaalia, jonka jälkeen 20 suoritetaan yleisen kaavan (XVII) mukaisen diastereoiso- meerin 3R,4S erottaminen muista diastereoisomeereistä.

Saippuointi suoritetaan yleensä epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten ammoniakin, litium-, natrium- tai kaliumhydroksidin avulla sopivassa liuottimessa, kuten ' 25 metanoli-vesi- tai tetrahydrofuraani-vesi-seoksessa lämpötilassa, joka on -10 °C:n ja 20 °C:n välillä.

Diastereoisomeerin 3R,4S erottaminen voidaan suorittaa selektiivisellä kiteytyksellä sopivasta orgaanisesta liuottimesta, kuten etyyliasetaatista.

30 Yleisen kaavan (XIX) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa imiinistä, jonka yleinen kaava on:

Nss ph 35 : ch3 24 110941

Jossa Ar ja Ph ovat samoja kuin edellä, sykloadditioreak-tiolla happohalogenidin kanssa, jonka yleinen kaava on: !Vco-ox 5 (Ay <XX" jossa Re on sama kuin edellä ja Y esittää halogeeniatomia, kuten bromi- tai klooriatomla.

Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 10 0-50 "C, emäksen läsnä ollessa, joksi valitaan alifaat- tisia tertiäärisiä amiineita (trietyyliamiini) tai pyri-diini, orgaanisessa liuottimessa, joksi valitaan alifaat-tisia hiilivetyjä, jotka on mahdollisesti halogenoitu (me-tyleenikloridi, kloroformi) tai aromaattisia hiilivetyjä 15 (bentseeni, tolueeni, ksyleenit).

Yleisen kaavan (XX) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisesti M. Furukawan et ai. kuvaamissa olosuhteissa, Chem. Pharm. Bull., 25, (1), 181 - 184 (1977).

Yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä voidaan 20 valmistaa saattamalla alkaalimetallihalogenidi (natrium-jodidi, kaliumfluoridi) tai alkaalimetalliatsidi (natrium-atsidi) tai kvaternäärinen ammoniumsuola tai alkaalimetal-lifosfaatti reagoimaan bakkatiini III:n tai 10-deasetyyli-bakkatiini III:n johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava Γ 25 on: ,0 o o-so2-cf3 30 ho""^ y._ (xxii) HO \ ÖCOCH3 öcoc6h5 35 jossa Gi on sama kuin edellä.

25 110941

Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti-messa, joksi valitaan eettereitä (tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri) tai nitrii-leitä (asetonitriili) yksinään tai seoksena lämpötilassa, 5 joka on 20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.

Yleisen kaavan (XXII) mukaista yhdistettä, jossa Gj esittää vetyatomia tai asetyyli-, alkoksiasetyyli- tai al-kyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla trifluori-metaanisulfonihappojohdannainen, kuten anhydridi tai N-10 fenyylitrifluorimetaanisulfonimidi reagoimaan bakkatiini III:n tai 10-deasetyylibakkatiini III:n kanssa, joka voidaan uuttaa tunnetuilla menetelmillä marjakuusen lehdistä (Taxus baccata), jonka jälkeen suoritetaan 10-aseman suojaaminen, ja on selvää, että yleisen kaavan (XXII) mukai-15 sen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa Gx esittää alkoksiasetyyli- tai alkyyliradikaalia, on selvää, että sitä ennen on tarpeen käsitellä -7-asemasta mieluiten si-lyyliradikaalilla suojattua 10-deasetyylibakkatiini Ulista alkoksietikkahappohalogenidilla tai alkyylihalogeni-20 dilla.

Yleensä trifluorimetaanisulfonihappojohdannaisen reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa (alifaattiset hiilivedyt, jotka on mahdollisesti haloge-noitu, aromaattiset hiilivedyt) orgaanisen emäksen, kuten 25 tertiäärisen alifaattisen amiinin (trietyyliamiini) tai pyridiinin läsnä ollessa -50 eC:n ja +20 °C:n välillä olevassa lämpötilassa.

Yleensä alkoksiasetyyliryhmän lisääminen suoritetaan käsittelemällä 10-deasetyylibakkatiini lll:a, joka on 30 suojattu alkoksietikkahappohalogenidilla suorittamalla . reaktio emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyri- diinissä, noin 20 °C:n lämpötilassa.

Yleensä alkyyliradikaalin lisääminen suoritetaan käsittelemällä 10-asemasta suojattua ja metalloitua 10-35 deasetyylibakkatiinia esimerkiksi alkaalimetallihydridillä » 26 110941 (natriumhydridi) tai metallialkylidillä (butyylilitium), alkyylihalogenidilla.

2) alkaalimetallihalogenidin (natriumjodidi, kali-umfluoridi) tai alkaalimetalliatsidin (natriumatsidi) tai 5 kvaternäärisen ammoniumsuolan tai alkaalimetallifosfaatin reaktiolla yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on:

Gr°<_g o-so2-cf3 at 8 )=? 10 )—^ V°‘"\ X Jkxs (xx,ll)

RrV° a Λ„ HO Ξ ÖCOCH, J * ococ6h5 15 jossa Ar, Rj, r3, R4 ja Gx ovat samoja kuin edellä.

Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti-messa, joksi on valittu eettereitä (tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri) tai nitrii-leitä (asetonitriili) yksinään tai seoksena, lämpötilassa, 20 joka on 20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välissä.

Yleisen kaavan (XXIII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla trifluorimetaanisulfonihappojohdan-nainen, kuten anhydridi tai N-fenyylitrifluorimetaanisul-fonimidi, reagoimaan taksoidin kanssa, jonka yleinen kaava 25 on:

Gr0 0 OH

7-/ (XXIV) on R1 -N O ' /N = ÖCOCHo R3 ** 0COC6H5 jossa Ar, Rj, R3, R4 ja G3 ovat samoja kuin edellä.

110941 27

Yleensä reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa (alifaattiset, mahdollisesti halogenoidut hiilivedyt, aromaattiset hiilivedyt) orgaanisen emäksen, kuten alifaattisen tertiäärisen amiinin tai pyridiinin 5 länsäollessa lämpötilassa, joka on -50 °C:n ja +20 °C:n välillä.

Yleisen kaavan (XXIV) mukaista taksoidia, jossa Gx esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia, voidaan valmistaa yhdisteestä, jonka yleinen kaava on: 10 _j? 0-β·, ν^»·"0Γ>ίχ„ 15 R,-N o ^ H0 = ÖCOCHo R/ R a - 3 6 4 ococ6h5 jossa Ar, Rlf R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä, G'j esittää 20 hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää ja G'2 esittää asetyy-li-, alkoksiasetyyli- tai alkyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, korvaamalla suojaavat ryhmät G'j ja mahdollisesti G'z vetyatomeilla.

Radikaalit G'x ja G'2, kun ne esittävät hydroksi-r 25 funktiota suojaavaa ryhmää, ovat mieluiten 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli-, 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)karbo-nyyliradikaaleja tai trialkyylisilyyli-, dialkyyliaryyli-silyyli-, alkyylidiaryylisilyyli- tai triaryylisilyylira-dikaaleja, joiden alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia 30 ja aryyliosat ovat mieluiten fenyyliradikaaleja, ja G'2:t voivat lisäksi esittää alkoksiasetyyliradikaalia.

2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloo-rimetyylipropoksi)karbonyyliradikaalia esittävien suojaa- vien ryhmien G'2 ja G'2 korvaaminen vetyatomeilla suorite- 35 taan sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin.

110941 28 etikkahapon läsnä ollessa 20 - 60 eC:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon tai etikkahapon avulla liuotettuna alifaattiseen alkoholiin, joka alkoholi sisältää 1-3 hiiliatomia, tai ali-5 faattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyli-asetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin.

Kun G'! esittää silyyliradikaalia ja G'2 esittää asetyyli-, alkoksiasetyyli- tai alkyyliradikaalia, suojaa-10 van ryhmän G^ korvaaminen vetyatomilla voidaan suorittaa esimerkiksi kaasumaisen kloorivetyhapon avulla etanolia sisältävässä liuoksessa noin 0 °C:n lämpötilassa olosuhteissa, jotka eivät vaikuta molekyylin muihin osiin.

Kun G'2 esittää alkoksiasetyyliradikaalia, sen mah-15 dollinen korvaaminen vetyatomilla suoritetaan käsittelemällä emäksisessä ympäristössä tai sinkkihalogenidin reaktiolla olosuhteissa, jotka eivät vaikuta molekyylin muihin osiin. Yleensä emäskäsittely suoritetaan ammoniakilla vesi- alkoholi -liuoksessa noin 20 °C:n lämpötilassa. Yleensä 20 käsittely sinkkihalogenidilla, mieluiten sinkkijodidilla, suoritetaan metanolissa noin 20 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (XXV) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa kansainvälisessä hakemuksessa PCT/WO nro 9 209 589 kuvatuissa olosuhteissa.

25 Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia johdannaisia voi daan valmistaa myös esteröimällä yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste hapolla, jonka yleinen kaava on:

Rl^H COOH

V_/ (XXVI) 30 /

Ar O-G3 jossa Ar ja ovat samoja kuin edellä ja G3 esittää hyd-roksifunktiota suojaavaa ryhmää, joka on valittu metoksi-metyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyyli-, (β-tri-35 metyylisilyylioksi)metyyli-, tetrahydropyranyyli-, 2,2,2- 29 110941 trikloorietoksimetyyli-, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-, 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyli- tai CH2-Ph-radi-kaaleista, joissa Ph esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla 5 tai radikaalilla, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia tai joiksi on valittu halogeeniatomeita tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliradikaaleja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkoksiradikaaleja tai tämän hapon aktivoitua johdannaista, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava 10 on: G1-0 o

Rr:NH o V f 'l (XXVII) ö-g3 / Ξ Ts*^° HO _ H ; E OCOCH3 öcoc6h5 jossa Ar, R1, Gx ja G3 ovat samoja kuin edellä, jonka jäl-20 keen korvataan suojaavat ryhmät Gx ja G3 vetyatomeilla, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä.

Esteröinti voidaan suorittaa edellä kuvatuissa olosuhteissa yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen esteröi-miseksi yleisen kaavan (VII) mukaisella hapolla.

25 Yleisen kaavan (XXVII) mukaisen yhdisteen suojaa- vien ryhmien G3 ja G3 korvaaminen vetyatomilla suoritetaan käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloo-30 rivetyhapon tai etikkahapon avulla, joka on liuotettu 1 -3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, kun G: ja G3 esittävät 35 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloorimetyy- » 110941 30 lipropoksi)karbonyyliradikaalia. Kun suojaava ryhmä G3 esittää silyloitua radikaalia tai asetaalitähdettä, sen korvaaminen voidaan suorittaa käsittelemällä happamassa 5 ympäristössä, kuten esimerkiksi kloorivetyhapolla, joka on liuotettu alifaattiseen alkoholiin, joka sisältää 1-3 hiiliatomia (metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli) tai fluorivetyhapon vesiliuoksella 0 - 40 °C:n lämpötilassa, kun se esittää asetaalitähdettä, suojaavan ryhmän Gx 10 korvaaminen suoritetaan sitten edellä kuvatuissa olosuhteissa. Kun G3 esittää ryhmää -CH2-Ph, tämän suojaavan ryhmän korvaaminen vetyatomilla voidaan suorittaa hydraamalla katalysaattorin läsnä ollessa.

Yleisen kaavan (XXVI) mukaista happoa voidaan val-15 mistaa saippuoimalla esteri, jonka yleinen kaava on: R1V?h coor5 , 7 ί (XXVIII)

Ar O-Gg 20 jossa Ar, Rx, R5 ja G3 ovat samoja kuin edellä.

Yleensä saippuointi suoritetaan epäorgaanisen emäksen avulla (alkaalimetallihydroksidi, karbonaatti tai bi-karbonaatti) vesi-alkoholi- (metanoli-vesi) liuoksessa 10 - 40 °C:n lämpötilassa.

25 Yleisen kaavan (XXVIII) mukaista esteriä voidaan valmistaa tavanomaisilla esterien valmistusmenetelmillä ja erityisesti J-N. DENISin et ai. kuvaamilla menetelmillä, J. Org. Chem., 51, 46 - 50 (1986) yleisen kaavan (XI) mukaisista yhdisteistä.

30 Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä, joita on valmistettu käyttämällä keksinnön mukaisia menetelmiä, ·- voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyt tämällä tai kromatografiällä.

Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mer-35 kittäviä biologisia ominaisuuksia.

110941 31

Biologisen aktiivisuuden mittaaminen in vitro suoritetaan sian aivoista uutetulla tubuliinilla M.L. She-lanskin et ai. kuvaamalla menetelmällä, Proc. Natl. Acad.

Sei. USA, 7j0, 765 - 768 (1973). Mikrotubulusten depolyme-5 roiminen tubuliineiksi suoritetaan Chauviere'in et ai. kuvaamalla menetelmällä, C.R. Acad. Sei., 293, sarja II, 501 - 503 (1981). Tässä tutkimuksessa yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet yhtä aktiivisiksi kuin taksoli ja Taksoteeri.

io Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoit tautuneet aktiivisiksi annoksilla 1-10 mg/kg intraperito-neaalisesti in vivo hiirellä, jolle oli istutettu melanooma B16 sekä muissa nestemäisissä tai kiinteissä tuumoreissa.

Uusilla yhdisteillä on tuumoreita ehkäiseviä omi-15 naisuuksia ja erityisesti ne vaikuttavat tuumoreihin, jotka ovat resistenttejä TaksolilleR tai TaksoteerilleR. Tällaisiin tuumorehin kuuluvat paksunsuolen tuumorit, joiden mdrl-geenin (multi-drug resistenssigeeni) ekspressio on voimakas. Multi-drug resistenssi on yleisesti käytetty 20 termi, joka kuvaa tuumorin resistenssiä rakenteeltaan ja vaikutusmmekanismiltaan erilaisille yhdisteille. Taksoidien tiedetään yleensä tunnistavan hyvin voimakkaasti kokeellisesti aiheutettuja tuumoreita, kuten P388/DOX, solu-linjaa, joka on valittu sen takia, että se on resistentti 25 doksorubisiinille (DOX) , joka ekspressoi mdrlrä.

Erityisesti on havaittu, että tämän keksinnön uusien yhdisteiden, jotka sisältävät esimerkkien 1, 2 ja 3 yhdisteitä, multi-drug resistenssi on parempi kuin TaksolinR tai TaksoteerinR. Lisäksi on havaittu hämmästyttävästi, että 30 esimerkin 3 mukaisen yhdisteen multi-drug resis-tenssiominaisuudet ovat paremmat kuin esimerkkien 1 ja 2 yhdisteiden.

110941 32

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1

Liuosta, jossa on 2,01 g (4S,5R)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-lB,lOB-dihydroksi-7B,8B-mety-5 leeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert-butoksikar- bonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksy-laattia 20 cm3:ssä muurahaishappoa, sekoitetaan 4 tunti noin 20 *C:n lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa. Saatu marenki-10 mainen aine liuotetaan 100 cm3:iin dikloorimetaania ja saatuun liuokseen lisätään 20 cm3 kyllästettyä natriumvetykar-bonaatin vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja uutetaan 20 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodate-15 taan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 1,95 g marenkimaista valkoista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti 200 g:11a silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 7 cm:n suuruiseen pylvääseen ja eluoidaan 20 dikloorimetaani-metanoli-seoksella (98-2 tilavuuksina) keräämällä 30 cm3:n fraktioita. Fraktiot, jotka sisältävät vain haluttua yhdistettä, yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa 2.tunnin ajan. Näin saadaan 1,57 g (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bent-25 soyylioksi-5B, 20-epoksi-lB, 10B-dihydroksi-7B, 8B-metyleeni- 9-okso-l9-nor-ll-taksen-13a-yyli) -3-amino-2-hydroksi-3-fe-nyylipropionaattia marenkimaisena valkoisena aineena.

Liuokseen, jossa on 400 mg (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-lB,10B-dihydroksi-7B,8B-mety-30 leeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-amino-2-hydrok- si-3-fenyylipropionaattia 1 cm3:ssä dikloorimetaania, jota on pidetty argonatmosfäärissä, lisätään 60 mg natriumbikarbonaattia, sitten tipottain noin 20 °C:n lämpötilassa liuosta, jossa on 0,16 g di-tert-butyylidikarbonaattia 35 1 cm3:ssä dikloorimetaania. Saatua liuosta sekoitetaan 64 110941 33 tuntia noin 20 °C:-n lämpötilassa, lisätään sitten seosta, jossa on 5 cm3 tislattua vettä ja 10 cm3 dikloorimetaania. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 2 cm3:llä tislattua vettä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, 5 suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C.ssa. Näin saadaan 317 mg maren-kimaista valkoista ainetta, joka puhdistetaan kromatogra-fisesti 30 g:lla. silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 3 cm:n suuruiseen pylvääseen, elu-io oimalla dikloorimetaani-metanoli-seoksella (95 - 5 tila vuuksina) ja keräämällä 5 cm3:n suuruisia fraktioita. Vain haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa 2 tunnin ajan. Näin saadaan 161 mg (2R,3S)-(4-15 asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5ft,20-epoksi-lB,ΙΟβ-dihydroksi-7β,8fl-metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia marenkimaisena valkoisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: 20 kiertokyky: [a]D20 = - 17° (c = 0, 482: metanoli) protonin NMR spektri: (400 MHz; CDCI3; 323 °K:n lämpötila; δ ppm:inä; kytkeytymisvakiot Hz:einä): 1,21 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,28 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,34 [s, 9H: -C (CH3) 3] ; 1, 30 - 1,50 (mt, 1H: -H7); 1,80 ja 2,36 f 25 (2mt, kukin 1H: syklopropaanin -CH2-) ; 1,88 (s, 3H: -CH3 18); 2,13 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 2,26 [dd, 1H, J = 15 ja 8,5: -(CH)-H 14]; 2,35 (s, 3H: -COCH3) ; 2,35 - 2,50 [mt, 2H: - (CH) -(H) 14 ja - (CH) -H 6]; 3,21 (d, 1H, J = 4: -OH 2'); 4,08 [d, 1H, J = 8: - (CH)-H 20]; 4,16 (d, 1H, J = 7: -H 3); 30 4,18 (s, 1H, -OH 10); 4,31 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]: 4,61 .! (dd, 1H, J = 4 ja 2: -H 2') ; 4,74 (d, 1H, J * 4: -H 5) ; 5,00 (s, 1H: -H 10); 5,26 (dd, 1H, J = 9 ja 2:-H 3'); 5,33 (d, 1H, J = 9: -NH 3'); 5,69 (d, 1H, J = 7: -H 2); 6,29 (d, 1H, J = 8,5: -H 13); 7,30 - 7,50 [mt, 5H: -C6H5 3'-asemassa

35 (-H 2 - J 6)]; 7,51 [t, 2H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 3 ja H

110941 34 5)]; 7,60 [t, 1H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H4) ]; 8,14 [d, 2H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 2 ja H 6) ] .

(4S, 5R) - (4-35θΐ:ο]ί3Ϊ-2α-^θηί3ογγ1:ίο*:5ί-5β, 20-epoksi-1β,10fi-dihydroksi-7fi,8fl-metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-5 13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyy-lioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla:

Liuokseen, . jossa on 2,5 g (4S,5R)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5β,20-epoksi-lfi,10β-dihydroksi-9-okso-7β-10 trifluorimetaanisulfonaatti-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-bu-toksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-kar-boksylaattia 25 cm3:ssä vedetöntä asetonitriiliä ja 3 cm3 vedetöntä tetrahydrofuraania, jota on pidetty argonatmos-fäärissä, lisätään 2,5 g natriumatsidia. Reaktioseosta 15 kuumennetaan 2 tuntia sekoittaen ja argonatmosfäärissä noin 80 °C:n lämpötilassa, jäähdytetään sitten noin 20 °C:seen ja lisätään 30 cm3 tislattua vettä. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, uutetaan sitten 20 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin 20 päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 2,44 g keltaista marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti 300 g:11a silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 8 cm:n suuruiseen pylvää-I 25 seen, eluoimalla dikloorimetaani-etyyliasetaatti-seoksella (90 - 10 tilavuuksina) ja keräämällä 60 cm3: n suuruisia fraktioita. Fraktiot 47 - 70 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa 2 tunnin ajan. Näin saadaan 2,01 g (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyy-30 lioksi-5B,20-epoksl-lfi,10β-dihydroksi-7β,8fi-metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia ma-renkimaisena valkoisena aineena.

(4S,5R)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-35 1β,10fi-dihydroksi-9-okso-7fi-trifluorimetaanisulfonaatti- 35 110941 ll-taksen-l3a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli- 4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 2,86 g {4S,5R)-(4-asetoksi-2a-5 bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-lB,7β, 10fi-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli- 4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia 29 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania ja jota on pidetty argonatmosfää-rissä, lisätään 0,955 cm3 pyridiiniä ja 50 mg 4 Ä:n akti-10 voitua molekyylisiivilää jauheena. Reaktioseos jäähdytetään noin -35 °C:n lämpötilaan, siihen lisätään hitaasti 0,85 cm3 trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä, jota se koitetaan noin -5 °C:n lämpötilassa 15 minuuttia ja siihen lisätään 10 cm3 tislattua vettä. Celitellä varustetulla 15 lasisintterillä suoritetun suodattamisen ja 3 kertaa 10 cm3:llä metanoli-dikloorimetaani-seoksella (90 - 10 tilavuuksina) suoritetun pesun jälkeen vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja uutetaan 2 kertaa 10 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesi-20 umsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 3,87 g marenkimaista valkoista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti 400 g:11a silikageeliä (0,063 -0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 10 cm:n suuruiseen 25 pylvääseen, eluoimalla dikloorimetaani-etyyliasetaat-tigradientilla (97,5/2,5 - 90/10 tilavuuksina) ja ke räämällä 80 cm3:n suuruisia fraktioita. Vain haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa 2 tun-30 tia. Näin saadaan 3,0 g (4S,5R)-(4-asetoksi-2a-bentsoyy-lioksi-5ft,20-epoksl-lft,10fi-dihydroksi-9-okso-7B-trifluori-metaanisulfonaatti-ll-taksen-13a-yyli-3-tert-butoksikarbo-nyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia marenkimaisena valkoisena aineena.

35 110941 36 (4S,5R)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-1β, 7β,lC^-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-bu-toksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan valmistaa seruaavalla tavalla: 5 Liuokseen, jossa on 24,35 g (4S,5R)-(4-asetoksi-2a- bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-9-okso-bis-(2,2,2-trikloori-etoksi) -7β, 10fi-karbonyylioksi-lfi-hydroksi-ll-taksen-13oi-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyliok-satsolidin-5-karboksylaattia seoksessa, jossa on 130 cm3 10 etyyliasetaattia ja 46,5 cm3 etikkahappoa, kuumennetaan sekoittaen ja argonatmosfäärissä, kunnes lämpötila on noin 60 °C, sitten lisätään 40 g sinkkiä jauheena. Sitten reak-tioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 60 °C:ssa, jäähdytetään sitten noin 20 °C:seen ja suodatetaan celitellä varuste-15 tulla lasisintterillä. Lasisintteri pestään 100 cm3:llä metanoli-dikloorimetaani-seosta (20 - 80 tilavuuksina); suodokset yhdistetään, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa.

Jäännökseen lisätään 500 cm3 dikloorimetaania. Or-20 gaaninen faasi pestään 2 kertaa 50 cm3:llä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitten 50 cm3:llä tislattua vettä. Vesifaasit, jotka on saatu dekantoimalla ja yhdistetty, uutetaan 2 kertaa 30 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaa-: 25 tin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 19,7 g marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan 800 g: 11a silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 10 cm:n suuruiseen pylvääseen, eluoimalla dikloo-30 rimetaani-metanoli-gradientilla (100/0 - 97/3 tilavuuksi na) ja keräämällä 80 cm3:n suuruisia fraktioita. Vain haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa 2 tuntia. Näin saadaan 16,5 g (4S,5R)-(4-asetok-35 si-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-lfi, 7ft, 105-trihydroksi-9- 110941 37 okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-di-metyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia marenki-maisen valkoisena aineena.

(4S,5R)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-5 9-okso-bis-(2,2,2-trikloorietoksi)-7β, ΙΟβ-karbonyylioksi-lfi-hydroksi-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan valmistaa kansainvälisessä hakemuksessa PCT WO nro 9 209 589 kuvatulla menetelmällä. io Esimerkki 2

Liuokseen, jossa on 550 mg (2R,3S)-(4a,10fi-diaset-oksi-2a-bentsoyylioksi-5fl,20-epoksi-lfl-hydroksi-7fi,δβ-mety-len-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-amino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia 17,5 cm3:ssä etyyliasetaattia, 15 lisätään 45 cm3 tislattua vettä, 45 cm3 natriumvetykarbo-natin kyllästettyä vesiliuosta, sitten tipottain noin 20 °C:n lämpötilassa 0,096 cm3 bentsoyylikloridia. Saatua seosta sekoitetaan 10 minuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa. Dekantoinnin jälkeen vesifaasi uutetaan 2 kertaa 30 cm3:llä 20 etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 670 mg marenkimaista valkoista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti normaalipaineessa 50 g: 11a ! 25 silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisi jaltaan 2,5 cm:n suuruiseen pylvääseen, eluoimalla metano-li-dikloorimetaani-seoksella (99/1, sitten 2,5/97,5 tilavuuksina) ja keräämällä 10 cm3:n suuruisia fraktioita. Vain haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja kon-30 sentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) • 40 °C:ssa. Näin saadaan 610 mg marenkimaista valkoista ai netta. 300 mg: n näyte puhdistetaan preparatiivisesti 12 silikageeliohutlevyllä (Kieselgel 60F254, Merck; paksuus 0,25 mm) eluoimalla metanoli-dikloorimetaani-seoksella (3 -35 97 tilavuuksina). Pääasiallista yhdistettä vastaavan 110941 38 vyöhykkeen eluoinnilla metanoli-dikloorimetaani-seoksella (10-90 tilavuuksina), haihduttamalla sitten liuottimet alennetussa paineessa (0,27 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa saadaan 155,2 mg (2R,3S)-(4a,106-diasetoksi-2a-bentsoyyli-5 oksi-56, 20-epoksi-16-hydroksi-76, 8S-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-bentsoyyliamino-2-hydroksi-3-fenyy-lipropionaattia marenkimaisena valkoisena aineena, jonka omainaispiirteet ovat seuraavat: kiertokyky: [a]D20 * - 30,5° (c - 0,491: metanoli) 10 protonin NMR spektri: (300 MHz; CDC13; 6 ppm:inä; kytkeytymisvakiot Hz.einä): 1,27 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,30 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,40 (mt, 1H: -H 7); 1,62 ja 2,25 (q ja m, kukin 1H: syklopropaanin CH2); 1,85 (s, 3H: -CH3 18); 1,96 (s, 1H: -OH 1-asemassa); 2,05 ja 2,48 (d ja 15 m, kukin 1H: -CH2- 6-asemassa); 2,24 (s, 3H: -C0CH3 10-ase-massa); 2,28 ja 2,50 (m, kukin 1H: -CH2 14-asemassa; 2,45 (s, 3H: -C0CH3 4-asemassa); 3,52 (d, 1H: -OH 2'-asemassa); 4,10 ja 4,35 (d, 1H kukin: -CH2- 20-asemassa); 4,11 (d, 1H: -H 3); 4,77 (suuri d, 1H: -H 5); 4,82 (dd, 1H: -H 2'); 20 5,70 (d, 1H: -H 2-asemassa); 5,84 (dd, 1H: -H 3'); 6,30 (suuri t, 1H: -H 13); 6,36 (s, 1H: -H 10); 7,00 (d, 1H: -C0NH-); 7,35 - 8,30 (m, 15H: -C6H5 3'-asemassa, -OCOC6H5 ja NHC0C6H5).

(2R, 3S) - (4a, 106-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-• 25 epoksi-16-hydroksi-76,86-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen- 13a-yyli)-3-amino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia voidaan valmistaa suorittamalla reaktio esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa valmistettaessa (2R,3S)-(4a-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-16,106-dihydroksi-76,86-30 metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-l3a-yyli )-3-amino-2-hyd- roksi-3-fenyylipropionaattia. Näin siis 1,6 g:sta (4S,5R)-(4a,106-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-16-hyd-roksi-76, 86-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsoli-35 din-5-karboksylaatista saadaan 1,14 g (2R,3S)-(4a,106-di- 39 110941 asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-lB-hydroksi-7B, 8B-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli )-3-amino-2-hyd-roksi-3-fenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena.

5 (4S,5R)-(4a,10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20- epoksi-lB-hydroksi-7B,8B-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen- 13-yyli )-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyy-lioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa valmistettaessa (4S,5R)-io (4a-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-18,lOB-dihyd- roksi-7fl, 8B-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsoli-din-5-karboksylaattia. Näin siis 2,2 g:sta (4S,5R)-(4a,10-B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-lB-hydroksi-9-15 okso-7B-trifluorimetaanisulfonaatti-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsoli-din-5-karboksylaattia saadaan 1,62 g (4S,5R)-(4a,10B-di-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-lB-hydroksi-7B, 8B-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen-13-yyli) -3-tert-butoksi-20 karbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksy- laattia valkoisena marenkimaisena aineena.

(4S, 5R)-(4a, 10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-lB-hydroksi-9-okso-7B-trifluorimetaanisulfonaatti- ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyy-25 li-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan esime rkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa valmistettaessa (4S,5R)-4a-asetoksi-2-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-lB, 10B-dihydrok-si-9-okso-7B-trifluroimetaanisulfonaatti-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyy-30 lioksatsolidin-5-karboksylaattia. Siten 2,4 g:sta (4S,5R)- .. (4a, 10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-lB, 7β- dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert-butoksikar-bonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksy-laattia saadaan 2,46 g (4S,5R)-(4a,10B-diasetoksi-2a-bent-35 soyylioksi-5B, 20-epoksi-lB-hydroksi-9-okso-7B-trif luori- 9 110941 40 metaanisulfonaatti-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikar-bonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksy-laattia valkoisena marenkimaisen aineena.

(4S, 5R) - (4α, 10ii-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi, 20-5 epoksi-ΐβ,7β-dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyylioksatsolidin-5-karboksylaattia voidaan valmistaa kansainvälisessä PCT-hakemuksessa nro WO/9 209 589 kuvatuissa olosuhteissa.

Esimerkki 3 10 Liuokseen, jossa on 550 mg (2R,3S)-(4a,ΙΟβ-diaset- oksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-lfi-hydroksi-7fi,δβ-me-tyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-amino-2-hyd-roksi-3-fenyylipropionaattia 1 cm3:ssä dikloorimetaania, jota on pidetty argonatmosfäärissä, lisätään 76 mg natri-15 umvetykarbonaattia, sitten tipottain noin 20 °C:n lämpötilassa liuosta, jossa on 197 mg di-tert-butyylidikarbonaat-tia 1 cm3:ssa dikloorimetaania. Saatua liuosta sekoitetaan 15 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa, lisätään sitten seos, jossa on 5 cm3 tislattua vettä ja 10 cm3 dikloorimetaania.

20 Vesifaasi uutetaan 5 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, sitten konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 780 mg marenkimaista valkoista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti : 25 normaalipaineessa 50 g:11a silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 2,5 cm:n suuruiseen pylvääseen, eluoimalla metanoli-dikloorimetaani-seoksella (1/99, sitten 2,5/97,5 tilavuuksina) ja keräämällä 10 cm3:n suuruisia fraktioita. Vain haluttua yhdistettä sisältävät 30 fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa - paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 660 mg maren kimaista valkoista ainetta. 300 mg:n näyte puhdistetaan preparatiivisesti 12 silikageeliohutlevyllä (Kieselgel 60F254, Merck; paksuus 0,25 mm) eluoimalla metanoli-di-35 kloorimetaani-seoksella (4-96 tilavuuksina). Pääasiallista 110941 41 yhdistettä vastaavan vyöhykkeen eluoinnilla metanoli-di-kloorimetaani-seoksella (10-90 tilavuuksina), haihduttamalla sitten liuottimet alennetussa paineessa (0,27 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa saadaan 159,7 mg (2R,3S)-(4a, 10ft- 5 diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-55,20-epoksi-lft~hydroksi-7L,8B-metylen-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia marenkimaisena valkoisena aineena, jonka omainaispiirteet ovat seuraavat: ίο kiertokyky: [oOd20 = - 34° (c = 0, 564: metanoli) protonin NMR spektri: (400 MHz; CDCI3; δ ppm:inä; kytkeytymisvakiot Hz:einä): 1,28 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,30 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,38 (mt, 1H: -H 7); 1,60 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,68 ja 2,25 (t ja m, 1H kukin: syklopro-15 paanin CH2) ; 1,85 (s, 3H: -CH3 18); 2,10 ja 2,45 (d ja td, 1H kukin: -CH2 6-asemassa; 2,23 (s, 3H: -COCH3 10-asemas- sa) ; 2,22 ja 2,40 (m, 1H kukin: -CH2 14-asemassa) ; 2,40 (s, 3H: -COCH3 4-asemassa); 3,28 (d, 1H: -OH 2'-asemassa); 4,05 ja 4,22 (d, 1H kukin: -CH2 20-asemassa) ; 4,10 (d, 1H: -H 20 3); 4,62 (suuri s, 1H: -H 2'); 4,73 (d, 1H: -H 5); 5,29 (suuri d, 1H:-H 3'); 5,37 (d, 1H: -CONH-); 5,67 (d, 1H: -H 2-asemassa) ; 6,28 (suuri t, 1H: -H 13); 6,33 (s, 1H: -H 10); 7,30 - 7,45 (mt, 5H: -CeH5 3'-asemassa; 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H 3 ja -H 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H 4); 8,17 ' 25 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 ja -H 6) ] .

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa on 100 mg 10-deasetyylibakkatiini III seoksessa, jossa on 2 cm3 tetrahydrofuraania ja 0,05 cm3 pyridiiniä ja joka on jäähdytetty noin -78 °C:seen 30 ja jota on pidetty argonatmosfäärissä, lisätään tipottain .. 0,09 cm3 trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä. Lämpötilan annetaan nousta hitaasti noin 0 °C:seen noin tunnissa, sitten noin 20 °C:seen noin tunnissa. Kun liuos on seissyt 2 tuntia noin 20 °C:ssa, lisätään 200 mg tetrabutyyliam-35 moniumjodidia, sitten liuosta kuumennetaan liuottimen kie- 110941 42 humispisteessä 15 tuntia. Kun seos on jäähtynyt noin 20 °C:seen, lisätään 10 cm3 etyyliasetaattia, sitten 1 cm3 tislattua vettä. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kon-5 sentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 116 mg keltaista öljyä, joka puhdistetaan kromatografisesti normaalipaineessa 30 g:11a silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on pakattu halkaisijaltaan 2,5 cm:n suuruiseen pylvääseen, eluoimalla etyyliasetaatti-dikloo-10 rimetaani-gradientilla 0/100 - 80/20 tilavuuksina. Ha luttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 10,3 mg 10-deasetyyli-7B,8ft-mety-leeni-19-norbakkatiini III:a valkoisena marenkimaisen ai-15 neena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: protonin NMR spektri: (400 MHz; CDCI3; δ ppm:inä; kytkeytymisvakiot Hz:einä): 1,14 (s, 3H: -CH3 16 tai 17);

1,42 (mt, 1H: -H 7-asemassa) ; 1,76 ja 2,31 (t ja m, 1H

kukin: syklopropaanin CH2) ; 2,07 (s, 3H: -CH3- 18-asemas-

20 sa) ; 2,15 ja 2,50 (suuri d ja td, 1H kukin: -CH2 6-asemas-sa; 2,30 (s, 3H: -COCH3 4-asemassa); 2,28 ja 2,35 (m, 1H

kukin: -CHj 14-asemassa) ; 4,11 ja 4,37 (d, 1H kukin: -CH2

^ 20-asemassa); 4,28 (d, 1H: -H 3-asemassa); 4,79 (d, 1H: -H

5-asemassa) ; 4,88 (suuri t, 1H: -H 13-asemassa) ; 5,09 (s, ; 25 1H: -H 10-asemassa); 5,66 (d, 1H: -H 2-asemassa); 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H 3- ja 5-asemassa)]; 7,61 [t, 1H: -OCOCgHs (-H 4-asemassa)]; 8,17 [d, 2H: -OCOC6Hs (-H 2- ja 6-asemas-sa) ] .

13C-NMR-spektri: (100 MHz; CDC13; δ ppm:inä; ei ero- 30 tettuna; s = singletti; d = dupletti; t = tripletti; q = .. kvadrupletti) : 15 (q, C18) ; 16,5 (t, C19) ; 20 ja 27 (q, C16 ja C17) ; 22,5 (q, -COCH3) ; 26,5 (t, C6) ; 33 (d, C7); 35 (s, C8); 39 (d, C3) ; 39,5 (t, C14); 43 (s, C15) ; 68 (d, C13) ; 76 (t, C20) ; 76,2 (d, CIO); 79,5 (s, Cl); 80 (s, C4); 81 35 (d, C2); 85 (d, C5) ; 129 (d, C2: -OCOC6H5) ; 130 (s, 110941 43 -OCOC6Hs : n Cl); 130,5 (d, -OCOC6H5) ; 134 (d, -OCOC6H5:n C4); 136 (s, Cll) ; 143 (s, C12) ; 168 (s, -OCOC6H5) ; 171 (s, -COCH3) ; 210 (s, C9) .

Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on 5 merkittävä solujen epänormaalia proliferaatiota inhiboiva vaikutus ja niillä on terapeuttisia ominaisuuksia, joiden perusteella voidaan hoitaa potilaita, joiden sairaustilaan liittyy solujen epänormaali proliferaatio. Sairaustiloihin kuuluvat erilaisten kudosten ja/tai elinten pahanlaatuisten 10 tai hyvänlaatuisten solujen epänormaali proliferaatio, näihin kuuluvat niitä mitenkään rajoittamatta lihas-, luu-tai sidekudokset, iho, aivot, keuhkot, sukupuolielimet, imusuonisto tai renaalinen systeemi, rintarauhasen solut tai verisolut, maksa, ruoansulatuselimistö, haima ja 15 kilpirauhaset ja lisämunuaiset. Sairaustiloihin voidaan laskea myös psoriasis, kiinteät tuumorit, munasarja-, rinta-, aivo-, eturauhas-, paksunsuolen, vatsa-, munuaista! kivessyöpä, Kaposin sarkooma, kolangiokarsinooma, koriokarsinooma, neuroblastooma, Wilmsin tuumori, Hodgkinin 20 tauti, melanoomat, multippelit myeloomat, krooniset lymfaattiset leukemiat, akuutit ja krooniset granu-losyyttiset lymfoomat. Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa munasarjasyöpää. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ehkäisemään 25 tai hidastamaan sairaustilan ilmaantumista tai uudelleen ilmaantumista tai hoidettaessa näitä sairaustiloja.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle eri muodoissa sen mukaan mikä sopii valittuun annostustapaan, joka on mieluiten parenteraalinen. Parente-30 raaliseen annostukseen kuuluvat laskimonsisäinen, vatsaon-telonsisäinen, lihakseen annettu tai ihon alle annettu annostus. Erityisen suositeltava annostus on vatsaontelon-sisäinen tai laskimonsisäinen.

Tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia valmistei-35 ta, jotka sisältävät ainakin yhtä yleisen kaavan (I) mu- 110941 44 kaista yhdistettä sopivana määränä käytettäväksi ihmis- tai eläinterapiaan. Valmisteita voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä käyttämällä yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää lisäainetta, kantajaa tai täy-5 teainetta. Sopiviin kantajiin kuuluvat laimentimet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset ei-toksiset liuottimet. Valmisteet ovat mieluiten vesiliuoksina tai -suspensioina, injektoitavina liuoksina, jotka voivat sisältää emulgaat-toreita, väriaineita, säilöntäaineita ja stabilaattoreita.

10 Lisä- ja täyteianeiden valinta voidaan määritellä yhdisteen liukoisuuden ja kemiallisten ominaisuuksien, tietyn annostustavan ja hyvien farmaseuttisen tapojen mukaan.

Parenteraaliseen annostukseen käytetään steriileitä 15 vesiliuoksia tai vedettömiä liuoksia tai suspensioita. Vedettömien liuosten tai suspensioiden valmistukseen voidaan käyttää luonnon kasviöljyjä, kuten oliiviöljyä, seesamiöl-jyä tai paraffiiniöljyä tai injektoitavia orgaanisia este-reitä, kuten etyylioleaattia. Steriilit vesiliuokset voivat 20 sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa veteen liuotettuna. Vesiliuokset sopivat laskimonsisäiseen annostukseen mikäli sen pH on säädetty sopivaksi ja jos se on tehty isotoniseksi, esimerkiksi sopivalla määrällä natri-umkloridia tai glukoosia. Sterilointi voidaan tehdä kuu-• 25 mentamalla tai millä muulla tavalla tahansa, joka ei muuta sen koostumusta.

On selvä, että kaikkien keksinnön mukaisiin valmisteisiin kuuluvien yhdisteiden täytyy olla puhtaita ja ei-toksisia käytettyinä määrinä.

30 Valmisteet voivat sisältää ainakin 0,01 % terapeut- tisesti vaikuttavaa ainetta. Vaikuttavan aineen määrä valmisteessa on sellainen, että sopiva annostus voidaan määrätä. Valmisteet tehdään mieluiten niin, että yksittäisan-nos sisältää noin 0,01 - 1 000 mg vaikuttavaa ainetta pa-35 renteraalisesti annosteltuna.

45 110941

Terapeuttinen käsittely voidaan tavallisesti suorittaa muiden terapeuttisten käsittelyjen kanssa, kuten antineoplastisten lääkkeiden, monoklonaalisten vasta-aineiden, immunologisten tai radiologisten hoitojen tai bio-5 logisten vasteiden muuntajien kanssa. Vasteiden muuntajiin kuuluvat niitä mitenkään rajoittamatta lymfokiinit ja sy-tokiinit, kuten interleukiinit, interferonit (α, β ja δ) ja TNF. Muihin hyödyllisiin kemoterapeuttisiin aineisiin, joita käytetään hoidettaessa solujen epänormaalista proli-10 feraatiosta johtuvia sairauksia, kuuluvat rajoittamatta alkyloivat aineet, kuten typpisinappikaasut, kuten meklor-etamiini , syklofosfamidi, melfalaani ja klorambusiili, alkyylisulfonaatit, kuten busulfaani, nitrosoureat, kuten karmustiini, lomustiini, semustiini ja streptotsosiini, 15 triatsiinit, kuten dakarbatsiini, antimetaboliitit, kuten foolihappoanalogit, esimerkiksi metotreksaatti, pyrimidii-nianalogit, kuten fluorourasiili ja sytarabiini, puriini-analogit, kuten merkaptopuriini ja tioguaniini, luonnontuotteet, kuten vinka-alkaloidit, esimerkiksi vinblastiini 20 vinkristiini ja vendesiini, epidofyllotoksiinit, kuten etoposidi ja teniposidi, antibiootit, kuten daktinomysiini, daunorubisiini, doksorubisiini, bleomysiini, plikamysiini ja mitomysiini, entsyymit, kuten L-asparaginaasi, erilaiset aineet, kuten platinan koordinaatiokompleksit, kuten ,· 25 sisplatiini, substituoidut ureat, kuten hydroksiurea, metyylihydratsiinijohdannaiset, kuten prokarbatsiini, adrenokortikoidisupressorit, kuten mitotaani ja amino-glutetymidi, hormonit ja antagonistit, kuten adrenokorti-kosteroidit, esimerkiksi prednisoni, progestiinit, kuten 30 hydroksiprogesteronikaproaatti, metoksiprogesteroniase- taatti ja megestroliasetaatti, estrogeenit, kuten dietyy-listilbestroli ja etynyyliesteradioli, antiestrogeenit, kuten tamoksifeeni, androgeenit, kuten testosteronipropio-naatti ja fluoksimesteroni.

35 Käyetyt annokset keksinnön mukaisen menetelmän to teuttamiseksi ovat sellaisia, että niillä voidaan antaa 110941 46 ennaltaehkäisevää hoitoa tai saavuttaa maksimaalinen terapeuttinen vaste. Annokset vaihtelevat annostusmuodon, tietyn valitun yhdisteen ja hoidettavan omien ominaisuuksien mukaan. Yleensä annokset ovat sellaisia, jotka ovat tera-5 peuttisesti tehokkaita hoidettaessa epänormaalista solujen proliferaatiosta johtuvia häiriöitä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa niin usein kuin on tarpeen halutun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Tietyt sairaudet voivat antaa nopean vasteen suhteellisen voimak-10 käillä tai heikoilla annoksilla ja tarvita sitten pieniä tai ei lainkaan ylläpitoannoksia. Yleensä käytetään pieniä annoksia hoidon alussa ja tarvittaessa annokset suurenevat, kunnes saavutetaan optimaalinen teho. Toisille potilaille on tarpeen antaa ylläpitoannoksia 1-8 kertaa päivässä, 15 mieluiten 1-4 kertaa, kunkin potilaan fysiologisten tarpeiden mukaan. On myös mahdollista, että tietyille potilaille tarvitsee' antaa vain yksi tai kaksi päivittäistä annosta.

Ihmisellä annokset ovat yleensä 0,01 - 200 mg/kg.

20 Vatsaontelonsisäisesti annokset ovat yleensä 0,1 - 100 mg/-kg ja mieluiten 0,5 - 50 mg/kg ja vielä erityisesti 1 -10 mg/kg. Suonensisäiset annokset ovat yleensä 0,1 - 50 mg/kg ja mieluiten 0,1-5 mg/kg ja vielä erityisesti 1-2 mg/-kg. On selvää, että sopivan annoksen valitsemiseksi on .· 25 otettava huomioon annostustapa, potilaan paino, potilaan yleinen terveydentila, ikä ja kaikki tekijät, jotka voivat vaikuttaa hoidon tehoon.

Seuraava esimerkki kuvaa keksinnön mukaista valmis- tett.

30 Esimerkki .. Liuotetaan 40 mg esimerkin 1 yhdistettä 1 cm3: iin

Emulphor EL 620 ja 1 cm3:iin etanolia, sitten liuos laimennetaan lisäämällä 18 cm3 fysiologista suolaliuosta.

Valmiste annostellaan perfuusiolla 1 tunnin aikana 35 lisäämällä sitä fysiologiseen suolaliuokseen.

Claims

110941

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi, joiden yleinen 5 kaava on: 7# H° : ÖCOCH3 öcoc6h5 15 jossa R esittää vetyatomia tai asetyyli-, alkoksiasetyyli- tai aikyyliradikaalia, Ri esittää bentsoyyliradikaalia tai R2-0-C0-radikaalia, jossa R2 esittää t-butyyliradikaalia ja Ar esittää fenyy-20 liradikaalia, tunnettu siitä, että (Ai) esteröi- dään yhdiste, jonka yleinen kaava on: Q,'°\ 1° uPh : ; 25 / V (VI) ho""( Y nu z OCOCH3 ÖCOC6H5 30 jossa Gi esittää asetyyli- tai alkoksiasetyyliryhmää tai hydroksifunktion suojaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: 110941 Ar „COOH 5 ^ \ (VII) RrN.,o R 3 R 4 10 jossa Ar ja Rx ovat samoja kuin edellä, ja R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät alkyyliradikaa-lia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia,tai aralkyyliradikaa-lia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai R3 15 esittää trikloorimetyyliradikaalia tai trikloorimetyyli-fenyyliradikaalia ja R4 esittää vetyatomia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 atomin ketjun muodostaman renkaan, suorittamalla reaktio kondensoivan aineen läsnä ollessa, joka 20 on valittu karbodi-imideistä ja reaktiivisesta karbonaateista, ja aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halo-. 25 genoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän hapon johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka 30 on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitrii- • 1 leistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista ha- < · . logenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-90 °C:n lämpötilassa, tai halogenidin tai seka-anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella 35 hapolla, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, suo- 110941 rittamalla reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on valittu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ke-toneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, ali-5 faattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan epäorgaanisessa tai orgaanisessa happoliuoksessa suoritetun käsittelyn jälkeen, joksi hapoksi on valittu kloo-rivetyhappo, rikkihappo tai muurahaishappo, orgaanisessa 10 liuottimessa, joka on valittu 1- 3 hiiliatomia sisältävistä alkoholeista, 0-50 °C:n lämpötilassa yhdistettä, jonka yleinen kaava on: 6y0 _ AW^°'"0^io (IV> h2n oh HO r ÖCOCH3 öcoc6h^ 20 jossa Ar ja Gi ovat samat kuin edellä ja joka asyloidaan bentsoyylikloridin tai reaktiivisen johdannaisen avulla, jonka yleinen kaava on:

25 R2-0-C0-X (V) jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia tai tähdettä -0-R2 tai -0-C0-R2, suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu este-30 reistä ja halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa, sitten tarvittaessa korvataan suojaryhmä G2 vetyatomilla, kun se esittää 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyyli- tai 2- (2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyliradi-35 kaalia, käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n 110941 lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopro-5 pyyliasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gj esittää alkoksiasetyyliradikaalia, käsittelemällä alka-lisessa liuoksessa ammoniakilla vesi-alkoholiliuoksessa noin 20 °C lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalo-10 genidilla metanolissa noin 20 °C lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään, tai (A2) esteröidään yhdiste, jonka yleinen kaava on: y\/ ή <VI> un - n M = OCOCH3 öcoc6h5 20 jossa G1 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktion suojaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: R,-NH : 1 COOH /—^ (XXVI)

25 Ar 'o-Gj jossa Ar ja R2 ovat samoja kuin edellä ja G3 esittää hyd-roksifunktion suojaryhmää, suorittamalla reaktio konden-soivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu karbodi-imi-30 deistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivaattorin * läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, or- gaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, keto-neista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja 35 aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on -10 110941 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän hapon aktivoidun johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on 5 valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista ha-logenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0 - 90 °C:n lämpötilassa, tai halogenidin tai anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella hapol-10 la, joka on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on valittu ter-tiäärisistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, ali-15 faattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: GrO O Rl^H 0 V-/— Ar'^Vx^0··/ Y f (XXVII) ö-g3 HO / H : Ξ OCOCH3 25 0COC6H5 jossa Ar, R1( G3 ja G3 ovat samoja kuin edellä ja jonka suo-jaryhmät G3 ja G3 korvataan vetyatomeilla käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etik-30 kahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyha-polla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-bu-35 tyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdolli- 110941 sesti sekoitettu kupariin, kun Gx ja G3 esittävät 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloorimetyylipro-poksi)karbonyyliradikaalia, tai käsittelemällä happamassa ympäristössä kuten esimerkiksi kloorivetyhapolla, joka on 5 liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alifaattiseen alkoholiin (metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli) tai fluorivetyhapon vesiliuokseen 0-40 °C:n lämpötilassa, kun G3 esittää silyloitua radikaalia tai asetaalitähdettä, jonka jälkeen suoritetaan suojaryhmän G3 korvaaminen käsit-10 telemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen este-15 riin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun G1 esittää alkoksiase-^ tyyliradikaalia, käsittelemällä emäksisessä ympäristössä ammoniakin avulla vesi-alkoholiliuoksessa noin 20 °C:n 20 lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalogenidilla meta-nolissa noin 20 °C:n lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään, tai (Bl) kaavan (XXII) mukainen bakkatiini III tai 10-deasetyylibakkatiini III-johdannainen 25 GrO 0 0-S02-CF3

30 HO111 (XXII) HO = ÖCOCH3 öcoc6h5 110941 jossa Gx on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkali -metallihalogenidin, alkalimetalliatsidin, kvarternäärisen ammoniumsuolan tai alkalimetallifosfaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, 5 Gi-0 0

10 HO""/ y 1 jL (VI) HO - H l Ξ OCOCH3 öcoc6h5 15 jossa Gx merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen (B2) esteröidään näin saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa G3 esittää asetyyli- tai alkoksiasetyyliryh-20 mää tai hydroksifunktion suojaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: Ar_ COOH "1-0, (VII) 25 \/ jossa Ar ja Rx ovat samoja kuin edellä, ja R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät alkyyliradikaa-30 lia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aralkyyliradi-kaalia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai R3 esittää trikloorimetyyliradikaalia tai trikloorimetyylife-nyyliradikaalia ja R4 esittää vetyatomia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitou-35 tuneet, 4-7 atomin ketjun muodostaman renkaan, suorittamalla reaktio kondensoivan aineen läsnä ollessa, joka on 110941 valittu karbodi-imideistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, 5 alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista ha-logenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän hapon johdannaisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaattorin läsnä ollessa, joka on 10 valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-90 °C:n lämpötiloissa, tai halogenidin tai se-15 ka-anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella hapolla, jota on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on valittu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereis-20 tä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan epäorgaanisessa tai orgaanisessa happoliuok-’ sessa suoritetun käsittelyn jälkeen, joksi hapoksi on va- 25 littu kloorivetyhappo, rikkihappo tai muurahaishappo, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu 1-3 hiiliatomia sisältävistä alkoholeista, 0 - 50 °C:n lämpötilassa yhdistettä, jonka yleinen kaava on: GrC> o 30 \_Il w *· 1 )-rh y—X /XXn (iv) H2N OH \— HU : 0C0CH-,

35. J ococ6h5 110941 jossa Ar ja Gi ovat samat kuin edellä ja joka asyloidaan bentsoyylikloridin tai reaktiivisen johdannaisen avulla, jonka yleinen kaava on:

5 R2-0-C0-X (V) jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia tai tähdettä -0-R2 tai -0-C0-R2, suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu este-10 reistä ja halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa, sitten tarvittaessa korvataan suojaryhmä G1 vetyatomilla, kun se esittää 2,2,2-trikloorietoksikarbo-nyyli- tai 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyliradi-15 kaalia, käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnäollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai 20 alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopro- pyyliasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gx esittää alkoksiasetyyliradikaalia, käsittelemällä alkalisessa liuoksessa ammoniakilla vesi-alkoholiliuokses-25 sa noin 20 °C:n lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalo-genidilla metanolissa noin 20 °C:n lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään; tai (B3) esteröidään kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Gx esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktion suo-30 jaryhmää, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: * 110941 VS» COOH 5 —/ Ar 'o.G3 <XXVI> 10 jossa Ar ja R2 ovat samoja kuin edellä ja G3 esittää hyd-roksifunktion suojaryhmää, suorittamalla reaktio konden-soivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu karbodi-imi-deistä ja reaktiivisista karbonaateista, ja aktivaattorin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, or-15 gaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, ke-toneista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa, joka on -10 °C:n ja 90 °C:n välillä, tai tämän hapon aktivoidun johdan-2o naisen, kuten anhydridin läsnä ollessa suorittamalla reaktio aktivaatturin läsnä ollessa, joka on valittu aminopyridiineistä, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista 25 hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-90 °C:n lämpötilassa, tai halogenidin tai anhydridin läsnä ollessa alifaattisella tai aromaattisella hapolla, joka on mahdollisesti valmistettu in situ, suorittamalla reaktio emäksen läsnä ollessa, joka on valittu tertiäärisistä alifaatti-30 sista amiineista, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, 0-80 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdistettä, 35 jonka yleinen kaava on: s 110941 G'-°v ίι ^ Rr-NH O N /-\Γ>^ Γ1 5 Ö-G3 '{ι^° Η0 Ξ öcoch3 öcoc6h5 jossa Ar, R3, G3 ja G3 ovat samoja kuin edellä ja jonka suo-jaryhmät Gx ja G3 korvataan vetyatomeilla käsittelemällä 10 sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etik-kahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, kuten kloorivetyha-polla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen esteriin, 15 kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-bu-tyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, kun G3 ja G3 esittävät 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloorimetyylipro-poksi)karbonyyliradikaalia, tai käsittelemällä happamassa 20 ympäristössä kuten esimerkiksi kloorivetyhapolla, joka on liuotettu 1-3 hiiliatomia sisältävään alifaattiseen alkoholiin (metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli) tai fluorivetyhapon vesiliuokseen 0 - 40 °C:n lämpötilassa, kun G3 esittää silyloitua radikaalia tai asetaalitähdettä, jon-2 5 ka jälkeen suoritetaan suojaryhmän G3 korvaaminen käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai etikkahapolla, joka on liuotettu 1-3 30 hiiliatomia sisältävään alkoholiin tai alifaattiseen este-- ·, riin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliasetaattiin tai n-butyyliasetaattiin sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, tai kun Gx esittää alkok- siasetyyliradikaalia, käsittelemällä emäksisessä ympäris-35 tössä ammoniakin avulla vesi-alkoholiuoksessa noin 20 °C:n 110941 lämpötilassa tai käsittelemällä sinkkihalogenidilla me-tanolissa noin 20 °C:n lämpötilassa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään, tai (Cl) kaavan (XXIII) mukainen yhdiste 5 Gr°\ o-so2.cf3 • «Mm r V° A R/r Ξ ÖCOCH3 15 34 ÖCOC6H5 (XXIII) 20 jossa Ar, Ri, R3, R4 ja G3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkalimetallihalogenidin, alkalime-talliatsidin, kvarternäärisen ammoniumsuolan tai alkalime-tallifosfaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste 25 Gh-0 o vAAA 30 βγΓΛ vA/fA° H0 = ÖCOCH, •' ry / p I J K3 OCOC6H5 35 110941 jossa Ar, Rx, R3, R4 ja Gj merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen (C2) näin saatua kaavan (II) mukaista yhdistettä käsitellään epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, joka 5 on valittu kloorivetyhaposta, rikkihaposta tai muurahaishaposta, mahdollisesti 1-3 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, 0 - 50 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, ar°<_8 *>—^0,O J^<> <iv) H2N oh V-7^/jj H0 i ococh3 15 öcoc6h5 jossa Ar ja Gx ovat samat kuin edellä, ja (C3) kaavan (IV) mukainen yhdiste asyloidaan bent-soyylikloridilla tai sen reaktiivisella johdannaisella, 20 jonka yleinen kaava on: R2-0-C0-X (V) jossa R2 on sama kuin edellä ja X esittää halogeeniatomia 25 tai tähdettä -0-R2- tai -0-C0-0-R2, jolloin saadaan kaavan * (III) mukainen yhdiste 3 o _U ^ /T'scPo (III) / = HO - H Ξ = ococh3

35 OtOC6H5 110941 jossa Ar, Rx ja G2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja tarvittaessa radikaali G1 korvataan vetyatomilla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka yleinen 5 kaava on: R_0 0 ÖH /

10 HO ^7 H Ξ E OCOCHj öcoc6h5 jossa R esittää asetyyliradikaalia, Rx esittää R2-0-C0-ra-dikaalia, jossa R2 esittää t-butyyliradikaalia ja Ar esit-15 tää fenyyliradikaalia.

3. Uusi taksoidi, jonka yleinen kaava on: G'-°yL °’S02"CF3

20 HO.....(XXII) HO^Y H OCOCII3 öcoc6h5 jossa Gi esittää asetyyli- tai alkoksiasetyyliradikaalia 25 tai hydroksifunktion suojaryhmää.

4. Uusi taksoidi, jonka yleinen kaava on: °r°« 9 O-SO.-CF, ° \ hVk 30 a,, λ H/ Λ °"·\ ΚκΛο Κ,-Νν° /\ /H Γ*'' A HO V OCOCI-L R, R. i 3 (XXIII) 3 ococ6h 110941 jossa Gx esittää asetyyli- tai alkoksiasetyyliradikaalia tai hydroksifunktion suojaryhmää ja Ar, Rx, R3 ja R4 ovat samoja kuin patenttivaatimuksessa 1.

5. Uusi taksoidi, jonka yleinen kaava on; 5 G-i -O O -¾¾. - HO - H E OCOCH3 öcoc6h5 jossa G2 esittää asetyyli- tai alkoksiasetyyliradikaalia 15 tai hydroksifunktion suojaryhmää. 110941