BG99713A - Нови таксоиди,тяхното получаване и фармацевтичнисъстави,които ги съдържат - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до нови таксоиди с обща формула до тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Във формулата Ar означава арилов радикал, R еводороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал, R1 е бензоилов радикал или радикалс формула R2-O-CO-, в която R2 означава евентуално заместен алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бициклоалкилов, фенилов или хетероцикличен радикал. Получените продукти имат изключително противотуморно действие.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови таксоиди обща формула:

със

ОСОС₆Н₅ (I) тяхното получаване и фарамацевтичивни състави,, които ги съдържат.

В общата формула I

Аг представлява арилов радикал,

К представлява водрроден атом или ацетилов, алконсиацетилов или алнилов радикал,, представлява бензоилов радикал или групата Е^-В-СО- в която представлява:

А*

-един алкилов радикал с права или разклонена верига стдър жащ 1 до 8 въглеродни атоми, алкенил съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми,, алкинил съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкил съдържащ 8 до 6 въглеродни атоми,, циклоалкенил съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми или бициклоалкил стдържащ 7 до· 11 въглеродни атоми,, тези радикали евентуално са заместени с един или няколко заместители избрани между халогенни атоми и хидрокси радикали, алкилокси стдържащ 1 до 4 въглеродни атоми,, диалкиламино чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидино, морфолино,. пиперазинил-1 /евентуално заместен на 4-та позиция с един алкилов радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или с фенилалкилов радикал чиято алкилна част стдържа 1 до 4въглеродни атоми/,, циклоалкил съдържаш, 3 до 6 въглеродни атоми, цикло алкил съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, фенил, циано, карбокси или алкилоксикарбонил чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми,

-или един фенилов радикал евентуално заместен с един или няколко атоми или радикали избрани между халогенни атоми и алкилови радикали съдържащи. 1 до 4 въглеродни атоми, алкилокси съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми,

-или един наситен или ненаситен азотен хетероцикличен радикал съдържащ 4 до 6 вериги евентуално заместен с един или няколко алкилови радикали стдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, като се приема,. че циклоалкиловите, циклоалкениловите или бициклоалкиловите радикали могат да бъдат евентуално заместени с един или няколко алкилови радикали съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми.

За предпочитане Аг представлява фенилов или алфа или няколко бета нафтилов радикал евентуално заместен от един или ато?ли или радикали избрани между халогенни атоми /флуор, хлор, бром, *од/ и радикалите алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови, алкоксилов, алкилтио, арилоксилов, арилтио, хидроксилов, хидроксиалкилов, меркалто» формилов, ацилов, ациламинов,. ариламинов, алкоксикарбонкламинов, аминов,окиламинов, диалкиламинов, карбоксилов, алкоксикарбонилов, карбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуорометилов, като се приема че алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали стдържат 1 до 4 въглеродни атоми, че алкениловите радикали и алкиниловите радикали съдържат ί до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или алфа или бетанафтилови» или Аг представлява един ароматен хетероцикличен радикал имащ 5 вериги и съдържащ един или няколко атоми, иденr

V тични или различни» изорели между азотен» кислороден или серен атоми евентуално заместен с един или няколко заместителя идентични ш различни, избрсни между халогенни ато т /флуор, хлор , бром, ^Лод/ и алкилови радикали съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, арили съдържащ 6 до 10 въглерода атоми, алкокси група съдържащ 1 до 4 въглерода атоми, арилокеи група съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми, амино група, алкил ами. но група съдържащ 1 до 4 въглерода атогад, диалкиламино група при която вся ка алкилна част съдържа 1 до 4 въглерода атоми, ацила-о гру па чиято ацилна част съдържа 1 до 4 въглеродни ато т, алкоксикарбошламнюва група съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, ацилна група съдържащ 1 ДО 4 въглерода атоми, арилкарбонилна гру па чиято арюша част съдържа 6 до 10 въглеродни атома, цкаяо група» карбокси група» карбаноилова група, алкилкарбамоилова група чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглерода атоми, диалкилкарбамоилова група при която всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглерода атоми или алкоксикарбонилова група чиято алкокси част съдържа 1 до 4 въглерода атоми.

Lo-специално, . г представлява фенилов, тиенилов-2 пли-г или фурилов-З или -3 радикал» евентуално заместен с един или няколко атоми или радикали» идентични ш различни, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали.» алкокси» амино, алкиламино, диалкиламъно, ацилемино, алкокеикфбон^да/ино и трифлуорометил.

Го-специално още»Аг представлява един фенилов радикал евентуално заместен с един хлорен или флуорен атом, или с един алкилов /метилов/» алкокси /метокси/, диалкиламинов /ди’етил аминов/, ацклампнов /ацетиламкнов/ или алкоксккарбониламинов t

♦ /терциерен-бутокеикарбониламинов/ или тиенилов-2 или -2 или фурилов-2 или -2 радикал.

Представляват още по-специален интерес веществата с обща формула 1 в която Аг представлява един фенилов радикал и Ер представлява един бензоилов или терциерен бутоксикарбонилов ра дикал.

BJ. Med. Chem.’, 24„ 992-998 /1991/ еа описани таксоиди,, които се различават от веществата е обща формула 1 по вида на заместителя на позиция 7и които не притежават сво йството да бъдат активни спрямо резистентните туморни клетки .

Съгласно настоящето изобретение, новите таксоиди с обща формула /I/ могат да бъдат получени като се изхожда от едно вещество с обща формула:

(И) в която Аг и Е-р еа определени както по-горе и и идентич ни или различни представляват водороден атом или алкилов радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или аралкилов радикал чи ято алкилна част стдържа 1 до. 4 въглеродни атоми и арилната част,., за предпочитане* представлява един фенилов радикал евентуално заместен с един или няколко алкокси радикала съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми,, или един арилов радикал представляващ за предпочитане един фенилов радикал евентуално заместен с един или няколко алкокси радикала съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или пък Е- представлява един алкокси радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един трихалометилов радикал такъв като трихлорометилов или един фенилов радикал заместен с един трихалометилов такъв като трихлорометилов и R^ представлява един во дороден атом,, или пък R_q и R^ образуват „заедно с въглеродния атом за ко“то са свързани,, един пръстен имащ 4 до 7 вериги, 6·^ пред ставлява един водороден атом или един ацетилов, алкоксиацетилов хидроксилна или алкилов радикал, или една защитна функционална защитна група „ като се осъществява съгласно значенията на R_q и по следния начин:

l/Когато Re представлява един водороден атом или един CL·' алкокси радикал стдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един арилов един водороден атом среда за да се по радикал евентуално заместен и представлява , веществото е формула II се третира в кисела лучи продукт с обща формула:

(III) в която Аг,_; ^и θι ^са определени както по-горе, като радикалът 6^ е„ ако е необходимо,, заместен с водороден атом.

Премахване на защитната функция на страничната верига на веществото с обща формула II може да се осъществи в присъствие на минерална киселина/ солна киселина,, сярна киселина/ или органична /оцетна киселина,, метансулфонова киселина, трифлуорометансулфонова киселина,, пара толуенсулфонова киселина/, използвани сами или в смес, прилагани в присъствие на органичен разтворител избран между алкохоли /метанол,. етанол,, изопропанол/, етери /тетра хедрофуран, диизопропилов етер, метилов терциерен бутилетер/, естери /етилов ацета®, диизопропилов ацетат, нормален бутилов ацетат/, алифатни въглеводороди /пентан, хексан, хептан/, халогени рани алифатни въглеводороди /дихлорометан, дихлоро-1,1. етан/ароматни въглеводороди /бензен, толуен, ксилени/ и нитрили /ацетонит рил/ при температура варираща между -10 и 60°С, за предпочитане между 16 и 10°С. Киселината дож е да се и r-ползва в каталитични ,сте хиометрични количества или в излишък.

Гре?,захванато на зиданата функция може също да бъде осъцес твено при окислителни условия кг.то се и ползва например амониев нитрат и цери* Л в смес гцетонитрил-вода или дихлоро-1,1 дициаио -1,6 бензохинон-1,4 във вода,

Грецахването на зада-ната функция може съшо да бъде осъществено при редукционни условия напрпиер чрез хидрогенкране в присъствие на катализатор.

Богато представлява задана група е за предпочитане да бъде трихлоро-1,1,1 етоксикарбонклов радикал или /трихпорометил-1 пропскси/-* нарбонилов радикал, чисто заместване с водороден атом се осъществява посредством цинк, евентуално съвместно е мед, в присъствие на оцетна киселина при температура net ду 10 и 60°С или посредством минерална или органична киселина такава като солна, киселина или оцетна киселина в разтвор иа алифатен алкохол съдържащ 1 до i въглеродни атома или в алшдатен естер, такъв като етилов ацетат, димзопропилов ацетат или нормален бутилов ацетат в присъствие на цинк евентуално съвместно с мед, или пък когато представлява алкоксикарбонилов радикал, неговото заместване евентуално с един водороден атом се осъществява при третиране в алкал на среда юл чрез въздействие д цинков хвлогенат при условие, че не се засяга остатъка от молекулата, Яа*-общо алкалното обработва не ее осъществява чрез въздействие с амоняк във водно-алкохолна среда при температура около 20°С. Обработва се с цинков халоге нид, за предпочитане,, цинков *одид в присъствие на метанол при температура около 20°С.

2/ Когато Rg и R^,„ идентични или различни*, представляват алкилов радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атома,, или аралкилов радикал чиято алкилова част съдържа 1 до 4 въглеродни атома и ариловата част е за предпочитане фрнилов радикал,, евентуално за местен, или пък Rg представлява трихалометилов радикал или фенилов радикал заместен с един трихалометилов радикал и R^ представлява водороден атом,, или пък R_c и R^ образуват заедно с въглеродния атом към ко^то са прикрепени пръстен имащ 4 до 7 вериги,. веществото с формула II се превръща във вещество с обща?

формула:

в която сбензоил

Е ососн₃ осос_бн₅

Аг и 6^ хлорид или с производен реактив с са определени както преди (IV) това,. ко*то е ацилиран обща формула:

Rg-О-СО-Х Д/

Rr е определено както по-горе и X атом /флуор,, хлор/ или един остатък -O-Rg получаване на продукт с обща формула /III/ в която Аг, R^ и 6^ са определени както по-горе, като радикала 6^,. ако е необходимо, в която представлява халогенен или -O-CO-O-Rg, за е заместен с водороден атом.

Продуктите с обща формула /TV/ могат да бтдат получени ‘ при обработване на вещество с обща формула /II/, в която Аг, R£ и са определени както по-горе, и R^, идентични или различни, представляват алкилов, аралкилов или арилов радикал, или Ек и образуват заедно с въглеродния атом към ко“'то са прикрепени пръстен имащ 4до 7 вериги, с минерална киселина /солна киселина, сярна киселина/ или органична /мравчена киселина евентуално в алкохол съдържащ 1 до 3 въглеродни атома /метанол, етанол, изопропанол/ при температура между Θ' и 50°С. За предпочитане се идползва мравчена киселина при температура около 20°С.

Ацилирането на продукта с формула IV посредством бензоил хлорид или производен реактив с обща формула /V/ се провежда в инертен органичен разтворител избран между естери такива като етилов ацетат,. диизопропилов ацетат или нормален бутилов ацетат и халогенирани алифатни въглеводороди такива като дихлорометан или дихлоро-1,.,2 етан в присъствие на минерална основа като натриев бикарбонат или органична основа такава като триетиламин. Реакцията е ефективна при температура между 0 и 50°С, за предпочитане около 20°С.

Когато радикалът представлява защитна група, нежното заместване с водороден атом се извършва при условията описани по-горе.

Продуктите с обща формула /II/ могат да бъдат получени съгласно един от следните методи: 1/чрез естерификация на продукт с обща формула:

в която θ·^ θ определено както по-горе, посредством киселина с обща формула соон

(VII)

в. която'Аг, Ер Ес и Е^ еа определени както по-горе, или не*но производно.

Естерификацията посредством киселина с обща формула /VII/ може да бъде ефективна в присъствие на кондензиращ агент /карбодиимид, карбонатен реактив/ и активиращ агент /аминопиридин/ в присъствие на органичен разтворител /етер, естер, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди/ при температура между -10 и 90°С,

Еетерификацията може също да бъде осъществена като се. използва киселина е ооща формула /VII/ под формата на анхидрид като се работи в присъствие на активиращ агент /аминопиридин/ в органичен разтворител /етери, ектери, кетони, нитрило, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди/ при температура между ЕР и 90°С.

Еетерификацията може също, да бъде осъществена като се из ползва киселина с формула /VII/ под формата на халогенид или под формата на анхидрид е алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ в присъствие на основа /терциерен алифатен амин/ като се работи в органичен разтворител /етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди,. ароматни въглеводороди/ при температура варираща меж ду 0 и 80° С.

Киселина с обща формула /VII/ може да бъде получена чрез ,

I

I осапунване на естер с обща формула

Аг COORc

R<-N

(VIII) в която Аг, Е-р, Ес и Е^ са определени преди това и Е^ представлява алкилов радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми евентуално заместен с фенилов радикал*

На*-общо, осапунването се осъществява посредством минерална основа /хидроксид,, карбонат или бикарбонат на алкален метал/ във водно-алкохолна среда /метанол-вода/ при температура варираща между 10 и 40°С.

Естер с обща формула /VIII/ може да бъде получен чрез въздействие на продукт с обща формула

(IX) в която Ес и Е^ са определени както по-горе* под формата на диалкилацетал или алкилетер на енола* върху естер с обща формула:

R_rNH

OH (X) в която Аг* ^и ^5 ^са определени както по-горе като се работи в инертен органичен разтворител /ароматен въглеводород/ в присъствието на силна минерална киселина /сярна киселина/ или органична /пара толуен сулфонова киселина евентуално под формата на пиридинова сол/ при температура варираща между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес.

Естер с обща формула /X/ може да бъде получен чрез въздействието на продукт с обща формула /V/ върху естер с обща формула :

I coor₅

Ar

OH (XI) в която Аг и Rg са определени както по-горе, като се работи в ор ганичен разтворител /естер,, халогениран алифатен въглеводород/ в присъствие на минерална основа или органична основа при температура варираща между 0 и 50°С..

Продукт с обща формула /XI/ може да бъде получен чрез редукция на нитрид, с обща формула

Аг coor₅ (XII)

OH в която Аг и Rg са определени както по-горе, посредством водород в присъствие на катализатор,, такъв като черен палади* като се работи в органичен разтворител /естер/.

Продукт с обща формула /XII/ може да бъде получен чрез въздействие на нитрид, такъв като триметилсилилиов нитрид в присъствие на цинков хлорид или нитрид на алкален метал /натри*, кали*, лити*/ във водно-органична среда /вода-тетрахидрофуран' при температура варираща между £0°С и температурата на кипене на реакционната смес,, върху епоксид е обща формула:

Аг (XIII) coor₅ в в -която Аг и както по-горе евентуално получен in situ

Епоксидът с обща формула /XIII/ може да бъде получен, евентуално in situ чрез дехидрохалогениране на продаст с обща формула

Аг

Hal i

L в която Аг е определен както по-горе, На^ означава халогенен атом , за предпочитане бромен атом, и Κθ и R?, идентични или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал съдържащ I до 4 въглеродни атоми или фенилов радикал, като единият поне да бъде алкилов радикал или фенилов радикал,, посредством алкален алкохолат ,_: евентуално получен in situ ,в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран при температура варираща между -80 и 25°с.

Продукт с обща формула /XIV/ може да бтде получен чрез въздействие на алдехид с обща формула:

Аг-СНО в кото Аг е определен както по-горе, върху халогенид с обща фор мула (XVI) в която Hal , Ι?θ и R? са определени както по-rape,, предварително ан“онизиран.

На“-общо, се работи н инертен органичен разтворител избран между етери /етилов етер/ и халогенирани алифатни въглеводороди /метилен хлорид/ при температура варираща между -80 и 25°С, в присъствието на терциерен амин /триетиламин/ и енолизиращ агент.

Продукт с обща формула /XVI/ може да бъде получен чрез въздействие на халогенид на халогеноцетна киселина, за предпочитане бромид на бромооцетна киселина, върху съответен оксазолидинон.

Продукт с обща формула /XI/ маже да бтде получен чрез хидрогениране на продукт с обща формула

IS

QH₃ Ph^NH · = (XVII) .COORr

Ar ³

OH в която Аг и Rg ea определени както по-горе и Ph представлява фенилов радикал евентуално заместен.

Хидрогенирането се осъществява посредством водород в присъствие на катализатор. На-често като катализатор се използва палади върху въглен съдържащ 1 до 10 % тегловни палади или дихидроксид на паладия с 20 % тегловни палади.

Хидрогенирането се осъществява в органичен разтворител или в смес от органични разтворители.. Предпочита се да се работи оцетна киселина евентуално съвместно с алифатен алкохол съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми такъв като смес оцетна киселина-метанол при температура варираща между 20 и 80°С.

Водородът необходим за хидрогенирането може да бъде доставен посредством смес,, която освобождава водород чрез химическа реакция или чрез термично разграждане /амониев формиат/. Има предимство когато се работи под водородно налягане вариращо между 1 и 50 бара.

Продукт е обща формула /XVII/ може да бъде получен чрез хидролиза или алкохолиза на продукт с обща формула:

сн₃

-4^: (XVIII) в която Аг и Ph· са определени както по-горе.

Особено за предпочитане е да се извърши алкохолиза посредством алкохол с формула Rg-OH в която.' Rg е о пред еж но както по-горе като се работи в кисела среда.

Предпочита ее алкохолизата да се извърши посредством метанол в присъствието на силна минерална киселина такава като солна киселина при температура близка до температурата на реакционната смес.

Продукт с обща формула /XVIII/ може да бъде получен чрез осапунване на естер с обща формула:

^R8

-СО-О Аг

(XIX) сн₃ в която ‘ΑΪ и Ph· са определени както по-горе И Εθ представлява алкилов радикал,; фенилалкилов радикал ийи фенилов радикал,последвано от разделяне на диастереоизомера cR,4 S с обща формула /XVII/ от другите диастереоизомери.

На^-общо,_; осапунването се провежда посредством минерална или органична основа, такава като амоняк, литиева основа, сода,, или калиева основа в подходящ разтворител като смес метанол-вода или тетрахидрофуран-вода при температура варираща между -10 и <0°С.

Отделянето на диастереоизомера 2R,.4s може да бъде осъществено чрез избирателна кристализация в подходящ органичен разтворител като етилов ацетат.

Продукт с обща формула /XIX/ може да бтде получен чрез циклизиране на имин с обща формула:

СН₃ (XXI в която Аг и Pfc оа определени както по-горе към киселинен халогенид с обща формула:

(XXI) в която Eg е определено както по-горе и У представлява халогенен атом такъв като бромен или хлорен атом.

Реакцията се провежда при температура варираща между 0 и 50°С в присъствие на основа избрана между алифатни терциерни амини /триетиламин/ или пиридин в органичен разтворител избран меж ду алифатни въглеводороди,евентуално халогенирани, /метилен хлорид,, хлороформ/ и ароматни въглеводороди /бензен,, толуен, ксилени/..

Продукт с обща формула /XX/ може да бъде получен при условия аналогични на тези описани ОТ М. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., (I),, I8I-I84 (1977).

Продукт c обща формула /VI/ може да бъде получен възде^ст вие на халогенид на алкален метал /натриев “одид, калиев флуорид/ или нитрид на алкален метал /натриев нитрид/ или кватернерна амо ниева сол или фосфат на алкален метал върху производно на бакатин III или дезацетил-10 бакатин III с обща формула:

в която 6^ е определено както по -горе.

Реакцията се провежда в органичен разтворител избран между етери /тетрахидрофуран,диизопропилетер, метил терциерен бутилетер/

I и нитрили/ацетонитрил/ самостоятелно или в семес при температура варираща между 20° С и температурата на кипене на реакционната смес.

Продукт с формула /XXII/ в ко-то 6^ представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал може на да бъде получен чрез въздействие на производно трифшуорометан сулфоновата киселина , така кактои неин анхидрид или N-фенил трифлуоро-метансулфюнамид върху бакатин III или дезацетил-10 бакатин III, които могат да бъдат екстрахирани по познати методи като се изхожда от листата на Taxus baccata , последвано от защита в позиция 10, като се очаква, че за получаване на рро дукт с обща формула /XXII/ , в която 0^ представлява алкоксиаце тилов или алкилов радикал, е необходимо предварително обработва не на дезацетил-10 бакатин III защитен на 7-ма позиция, за пред почитане със силилов радикал, халогенидана алкоксиоцетна кисели на или /с алкилов халогенид. ’ |

Реакцията за получаване на трифлуорометансулфонова киселина се провежда в инертен органичен разтворител /алифатни въглеводороди евентуално халогени, ароматни въглеводороди/ в присъствиена органична основа като алифатен терциерен амин /трие тиламин/ или пиридин при температура варираща между -50 и +20°С.

Въвеждането на алкоксиацетиловата група се осъществява при обработване на дезацетил-10 бакатин III с халогенид на ал коксиоцетната киселина като се работи в основен органичен разтворител като пиридин при температура около 20° С.

Въвеждането на алкилов радикал се осъществява при обра ботване на защитения и метализиран на 10 място дезацетил-10 бакатин III с алкален хидрид /натриев хидрид/ или със алкил съдържащ метал /бутиллити*/ или с алкилов халогенид^

I

2/чрез въздействие на халогенид на алкален метал /натриев “одид, калиев флуорид/ или нитрид на алкален метал /натриев нитрид/ или кватернерна амониева сол или фосфат на алкален метал върху продукт с обща формула:

(XXIII) в която Аг, Rj„ Rs* R4 и Gj са определени както по-горе.

Реакцията се провежда в органичен разтворител избран между етери /тетрахидрофуран,диизолропилетер,; метил терциерен бутил етер/ и нитрили /ацетонитрил/ самостоятелно или в смес при температура варираща между <0°С и температурата на кипене на реакцион ната смес.

Продукт с обща формула /XXIII/ може да бъде получен чрез въздействие на едно производно на трифлуорометансулфоновата киселина както и нежния анхидрид или N-фенил трифлуорометансулфонамид върху таксоид с обща формула:

(XXIV) в която ·Αγ* Rp. Rc, R4 и G^ са определени както по-горе.

Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител /алифатни въглеводороди евентуално халогени,, ароматни въглеводороди/ в присъствие на органична основа такава като алифатен терциерен амин /триетиламин/ или пиридин при температура варираща · между -50 и ч20°'С.

изхожда от продукт с обща формула:

R₃ R₄

Ί

Таксаид с обща формула /XXIV/ в която 6^ представлява водороден атом или ацетилов радикал,, може да бъде получен като се

O-G'-|

I (XXV) бсосн₃ ^Н5 в която Аг,. R^, Rg и R4 ^са определени както по-горе, G£ представ лява защитна група на хидрокси функцията и G£ представлява ацети лов, алкоксиацетилов или алкилов радикал или защитна група на хидрокси функцията,чрез заместване на защитните групи _и ^евен туално 8’ъ с водородни атоми.

Радикалите G’j и G^r- когато представляват защитна група на хидрокси функцията, е за предпочитане да бъдат радикалите три хлоро-2,.2*2 етоксикарбонилов, /трихлорометил-2 пропокси/-2 карбо нилов или триалкилсилилови, диалкиларилсилилови, алкилдиарилсили лови или триарилсилилови радикали, в които алкилните части съдър жат 1 до 4 въглеродни атоми и арилните части са за предпочитане фенилови радикали,. θ’ν може осве това да представлява алкоксацетилов радикал.

Когато и G’g представляват трихлоро-2*2,2 етоксикарбонилов или /трихлорометил-2 пропокси/-2 карбонилов радикал, заместването на защитните групи с водородни атоми се осъществява с цинк, евентуално заедно с мед,, в присъствие на опитна киселина при температура варираща между 20 и 60°С посредством минерална или органична киселина такава като солна киселина или оцетна киселина в разтвор на алифатен алкохол съдържащ съдържащ 1 до с въглеродни атоми или алифатен естер като етилов ацетат, диизо пропилов ацетат или нормален бутилов ацетат в присъствие на цинк евентуално заедно е мед.

Когато представлява силилов радикал и 6*^ представлява ацетилов,. алкоксиацетилов или алкилов радикал, заместването на защитната група 6’^ с водороден атом се извършва с помоща например на хлороводородна киселина в етанолен разтвор при температура близка до 0°С при условия които не оказват въздействие върху остатъка на молекулата.

Когато представлява алкоксиацетилов радикал неговото заместване евентуално с водороден атом се осъществява чрез обработване в алкална среда или чрез въздействие с цинков халогенид при условия които не засягат остатъка на молекулата. Алкалното обработване се осъществява чрез въздействие с амоняк във водноалкохолна среда при температура близка до 20°С. Обработването с цинков халогенид,. за предпочитане цинков *одид се извършва в метанол при температура близка до 20°С.

Продукт с обща формула /XXV/ може да бтде получен при условия изложени в международно, описание FCT/VVO 9209589.

Новите производни с обща формула /I/ могат също да бтдат получени чрез естерификация на продукт с обща формула /VI/ посредством киселина с обща формула:

^R1-R^H соон fa___/ . (XXVI) / 'z

Аг O-Gg в която* Аг и са определени както по-горе и представлява защитна група на хидрокси функцията избрана между радикалите метоксиметил, етокси-i етил,_; бензилоксиметил,, /бета-триметилсилилокси/ метил, тетрахидропиранил,. трихлоро-2,2,2 етоксиметил, трихлоро-2,

2,2 етоксиметил,. трихлоро-2,2,2 етоксикарбонил,. /трихлорометил-2 пропокси/-2 карбонил или ΠΉ<·-Ρη в която Hi представлява фенилов

радикал евентуално заместен е един или няколко атоми или радикали ,идентични или различни избрани между халогенни атоми и алкилови радикали съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси радикали съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, или активно производно на киселина за получаване на продукт с обща формула:

(XXVII) в която Ar,>R^, и са определени както по-горе с последователно заместени защитни групи и G_q с водородни атоми за да се получи продукт с обща формула /I/.

Естерификацията може да бъде реализирана при условия описани преди това за естерификацията на продукт с обща формула /VI/ посредством киселина с обща формула /VII/.

Заместването на защитните групи Gn и 6<з на продукт с обща формула /XXVII/ с водороден атом се осъществява чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присеъствие на оцетна киселина при температура варираща между ί-О и 60°С посредством минерална или органична киселина като солна киселина или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол съдържащ 1 до 2 въглеродни атоми или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или нормален бутилов ацетат в присъствие на цинк евентуално заедно с мед, когато G·^ и Gc представляват трихлоро-2,х,2 етоксикарбонилов или /трихлорометил-2 пропокси/-< карбонилов радикал. Заместването на защитната група когато представлява силилов радикал или ацеталенеосватък, може да бъде осъществено чрез обработване в кисела среда като например солна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ един до с

I

- 21 въглеродни атома / метанол _г етанол * пропанол» изопропанол/ или воден разтвор на флуороводородна киселина при температура, варираща между 0 и 40°С,_; когато представлява ацетален остатък,, заместването на защитната група 6^ може в последствие да се осъществи при условия описани по-горе. Когато 6₃ представлява групата -CHg-Ph , заместването на защитната група с водороден атом може да се осъществи чрез хидрогенолиз в ррисъствие на катализатор.

Киселина с обща формула ХЖХ /XXVI/ може да бтде получена чрез осъпунване на естер с обща формула:

^Rl-zNH COORc _/ / 7 (XXVIII)

Аг O-Gg в която Аг< R^* R^ и 6₃ са дефинирани, както по-горе»

Осъпунването се осъществява посредством минерална основа / хидроксид,. карбонат или бикарбонат на.алкален метал/ във водноалкохолна среда / метанол-вода/ при температура варираща между 10 и 40^аС..

Естер с обща формула /XXVIII/ може да бъде получен съгласно обикновени методи за получаване на етери и по-специално съгласно процедури описани от J.N.DENIS et coll.,J.Org.Chem.,51,46-50(1986), за получаване на продукт с обща формула /XI/,.

Новите продукти с обща формура /I/ ее- получени® чрез използване на процесите съгласно изобретението могат да бъдат пречистени по)познати методи като кристализация или хроматография.

Продуктите с обща формула /I/ притежават забележителни биологични свойства..

In vitro измерване на биологична активност се осъществява върху тубулин екстрахиран от мозъка на прасе по метода на M.L .Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,70,765-768(1^^5 ) ₍ ί

Изучаването на деполимеризацията на микротубулите на тубулина се осъществява ПО метода на G-.Chauviere et coll.,C.R.Acad.Sci., 293, seriall (1981) ,B това изследване продуктите c обща формула /I/ са показали също намалени активности като таксола и таксотера.

In vivo, продуктите с обща формула /Ι/показват активности при мишки инплантирани с меланом В16 в дози от 1 до 10 мг/кг въведени интерперитснеално,. както и при други течни или твърди тумори.

Новите продукти имат противотуморни свойства и по-специалη но активност при тумори, които са резистентни спрямо Taxol и Taxotere ^R .Тези тумори обхващат съвкупност от тумори, които потискат развитието на ген mdr I / ген устойчив на множество лекарства/. Устойчив на множество лекарства е общоприет термин, ко-то се отнася до устойчивостта на тумора спрямо различни структорни продукти и механизмите на различни действия. Таксоидите са познати за изпитване на експериментални тумори като P388/D0X , една селекционирана клетъчна линия, резистентна на доксорубициц/лох/ , ко“то изразява гена mdr 1,

В частност, открито е че новите продукти от настоящото изобретение,. съгласно примери 1,2 и 3 имат по-добра устойчивост спрямо Taxoi^R и Taxotere^R. . Освен това е намерено по изненадващ начин, че продуктът от пример 3 има псч-добра устойчивост от тази на продуктите от примери 1 и 2.

Следващите примери илюстрират настоящото изобретение.

ПРИМЕР 1

Разтвор на 2,01 г. терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/4з ,5н/^щетокси-4 бензоилокси

-2Лепокси-5уЗ ,.2(

) дихидро-1^3 ,10j0 метилен-7уЗ оксо-9 нор-< 19

таксен-11 ил-13^ в 20см^е мравчена киселина се разбърква в продължение на 4 часа при температура близка до 20°С след което се концентрира до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40 °C.' ! Ч

Полученият остатък се разтваря в 100 см* дихлорметан и полученият ч разтвор се добавя към 20 см' наситен воден разтвор на натриев бикарбонатВодната фаза се отделя чрез декантиране и се екстра Г⁴ хира е 20 см^ дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиев сулфат,, филтруват се след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Получава се 1,95 г. бял остатък ко”то се пречиства хроматографски върху 200г. силици” /0,062-0,2 мм/ намиращ се в колона с диаметър 7 см. където се елюира със смес дихлорметан-метанол /98-2 обеми/ като се г събират фракциите до 20 см\. Фракциите, които съдържат търсения продукт се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,_;27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават на

1,57 г. амино-2 хидрокси-2 фенил-8 пропионат-/2Е,г s/'’ацетокси- 4 бензоилокси-2Л епокси-5^ ,20 дихидро-1уЗ ,10/^ метилен-7J3 ,8уЗоксо -9 нор-19 таксен-11 ил-12^под формата на бял остатък.

Към разтвор на 400 мг. ^мино-В хидрокси-2 фенил-В пропио с нат-/2Н,3 s /^ацеток§-4 бензоилокси-2^ enoKCH-5J3 ,20 дихидро-ΐβ , ΙΟβ метилен-7j3 ,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-12ифв 1 см^ дихлорметан, намиращ се под аргонова атмосфера, се прибавя 60 мг. натриев бикарбонат капка по капка при температура близка до 20 °C г-Ч и разтвор на 0,16 г. дикарбонат на дитерциерен бутил в 1 см' дихлорметан. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 64 часа при температура близка до 20°С след което се добавя смес от 5 см¹· дестилирана вода и 10 см^ дихлорметан. Органичната фаза се промива тра пъти с по 2 см' дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, после се концентрира до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 217 мг. бял остатък кв“то се пречиства хроматографски върху 20г. силици· /0,062-0,2 мм/ намиращ се в колона с диаметър 2 см. където се елюира със смес дихлорметан-метанол /95-5 обеми/ като се i

r получават фракции, от 5 см“'.. Фракциите съдържащи само търсения продукт се събират и концентрират до сухо при намалено наляга не /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 часа.. Така са получават 161 мг. терциерен-бутоксикарбониламино-с хидрокси-2 на фенил-8 пропионат-/2К,Зз /^ацетокси-4 бензоилокси-2-6епокси 5J3 ,20 дихидрокси-1^ ,.10J> метилен-Τβ ,8J5 оксо-9 нор19 так сен-11 ил-13<<!/под формата на бял остатък, чи~то характерис тики са следните:

-поляризационна ротация =-17° /с=0,,482; метанол/

-протонен rmn спектър: /400 MHz {.CDCl^,·температура 322 К ;

в. ppm константи на сдвояване j bhz /:

1,21 (s, ЗН : -СНз 16 ^{ои 17}) ί !-²⁸ & ЗН : -СН₃ ои 17) ; 1,34 [s, 9Н : -С(СН₃)₃] ; de 1,30 а 1,50 (mt, 1Н : -Н_7) ; 1,80 et 2,36 (2mt, 1Н chacun : -CH2^- du cyclopropane) ; 1,88 (s, 3H : -CH₃ 18) ; 2,13 [mt, 1H : -(CID-H 6] ; 2,26 [dd, 1H, J = 15 et 8,5 : -(CH)-H 14] ; 2,35 (s, 3H : -COCH3) : de 2,35 a 2,50 [mt, 2H : -(CH) -H 14 et -(CH)-H 6] ; 3,21 (d, 1H, J = 4 : -OH 2’) ; 4,08 [d, III, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,16 (d, 1H, J = 7 : -U 3) ; 4,18 (s, 1H, -OH 10) ; 4,31 [d, 1H, J = 8 : -(CH)-H 20] : 4,61 (dd, 1H, J = 4 et 2 : -H 2*) ; 4,74 (d, 1H, J = 4 : -H 5) ; 5,00 (s, III : -H Ю) ; 5,26 (dd, 1H, J = 9 et 2 : -Ц 3’) ; 5,33 (d, 1H, J = 9 : -NH 3') ; 5,69 (d, 1H, J = 7 : -H 2) ; 6,29 (d, 1H, J = 8,5 : -H13) ; de 7,30 a 7,50 [mt, 5H : -C₆H₅ en 3' (-Ц 2 a -H 6)]; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC₆H₅ (-H 3 et H 5)] ; 7,60 [t, III, J = 7,5 : -OCOC₆H₅ (-H4)]; 8,14 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC₆H₅ (-H 2 et H 6)].

• Терциерен-бутокеикарбонил-3 диметал-2,2 фенил-4 оксазолидин карбоксилат-5-/4 S ,.5Е|/^,цетокс^4 бензоил окси-2^епокси-5/3 ,20 дихидрокси-1^ ,.1OJ3 метилен-7^ ,8J5 оксо-9 нор-19 таксен-11 илIbZ може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 2,,5 г. терциерен-бутоксикароонил-3 диметилметил-2,,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/4 S ^Еф^ацетокси-4 бензоилокси-2^0 епокси-5/3 ,20 дихидрокси-ЬЗ ,10^оксо -9 трифлуорометансулфонат-7/3 таксен-11 ил-12^в 25 см^анхидрид на ацетонитрил и с слС анхидрид на тетрахидрофуран, държан • под атмосфера на аргон,, се прибавят 2,5 г. натриев нитрид.

I I

Реакционната смес се нагрява в продължение на 2 часа при разбъркване и под атмосфера на аргон при температура близка до 80 °C след което се охлажда при температура близка до 20° С и се доба Г' вят 30 см дестилирана вода. Водната фаза се отделя чрез декан тиране след като се екстрахира с 20 см*“ дихлорметан. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират да сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 2,44 г. жълт остатък, ко^лто се пречиства хроматографски върху 300 г. силици /0,063-0,2 мм/ намиращ се в

колона с диаметър 8

см.., където се елюира със смес дихлорметан - с-

диетилов ацетат /90-10 обеми/ като се събират фракции 60 cm^v.

Фракции 47 до 70 се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,..27 кРа/ при 40° С в продължение на 2 часа. Така се по лучават 2,01 г.. терциерен бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/4£> ,5Е/Пщетокси-4 бензоилокси-2°0 епокси -5^3 ,20 дихидрокси-1/З ,1OJ3 метилен-7^ ,.8j3 оксо-9 таксен-11 ил13-С под формата на бял остатък.

Терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/4б ,.5Н1/»<ацетокси-4 бензоилокси-2^ епокси-5уЗ 20 дихидрокси-1уЗ ,10j3 оксо-9 трифлуорометансулфонат-7£ таксен -11 ил-13к може да бъде получен по следния начин:

илокси-2^е< епокси-5^ ,^0 трихидрокси-ΐβ ,

,.ΙΟβ оксо-9 таксенИ

Към разтвор на 2,86 г. терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил г о №

-<,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45 ,5Н/<щетокси-4 бензо ил-13x3 в 29 см анхидрид на дихлорметан, държан под атмосфера <на аргон, се прибавят 0,955 см пиридин и 50 мг. молекулярно сито о

4А под формата на пудра. Реакционната смес се охлажда при температура близка до -35°С, добавят се бавно 0,85 см^г анхидрид wk трифлуорометансулфонов,. разбърква се при температура близка до

I 26 ι

I I

-5^QC в продължение на 15 минути и се добавят 10 см дестилирана вода. След филтруване през стъклен филтър снабден с целит и изплакване на стъкления филтър три пъти с по 10 см смес метанолдихлорметан /1Θ-90 обеми/, водната фаза се отделя чрез декантиране и се екстрахира два пъти с по 10 см дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват и след това концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Получават се 2,87 г. бял остатък ко“то се пре чиства хроматографски върху 400 г„ силиций- /0,062-0*2 мм/ на миращ се в колона с диаметър 10 см.., където се елюира е после дователно с дихлорметан-етилов ацетат /97*5-2,5 и 90-10 обеми / като се събират фракции 80 см . Фракциите* които съдържат тър сения продукт се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0*27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 2,0 г. терциерен бутоксикарбонил-S диметил-2,2 фенил4 оксазолидинкарбоксила^-5-/45 ^К/^ацетокс^! бензоилокси-2(4/ епокси-5р ,.20 дихидрокси-1^ ,ДОр оксо-9 трифлуорометансулфонат -7р> таксен-11 ил-12^ под формата на бял остатък.

'1ерциерен бутоксикарбонил-г диметил-2,2 фенил-4 оксазо лидинкарбоксилат-5-/4Ь *5Н//ацетокси-4 бензоилокси-2х, епокси-

трихидрокси-

.10J3 оксо-9 таксен-11 ил-ISV може да бъде получен по следния начин:

окси-7уз , 10уЗ хидрокси

Разтвор на 24*25 г. терциерен-бутоксикарбонил-2 диметил2*2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/43 убИ/^ацетокси·^ бензоилокеи-2с< епокси-БЦЗ ,20 оксо-9 бис-/трихлоро-2,2,2 етокси/карбонил-1уЗ таксен-11 ил-12^ в смес от 120 см етилов ацетат и 46,5 см оцетна киселина се загрява при разбъркване под атмосфера от аргон до температура близка да 60°С след което се прибавят 40 г. цинк на прах. След това реакцион пата смес се разбърква в продължение на 20 минути при 60° С след което се охлажда до температура около 20°С и се филтрува през стъклен филтър комбиниран с целит. Стъкленият филтър се промива със смес от метанол и дихлорметан /20-80 обеми/ в количество 100 cm'-'I филтратите се събират след което се концентрират до сухо при намалено налягане /0*27 кРа/ при температура близка до

40° С.

Утайката се прибавя към 500 см/ дихлорометан. Органичнаq та фаза се промива два пъти с по 50 св£ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което с 50 cm^v дестилирана вода.Получените водни фази чрез декантиране се събират и се екстрахи рат два пъти е по 20 см¹' дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиев сулфат,, филтруват се, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ и тем пература 40°С. Получават се 19*7 г. бял остатък, ко*то се пречиства хроматографски върху 800 г. силиций /0*062-0*2 мм/ намиращ се в колона с диаметър 10 см., където се последо

вателно с дихлорометан-метанол /1Θ0-0 и 97-2 обеми/ като се съ бират фракции 80 см^.. Фракциите, които съдържат търсения про дукт се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 16*52 г. терциерен-бутоксикарбонил-2 диметил-2,2 фенил-4 оксанч золидинкарбоксилат-5-/4£> *5Е/<ацетокеи-4 бензоилокси-2<_/ епокси -5уЗ *20 трихидрокси-lp ,7уЗ ,10j3 оксо-9 таксен-11 ил-12-=4/ под формата на бял остатък..

Терциерен-бутоксикарбонил-2 диметил-2,2 фенил-4 оксазоли на.

динкарбоксилат-5-/45 ,5Н/^ацетокси-4 бензоилокси-2^ф епокси-5уЗ, оксо-9 бис-/трихлоро-2*2,2 етокси/ карбонилокси-7П хид рокси-ljS таксен-11 ил-12-<2 мож;е да бъде получен съгласно метода описан в международна публикация на РСТ VW 9209589.

ПРИМЕР 2

Към разтвор на 550 мг. амино-2 хидрокси-2 фенил-2 пропионат на / 2R,2S /\циацетокси-4Х/,10уЗ бензоилокси-2^ епокси-5уЗ,20 хидрокси-ljB метилен-7^ „8)3 оксо-9 нор-19 такеен-11 ил-13/ в 17,5 см ~ етилов ацетат се прибавят 45 см'*' дестилирана вода, 45 см^ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат,, след което капка по капка при температура близка до 20°С, 0,096 см* бензоил хлорид. Получената смес се разбърква в продължение на 10 минути при температура близка до 20°С.- След декантиране, водната фаза се екстрахира два пъти

Гс по 20 см*' етилов ацетат. Събраните органични фази се изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват се, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получа ват 670 мг. бял остатък, ко“то се пречиства хроматографски при атмосферна налягане върху 50 г. силици“ /0,062-0,2 мм/ намиращ се в колона с диаметър 2,5 см., където се елюира със смес метанол-дихлор

I метан /1—99 след това 2,5-97,5 обе^и/ при което се получават фракции от 10 см“'. Фракциите съдържащи само търсеният продукт се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. 1ака се получават 610 мг., бял остатък. Количество от 200 мг, се пречиства посредством тънкослойна препаративна хроматография върху 12 силициеви плаки /Kieselgel 6OF254,Merk ; с дебелина 0,25 мм../ като се елюира със смес метанол-дихлорметан /2-97 обеми/.

След елюиране на главния продукт в съответната зона със смес метанол -дихлорметан /10-90 обеми/ се изпаряват разтворителите при на малено налягане /0,27 кРа/ при температура близка до 40°С, за да се получат 155,2 мг. бензоиламино-2 хидрокси-2 фенил-2 пропионат /2R,2 S/^шдетокси-4Л ,10jb бензоилокси-2Х епокси-5Л ,20 хидроксиметилен-7^ ,8jb оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-12%, под формата на бял остатък, чи“то характеристики са следните:

-поляризационна ротация = -20,5° /с= 0,491; метанол/

-протонен RMN спектър: /200 MHz · GDCi^ · /'b ppm , кон станти на сдвояване Jb Hz /:

1,27 (s, ЗН : -CH₃ 16 ou 17) ; 1,30(s, ЗН : -СНрб ou 17) ; 1,40 (mt, 1H : -H7); 1,62et 2,25 (qetm, 1H chacufSCH^dilcyclopropane) ; 1,85 (s, 3H : -CH₃ 18) ; 1,96 (s, 1H : -ОЦеп 1) ; 2,05 et 2,48 (3 et m, 1H chacun : -CH₂en 6) ; 2,24 (s, 3H : -COCH₃ en 10) ; 2,28 et 2,50 (m, 1H chacun : -CH₂- en 14) ;

2,45 (s, 3H : -COCH₃ en 4) ; 3,52 (d, 1H : -OH en 2') ; 4,10 et 4,35 (d, 1H chacun : -CH₂- en 20) ; 4,11 (d, 1H : -H 3) ; 4,77 (d large, 1H : -H 5) ; 4,82 (dd, 1H : -H 2') ;

5,70 (d, 1H : -H en 2) ; 5,84 (dd, 1H : -H 3') ; 6,30 (t large, 1H : -H 13) ; 6,36 (s, III : -H 10) ; 7,00 (d, 1H : -CONH-) ! de 7,35 a 8,30 (m, 15H : -C₆H₅ en 3', -OCOC₆H₅ et NHCOC₆H₅).

/Амино-2 хидрокси-2 фенил-2 пропионат-/2Е,25 / на диаце токси-4/,10j3 бензоилокси-2^ епокси-5/3 ,20 хидрокси-1J2> метил ен-7^> ,8j3 оксо-9 нор-19 таксен-11-ил-12<2 може да бъде получен при условията описани в пример 1 за получаване на амино-2 хидрокси-2 фенил-2 пропионат-/2Н,2£ / на ацетокси-42 б.ензоилокси2Z епокси-5^> ,,20 дихидрокеи-1^ ,10J3 метилен-7р ,8J3 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-12>4 . Така, се излиза от1,6 г. терциерен бутоксикарбонил-2 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат -5 -/4S ,5Е/ на диацетокси-4/,10J3 бензоилокси-2к епокси-5уЗ ,20 хидрокси-!^ метилен-7^ ,8J3 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-12^ ,за да се получат 1,14 г. амино-Е хидрокси-2 фенил-2 пропионат /2R,2S/ на диацетокси-4/,10J5 бензоилокси-2</ епокси-5^?> , 20 хидрокси-1уЪ метилен-7^ ,.8j3 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-12^под формата на бял остатък.

Терциерен-бутоксикарбонил-2 диметил-2,2 фенил-4 оксазо лидинкарбоксилат-5-/45 ,6R/ на диацетокси-4^,10уЗ бензоилоксикД епокси-5^> ,20 хидрокси-ljb метилен-7уЗ ,.8j3 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-12 може да бъде получен при условията описани в

I ²⁰ I t I пример 1 за получаване на терциерен-бутоксикарбонил-2 диметил2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45 ,5Е/ на ацетокси-4*Х бензоилокеи-2^ епокси-5^3 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13<< . Така* като се излиза от 2,2'г.

*20 дихидро-lS ,10^3 ме тилен-7j5 ,8уЗ терциерен-бутоксикарбонил-З диметил-2,2 фенил-4 оксазолидин карбоксилат-5-/43 ,5й/ на диацетокси-4^ *10j3 бензоилокси-2X enoKCH-5j3 »20 хидрокси-1уЗ оксо-9 трифлуорометансулфонат-7^3 таксен-11 ил-1<Х * се получават 1,62 г. терциерен-бутоксикар бонил-3 диметил-2*2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45 ,5R / на диацетокси-4^ *10J5 бензоилокси-2Х епокси -5J3 *20 хидроксиметилен

оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 под формата на бял остатък.

Терциерен-бутоксикарбонил-З диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45 ,5Н/ на диацетокси-4^ *10J5 бензоилокси -2Х епокси-5*20 хидрокси-1J3 оксо-9 трифлуорометансулфонат7j3 /таксен-11 ил-13^ може да бъде полуден при условията описани в пример 1 за получаване на терциерен-бутоксикарбонил -3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45 *§Е/ на ацеtokch-4<sZ бензоилокси-2</ епокси-5уЗ *20 дихидрокси-1уЗ ,,10^/3 оксо-9 трифлуорометансулфонат-Т^З нор-19 таксен-11 ил-1гХ. Така, като се излиза от 2,4 г. терциерен-бутоксикарбонил-З диметил -2*2 фенил-4 оксазалидинкарбоксилат-5-/45 »5R/ на диацетокси ,10J3 бензоилокси-2Х епокси-5уЗ ,20 дихидрокси-1^ ,7J3 оксо -9 таксен-11 ил-13Л, се получават 2*46г. терциерен-бутокси карбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45 , 5R/ на диацетокси-4Х ,10J3 бензоилокси-2^ епокси-5^} »20 хидрокси-lJS оксо-9 трифлуорометансулфонат-7уЗ таксен-11 ил-12<Х под формата на бял остатък.

Терциерен-бутокеикарбонил-с диметил-2,2 фенил-4 оксазо•лидинкарбоксилат-5-/4 5 ,6R/ на диацетокси-4 ,10 В бензоилокси <

може да бтде получен при условията описани в международна публикация РСТ VVO 9209589.

Към разтвор на 550 мг. амино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат-/2К,3$ / на диацетокси-4^ ,10j3 бензоилокси-ЗЧ епокси хидрокси- Ιβ метилен оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13рС в 1 см*· дихлорметан, намиращ се под атмосфера на аргон, се добавят 76 мг, натриев бикарбонат, след което капка по капка,., при температура близка до 20°С, разтвор на 197 мг.

*5 дикарбонат на ди-терциерен бутил в 1 см'¹' дихлорметан. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 15 часа при темо ч пература близка до 20 С, след което се добавя смес от 5 см° дестилирана вода и 10 см‘дихлорметан. Водната фаза се ексг~ трахира с 5 cm^v дихлорметан. Събраните органични фази се изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват/ се, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 780 мг. бял остатък, ко“-то се пречиства хроматографеки при намалено налягане върху 5о г. силици* /0,063-0,2 мм/ намиращ се в колона с диаметар 2,5 см. където се елюира със смес метанол-дихлорметан /1-99 след това 2,5 <*

97,5 обеми/ като се събират фракции от по .10 см*. Фракциите съдържащи търсения продукт се събират и концентрират при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 660 мг. бяла ута*ка. Количество от <00 мг. се пречиства чрез тънкослойна препаративна хроматография върху 12 силициеви плаки /Kieselgel 601254, Merck; е дебелина0,25мм/като се елюира със смес метанол-дихлорметан /4-96 обеми/. След елюиране на главния продукт от съответната зона със смес метанол-дихлорметан i

I <C /10-90 обеми/ разтворителите се изпаряват при намалено налягане /0,27 кРа/ при температура близка до 40°С като се получават

159,_;7 мг. терциерен-бутоксикарбонил-амино-3 хидрокси-2 фенил- 3 препианат-/Ж,_;20 / на диацетокси-4^ ,10j^ бензоилокси-ΐοό епокси-5уЗ ,20 хидрокси-1^ метилен-Т^З ,8j3 оксо-9 таксен-ίίΐ ил-13^ под формата на бял остатък,. чи~то характеристики са следните: -поляризационна ротация =-34° /с=0,5б4;_; метанол/

-протонен RMU спектър ; /400 mhz ; cdci^ З' в _ppm j константи на сдвояване j в Hz / :

1,28 (s, ЗН : -CH₃ 16 ou 17) ; 1,30 [s, 9H : -C(CH₃)₃1 ; 1,38 (mt, 1Н : -117) ; 1,60 (s, ЗН : -CH₃ 16 ou 17) ; 1,68 et 2,25 (t et m, 1H chacun : CH₂ du cyclopropane) ; 1,85 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,10 et 2,45 (d et td, 1H chacun : -CH₂- en 6) ; 2,23 (s, 3H: -COCH3 en 10) ; 2,22 et 2,40 (m, 1H chacun : -CH₂- en 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH₃ en 4) ; 3,28 (d, 1H : -OH en 2') ; 4,05 et 4,22 (d, 1H chacun : -CH₂- en 20) ; 4,10 (d, 1H : -Ц 3) ; 4,62 (s large, 1H : -H 2') ; 4,73 (d, 1H : -H 5) ; 5,29 (d large, 1H: -H 3') ; 5,37 (d, 1H : -CONH-) ; 5,67 (d, 1H : -H en 2) ;

6,28 (t large, 1H : -Д 13) ; 6,33 (s, 1H : -H 10) ; de 7,30 a 7,45 (mt, 5H : -C₆H₅ en 3') ; 7,51 [t, 2H : -ОСОС^ (-Ц 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, 1H : -OCOC₆H₅ (-H 4)] ; 8,17 [d, 2H : -OCOC₆H₅ (-H 2 et -H 6)], t

ΓίΡΠ’ΈΡ 4

Към разтвор на 100 мг. дезацетил-10 бакатин III в смес от см тетрахидрофуран и 0,.05 см пиридин, охладен при температура близка до -78°С намиращ ее под атмосфера на аргон, се добавя ,капка па капка, 0,09 см^ трифлуорметан-сулфонов анхидрид. Оставя се температурата да се повиши бавно до приблизително О°С за около един час,, след това температурата се повишава приблизително до 20° С в продължение на около един час. След престояване при при температура около 2о°С в продължение на два часа, се добавят 200 мг. тетрабутиламениев “одид, след което разтворът се загря ва до температурата на кипене на разтворителя в продължение на 15 чада, илед охлаждане до температура около 20°С, се добавят 10 r- rсм етилов ацетат,. след което 1 см дестилирана вода. След декантиране, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С^ Така се получават 116 мг. жълто масло което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 20 г. силиций /0,062-0,2 мм/ намиращ се в колона с диаметар 2,5 см. където се елюира със смес етилов ацетат-дихлррметан последователно с 0-100 и 80-20 обеми. Фракциите стдържащи търсения продукт се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С. Така се получават 10,2 мг. дезацетил-10 метилен-7^ *8j2> нор-19 бакатин III под формата на бял остатък,. чито характеристики са следните:

-пратонен RMH спектър: /400 MHz ;,CDC1^ ; X в ppm j константи на сдвояване j в Hz / :

1,14 (s, ЗН : -СНз еп 16 би 17) ; 1,42 (mt, 1Н : -Н еп 7) ; 1,76 et 2,31 (t et m, 1H chacun : CH2 du cyclopropane) ; 2,07 (s, 3H : -CH3- en 18) ;

2,15 et 2,50 (d, large et td, 1H chacun : -CH2 ^en 6) ; 2,30 (s, 3H : -COCH3 ^en 4) >

2,28 et 2,35 (m, 1H chacun : -CH2 ^en 14) ; 4,11 et 4,37 (d, 1H chaCun : -CH2 ^en 20) ; 4,28 (d, 1H : -H en 3) ; 4,79 (d, 1H : -Ц en 5) ; 4,88 (t large, 1H : -Ц en 13) ; 5,09 (s, 111: -H en 10) ; 5,66 (d, 1H : -H en 2) ; 7,51 [t, 2H : -OCOC₆H₅ (-H en 3 et 5)]; 7,61 [t, 1H : -OCOC₆H₅ (-H en 4)]; 8,17 [d, 2H : -OCOC₆H₅ (-Ц en 2 et 6)].

- rmn спектър на C: /100 MHzjCDCl^ ; 3 в ppm ; сдвоени ;

s =синглет;. d =дублет;. t =триплет;_ q =че^?ириплет/:

(q, C18) ; 16,5 (t, C19) ; 20 et (q, Cl6 et C17) ; 22,5 (q, -CO£H₃) ; 26,5 (t, C6) ; 33 (d, C7) ; 35 (s, C8) ; 39 (d, C3) ; 39,5 (t, C14) ; 43 (s, C15) ; 68 (d, C13) ; 76 (t, C20) ; 76,2 (d, C10) ; 79,5 (s, Cl) ; 80 (s, C4) ; 81 (d, C2) ; 85 (d, C5) ; 129 (d, C2 : -OCOC₆H₅) ; 130 (s, Cl de -OCOC₆H₅) ; 130,5 (d, C3 de -OCOC6H5) ; -134 (d, C4 de -OCOC₆H₅) ; 136 (s, Cll) ; 143 (s, C12); 168 (s, -O£OC6H5) ; 171 (s, -£OCH₃) ; 210 (s, C9).

Новите продукти c обща формула I показват значителна инхибираща активност спрямо пролиферацията на ненормална клетка и притежаващи терапевтични свойства позволяващи лечение на болни при патологични условия свързани с пролиферация на ненормална клетка. Патологичните условия включват пролиферация на анормална клетка на злокачествени или незлокачествени клетки на различни тъкани и/или органи,, разбира се без ограничение на, мускулни тъкани,, костни или свързващи, кожата, мозъка, белите дробове, половите органи, лимфатичните системи, млечните жлези, кръвотворните, черният дроб, храносмилателната система, панкреаса и тироидните или адреналинови жлези. Тези патологични условия вклжват също псориазис, твърди тумори, рак на яйчниците, на гърдата, на мозъка, на простатата, на червата, на стомаха,, на бъбреците или тестисите, саркома на Kaposi , шолангиокарцином, шориокарцином, неуробластом, тумор на Wilms, болест на Hodgkin ,. меланоми, множествени миеломи, хронични лимфоцитни левкимии, остри или хронични гранулоцитни лимфоми. Новите продукти, съгласно изобретението по-специално са полезни за лечение на рак на яйчниците. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат полезни за предотвратяване, забавяне на появата или за коригиране на патологичните условия или за въздействие върху тези патологични условия.

Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани на болен съгласно различните форми на адаптация на избрания начин за прилагане на лекарството,. препоръчителен е парентералния начин, Парентералният начин на приложение включва интравенозно, интраперитонеално, интрамускулно или подкожно въвеждане на лекарството. Повече се предпочита интраперитонеално то или интравенозното приложение.

Настоящото изобретение включва също фармацевтични състави, които стдържат поне един продукт с обща формула /I/ в количества достатъчни за употреба при хуманната или ветеринарна терапия.. Съставите могат да бъдат получени по обикновенни методи като се използват една или повече добавки, носители или фармацевтично приемливи ексипиенти. Конвенционалните носители включват разредители* стерилни водни среди и различни нетоксични разтворители. За предпочитане е съставите да се изготвят под формата на разтвори или водни суспензии* инжекционни разтвори, които могат да съдържат емулгиращи агенти, оцветители* консерванти или стабилизатори.

Изборът на добавки може да бъде определен от разтворимостта и химическите свойства на продукта, специалния начин на прилагане и добрите фармацевтични практики.

За парентерална употреба се използват водни или неводни стерилни суспензии или разтвори. За получаване на разтвори или неводни суспензии могат да бъдат използвани естествени растителни масла, като маслинено маслф, сусамено масло или парафинето масло или органични естери пригодени за инжектиране, като етилов олеат. Водните стерилни радтвори могат да бъдат от един разтвор на фармацевтично приемлива сол, разтворима във вода.

са

Подходящи водни разтвори за интравенозно приложение в областта, където pH-то е подходящо осигурено и където изотоничността е постигната, например* чрез достатъчно количество натриев хлорид или глюкоза. Стерилизирането може да бъде осъществено чрез загряване или всички други средства, които не изменят състава.

Добре известно е, че продуктите въвеждани в съставите, съгласно изобретението трябва да бъдат чисти и нетоксични за качественото им използване.

Съставите могат да съдържат поне 0,01 % от активния терапевтичен продукт. Количеството на активния продукт в съсί

I i тава е такова,, че да може да се предпише една подходяща доза.

Препоръчва се, съставите да се приготвят по такъв начин, че една единична доза приблизително да съдържа от 0,01 до 1000 мг активен продукт за парентералн® приложение.

Терапевтичното третиране може да бтде реализирано успоредно с други терапевтични третирания включително с антинеопластични медикаменти, с моноклонални антитела, с имунологични терапии или радиотерапии или с модификатори на биологичните отговори. Модифификаторите на отговорите включват, без ограничение, лимфокинезите и цитокинезите, такива като интерлесжинези, интерфероните ΖΛ/3 или / и TNP. Други химиотерапевтични агенти полезни при лечение на заболявания, дължащи се на анормалната пролиферация на клетките включват, по начин без да ограничават, алкилните агенти такива като съдържащи азот, например мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан е хлорамбуцил, алкилови сулфонати като бусулфан, нитро зокарбамиди като кармус^ин, ломустин, семустин и стрептозощц,три азини като дакарбазин,. антиметаболити като аналози на фолиевата киселина например метотрексат, аналази на пиримидина като флуороурацил и цитарабин,. аналози на пурините като меркаптопурин и тио гуанин, природни продукти такива като алкалоиди на винка например винбластин, винкристин и вендезин, епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, антибиотици като дактиномицин, даунорубицин,доксорубицин, блеамицин, пликамицин и митомицин, ензими като L -ас парагиназа, различни агенти като координационни комплекси на платината например цисплатина, заместени карбамиди като хидроксикарбамид, производни на метилхидразина като прокарбазин, подтискащи адренокотикоиди като митотан и аминоглутетимид, хормони и антаго нисти като адренокортикостероиди като преднизон, прогестини като капроат на хидроксипрогестерона, ацетат на метоксипрогестерона и ацетат на мегестрола, оестрогени като диетилстилбестрол и етинилί ' [ страдиол,. антиоестрогени като тамоксифен, андрогени като пропионат на тестоетерона и флуоксиместерон

Прилаганите дози при използваните методи съгласно изобретението са тези които позволяват профилактично лечение или максима лен терапевтичен ефект„Дозите зависят от начина на лечение, специално избрания продукт и личните характеристики на третирания обект. На-обща,, дозите са такива, че да са терапевтично ефикасни за лечение на заболяванията причинени от пролиферацията на анормална клетка. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани толкова често колкото е необходимо за постигане на желания терапев тичен ефект. Известни заболявания могат да бтдат повлияни бързо от или слаби относително силнИ/цози ,.след което има нужда от поддържащи слаби дози или от прекратяването им. Обикновенно, слаби дози се изпол зват в началото, на лечението и, ако е необходимо, все по-силни и и по-силни дози се прилагат до получаването на оптимален ефект. За други заболявания може е необходимо да се прилагат дозите /1 до8 пъти дневно, за предпочитане 1 до 4 пъти, според физиологичните нужди на съответния болен.. Също е възможно за известни заболявания да е необходимо прилагането само на двукратно лечение дневно.

При човека, общоприетите дози са между 0,01 и 200 мг/кг.При интраперитонеалния начин на лечение, дозите на“-общо варират между 0,1 и 100 мг/кг, препоръчително между 0,5 и 50 мг/кг, при още поспецифични случаи между 1 и 10 мг/кг. При интравенозен начин на ле чение, на“-общо дозите варират между 0,1 и 50 мг/кг, препоръчително между 0,1 и 5 мг/кг, при още по-специфични случаи между 1 и 2 мг/кг. Разбира се, за да се избере на-подходящата доза, трабва да се има предвид начина на прилагане, теглото на болния, общото му здравословно състояние, неговата възраст и всички фактори, които могат да повлияят върху ефикасността на лечението.

Следващият пример илюстрира един състав съгласно изобрете*нието.

I j

ПРИМЕР

Разтварят се 40 мг. от продукта получен в пример 1 в 1 г- г см* Emulphor EL620 и 1 см етанол,. след което разтворът се разрежда чрез добавяне на 18 см¹“ физиологичен с^рум.

Съставът се прилага посредством перфузия в продължение на 1 час чрез въвеждане във физиологичен разтвор.

Claims (27)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЕИИ

   1.Нови таксоиди c обща формула в която

   R представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилав или алкилов радикал,.

   Rj представлява бензоилов радикал или радикала Rg-0-СО- в кото R~ представлява евентуално заместен алкилов, алкенилову, алки нилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бицикло алкилов, фенилов или хетероцикличен радикал, и

   Аг представлява евентуално заместен арилов радикал.
2. 2.. Нови производни съгласно претенция 1, в които:

   R представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал,.

   R^ представлява бензоилов радикал или радикала Rg в ко”то Rg представлява:

   -прав или разклонен алкилов радикал съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалке нилов радикал радикал съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми или бициклоалкилов радикал съдържащ 7 до 10 въглеродни атоми, тези радикали са евентуално заместени с един или няколко заместители ,еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и радика лите: хидрокси, алкокси съдържащ 1 до 4 въглеродни атолп, диал - * i

   40 >

   I киламино при ко-то всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми,, пиперидин©, морфолино, пиперавинил-1 /евентуално заместен на 4-та позиция с алкилов радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или с фенилалкилов радикал при ко“то алкидната част съдържа 1 до 4 въглеродни · атоми/, циклоалкилов радикал съдържащ с до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал съдържащ 4 до б въглеродни атоми, фенилов, циано, карбокси, или алкоксикарбонил чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми,

   -или един фенилов радикал, евентуално заместен с един или няколко радикали, идентични или различни,,избрани между радикалите алкилови съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми,

   -или наситен или ненаситен азотен хетероцикличен радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, при условие че циклоалкиловите, циклоелкениловите или бицикло алкиловите радикали могат да бъдат евентуално заместени с един или няколко алкилови радикали стдържащи 1 до 4 въглеродни атоми и Аг представлява фенилов радикал или а- или в-нафтилов радикал евентуално заместен с един или няколко атоми или радикали избрани между халогенните атоми /флуор,, хлор, бром, ~од/ и ради калите: алкилови,. алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови, алкокси, алкилтио, арилокси,арилтио,хидрокси,хидроксиалкил,меркапто, формилов, ацилов, ациламинов,ароиламинов,алкоксикарбо ниламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкокси карбонилов,. карбамоилов, диалкил-карбамоилов, циано, нитро и трифлуорметилов, при условие че алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали стдържат 1 до 4 въглеродни атоми , че алкениловите радикали и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови радикали или а- или в-нафтилови радикали, или пък Аг представлява арома- ’ t

   I 41 I тен? хетероцикличен радикал имащ 5 вериги съдържащ един или повече атоми* еднакви или различни, избрани между кислороден, азотен или серен атоми* евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми /флуор,хлор, бром, *од/ и алкиловите радикали съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, арилови радикали съдържащи 6 до 10 въглеродни атоми, алкокси радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми* арилоксирадикал съдържащ бдо 10 въглередни атоми* амино радикал, алкиламино радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми* диалкиламино радикал при ко~то всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, ациламино радикал при ко“то ацилната част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламино радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми,арилкарбонилов радикал чиято арилна част съдържа 6 до 10 въглеродни атоми, циано, карбокеи* карбамоил, алкилкарбамоилов радикал чията алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоил при ковсяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси карбонил чиято алкокси част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми.

   2.Нови производни съгласно претенция 1, при които R пред ставлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал, R^ представлява бензоилов радикал или радикала R^-O-COв ко“то Rr; представлява терциерен бутилов радикал и Аг представлява фенилов радикал.
3. 4..ново производно съгласно претенция 1 ,при което R представлява ацетилов радикал, R^ представлява радикала R2-0-CC- в ко’то R_? представлява терциерен бутилов радикал и Аг представлява фенилов радикал.
4. 5.ново проидводно съгласно претенция 1, при което R представлява ацетилов радикал* R^ представлява бензоилов радикал и

   Аг представлява фенилов радикал.

   i
5. 6. Ново производно съгласно претенция 1, при което R пред© ставлява водороден атом,. Rj представлява радикала R^-O-CO- в кота Rr, представлява терциерен бутилов радикал и Аг представлява фенилов радикал,
6. 7. Ново производна съгласно претенция 1, при което R представлява водороден атом, R^ представлява бензоилов радикал и Аг представлява фенилов радикал.
7. 8. Метод за получаване на продукт съгласно която и да е претенция от 1 до 7, характеризиращ се с това, че се естерифицира продукт с обща формула в която *представлява водороден атом или ацетилов радикал, алкоксиацетилов радикал или алкилов радикал или защитна група на хидрокси функцията,, посредством киселина с обща формула:

   в която ’Аг и Rj_ са определени както в претенции 1 до 7, R_c представлява водороден атом или алкокси радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атохми или евентуално заместен арилов радикал и R^ представлява водороден атом, за да се получи продукт е обща формула:

   i

   I в която'Аг,. В и Bi ea определени както в претенции 1 до 7, R-, R^ и G^ ^са определени както по-горе, ко~то се обработва в кисела среда за да се получи продукт с обща формула: в която Af, Rj_ и G^ са определени както по-горе, след което защитната група G^ се замества евентуално с водороден атом и полученият продукт се изолира.
8. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством киселина като се работи в присъствие на кондензиращ агенф., избран между карбодиимидните и карбонатни реактиви и активираш агент, избран между аминопиридините, в органичен разтворител, избран между етерите, кетоните,. естерите, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура варираща между -10 и 90°С.
9. 10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ ве с това, че естерификацията посредством анхидрид се провежда в присъствие на активиращ агент, избран между аминопиридините, в органичен ΐ

   разтворител, избран между етерите, евте^ите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди, и ароматните въглеводороди при температура варираща между 0 и 90° С.
10. 11. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством халогенид или анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ като се работи в присъствие на основа, избрана между терциерните алифатни амини в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди, и ароматните въглеводороди при температура варираща между 0 и 80°С.
11. 12. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че обработването с киселина се провежда посредством минерална или органична киселина в органичен разтворител при температура варираща между -10 и 60°С. · ₍ . Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че киселината е избрана между киселините солна, сярна, оцетна, метансулфонова, трифлуоро-метансулфонова и р.толуенсулфонова използвани самостоятелно или в смес.
12. 14. Метод съгласно претенция 1<, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран между алкохолите, етерите, естерите, халогенираните алифатни въглеводороди, ароматните въглеводороди и нитрилите.
13. 15. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че заместването с водороден атом на защитната група Gp когато представлява трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов радикал или /трихлорометил-2 пропокси/-2 карбонилов радикал, се извършва чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на ί

    ί оцетна киселина при температура варираща между 20 и 60°С или посредством минерална или органична киселина като солна киселина или оцетна киселина в разтвор е алифатен алкохол,, съдържащ един до 2 въглеродни атома или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н. бутил в присъствие на цинк евентуално заедно с мед и когато представлява алкоксиацетилов радикал, чрез обработване в алкална среда посредством амоняк във водноалкохолна среда при температура близка до 20°С, или чрез обработва не с цинков халогенид в метанол при температура близка до 20°С.
14. 16, Метод за получаване на продукт съгласно една от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че се естерифицира продукт с обща формула:

    в която 6^* представлява водороден атом или ацетилов, алкокси ацетилов или алкилов радикал или защитна група на хидрокси функцията,. посредством киселина е обща формула:

    в която Аг и са определени, както в една от претенции от 1 до 7 и Rc и Е^, еднакви или различни, представляват алкилов радикал съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или аралкилов радикал, чиято алкилова част съдържа 1 до 4 въглеродни атома или арилов

    I радикал, или пък R- представлява трихалометилов радикал или фенилов радикал, заместен с трихалометилов радикал и представлява водороден атом, или пък Е_с и Е^ заедно образуват с въглеродния атом „към ко~то са прикачени,пръстен имащ 4 до 7 вериги, за да се получи след обработване в кисела среда продукт с обща формула:

    в която Аг е определен, както в една от претенциите от 1 до 7 и Gj, е определен както по-горе, ко-то.се ацилира посредством бензоил хлорид или производно с обща формула:

    Ег-О-СО-Х

    А.

    в която Ег е определено както в една от претенциите от 1 до 7 и X представлява халогенен атом или остатъка -O-Rg или-QSO-O-Rg, след което се замества, ако е необходимо, защитната група 6^ с водороден атом, и се изолира полученият продукт.
15. 17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че есшерификацията се провежда посредством киселина като се работи в присъствие на кондензиращ агент избран между карбодиимидните и карбонатни реактиви и активиращ агент избран между аминопиридините в органичен разтворител избран между етерите, кетоните, естерите, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди, и ароматните въглеводороди при температура варираща между -10 и 90°С.
16. 18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че естерификацията посредством анхидрид се провежда в присъствие на активиращ агент, избран между аминопиридините в

    47 органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите,_; алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди при температура варираща между 0 и 90°С.
17. 19.. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством халогенид или анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ като се работи в присъствие на основа, избрана между терциерни алифатни амини в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура варираща между 0 и 80°С.
18. 20. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че обработването с киселина се провежда посредством минерална или органична киселина в органичен разтворител при температура варирамежду 0 и 50°С.
19. 21. ^етод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, киселината е избрана между солна, сярна и мравчена киселини.
20. 22. Метод съгласно разтворителят е избран ща че че претенция 20, характеризиращ се между алкохолите съдържащи един с това,

    ДО въглеродни атоми.

    22. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че ацилирането се провежда в инертен органичен разтворител в при съствие на минерална или органична основа.
21. 24. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че инертният органичен разтворител е избран между естерите и халогенираните алифатни въглеводороди.
22. 25. Метод съгласно една от претенциите 22,22 или 24, характеризиращ се с това, че се работи при температура варираща между

    0 и 50°С.
23. 26. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че заместването с водороден атом на защитната група G|, когато представлява трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов или /трихлорометил2пропокси/-2 карбонилов радикал се извършва чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура варираща между 30 и 60°С, посредством минерална или органична киселина такава като сорна киселина или оцетна киселина в разтвор на алифатен алкохол съдържащ 1 до 3 въглеродни атома или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н.бутил в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед, или, когато представлява алкоксиацетилов радикал, чрез обработване в алкална среда посредством амоняк във водно-алкохолна среда при температура близка до 20°С или чрез обработване посредством цинков халогенид в метанол при температура близка до 20° С.
24. 27. Метод за получаване на продукт съгласно една от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това*, че се естерифицира продукт с обща формула:

    в която Gj представлява водороден атом или ацетилов радикал или защитна група на хидроокси функцията, посредством киселина с обща формула:

    R_rNH /

    Ar

    COOH /

    ''O-G₃ <

    в която Аг и R^ ^са определени както в една от претенции от 1 до

    7 и Gg представлява защитна група на хидрокси функцията, или активно производно на тази киселина, за да се получи продукт с обща формула: в коятр Аг,. Rp G^ и 6< са определени както по-горе, като се заместват защитните групи 6- и евентуално G^ с водороден атом, и се изолира полученият продукт.
25. 28» Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че естерификацията се провещца посредством киселина като се работи в присъствие на кондензиращ агент, избран между карбодиимидните и карбонатни реактиви и активиращ агент, избран между аминопиридините в органичен разтворител, избран между етерите, кетоните, естерите, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура варираща между -10 и 90°С.
26. 29. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че естерификацията посредством анхидрид се извършва в присъствие на активиращ агент, избран между аминопиридините в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифат ните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура варираща между 0 и 90°С.
27. 30. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че се провежда естерификацията посредством халогенид или анхидрид С алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ ¹ i « като се работи в^! присъствие на основа, избрана между¹ терциерните алифатни амини в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура варираща между 0 и 80°С.

    21.Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че заместването на защитните групи 6^ и G_q с водородни атоми се извършва чрез обработване с цинк, евентуална заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура варираща между 30 и 60^йС или посредством минерална или органична киселина като солна или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1 до 2 въглеродни атома или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н.бутил в присъствие на цинк, евентуално заедно е мед, когато 6_П и G_q представляват трихлоро2,2,2 етоксикарбонилов или / трихлорометил-2 пропокси/-2 карбонилов радикал, и^пи чрез обработване в-кисела среда такава като например солна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1 да 2 въглеродни атоми / метанол, етанол, пропанол, изопропанол/ или воден разтвор на флуороведородна киселина при температура варираща между 0 и 40°С, когато G_q представлява силилов радикал или ацеталов остатък, следва заместване на защитната група G^ посредством обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура варираща между 20 и 60° С или посредством минерална или органична киселина такава като солна киселина или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ от 1 до 2 въглеродни атоми или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н.бутил в присъствие на цинк, евентуална заедно с мед, или, кагато 6j_ представлява алкожсиацетилов радикал, чрез обработване в алкална среда посредством амоняк във водно-алкохолна среда при

    I ί

    51 температура близва до 20°С или чрез обработване с цинков халогенид в алкохол-метанол при температура близка до 20°С.

    22.. Метод съгласно претенция 27,. характеризиращ се с това, че когато Gq представлява радикала -СН₅- заместването на групата е водороден атом се извършва чрез хидрогенолиз, след заместване на защитната група 6^ при условията от претенция 21,

    22, Нови таксоиди с обща формура:

    в която G^ представлява водороден атом или ацетилов или алкоксиацетилов радикал или защитна група на хидроекси ; _ функцията.

    24, Нови таксоиди с обща формула:

    в която G| представлява водороден атом или ацетилов или алкоксиацетилов радикал или защитна група на хидрокси функцията, Аг и са определени както в една от претенциите 1 до 7 и Eg и Е^ са определени както в една от претенциите 8 или 16.

    I

    I в която θι представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал или защитна група на хидрокси функцията.

    36. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа по-малко количество продукт съгласно една от претенции 1 до 7, свързан с по-голямо количество фармацевтично поносими продукти, които са инертни или физиологично активни.