BG62697B1 - Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents
Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат Download PDFInfo
- Publication number
- BG62697B1 BG62697B1 BG101442A BG10144297A BG62697B1 BG 62697 B1 BG62697 B1 BG 62697B1 BG 101442 A BG101442 A BG 101442A BG 10144297 A BG10144297 A BG 10144297A BG 62697 B1 BG62697 B1 BG 62697B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- radicals
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- -1 alkyenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 188
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 158
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical class O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical class CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical group [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N C(C)[SiH](CC)CC.Cl Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.Cl JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100241486 Caenorhabditis elegans him-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100074836 Caenorhabditis elegans lin-22 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JOSWYUNQBRPBDN-UHFFFAOYSA-P ammonium dichromate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O JOSWYUNQBRPBDN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical group CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 101150077795 mdr gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Съставите намират приложение в имуносупресивната терапия. Те са с повишена биологична усвояемост и могат да се прилагат под формата на твърди капсулиили наночастици. Циклоспоринът се доставя в съставите чрез орално приемлив ексципиент, включващ най-малко един алканолен разтворител с 2 до 3 въглеродни атома в комбинация най-малко с едно нейонно повърхностно активно вещество. Съставите могат да включват също най-малко един съразтворител, напримермастни киселини и диоли.
Description
до тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Във формулата Ra означава водород, хидроксилна, алкокси, ацилокси, алкоксиацетоксигрупа и Rb е водород или пък Ra и Rb заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват кетонова функция, Z означава водороден атом или радикал с обща формула
II
OH в която R[ е евентуално заместен бензоилов радикал, тенилова или фурилова група, или радикала R2-O-CO-, в който R2 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бициклоалкилов, евентуално заместен фенилов или хетероциклен радикал, R3 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, фенилов, нафтилов или хетероциклен ароматен радикал, R4 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бициклоалкилов, арилов или хетероциклен радикал и R3 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов или евентуално заместен циклоалкенилов радикал. Новите съединения с формула I, в която Z означава радикал с формула II са с повишени антитуморни и противолевкемични свойства.
претенции (54) НОВИ ТАКСОИДИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ
Изобретението се отнася до нови таксоиди с обща формула:
в която:
Ra представлява водороден атом или хидроксилна група, алкокси група,съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилокси група>съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми > или алкоксиацетокси група, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,и Rb представлява водороден атом или пък Ra и Rb заедно с въглеродния атом, с който са свързани,образуват кетонова функция,
Z представлява водороден атом или радикал с обща формула:
R NH П
(II) в който
Ri представлява бензоилов радикал } евентуално заместен с 1 или повече атоми,или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и алкилови радикапи?съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси радикал съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или трифлуорметил, тенил или фурил, или радикал R2-O-CO-,b който R2 означава:
- алкилов радикал,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, апкенилов радикал ,съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, апкинилов радикал, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал^ съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, дициклоалкилов радикал,съдържащ от 7 до 10 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече заместители ^избрани между халогенни атоми и хидроксилна група, алкокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинова група, при която всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинова група, морфолинова група, пиперазинил-1 група (евентуално заместена на 4та позиция с алкилов радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилова група, съдържаща от 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкенилова група,съдържаща от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилова група (евентуално заместена с 1 или повече атоми или радикали } избрани между халогенни атоми ? и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или алкокси радикал,съдържащ от 1 до 4 евентуално заместена на 4'та позиция с алкилов радикал ^съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циано група, карбокси група или алкоксикарбонилова група, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,
-фенилов радикал или а- или β- нафтилов радикал, евентуално заместени с 1 или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми и апкилови радикали? съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми) или алкокси радикал , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или ароматен хетероцикличен радикал с 5 разклонени вериги? избран предимно между фурилов и тиенилов радикали, - или наситен хетероцикличен радикал,съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми ? евентуално заместен с 1 или повече апкилови радикал несъдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми,
R3 представлява алкилов радикал с права или разклонена верига7съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен апкенилов радикал ръдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал или а- или β- нафтилов радикал, евентуално заместени с 1 или повече атоми или радикали?избрани между халогенни атоми и апкилови радикали, алкенилови радикали, алкинилови радикали, арили, аралкили, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ариламино, апкоксикарбониламино, амино, апкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диал кил карбамоил, циано, нитро и трифлуорметилова групи, или ароматен хетероцикличен пръстен,притежаващ 5 разклонени вериги и съдържащ 1 или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите азот, кислород или сяра ,и евентуално заместен с 1 или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и следните радикали ; алкилови, арилови, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацил, арилкарбонил, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или алкоксикарбонил, с уговорката ?че в заместителите на фениловия радикал, аили β- нафтиловия радикал и ароматните хетероциклични пръстени, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали се съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат от 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или ос- или β- нафтилови радикали, и
R4 представлява
- алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал с права или разклонена верига , съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал с права или разклонена верига,съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал ?съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал , съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, или бициклоалкилов радикал, съдържащ от 7 до 11 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече заместители,избрани между халогенни атоми, и радикалите хидроксилов, алкилоксилов, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов, при който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов, морфолинов, пиперазинил-1-ов (евентуално заместен на 4~та позиция с алкилов радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов - евентуално заместен, цианов, карбокси или алкилоксикарбонилов, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,
-арилов радикал^евентуално заместен с 1 или повече атоми ? или радикали ? избрани между халогенни атоми и радикалите алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, апкокси, алкокситио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, ацилов, ациламинов, ариламинов, апкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, апкилкарбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро, азидо, трифлуорметилов или трифлуорметокси, наситен или ненаситен хетероцикличен радикал, съдържащ от 4 до 6 верижни разклонения и евентуално заместен с 1 или повече алкилови радикали?съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми и
R5 представлява алкилов радикал с права или разклонена верига ^съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал с права или разклонена верига 9 съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, цикпоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал,съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми,или бициклоалкилов радикал, съдържащ от 7 до 11 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече заместители, избрани между халогенни атоми ?и радикалите хидрокси, алкилокси 7 съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов, при който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов, морфолинов, пиперанизил-1-ов (евентуално заместен на 4та позиция с алкилов радикап?съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми^или с фенилапкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов9съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкенилов,съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов - евентуално заместен, цианов, карбокси или алкилоксикарбонилов, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, с уговорката, че циклоалкиловите, циклоалкениловите или бициклоалкиловите радикали могат да бъдат евентуално заместени с 1 или повиче алкилови радикал несъдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми.
Ариловите радикали предимно са представени от R3 и/или R4, които са фенилови или а- или β- нафтилови радикали,евентуално заместени с 1 или повече атоми или радикали7избрани между халогенните атоми (флуор, хлор, бром, йод) ? и радикалите алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ариламинов, апкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, диапкилкарбамоилов, цианов, нитро, азидо, трифлуорометилов и трифлуорометокси, с уговорката ,че апкиловите радикали и апкиловите части на другите радикали съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми, че алкениловите и апкиниловите радикали съдържат от 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или а- или β- нафтилови радикали.
Хетероцикличните радикали ^предимно представени от R3 и/или R4 ? са ароматни хетероциклични радикали, притежаващи 5 разклонени вериги и съдържат 1 или повече атоми, еднакви или различни, избрани между атомите азотен, кислороден или серен, евентуално заместени с 1 или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми (флуор, хлор, бром, йод)? и алкилови радикали., съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, арилови радикали-,съдържащи от 6 до 10 въглеродни атоми, алкокси радикал? съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, арилокси радикал?съдържащ от 6 до 10 въглеродни атоми, амино радикал, алкиламинов радикал? съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал, при който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, ациламинов радикал, чиято ацилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламинов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, арилкарбонилов радикал, чиято арилова част съдържа от 6 до 10 въглеродни атоми, цианов радикал, карбокси радикал, карбамоилов радикал, алкилкарбамоилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилов радикал, при който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми?или алкоксикарбонилов радикал, при който алкоксичастта съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми.
По-специално, настоящето изобретение се отнася до вещества с обща формула (I), в която Ra представлява хидроксилна група, апкокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилокси група,съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми , или алкоксиацетокси група, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,и Rb представлява водороден атом, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула (II) 9 в която R1 представлява бензоилов радикал или радикал R2-O-CO- в който R2 означава терциерен бутилов радикал и R3 представлява алкилов радикал , съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал,съдържащ от 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал , евентуално заместен с 1 или повече атоми,или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми (флуор, хлор) и радикалите; алкилови (метилов), алкокси (метокси), диалкиламинов (диметиламинов), ациламинов (ацетиламинов), апкоксикарбониламинов (терциерен бутоксикарбониламинов) или трифлуорметилов или фурил-2 или -3, тианил-2 или -3 или тиазолил-2,-4 или -5 и R4 представлява фенилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече атоми,или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми,и радикалите; алкилови, алкокси, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, ациламинов, апкоксикарбониламино, азидо, трифлуорметилов и трифлуорметокси, или тианил-г^или -3 радикал, или фурил-2^ или -3 радикал и R5 представлява евентуално заместен алкилов радикагцсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми.
Още по-специално, настоящето изобретение се отнася до вещества с обща формула (I), в която Ra представлява водороден атом или хидрокси или ацетилокси или метоксиацетокси група и Rb представлява водороден атом, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула (II), в която Ri представлява бензоилов радикал или радикал R2-O-CO-, в който R2 представлява терциерен бутилов радикал и R3 представлява изобутилов, изобутенилов, бутенилов, циклохексилов, фенилов, фурил2, фурил-3, тианил-2, тианил-3, тиазолил-2, тиазолил-4 или тиазолил-5 радикал и R4 представлява фенилов радикал, евентуално заместен с халогенен атом и R5 представлява алкилов радикал7съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми.
Съединенията с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II), притежават забележителни антитуморни и противолевкимични свойства.
Съгласно настоящото изобретение съединенията с обща формула (I), в която Ra представлява водороден атом или алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси радикал, Rb представлява водороден атом, R4, R5 и Z са определени както преди това, могат да бъдат получени чрез въздействие на халогенид на алкален метал (натриев хлорид, натриев йодид, калиев флуорид) или азид на алкален метал (натриев азид) или на кватернерна амониева сол,или на фосфат на алкален метал върху съединение с обща формула:
ζ,-ο.....
ο ocor4 o-so2-cf; (Ш) в която Z1 представлява водороден атом или радикал с обща формула (II), в който и R3 са определени както преди това или радикал с обща формула:
°Л в който FL, и R3 са определени както преди, и, или
Re представлява водороден атом и R7 представлява защитна група на хидроксилната функция, или R6 и R7 заедно образуват наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6 разклонени вериги, R4 и R5 са определени както по-рано, Ra представлява водороден атом или алкокси, ацилокси, алкоксиацетокси радикал или защитена хидроксилна група, предимно трихлор-2,2,2 етоксикарбонилокси радикални Rb представлява водороден атом, или : Ra и Rb заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват кетонова функция за получаване на съединение с обща формула:
в която Z1; R4, R5, Ra и Rb са определени както по-рано, като ако е необходимо,се замества защитна група,представена от Ра)или защитните групи,представени от R7 и/или R6 и R7 за водородните атоми.
Обикновено реакцията се осъществява в органичен разтворител или смес от разтворители, избрани между етери (тетрахидрофуран, диизопропилетер, метил терциеренбутилетер) и нитрили (ацетонитрил) при температура, включена между 20°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Съединения с обща формула (V), в която представлява водороден атом или радикал с обща формула (II), Ra представлява водороден атом или хидроксилна група, алкокси група,съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилокси група,съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми или апкоксиацетокси група, чиято апкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми и Rb представлява водороден атом или пък Ra и Rb заедно с въглеродния атом , към който са свързани, образуват кетонова функция, е еднакво на съединението с обща формула (I).
В обща формула (V), когато представлява радикал с обща формула (IV) и когато R6 представлява водороден атом, R7 представлявала предпочитане метоксиметилов, етокси-1 етилов, бензилоксиметилов, триметилсилилов, триетилсилилов, β- трим етил силилетокси метилов, бензилоксикарбонилов или тетрахидропиранилов радикал или пък когато R6 и R7 заедно образуват хетероцикъл,е за предпочитане да бъде цикличен оксазолидин^ евентуално моно-заместен или двойно-заместен на позиция 2.
Заместването на защитните групи R7 и/или R6 и R7 с водороден атом и евентуално на Ra с хидроксилна група може да бъде осъществено в зависимост от тяхната природа по следния начин:
1) когато R6 представлява водороден атом и R7 представлява защитна група на хидроксилната функция, Ra представлява алкокси, ацилокси или алкокиацетокси радикал, заместването на защитните групи с водородни атоми се осъществява посредством минерална киселина (солна киселина, сярна киселина, флуороводородна киселина) или органична киселина (оцетна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорометансулфонова киселина, р- тулоенсулфонова киселинар използвани самостоятелно или в смес? действат в органичен разтворител , избран между алкохоли, етери, естери, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди или нитрили при температура?вкпючена между -10 и 60°С,
2) когато R6 представлява водороден атом и R7 представлява защитна група на хидроксилната функция, Ra представлява трихлор-2,2,2 етоксикарбонилокси група, заместването на защитната група R7 се осъществява при условията, описани тук по-горе в 1)^и тази на Ra чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура^ намираща се между 30 и 60°С^или посредством минерална или органична киселина такава като солна киселина или оцетна киселина в разтвор на алифатен алкохол,съдържащ от 1 до 3 атома въглерод (метанол, етанол, пропанол, изопропанол), или в алифатен естер (етилов ацетат, ацетатен изопропилов ацетат на п. бутил) в присъствие на цинк,евентуално заедно с мед,
3) когато R6 и R7 заедно образуват наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6 странични вериги и по-специално оксазолидинов пръстен с обща формула:
R1-N4^O (VI)
Rg R?
в която Ri е определено както по-рано, R8 и R9, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или аралкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми и арилната част представлява, за предпочитане, фенилов радикал, евентуално заместен с 1 или повече алкокси радикали? съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или арилов радикал представляващ, за предпочитане, фенилов радикал?евентуално заместен с 1 или повече алкокси радикали ? съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R8 представлява алкокси радикал? съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или трихалометилов радикал, такъв като трихлорметилов или заместен фенилов радикал с трихалометилов радикал такъв като трихлорметилов радикал и R9 представлява водороден атом, или пък R8 и Rg заедно с въглеродния атом?към който са прикрепени ? образуват пръстен? притежаващ 4 до 7 странични вериги, и Ra представлява ацилокси или алкоксиацетокси или трихлор-2,2,2 етоксикарбонилокси радикал,заместването на защитната група образувана от R6 и R7 с водородни атоми и на Ra с хидроксилна група може да бъде осъществено съгласно значенията на Ra, Ri, R8 и Rg, по следния начин:
а) когато R! представлява терциерен бутоксикарбонилов радикал, R8h R9, еднакви или различни, представляват апкилов радикал или аралкилов радикал (бензил) или арилов радикал (фенил) или пък R8 представлява трихалометилов радикал или заместен фенилов радикал с трихал ом етилова група, и R9 представлява водороден атом, или пък R8 и R9 заедно образуват пръстен^притежаващ от 4 до 7 странични вериги, обработването на естера с обща формула (V) с минерална или органична киселина евентуално в органичен разтворител, като алкохол, води до съединение с обща формула:
в която Ra, Rb R3, R4 и Rs са определени както по-рано, се ацилира посредством бензоилхлорид, при което фениловото ядро евентуално се замества, като се хлорира теноил, фуроил или вещество с обща формула:
R2-O-CO-X (VIII) в която R2 е определено както по-рано и X представлява халогенен атом (флуор, хлор) или остатък -O-R2 или О-СОO-R2, за да се получи съединение с обща формула:
в която Ra, Rb> R1? R3, R4 и R5 са определени както по-рано, чиято защитна група Ra, когато представлява защитена хидроксилна група, е заместена, ако е необходимо, с 1 хидроксилна група.
За предпочитане, съединението с обща формула (V) се обработва с мравчена киселина при температура,близка до 20°С.
За предпочитане, ацилиране на съединението с обща формула (IX) посредством бензоилхлорид, при който фениловия радикал е евентуално заместен, теноилхлорид или фуроилхлорид или съединение с обща формула (VIII) се осъществява в органичен инертен разтворител , избран между естери ,такива като етилов ацетат, изопропилов ацетат или п- бутилов ацетат и хапогенирани алифатни въглеводороди или дихлор-1,2 етан в присъствие на минерална основа като натриев бикарбонат или органична основа като триетиламин. Реакцията се осъществява при температура,включена между 0 и 50°С, за предпочитане близка до 20°С.
За предпочитане, заместване на защитната група на Ra, когато представлява трихлор-2,2,2 етоксикарбонилокси радикал, се осъществява при условията>описани по-рано в 2),
Ь) когато R! представлява евентуално заместен бензоилов радикал, теноилова или фуроилова група или радикала R2O-CO-, в който R2e определен както по-рано, R8 представлява водороден атом или алкокси радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или заместен фенилов радикал с 1 или повече алкокси групи,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми,и Rg представлява водороден атом, заместването на защитната група,образувана от R6 и R7,c водородни атоми се осъществява в присъствието на минерална киселина (солна киселина, сярна киселина) или органична киселина (оцетна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорметансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина),използвани самостоятелно или като количествена стехеометрична или каталитична смес, като се действа в органичен разтворител, избран между алкохоли, етери, естери, апифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди и ароматни въглеводороди при температура, включена между -10 и 60°С, за предпочитане между 15 и 30°С,и заместването на защитната група на Ra, когато представлява трихлор-2,2,2 етоксикарбонилокси радикал с водороден атом, се осъществява при условията описани по-рано в 2).
4) когато Ra представлява алкоксиацетокси радикал hR6hR7 са определени както в точка 1) тук по-горе, най-напред се осъществява заместване на защитната група R7 с водороден атом , като се действа при кисели условия, описани в точка 1) тук по-горе,след което евентуално се замества Ra с хидроксилна група чрез обработване в алкална среда или чрез взаимодействие с цинков халогенид при условия, които не засягат остатъка от молекулата. Обикновено, алкалното обработване се осъществява чрез действие на амоняк в хидроалкохолна среда или на хидразинов хидрат в алкохолна среда при температура,близка до 20°С. Обикновено обработването с цинков халогенид, за предпочитане цинков йодид ,се осъществява в метанол при температураЗблизка до 20°С.
5) когато Ra представлява алкоксиацетокси радикал и R6 и R7 са определени както в точка 3-а) тук по-горе, се осъществява заместване на радикала Ra с хидроксилна група чрез обработване в алкална среда или чрез обработване с цинков халогенид при условията?описани в точка 4) тук по-горе, след което се обработва съединението с обща формула (V)^получено при условията на отнета защита и ацилиране,описано в точка 3-а) тук по-горе.
6. когато Ra представлява алкоксиацетокси радикал и R6 и R7 са определени както в точка З-b) тук по-горе, се осъществява заместване на радикала Ra с хидроксилна група чрез обработване в алкална среда или чрез обработване с цинков халогенид при условията,описани в точка 4) тук по-горе, след което се обработва съединението получено при условията описани в точка З-b) тук по-горе.
Съединението с обща формула (III), в която 7λ представлява радикал с обща формула (II), или радикал с обща формула (IV), може да бъде получено чрез естерификация на съединения с обща формула:
в която R4 и R5 са определени както по-рано, и Ra представлява водороден атом или апкокси, ацилокси, алкоксиацетокси радикал или защитена хидроксилна група, и Rb представлява водороден атом, посредством киселина с обща формула:
(XI) в която R-, и R3 са определени както по-рано, или R6 представлява водороден атом и R7 представлява защитна група на хидроксилната функция, и/или R6 и R7 заедно образуват наситено хетероядро с 5 или 6 странични вериги, или производно на тази киселина за получаване на естер с обща формула:
в която Ra, Rb, R1; R3, R4, R5, R6 и R7 са определени както по-рано, свързано , ако е необходимо, със заместване на защитните групи , представени от R7 и/или R6 и R7 с водородни атоми и евентуално Ra, когато представлява ацилокси, алкоксиацетокси радикал или защитена хидроксилна група с хидроксилна група при условия, описани по-рано за заместване на защитните групи на съединението с обща формула (V), в която представлява радикал с обща формула (IV).
Естерификацията посредством киселина с обща формула (XI) може да бъде осъществена в присъствието на кондензиращ агент (карбодиимид, карбонатен реактив) и активиращ агент (аминопиридини) в органичен разтворител (етер, естер, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура, включена между -10 и 90°С.
Естерификацията може също да бъде реализирана, като се използва киселина с обща формула (XI) под формата на анхидрид , действащ в присъствието на активиращ агент (аминопиридини) в органичен разтворител (етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура, включена между 0 и 90°С.
Естерификацията може също да бъде реализирана, като се използва киселина с обща формула (XI) под формата на халогенид или под формата на анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално приготвена in situ, в присъствието на основа (терциерен алифатен амин)7действаща в органичен разтворител (етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура,включена между 0 и 80°С.
Съгласно изобретението съединенията с обща формула (III), в която R4 и R5 са определени както по-рано, Ra представлява водороден атом или алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси радикал, и Rb представлява водороден атом, и Z1 представлява водороден атом, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 1 производно на трифлуорометансулфоновата киселина като анхидрид или N-фенил трифлуорометансулфонимид със съединение с обща формула:
в която Ra, Rb, R4 и R5 са определени както по-рано.
Обикновено реакцията се осъществява в инертен органичен разтворител (алифатни въглеводороди^ евентуално халогенирани, ароматни въглеводороди) в присъствие на органична основа такава като алифатен терциерен амин (триетиламин) или пиридин при температура,включена между-50 и +20°С.
Съединенията с обща формула (XIII), в която R4 и R5 са определени както по-рано, Ra представлява водороден атом или алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси радикал или защитена хидроксилна група, Rb представлява водороден атом, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на флуороводородна киселина или трифлуорооцетна киселина в основен органичен разтворител такъв като пиридин ,евентуално заместен с 1 или повече алкилови радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или триетиламин евентуално заедно с органичен инертен разтворител като метилен хлорид или ацетонитрил 9 или тетрахидрофуран при температура^ включена между 20 и 80°С, със съединение с обща формула:
(XIV)
в която R4 и R5 са определени както по-рано, Ra представлява водороден атом или алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси радикал или защитена хидроксилна група, Rb представлява водороден атом, означенията G1o които са еднакви,представляваттриалкилсилилов радикал. Съединение с обща формула (XIV),където Ra представлява алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси радикал ? или защитена хидроксилна група и Rb представлява водороден атом, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с обща формула:
R-Y (XV) в която R представлява алкилов, алканилов или алкоксиацетилов радикал или защитна група на хидроксилната функция и Y представлява халогенен атом, със съединение с обща формула:
(XVI) в която R4, R5 и Θϊ са определени както по-рано.
Когато
R представлява алканилов или алкоксиацетилов радикал е особено изгодно да се работи в алкален органичен разтворител такъв като пиридин или в инертен органичен разтворител такъв като метилен хлорид, хлороформ или дихлор-1,2 етан в присъствие на терциерен амин такъв като триетиламин или пиридин при температура,близка до 0°С.
Когато R представлява алкилов радикал 7 е особено изгодно предварително метализиране на вторична хидроксилна функция посредством алкален хидрид (натриев хидрид) или алкил съдържащ метал (бутиллитий).
Съединение с обща формула (XVI) и евентуално съединение с обща формула (XIV) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на органометално производно с обща формула:
R4-M (XVII) в която R4 е определено както по-рано и М представлява метален атом, за предпочитане литиев или магнезиев атом, със съединение с обща формула:
о в която Ra, Rb, R5 и G! са определени както по-рано.
Обикновено реакцията се осъществява в органичен разтворител такъв като етер (тетрахидрофуран) при температура5по-ниска от -50°С, за предпочитане близка до -78°С.
Съединение с обща формула (XVIII) може да бъде получено чрез етерификация на съединение с обща формула:
о в която Ra, Rb и Gi са определени както по-рано, посредством халогенид с обща формула:
R5-Hal (XX) в която R5 е определено както по-рано и Hal представлява халогенен атом.
Особено изгодно е метализиране на терциерната хидроксилна функция на съединение с обща формула (XIX) чрез взаимодействие с хидрид или алкален амид такъв като натриев хидрид или литиев диизопропиламид при предварително взаимодействие със съединение с обща формула (XX).
Обикновено реакцията се осъществява в полярен органичен разтворител такъв като диметилформамид при температура^включена между 0 и 50°С.
Съединение с обща формула (XIX) може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с обща формула (XV) със съединение с обща формула:
(XXI)
Ο в която G1 е определено както по-рано при условия? описани по-рано7за взаимодействие на съединение с обща формула (XV) със съединение с обща формула (XVI).
Съединение с обща формула (XXI) може да бъде получено чрез взаимодействие на фосген или едно от неговите производни като трифосген със съединение с обща формула:
| НО о \ /—\1 | 0-Gt |
| \___/ \ | |
| Gr0.....< | 1 (XXII) |
| X- - / | |
| /\ / н | |
| НО V | ОН |
| ОН |
в която G! е определено както по-рано действащо в алкален органичен разтворител, като пиридин, при температура по-ниска от -50°С, за предпочитане близка до -78°С.
Съединение с обща формула (XXII) може да бъде получено чрез взаимодействие на халогентриалкилсилан със съединение с обща формула:
(XXIII) в която G! е определено както по-рано действащо в алкален органичен разтворител.
Съединение с обща формула (XXIII) може да бъде получено при условията?описани в D.G.I. Kingston et coll., Journal of Nat. Prod., 56, 884 (1993).
Съединенията c обща формула (XXIV), в която R4 представлява фенилов радикал, R5 е определено както порано, Ra представлява водороден атом или хидроксилна, алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси група или защитена хидроксилна група и Rb представлява водороден атом, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с обща формула (XX) със съединение с обща формула:
| R a. | ь Л 0 | 0-G, |
| 0,-0.....( | 1 (XXIV) | |
| 1 \ | / > / - | |
| \ / н | ||
| Н(/ | он | |
| осос6н5 |
в която Ra, Rb са определени както тук по-горе и G1 е определено както по-рано, при условия)описани тук погоре за взаимодействие на съединение с обща формула (XX) със съединение с обща формула (XIX).
Съединенията с обща формула (XIV), в която Ra представлява защитна група на хидроксилната функция еднаква на G1 и Rb представлява водороден атом, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на халогентриалкилсилан със съединение с обща формула:
(XXV)
в която G1 е определено както по-рано.
За предпочитане, реакцията се осъществява в органичен разтворител такъв като диметилформамид в присъствие на имидазол.
Съединенията с обща формула (XIV), в която Ra представлява алкокси, ацилокси или алкоксиацетокси радикал, Rb представлява водороден атом и G! е определено както по-рано, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с обща формула (XV) със съединение с обща формула:
в която G! е определено както по-рано, при условията, описани по-рано,за взаимодействие на съединения с обща формула (XV) със съединение с обща формула (XVI).
Съединенията с обща формула (XXVI) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на халогентриалкилсилан със съединение с обща формула (XXV) при условията^ описани по-рано , за взаимодействие на халогентриалкилсилан със съединение с обща формула (XXIII).
Съединенията с обща формула (XXV) могат да бъдат получени при условията ^описани в D.G.I. Kingston et coll., Tetrahedron Letters, 35, 6839 (1992).
Съединения c обща формула (I), в която всяко Ra и Rb представлява водороден атом, могат да бъдат получени чрез електролитна редукция на съединение с обща формула (I), в която Ra представлява хидроксилна група или ацилокси или алкоксиацетокси радикал, при условията, описани в международна заявка РСТ WO 93/06093.
Съединения с обща формула (!), в която Ra и Rb заедно с въглеродния атом ,към който са свързани ? образуват кетонова функция, могат да бъдат получени чрез окисляване на съединение с обща формула (I), в която Ra представлява хидроксилна група и Rb представлява водороден атом, посредством например на хлорхромат на пиридина, пиридинов дихромат, калиев бихромат, амониев бихромат или магнезиев биоксид.
Новите съединения с обща формула (I) у получени съгласно процесите от изобретението} могат да бъдат пречистени по познати методи такива като кристализация или чрез хроматографиране.
Съединенията с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II) ? притежават забележителни биологични свойства.
In vitro измерване на биологичната активност се осъществява върху тубулин,извлечен от мозъка на свиня9 по метода на М. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 70 765-768 (1973). Изследване на деполимеризацията на микротубули на тубулина се осъществява съгласно метода на G. Chauviere et coll., С. R. Acad. Sci., 293, serie 11,
501-503 (1981). В тези изследвания, съединенията с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II),са показали по-малка активност от таксола и таксотера.
In vivo съединения с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II), са показали активност в мишка с присаден меланом В16 при дози, включени между 1 и 10 mg/kg , приложени по интраперитониален начин, както и при други течни или твърди тумори.
Новите съединения имат антитуморни свойства и поспециално активност върху тумори, които са устойчиви спрямо таксол® или на таксотел®. Тези тумори обхващат колонии от тумори, които имат повишена експресия на гена mdr 1 (ген ? устойчив на много лекарства). Многолекарствената устойчивост е един обикновен термин, свързан с устойчивостта на един тумор спрямо различни по структура вещества и различни механизми на действие. Таксоидите обикновено са познати при обстойно изследване на екпериментални тумори, такива като P388/DOX, едно клетъчно потомство, селекционирано за устойчивост спрямо доксорубицин (DOX), което възпроизвежда mdr 1.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение.
ПРИМЕР 1
Разтвор на 40 mg терциерен бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат5-(2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси
5β, 20 метокси-4а метилен-7р, 8 нор-19 оксо-9 таксен-11 ил13а в 450 μΙ 0,1 N хлороводороден разтвор на етанол се разбърква при температура,близка до 0°С?в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 20°С. Полученият суров продукт се разтваря в 10 cm3 дихлорметан и 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид,след което се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 59 mg продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография върху силициева плака с дебелина 0,5 mm,като се елуира със смес циклохексан етилов ацетат (при обеми 60 - 40). Така се получават 12 mg терциерен бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponnOHaT-(2R,3S) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 метокси-4а метилен-7р, 8 нор-19 оксо-9 таксен-11 ил-13а, под формата на бяла пяна, чийто физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 Mhz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,20 (s, 6Н: СН3); 1,35 (s, 9Н: С(СН3)3; от 1,35 до 1,60 (mt, 1 Η: Н за него 7); 1,73 (s, 1 Н:ОН , за него 1); 1,81 и 2,27 (2 mts, 1Н всеки :СН2 за него 19); 1,90 (s, ЗН: СН3); 2,07 и 2,26 (2 mts, 1Н всеки:СН2 за него 6); 2,35 и 2,87 (2 mts, 1Н всеки: СН2 за него 14); 3,24 (mt, 1Н:ОН занего 2'); 3,46 (s, ЗН:ОСН3); 3,70 (d, J=7, 1Н:Н за него 3); 3,97 и 4,39 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,24(s широко,
Н:ОН за него 10); 4,62 (mt, 1 Н:Н за него 2'); 4,90 (d широко, J=4, 1Н:Н за него 5); 4,98 (s, 1Н:Н за него 10); 5,36 (mt, 1Н:Н за него 3'); 5,48 (d, J = 10, 1H:CONH); 5,69 (d, J=7, 1H:H за него 2); 6,24 (mt, 1H:H за него 13); от 7,25 до 7,50 (mt, 5Н:Н ароматни за него 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,57 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,12 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Терциерен - бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 Kap6oKCnnaT-5-(2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 метокси4α ΜβτππβΗ-7β, 8 нор-19 оксо-9 таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор от 112 mg терциерен бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат5-(2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси5β, 20 метокси-4а оксо-9 трифлуорметансулфонилокси -7β таксен-11 ил-13а в 1ст3 ацетонитрил и 0,1 cm3 тетрахидрофуран се прибавят последователно 100 mg молекулярно сито 4А на прах и 100 mg натриев нитрид. Реакционната смес се разбърква при температураЗблизка до 75°С, в продължение на 3 часа, след това при температура,близка до 20°С,се добавят 50 cm3 дихлорметан и 50 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 40 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 77 mg продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография върху силициева плака с дебелина 2 тт7като се елуира със смес от дихлорметан - метанол (при обеми 90 - 10). Така се получават 45 mg терциерен бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(21Ч, 4S, 5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-ΐβ, 10β епокси-δβ, 20 метокси-4а метилен^, 8 нор-19 оксо-9 таксен-11 ил-13а, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; при температура 330°К; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,10 (s, 9Н:С(СН3)3); 1,20 (s, ЗН:СН); 1,22 (s, ЗН:СН); 1,29 (mt, 1 Η: Н за него 7); 1,68 (s, ЗН:СН3); 1,78 и от 2,25 до 2,35 (2 mts, 1Н всеки :СН2 за него 19); 1,99 и 2,24 (съответно dt и d широко,J = 17 и 4 и J=17, 1Н всеки:СН2 за него 6); от 2,25 до 2,35 и 2,56 (съответно mt и dd (J = 15 и 7), 1Н всеки:СН2 за него 14); 3,06 (s, ЗН:ОСН3); 3,67 (d, J=7, 1Н:Н за него 3); 3,80 (s, ЗН:АгОСН3); 3,96 и 4,26 (2d, J=9, 1Н всеки:СН2 за него 20); 4,17(s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,66 (d, J=5, 1Н:Н за него2'); 4,78 (d широко, J=4, 1 Н:Н за него 5); 4,92 (s широко, 1 Н:Н за него 10); 5,48 (mt, 1 Н:Н за него 3'); 5,66 (d, J=7, 1 Н:Н за него 2); 6,05 (mt, 1 Н:Н за него 13); 6,38 (s, 1 Н:Н за него 5 ); 6,91 (d, J=8,5, 2Н:Н ароматни орто на ОСН3); от 7,30 до 7,50 (mt, 7Н:Н ароматни за него З'и ОСОС6Н5 Н мета); 7,41 (d, J=8,5, 2Н:Н ароматни мета на ОСН3); 7,58 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС6Н5Н пара); 7,96 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Терциерен - бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 Kap6oKcnnaT-5-(2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 метокси4а оксо-9 трифлуорометансулфонилокси^ таксен-11 ил13а може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор от 100 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо-9 трифлуорметансулфонилокси -7β трихидрокси-1 β, 10β, 13атаксен-11 в 4 cm3 безводен етилов ацетат се прибавят последователно 70 mg кисел терциерен бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксил-5-(2В,48,5В), 50 mg дициклохексилкарбодиимид и 6 mg диметиламино-4 пиридин при температура, близка до 20°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и 30 минути под аргонна атмосфера при температура,близка до 20°С. Добавят се 30 cm3 етилов ацетат и 20 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 20 cm3 вода, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С се получават 200 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 15 g силиций (0,063-0,2 тт)7съдържащ се в колона с диаметър 1 cm, като се елуира със смес от циклохексан - етилов ацетат (при обеми 80 - 20) .събират се фракции от 8 cm3, фракциите,несъдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С. Така се получават 112 mg терциерен бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 Kap6oKcnnaT-5-(2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-ΐβ, 10β βποκοπ-5β, 20 метокси-4а оксо-9 τpиφлyopмeτaнcyлφoнилoκcи-7β таксен11 ил-13а, под формата на бяла пяна, чийто физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; при температура 333°К; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,10 (s, 9Н:С(СН3)3); 1,13 (s, ЗН:СН3); 1,18 (s, ЗН:СН3);
1,77 (S, ЗН:СН3); 1,87 (s, ЗН:СН3); 2,33 и 2,76 (2dd, J = 15 и 11 Hz и J=15 и 7, 1Н всеки: СН2 за него 14); 2,36 и 2,68 (2 mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); 3,19 (s, ЗН:ОСН3); 3,44 (d, J=6, 1Η.Ή за него 3); 3,83 (s, ЗН:АгОСН3); 3,95 (s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,19 и 4,34 (2d, J=9, 1Н всеки:СН2 за него 20); 4,66 (d, J=5,5 1 Н:Н за него2'); от 4,85 до 4,95 (mt, 2Н:Н за него7 и Н за него 5); 5,32 (s широко, 1Н:Н за него 10); 5,49 (d, J=5,5, 1Н:Н за него 3'); 5,60 (d, J=6, 1Н:Н за него 2); 5,95 (mt, 1Н:Н за него 13); 6,38 (s, 1Н:Н за него 5'); 6,94 (d, J=8,5, 2Н:Н ароматни орто на ОСН3); от 7,30 до 7,50 (mt, 7Н:Н ароматни за него З'и ОСОС6Н5 Н мета); 7,40 (d, J=8,5, 2Н:Н ароматни мета на ОСН3); 7,60 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС6Н5Н пара); 7,97 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо-9 трифлуорометансулфонилокси-7р трихидрокси-ΐβ, 10β, 13а таксен-11 може да бъде получен по следния начин:
Към разтвор на 51,6 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо-9 тетрахидрокси-1 β, 7β, 10β, 13α таксен-11 в 0,5 cm3 дихлорметан и 24μΙ пиридин се прибавят 25μΙ трифликов анхидрид при температура,близка до 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 минути при температура?близка до 0°С7след което се добавят 15 cm3 дихлорметан и 3 cm3 вода. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 20°С, се получават 72 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху силициева плака с дебелина 2 mm, като се елуира със смес дихлорметан - метанол (при обеми 90 - 10). Така се получават 8 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, метокси-4а трихидрокси-ΐβ, 10β, 13а оксо-9 трифлуорметансулфонилокси^ таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,06 (s, ЗН:СН3); 1,10 (s, ЗН:СН3); 1,86 (s, ЗН:СН3); 2,13 (s, ЗН:СН3); 2,41 и 2,74 (2mts, 1Н всеки: СН2 за него 6); 2,47 и 2,59 (2dd, J = 16 и 10 и J = 16 и 4, 1Н всеки : СН2 за него 14); 2,96 (d широко, J = 10, 1Н:ОН за него 13); 3,66 (s, ЗН:ОСН3); 3,79 (d, J=6, 1Н:Н за него 3); 3,95 (s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,30 и 4,49 (2d, J=9, 1Н всеки:СН2 за него 20); 4,57 (mt, 1Н:Н за него 13); 4,98 (dd, J=12 и 6, 1Н:Н за него 7); 5,04 (dd, J=10 и 3, 1Н:Н за него 5); 5,42 (s широко, 1Н:Н за него 10); 5,61 (d, J=6, 1Н:Н за него 2); 7,59 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,63 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,00 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо-9 тетрахидрокси-1 β, 7β, 10β, 13а таксен-11 може да бъде получен по следния начин:
Към разтвор на 338 mg бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β, дитриетилсилилокси-7[3, -13а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо-9 таксен-11 в 5 cm3 дихлорметан се добавя при температура,близка до 20°С, 7,5 cm3 комплекс триетиламин
- флуороводорородна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при температура, близка до 20°С,след което се добавят 50 cm3 дихлорметан и 50 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 50 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С, се получават 420 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 60 g силиций (0,063 - 0,2 mm), съдържащ се в колона с диаметър 1 cm, като се елуира със смес дихлорметан - метанол (при обеми 95 - 5) като се събират фракции от 10 cm3, фракциите несъдържащи търсения продукт се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 184 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо-9 тетрахидрокси-ΐβ, 7β, 10β, 1За таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,05 (s, ЗН:СН3); 1,10 (s, ЗН:СН3); 1,72 (s, ЗН:СН3); 1,99 и от 2,40 до 2,55 (2mts, 1Н всеки: СН2 за него 6); 2,09 (s, ЗН:СН3); 2,48 и 2,69 (2dd, J = 16 и 10 и J = 16 и 4, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,15 (d широко, J = 11, 1Н:ОН за него 13); 3,65 (s, ЗН:ОСН3); 3,74 (d, J=6, 1Н:Н за него 3); 3,78 (dd, J = 12 и 6, 1 Н:Н за него 7); 4,13 (s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,31 и 4,45 (2d, J=9,5 1Н всеки:СН2 за него 20); 4,54 (mt, 1Н:Н за него 13); 5,00 (dd, J = 10 и 3, 1Н:Н за него 5); 5,27 (s широко, 1Н:Н за него 10); 5,61 (d, J=6, 1Н:Н за него 2); 7,48 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,62 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,03 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β дитриетилсилилокси^, 13а епокси-δβ, 20 метокси-4а оксо9 таксен-11 може да бъде получен по следния начин:
Към разтвор на 940 mg карбонат-ΐβ, 2α дитриетилсилилокси^, -13α епокси-δβ, 20 метокси-4а метоксиацетокси-1 Οβ оксо-9 таксен-11 в 45 cm3 безводен тетрахидрофуран се добавят 2,22 cm3 1М разтвор на фениллитий в тетрахидрофуран при температура,близка до -78°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа и 30 минути при температура,близка до -78°С,след което се добавят 20 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. При температура,близка до 20°С, се добавят 50 cm3 вода и 100 cm3 етилов ацетат. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 50 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С се получават 1,2 g продукт, който се пречиства хроматографски върху 100 g силиций (0,063 - 0,2 mm), съдържащ се в колона с диаметър 3 cm, като се елуира със смес етилов ацетат - циклохексан (при обеми 15 - 85), като се събират фракции от 10 cm3, фракциите, несъдържащи търсения продукт,се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 734 mg бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β дитриетилсилилокси^, 13α βποκοπ-5β, 20 метокси-4а оксо9 таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,55 (mt, 6Н:СН2 етил); 0,70 (q, J=7,5, 6Н:СН2 етил); 0,93 (t, J=7,5, 9Н:СН3 етил); 1,05 (t, J=7,5, 9Н:СН3 етил); 1,09 (s, ЗН:СН3); 1,14 (s, ЗН:СН3); 1,55 (s , 1Н;ОН за него 1); 1,71(s, ЗН:СН3); 2,02 и 2,33 (2mts, 1Н всеки: СН2 за него 6); 2,07 (s, ЗН:СН3); 2,12 и 2,74 (2dd, J = 15 и 9Hz и J = 15 и 7,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,43 (s, ЗН:ОСН3); 3,47 (d, J=7, 1H:H за него 3); 3,85 (dd, J=11 и 6, 1Η.Ή 7); 4,17 и 4,29 (2d, J=8,52, 1H всеки:СН2 20); 4,27 (d, J=2, 1H:OH за него 10); 4,95 (mt, 1 H:H за него 13); 5,00 (dd, J = 10 и 3, 1 H:H за него 5); 5,14 (d, J=2, 1H:H за него 10); 5,59 (d, J=7, 1H:H за него 2); 7,45 (t, J=7,5, 2H:OCOC6H5H мета); 7,57 (t, J=7,5,
1H:OCOC6H5H пара); 8,07 (d, J=7,5, 2H:OCOC6H5H орто).
Карбонат-ΐβ, 2α дитриетилсилилокси-7р, 13α епокси-δβ, 20 метокси-4а метоксиацетокси-10β оксо-9 таксен-11 може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор на 510 mg карбонат-ΐβ, 2α дитриетилсилилокси^, -13α βποκοπ-5β, 20 хидрокси-4а метоксиацетокси-10β оксо-9 таксен-11 в 6 cm3 диметилформамид се добавят 0,3 g молекулярно сито 4А, 12 cm3 метилйодид и 90 mg натриев хидрид при температура близка до 20°С?и под атмосфера от аргон. Реакционната среда се разбърква при температура,близка до 20°С,в продължение на 3 часа. Добавят се 10 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид и 30 cm3 дихлорметан. Органичната фаза се отделя чрез декантиране, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С се получават 715 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 50 g силиций (0,063 - 0,2 mm), съдържащ се в колона с диаметър 1 cm, като се елуира със смес етилов ацетат - циклохексан (при обеми 25 - 75) , като се събират фракции от 10 cm3. Фракциите,не съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 494 mg карбонат-ΐβ, 2α дитриетилсилилокси-7р, 13α епокси-δβ, 20 метокси-4а метоксиацетокси-10β оксо-9 таксен-11 под формата на бяла пяна, чийто физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,60 (q, J = 7,5, 6Н:СН2 етил); 0,68 (q, J=7,5, 6Н:СН2 етил); 0,92 (t, J=7,5, 9Н:СН3 етил); 1,03 (t, J=7,5, 9Н:СН3 етил); 1,19 (s, ЗН:СН3); 1,23 (s, ЗН:СН3); 1,44 (s , 1Н:ОН за него 1); 1,71 (s, ЗН:СН3); 1,99 и 2,47 (2mts, 1Н всеки: СН2 за него 6); 2,15 (s, ЗН:СН3); 2,32 и 2,93 (2dd, J = 15 и 9 и J = 15 и 6,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 2,89 (d, J=5, 1Н:Н за него 3); 3,45 и 3,51 (2s, ЗН всеки : ОСН3); 4,10 (dd, J = 10,5 и 7, 1Н:Н за него 7); 4,17 (АВ граница, J = 16, 2Н:ОСОСН2О); 4,41 (d, J=5, 1Н:Н за него 2); 4,43 и 4,79 (2d, J = 10, 1Нвсеки: СН2 за него 20); 4,93 (mt, 1Н:Н за него 13); 5,10 (d широко, J = 10, 1 Н:Н за него 5); 6,51 (s, 1 Н:Н за него 10).
ПРИМЕР 2
Към разтвор на 18 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат(2R,3S) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 τpиφлyopoмeτaнcyлφoнaτ-7β таксен-11 ил13а в 233 μΙ ацетонитрил и 23 μΙ тетрахидрофуран се добавят последователно 15 mg молекулярно сито 4А на прах и 27 mg натриев хидрид. Реакционната среда се разбърква при температура,близка до 750С,в продължение на 3 часа,след което при температура,близка до 20°С,се добавят 15 cm3 дихлорметан и 15 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се декантиране, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 22 mg продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография върху силициева плака с дебелина 0,25 mm като се елуира със смес дихлорметан - метанол (при обеми 95 - 5). Така се получават 10 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат(2R,3S) на бензоилокси-2а. дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 етокси-4а метилен^,8 нор-19 оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,21 (s, ЗН:СН3); 1,28 (s, ЗН:СН3); 1,37 (s, 9Н:С(СН3)3); 1,35 (mt, 1Н:Н 7); 1,47 (t, J=7, ЗН:СН3 до С2Н5 за него 4): 1,19 (s, ЗН:СН3); 1,72 (s, 1 Н:ОН за него 1); 1,84 и 2,32 (съответно t и dd, J=6 и J = 10 и 6, 1 Η всеки: СН2 за него 19); 1,89 (s, ЗН:СН3); 2,03 и 2,22 (съответно dt и d широко, J = 16 и 4 и J = 16, 1 Н всеки : СН2 за него 6); 2,20 и 2,90 (съответно dd и dd широко, J = 16 и 9, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,22 (mf, 1Н:ОН за него 2'); 3,47 и 3,68 (2mts, 1Н всеки : СН2 до С2Н5 за него 4); 3,65 (d, J=7, 1Н:Н за него 3); 4,02 и 4,39 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,26 (s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,61 (mt, 1Н:Н за него 2'); 4,87 (mt, 1Н:Н за него 5); 4,95 (s широко, 1Н:Н за него 10); 5,33 (d широко, J = 10, 1Н:Н за него 3'); 5,42 (d, J = 10,
H:CONH); 5,67 (d, J=7, 1 H:H за него 2); 6,28 (t широко, J=9, 1H:H за него 13); от 7,30 до 7,45 (mt, 5Н:Н ароматни за него 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,60 (t, J=7,5, 1 Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,11 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Терциерен - бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponnoHaT-(2R,3S) на бензоилокси-2а дихидрокси1β, 1Οβ епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 трифлуорометансулфонилокси-73 таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин.
Разтвор от 66 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат5- (2R,4S,5R) на бензоилокси-2ос дихидрокси-1 β, 10β, епокси5β, 20 етокси-4а оксо-9 трифлуорметансулфонилокси -7β таксен-11 ил-13а в 1,5 ml 0,1 М разтвор на етанол в хлороводород се разбърква при температура, близка до 0°С, в продължение на 19 часа. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 20°С. Получават се 82 mg продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография върху силициева плака с дебелина 0,25 mm, като се елуира със смес дихлорметан метанол (при обеми 95 - 5). Така се получават 20 mg терциерен - бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponnoHaT-(2R,3S) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 трифлуорметансулфонилокси^ таксен-11 ил-13а, под формата на бяла пяна, чийто физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (600 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,13 (s, ЗН:СН3); 1,25 (s, ЗН:СН3); 1,40 (s, 9Н:С(СН3)3); 1,47 (t, J=7, ЗН:СН3 до С2Н5 за него 4); 1,58 (s, 1 Н:ОН за него 1); 1,90 и 2,25 (съответно mt и dd, J = 16 и J=9, 1Н всеки: СН2 за него 14); 1,92 (s, ЗН:СН3); 1,94 (s, ЗН:СН3); 2,40 и 2,70 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6);
3,18 (s широко, 1H:OH за него 2'); 3,43 (d, J=6,5, 1Н:Н за него 3); 3,75 и 3,82 (2mts, 1Н всеки : СН2 до С2Н5 за него 4); 4,05 (s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,28 и 4,46 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,63 (mt, 1Н:Н за него 2'); 4,92 (dd, J = 11 и 7, 1 Н:Н за него 7); 5,03 (dd, J = 10 и 2, 1 Н:Н за него 5); 5,32 (mt, 1Н:Н за него 3'); 5,33 (s широко, 1Н:Н за него 10); 5,45 (d , J = 10, 1H:CONH ); 5,65 (d, J=6,5, 1H:H за него 2); 6,20 (t широко, J=9, 1H:H за него 13); от 7,30 до 7,55 (mt, 5Н:Н ароматни за него 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,61 (t, J=7,5, 1 Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,02 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Терциерен - бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил) -2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 трифлуорометансулфонат^ таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор на 90 mg бензоилокси-2ос βποκοπ-5β, 20 етокси-4а оксо-9 трифлуорометансулфонилокси- 7β, трихидрокси-1 β, 10β, -1 За. таксен-11 в 4 cm3 безводен етилов ацетат се добавят последователно 60 mg кисел терциеренбутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин -1,3 Kap6oKCnnaT-5-(2R,4S,5R), 42 mg дициклохексилкарбодиимид и 5 mg 4диметиламинопиридин при температура, близка до 20°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 6 часа под атмосфера от аргон при температура 7близка до 20°С. Добавят се 30 cm3 етилов ацетат и 20 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 20 cm3 вода^след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават 140 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 30 g силиций (0,063 - 0,2 mm), съдържащ се в колона с диаметър 1 cm, като се елуира със смес циклохексан - етилов ацетат (при обеми 70 - 30)9като се събират фракции от 8 cm3, фракциите, несъдържащи търсения продукт7се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 110 mg терциерен - бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил) -2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) на бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 10β епокси-δβ, 20 етокси-4сх оксо-9 трифлуорометансулфонилокси-7р таксен-11 ил-13а под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,10 (s, 15Н:С(СН3)3-СН3 и СН3 до С2Н5 за него 4); 1,19 (s, ЗН:СН3); 1,51 s, 1 Н:ОН за него 1); 1,64 (s, ЗН:СН3); 1,85 (s, ЗН:СН3); от 2,22 до 2,40 и 2,66 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); от 2,25 до 2,40 и 2,88 (съответно mt и dd, J = 16 и 8, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,35 (d, J=6,5, 1Н:Н за него 3); 3,52 и 3,62 (2mts, 1Н всеки : СН2 до С2Н5 за него 4): 3,84 (s, ЗН:АЮСН3); 4,01 (d, J = 1, 1Н:ОН за него 10); 4,20 и 4,34 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,64 (d, J=4, 1 Н:Н за него 2'); 4,85 (dd, J = 11,5 и 6,5, 1 Н:Н за него 7); 4,92 (d широко, J = 10,5, 1 Н:Н за него 5); 5,26 (d, J = 1, 1Н:Н за него 10): 5,55 (mf застой, 1Н:Н за него 3'); 5,59 (d, J =6,5, 1Н:Н за него 2); 5,91 (mt, 1Н:Н за него 13); 6,40 (mf застой, 1Н:Н за него 5 ); 6,94 (d, J=8,5 2Н:Н за него орто ОСН3); 7,30 до 7,50 (mt, 9Н:Н ароматни за него 3', Н при мета ОСН3 и ОСОС6Н мета); 7,63 (t, J=7,5,
1Н:ОСОС6Н5Н пара); 7,95 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Бензоилокси-2а епокси-5р, 20 етокси-4а оксо-9 трифлуорометансулфонилокси-73 трихидрокси-1 β, 10β, 13α таксен-11 може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор на 260 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 тетрахидрокси-ΐβ, 7β, 10β, 13а таксен-11 в 10 cm3 дихлорметан и 145 μΙ пиридин се прибавят 200 μΙ трифликов анхидрид при температура , близка до 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 45 минути при температура, близка до 0°С,след което се добавят 15 cm3 дихлорметан и 10 cm3 вода. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 20°С. Получават 308 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 60 g силиций (0,063 - 0,2 mm) съдържащ се в колона с дебелина 1 cm, като се елуира със смес етилов ацетат - цикпохексан (при обеми 40 - 60), и се събират фракции от 10 cm . Фракциите, несъдържащи търсения продукт,се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 90 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-4а трихидрокси-1 β, 10β, 13а оксо-9 трифлуорметансулфонилокси^ таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. М. N. на протона (300 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,07 (s, ЗН:СН3); 1,12 (s, ЗН:СН3); 1,47 (t, J=7, ЗН:СН3 до С2Н5 за него 4); 1,87 (s, ЗН:СН3); 2,05 (s, 1Н:ОН за него 1); 2,15 (s, ЗН:СН3); 2,38 и 2,75 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); 2,49 и 2,65 (2dd, съответно J = 16 и 9 и J = 16 и 3,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 2,89 (d, J=10, 1Н:ОН за него 13); 3,72 (d, J = 6,5, 1Н:Н за него 3); от 3,80 до 3,95 (mt, 2Н:СН2 до С2Н5 за него 4); 3,97 (d, J = 1, 1Н:ОН за него 10); 4,30 и 4,48 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,57 (t широко, J = 10, 1Н:Н за него 13); от 4,95 до 5,15 (mt, 2Н:Н 7 и Н за него 7); 5,42 (d, J = 1, 1 Н:Н за него 10); (d, J =6,5, 1Н:Н за него 2); 7,48 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,63 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,00 (d, J=7,5,
2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 тетрахидрокси-1 β, 7β, 10β, 13α таксен-11 може да бъде получен по следния начин:
Към разтвор на 524 mg бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-4а хидрокси-ΐβ оксо-9 трие (триетилсилилокси) -7β, 10β, 13а таксен-11 в 8 cm3 дихлорметан се добавят при температура,близка до 20°С, 10 cm3 комплекс триетиламин флуороводородна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 7 часа при температура, близка до 20°С,след което се добавят 100 cm3 дихлорметан и 200 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 50 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентриране до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 260 mg бензоилокси-2а епокси5β, 20 етокси-4а оксо-9 тетрахидрокси-1 β, 7β, 10β, 13α таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,06 (s, ЗН:СН3); 1,12 (s, ЗН:СН3); 1,46 (t, J=7, ЗН:СН3 до С2Н5 за него 4); 1,72 (s, ЗН:СН3); 1,99 и 2,50 (2mts, 1Н всеки: СН2 за него 6); 2,04 (s, 1Н:ОН за него 1); 2,10 (s, ЗН:СН3); от 2,45 до 2,55(mt, 1Н:ОН за него 7); 2,50 и 2,65 (съответно mt и dd, J = 16 и 3,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,06 (d, J = 11, 1 Н:ОН за него 13); 3,70 (d, J=6,5, 1 Н:Н за него 3); 3,84 (mt, 1 Н:Н за него 7); 3,89 и 3,96 (2mts, 1Н всеки: СН2 до С2Н5 за него 4); 4,15 (s широко, 1Н:ОН за него 10); 4,31 и 4,44 (2d, J=9 Hz, 1Н всеки:СН2 за него 20); 4,54 (t широко, J = 10, 1Н:Н 13); 4,93 (dd, J = 10 и 3,5, 1Н:Н за него 5); 5,28 (s, 1Н:Н за него 10); 5,63 (d, J=6,5, 1Н:Н 2); 7,48 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,61 (t, J=7,5,
Н:ОСОС6Н5Н пара); 8,02 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-4а хидрокси-ΐβ, оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11 може да бъде получен съгласно един от следните методи:
1) Към разтвор от 253 mg карбонат-ΐβ, 2α βποκοπ-5β, 20 етокси-4а оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11 в 13 cm3 безводен тетрахидрофуран се добавят 320 μΙ 1М разтвор на фениллитий в тетрахидрофуран при температура близка до -78°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и 30 минути при температура близка до -78°С,след което се добавят 10 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. При температура,близка до 20°С,се добавят 10 cm3 вода и 50 cm3 етилов ацетат. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 20 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 500 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 50 g силиций (0,063 - 0,2 mm),съдържащ се в колона с диаметър 3 cm, като се елуира със смес от етилов ацетат циклохексан (при обеми 15 - 85) и се събират фракции от 10 cm3, фракциите, не съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 260 mg бензоилокси2а епокси-δβ, 20 етокси-4а хидрокси-ΐβ, оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): от 0,55 до 0,75 (mt, 18Н:СН2 до С2Н5); от 0,90 до 1,10 (s, ЗН:СН3); 1,15 (s, ЗН:СН3); 1,22 (s, ЗН:СН3); 1,38 (t, J = 7, ЗН:СН3 до С2Н5 за него 4); 1,50 (s, 1 Н:ОН за него 1); 1,65 (s, ЗН:СН3); 2,00 и 2,39 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); 2,02 (s, ЗН:СН3); 2,05 и 2,85 (2dd, съответно J = 16 и 9 и J = 16 и 8,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,43 (d, J=6,5, 1 Н:Н 3); 3,44 и 3,90 (2mts, 1 Нвсеки:СН2 до С2Н5 за него 4); 3,91 (mt, 1Н:Н за него 7); 4,20 и 4,30 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,93 (dd, J=10 и 3,5, 1Н:Н за него 5); 4,97 (t широко J=9, 1Н:Н за него 13); 5,17 (s, 1Н:Н за него 10); 5,60 (d, J=6,5, 1Н:Н 2); 7,45 (t, J=7,5, 2Н:ОООС6Н5Н мета); 7,57 (t, J=7,5, 1H:OCOC6H5H пара); 8,06 (d, J=7,5, 2H:OCOC6H5H орто).
Карбонат-1 β, 2α епокси-δβ, 20 етокси-4а оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11 може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор от 353 mg карбонат-1 β, 2α епокси-δβ, 20 хидрокси-4а оксо-9 трие (триетилсилилокси)-7р, 10β, 13а таксен-11 в 2,1 cm3 диметилформамид, се добавя 0,3 g молекулярно сито 4Ά, 4,2 cm3 етилов йодид и 63 mg натриев хидрид - 80%, при температура близка до 20°С и под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква при температура, близка до 20°С,в продължение на 1 час. Добавят 10 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид и 30 cm3 дихлорметан. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 500 mg продукт, който се пречиства хроматографски върху 25 g силиций (0,063 - 0,2 mm),съдържащ се в колона с диаметър 1 cm, като се елуира със смес от етилов ацетат циклохексан (при обеми 10 - 90) и се събират фракции от 10 cm3, фракциите , несъдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 253 mg карбонат-1 β, 2α βποκοπ-5β, 20 етокси-4а оксо-9 трие (триетилсилилокси)-7[Ц 10β, 13а таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): от 0,55 до 0,75 (mt, 18Н:СН2 до С2Н5); от 0,90 до 1,10 (mt, 27Н:СН3 до С2Н5); 1,17 (s,
ЗН:СН3); 1,25 (s, ЗН:СН3); 1,25 (t, J=7, ЗН:СН3 до С2Н5 за него 4); 1,68 (s, ЗН:СН3); 1,98 и 2,47 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него
6); 1,98 (s, ЗН:СН3); 2,26 и 3,07 (2dd, съответно J = 16 и 9 и J = 16 и 7, 1Н всеки : СН2 за него 14); 2,87 (d, J=5 Hz, 1Н:Н за него 3); 3,71 и 3,82 (2mts, 1Н всеки:СН2 до С2Н5 за него 4); 4,05 (dd, J = 10 и 7, 1Н:Н за него 7); 4,39 (d, J=5, 1Н:Н за него 2); 4,44 и 4,77 (2d, J=9, 1Н всеки : СН2 за него 20); 4,97 (mt, 1Н:Н за него 13); 5,03 (d широко, J = 10, 1Н:Н за него 5); 5,15 (s, 1 Н:Н за него 10).
Карбонат-ΐβ, 2α епокси-δβ, 20 хидрокси-4а оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11 може да бъде получен по следния начин:
Към разтвор от 98 mg бис (триетилсилилокси)-7р, 13а карбонат-ΐβ, 2а дихидрокси-4а, 10β, епокси-5р, 20 оксо-9 таксен-11 в 1 cm3 диметилформамид, се добавят 51 mg имидазол и 50 μΙ триетилсиланов хлорид при температура, близка до 20°С?и под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква при температура, близка до 20°С, в продължение на 72 часа. Добавят 10 cm3 вода и 20 cm3 етилов ацетат. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 190 mg продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой с дебелина 2 mm, като се елуира със смес цикпохексан - етилов ацетат (при обеми 75 - 25). Така се получават 58 mg карбонат-ΐβ, 2α епокси-δβ, 20 хидрокси-4а оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. М. N. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): от 0,50 до 0,70 и 0,74 (2mts, съответно 12Н и 6Н:СН2 до С2Н5); от 0,90 до 1,10 (mt, 27Н:СН3 до С2Н5); 1,14 (s, ЗН:СН3); 1,19 (s, ЗН:СН3); 1,63 (s, ЗН:СН3); 1,98 и 2,50 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); 1,98 (s, ЗН:СН3); 2,55 и 2,67 (2dd, съответно J = 16 и 9 и J=16 и 3,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,00 (s, 1 Н:ОН за него 4); 3,11 (d, J=5, 1Н:Н за него 3); 4,14 (dd, J=10 и 7, 1Н:Н за него 7); 4,33 (d, J=5, 1Н:Н 2); 4,54 (АВ граница, J=9, 2Н:СН2 за него 20) 4,73 (d широко, J=9, 1Н:Нза него 13); 4,77 (d широко, J = 10, 1Η.Ή за него 5); 5,23 (s, 1 Н:Н за него 10).
Бис (триетилсилилокси)-7р, 13а карбонат-ΐβ, 2а дихидрокси-4а, 10β епокси-δβ, 20 оксо-9 таксен-11 може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор от 108 mg бис (триетилсилилокси)^, 13а карбонат-ΐβ, 2α βποκοπ-5β, 20 хидрокси-4а метоксиацетокси-10β оксо-9 таксен-11 в 3,5 cm3 метанол се добавят 0,3 g молекулярно сито 4Ά и 470 mg цинков йодид при температура близка до 20°С и под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на 72 часа. Добавят 10 cm3 вода и 20 cm3 етилов ацетат. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 90 mg продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой с дебелина 2 mm, като се елуира със смес циклохексан - етилов ацетат (при обеми 75
- 25). Така се получават 56 mg бис (триетилсилилокси) -7β, 13α карбонат-ΐβ, 2α дихидрокси-4а, 10β епокси-δβ, 20 оксо-9 таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (400 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): от 0,54 и 0,74 (2mts, 6Н:СН2 до С2Н5); 0,91 и 1,03 (2t, J=7,5 Hz, 9Н всеки:СН3 до С2Н5); 1,12 (s, ЗН:СН3); 1,20 (s, ЗН:СН3); 1,72 (s, ЗН:СН3); 1,98 и 2,46 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); 2,04 (s, ЗН:СН3); 2,55 и 2,67 (2dd, съответно J=16 и 9 и J=16 и 3,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,00 (s, 1Н:ОН за него 4); 3,14 (d, J=5, 1Н:Н за него 3); 4,07 (dd, J = 10n7, 1Н:Нза него 7); 4,19 (d, J=2, 1 Н:ОН за него 10); 4,33 (d, J=5, 1Н:Н за него 2); 4,54 (АВ граница, J = 10, 2Н:СН2 за него 20); 4,76 (d широко, J = 9, 1Н:Н за него 13); 4,82 (d широко, J = 10, 1Н:Н за него 5); 5,18 (d, J=2, 1Н:Н за него 10).
2) Към разтвор от 200 mg бензоилокси-2а дихидрокси-ΐβ, 4а βποκοπ-5β, 20 оксо-9 трие (триетилсилилокси)-7р, 10β, 13а таксен-11 в 6 cm3 диметилформамид, се добавят 0,3 g молекулярно сито 4Ά, 1 cm3 етилов йодид и 34 mg натриев хидрид до 50%, при температура 7близка до 20°С ,и под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква при температура,близка до 20°С,в продължение на 1 час. Добавят 10 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид и 30 cm3 етилов ацетат. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 10 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при
40°С. Получените 320 mg се пречистват хроматографски върху 100д силиций (0,063 - 0,2 mm),съдържащ се в колона с диаметър 1 cm, като се елуира със смес етилов ацетат циклохексан (при обеми 10 - 90) и се събират фракции от 10 cm . фракциите j не съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 38 mg бензоилокси-2а етокси-4а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ оксо-9 трие (триетилсилилокси)-7р, 10β, 13α таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са еднакви с тези на продукта^получен преди това.
Бензоилокси-2а дихидрокси-1 β, 4а епокси-δβ, 20 оксо-9 трие (триетилсилилокси)^, 10β, 13а таксен-11 може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор от 4,2 g бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 оксо-9 тетрахидрокси-1 β, 4α, 10β, 13α триетилсилилокси-73 таксен-11, получен съгласно D. G. Kingston et al. Tetrahedron Letters. 36,6839 (1994), в δθ cm3 диметилформамид се добавят 4,6 g имидазол и 2,3δ g триетилсиланов хлорид при температура близка до 20°С и под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на 72 часа. Добавят 30 cm3 вода и 100 cm3 етилов ацетат. Органичната фаза се декантира, промива се 2 пъти с 30 cm3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Получават се 12 g продукт, който се пречиства хроматографски върху 100 g силиций (0,063 - 0,2 mm),съдържащ се в колона с диаметър cm, като се елуира със смес етилов ацетат - циклохексан (при обеми 10 - 90), и се събират фракции от 20 cm3, фракциите, несъдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 3,6 g бензоилокси-2а дихидрокси1 β, 4α епокси-δβ, 20 оксо-9 трие (триетилсилилокси)-7р, 10β, 13α таксен-11, под формата на бяла пяна, чиито физически характеристики са следните:
- спектър на R. Μ. Ν. на протона (300 MHz; CDCI3; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,57 и от 0,60 до 0,85 (2mts, съответно 6Н и 12Н:СН2 до С2Н5); от 0,90 до 1,10 (mt, ЗОН:СН3 до С2Н5 и СН3); 1,21 (s, ЗН:СН3); 1,53 (s, ЗН:СН3); 1,63 (s, 1Н:ОН за него 1); 1,96 (s, ЗН:СН3); 1,97 и 2,45 (2mts, 1Н всеки : СН2 за него 6); 2,32 и 2,60 (2dd, съответно J = 16 и 9 и J = 16 и 2,5, 1Н всеки : СН2 за него 14); 3,61 (d, J=6, 1 Н:Н за него 3); 3,80 (s широко, 1 Н:ОН за него 4); 4,05 (dd, J = 11,5 и 6, 1Н:Н за него 7); 4,23 и 4,27 (АВ граница, J=9, 2Н:СН2 за него 20) 4,64 (d широко, J=9, 1Н:Н за него 13); 4,71 (dd, J = 10 и 4, 1Н:Н за него 5); 5,25 (s, 1Н:Н за него 10); 5,54 (d, J = 6, 1Н:Н за него 2); 7,42 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н мета); 7,55 (t, J=7,5, 1Н;ОСОС6Н5Н пара); 8,11 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС6Н5Н орто).
Новите съединения с обща формула (I), в които Z представлява радикал с обща формула (II), показват значителна инхибиторна активност спрямо пролиферация на анормална клетка и притежават терапевтични свойства, позволяващи лечение на болни при патологични условия, свързани с анормална клетъчна пролиферация. Патологичните условия включват анормална клетъчна пролиферация на злокачествени клетки или на различни тъкани и/или органи обхващаща, по неограничен начин, мускулни тъкани, костна или съединителна тъкан, кожа, мозък, бели дробове, полови органи, лимфатични или бъбречни системи, клетки от млекопитаещи или кръвни клетки, черен дроб, храносмилателен апарат, панкреаса и щитовидни или адреналинови жлези. Тези патологични условия също включват псориазис, твърди тумори, рак на яйчниците, на гърдите, на мозъка, на простатата, на червата, на стомаха, на бъбреците или тестикули, саркома на Kaposi, холангиокарцинома, хориокарцинома, невробластома, тумор на Wilms, заболяване на Hodgkin, меланоми, мултиплетни миеломи, хронични лимфоцитни левкемии, остри или хронични гранулоцитни лимфоми. Новите съединения съгласно изобретението са особено полезни за лечение на рак на яйчниците. Новите съединения съгласно изобретението могат да бъдат полезни за предотвратяване или забавяне появяването или появяването отново на патологични условия или за лекуване на тези патологични условия.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани спрямо болния в зависимост от различните форми на адаптиране на избрания начин на приложение, като се предпочита парентералния начин. Прилагането на парентералния начин обхваща венозно, интраперитониално, мускулно или подкожно прилагане. Особено се предпочита интраперитониално или венозно прилагане.
Настоящето изобретение също обхваща фармацевтични състави, които съдържат поне едно съединение с обща формула (I) в количество,достатъчно за приложение в хуманитарната или ветеринарна терапия. Съставите могат да бъдат приготвени по обикновени методи, като се използват една или повече добавки, носители или фармацевтично приемливи ексцепиенти. Подходящи супорти включват разредители, стерилни водни среди и различни нетоксични разтворители. За предпочитане съставите се представят под формата на разтвори или водни суспензии, инжекционни разтвори, които могат да съдържат емулгиращи агенти, оцветители, консерванти или стабилизатори.
Изборът на добавки или ексцепиенти може да бъде направен по разтворимостта и химическите свойства на съединението, особения начин на приложение и от обслужващите фармацевти.
За парентерално прилагане се използват разтвори или водни или неводни стерилни суспензии. За приготвянето на разтвори или неводни суспензии могат да бъдат използвани растителни природни масла такива като маслиново масло, сусамово масло или парафиново масло или инжекционни органични естери като етилов олеат. Стерилните водни разтвори могат да бъдат образувани от разтвор на фармацевтично приемлива сол като например разтвор във вода. Водните разтвори са подходящи за венозно прилагане, когато pH е подходящо нагласено и когато изотоничността е осъществена, например чрез достатъчно количество натриев хлорид или глюкоза. Стерилизацията може да бъде реализирана чрез загряване или чрез всички други начини, които не променят състава.
Разбира се, че всички съединения; влизащи в съставите съгласно изобретението/грябва да бъдат чисти и нетоксични за количествено използване.
Съставите могат да съдържат по-малко от 0,01% терапевтично активно съединение. Количеството на активното съединение в състава е такова, че да може да бъде предписана една подходяща дозировка за действие. За предпочитане, съставите се приготвят по такъв начин, че една единична доза да съдържа активно съединение от 0,01 до 1000 mg за прилагане по парантерален начин. Терапевтично лечение може да бъде проведено съвместно с други терапевтични средства , включително антинеопластични медикаменти, моноклонални антитела, имунологични терапевтици или радиотерапевтици или отговорни биологични модификатори. Отговорните модификатори включват, по неограничаващ начин, лимфокини и цитокини такива като интерлевкини, интерферони (α,β или δ) и TNF. Други химиотерапевтични агенти ,полезни при лечение на заболявания при клетъчна анормална пролиферация, включват по неограничаващ начин алкилни агенти такива като азотни горчици, като мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбоцил, алкилни сулфонати като бусулфан, нитрозокарбамиди като кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазини като дакарбазин, антиметаболити като аналози на фолиевата киселина такива като метотрексат, аналози на пиримидин като флуороурацил и цитарабин, пуринови аналози като меркаптопурин и тиогуанин, природни продукти като алкалоиди на винка, като винбластин, винкристин и вендезин, епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, антибиотици като дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин, ензими като L- аспарагеназа, различни агенти като координационни комплекси на платината като цисплатина, заместени карбамиди като хидроксикарбамид, производни на метилхидразина като прокарбазин, защитни адренокотикоиди като митотан и аминоглутетимид, хормони и антагонисти като адренокортикостероиди като преднизон, прогестини като хидроксипрогестеронов капронат, метоксипрогестеронов ацетат и мегестролов ацетат, естрогени като диетилстилбестрол и етинилестрадиол, антиестрогени като тамоксифен, андрогени като тестостеронов пропионат и флуоксиместерон.
Полезните дози за използваните методи съгласно изобретението са такива ,че позволяват профилактично лечение или максимален терапевтичен отговор. Дозите варират в зависимост от формата на приложение, избраното отделно съединение и характеристиките, съответстващи на лицето за лечение. Обикновено, дозите са такива, че са терапевтично ефективни за лечение на заболявания , причинени от анормална клетъчна пролиферация. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани също така често, ако е необходимо да се получи желаният терапевтичен ефект. Някои болни могат да отговорят бързо на относително силни или слаби дози ? след което се нуждаят от поддържане на слаби или незначителни дози. Обикновено, слаби дози се използват в началото на лечението и ако е необходимо, се прилагат все повече и повече силни дози докато се получи оптимален ефект. За други болни може да бъде необходимо прилагането на дозите да се поддържа 1 до 8 пъти дневно, за предпочитане 1 до 4 пъти, в зависимост от физиологичните нужди на болния. Възможно е за някои болни да бъде необходимо да се използват 1 до 2 ежедневни приложения.
При хора дозите обикновено включват между 0,01 и 200 mg/kg. При интраперитониалния начин дозите обикновено са включени между 0,1 и 100 mg/kg, за предпочитане между 0,5 и 50 mg/kg и още по-специално между 1 и 10 mg/kg. При венозния начин дозите обикновено са включени между 0,1 и 50 mg/kg за предпочитане между 0,1 и 5 mg/kg и още по-специално между 1 и 2 mg/kg. Разбира се, че за избиране на найподходяща доза > е необходимо да се държи сметка за начина на приложение, теглото на болния, неговото общо здравословно състояние, неговата възраст и всички фактори, които могат да повлияят върху ефективността на лечението.
Следващия пример илюстрира състав?съответстващ на изобретението.
ПРИМЕР
Разтварят се 40 mg от съединение,получено по пример 1,в 1 cm3 Emulphor EL 620 и 1 cm3 етанол ,след което разтворът се разрежда чрез добавяне на 18 cm3 физиологичен серум.
Съставът се прилага посредством перфузия през 1 час чрез въвеждане във физиологичния разтвор.
Claims (7)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Нови таксоиди с обща формула в която:Ra представлява водороден атом или хидроксилна група, алкокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми} или алкоксиацетокси група, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,и Rb представлява водороден атом или пък Ra и Rb заедно с въглеродния атом, с който са свързанирбразуват кетонова функция,Z представлява водороден атом или радикал с обща формула:R.NH 0 (II)ОН в койтоR-i представлява бензоилов радикал евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и апкилови радикал и,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси радикал , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или три флуор метил, тенил или фурил, или радикал R2-O-CO- в който R2 означава:- алкилов радикал,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал,съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал,съдържащ от 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал ? съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, дициклоалкилов радикал ^съдържащ от 7 до 10 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече заместители, избрани между халогенни атоми, и хидроксилна група, алкокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинова група, при която всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинова група, морфолинова група, пиперазинил-1 група (евентуално заместена на 4'та позиция с алкилов радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилова група, съдържаща от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилова група,съдържаща от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилова група (евентуално заместена с 1 или повече атоми или радикали, избрани между халогенни атоми,и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси радикал съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, циано група, карбокси група или алкоксикарбонилова група, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, -фенилов радикал или а- или β- нафтилов радикал, евентуално заместени с 1 или повече атоми,или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали , съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или алкокси радикал ? съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми} или ароматен хетероцикличен радикал с 5 разклонени вериги, избран предимно между фурилов и тиенилов радикали, - или наситен хетероцикличен радикал ^съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми}евентуално заместен с 1 или повече алкилови радикал и,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми,R3 представлява алкилов радикал с права или разклонена верига,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкенилов радикал7съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкинилов радикал , съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал или а- или β- нафтилов радикал , евентуално заместени с 1 или повече атоми,или радикали,избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, алкенилови радикали, алкинилови радикали, арили, аралкили, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ариламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифлуорметилова групи, или ароматен хетероцикличен пръстен,притежаващ 5 разклонени вериги и съдържащ 1 или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите азот, кислород или сяра и евентуално заместен с 1 или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и следните радикали ; алкилови, арилови, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацил, арилкарбонил, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или алкоксикарбонил, с уговорката че в заместителите на фениловия радикал, аили β- нафтиловия радикал и ароматните хетероциклични пръстени, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали се съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат от 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или а- или β- нафтилови радикали, иR4 представлява- алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал с права или разклонена верига , съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал с права или разклонена верига,съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал; съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, или бициклоалкилов радикал,съдържащ от 7 до 11 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече заместители,избрани между халогенни атоми и радикалите хидроксилов, апкилоксилов, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диапкиламинов, при който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов, морфолинов, пиперанизил-1-ов (евентуално заместен на 4'та позиция с алкилов радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов9съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов - евентуално заместен, цианов, карбокси или алкилоксикарбонилов, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,-арилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече атоми, или радикали , избрани между халогенни атоми и радикалите алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкокситио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, ацилов, ациламинов, ариламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, алкилкарбамоилов, диалкилкарбамоилов, циано , нитро, азидо, трифлуорметилов или трифлуорметокси, наситен или ненаситен хетероцикличен радикал, съдържащ от 4 до 6 верижни разклонения и евентуално заместен с 1 или повече алкилови радикал несъдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми иR5 представлява алкилов радикал с права или разклонена верига,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал,съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми или бициклоалкилов радикал3 съдържащ от 7 до 11 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече заместители, избрани между халогенни атоми и радикалите хидрокси, алкилокси , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов, при който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов, морфолинов, пиперанизил-1-ов (евентуално заместен на 4'та позиция с алкилов радикал съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов - евентуално заместен, циано , карбокси или алкилоксикарбонилов, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, с уговорката, че циклоалкиловите, циклоалкениловите или бициклоалкиловите радикали могат да бъдат евентуално заместени с 1 или повече алкилови радикал и, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми.
- 2. Нови таксоиди съгласно претенция 1, за които Ra представлява хидроксилна група, алкокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилокси група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксиацетокси група, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми^и Rb представлява водороден атом, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула (II), в която R1 представлява бензоилов радикал или радикал R2-O-CO-,b който R2 означава терциерен бутилов радикал и R3 представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече атоми,или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми (флуор, хлор), и радикалите: алкилови, алкокси, диалкиламинов, ациламинов, апкоксикарбониламинов или три флуор метилов или фурил-2 или -3, тиенил-2 или -3 или тиазолил-2,-4 или -5 и R4 представлява фенилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенни атоми и радикалите алкилови, алкокси, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, ациламинов, алкоксикарбониламино, азидо, трифлуорметилов и трифлуорметокси, или тиенил -2 или -3 радикал, или фурил-2 или -3 радикал и R5 представлява евентуално заместен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми.
- 3. Нови таксоиди съгласно претенция 1, за които Ra представлява водороден атом или хидрокси или ацетилокси или метоксиацетокси група и Rb представлява водороден атом, Z представлява водороден атом или радикал с обща формула (II), в която Rt представлява бензоилов радикал или радикал R2-O-CO-, в който R2 представлява терциерен бутилов радикал и R3 представлява изобутилов, изобутенилов, бутенилов, циклохексилов, фенилов, фурил-2, фурил-3, тиенил-2, тиенил-3, тиазолил-2, тиазолил-4 или тиазолил-5 радикал и R4 представлява фенилов радикал,евентуално заместен с халогенен атом и R5 представлява алкилов радикал^ съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми.
- 4. Метод за получаване на съединение съгласно претенции 1, 2 или 3, характеризиращ се с това ,че с халогенид на алкален метал или азид на алкален метал или кватернерна амониева сол,или фосфат на алкален метал се обработва съединение с обща формула:o-so2-cf.Ζ,-0......Ο но (Ill) ocor4 в която представлява водороден атом или радикал с обща формула (II), в който и R3 са определени както преди това или радикал с обща формула:R0-R.(IV) в който R1 и R3 са определени както преди, и/или пък R6 представлява водороден атом и R7 представлява защитна група на хидроксилната функция, или пък, R6 и R7 заедно образуват наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6 разклонени вериги, R4 и R5 са определени както по-рано, Ra представлява водороден атом или алкокси, ацилокси, алкоксиацетокси радикал или защитена хидроксилна група, предимно трихлор-2,2,2 етоксикарбонилокси радикал и Rb представлява водороден атом, или пък Ra и Rb заедно с азотния атом, към който са свързани^образуват кетонова функция за получаване на съединение с обща формула:ζ,-0Ξ 0 ноOCOR (V) в която Z1f R4, R5i Ra и Rb са определени както по-рано, като, ако е необходимо,се замества защитна група,представена от Ra или защитните групи,представени от R7 и/или R6 и R7 от водородните атоми.
- 5. Метод за получаване на съединение съгласно една от претенциите от 1 до 3, за което R4 и R5 са определени както в претенции от 1 до 3 и всяко Ra и Rb представляват водороден атом, характеризиращ се с това че по електролитен начин се редуцира едно съединение съгласно претенции от 1 до 3, за което Ra представлява хидрокси, ацилокси или алкоксиацетокси група.
- 6. Метод за получаване на съединение съгласно една от претенциите от 1 до 3, за което R4 и R5 са определени както в претенции от 1 до 3, Ra и Rb заедно образуват с въглеродния атом,с който са свързани една кетонова функция, характеризиращ се с това , че се окислява съединение съгласно една от претенции от 1 до 3, за което Ra представлява хидроксилна група и Rb представлява водороден атом.
- 7. фармацевтичен състав,характеризиращ се с това, че съдържа поне едно съединение съгласно претенция от 1 до 3, за което Z представлява радикал с обща формула (II), свързано с един или повече фармацевтично приемливи вещества, които са инертни или фармакологично активни.Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-БЕксперт: Р.Курукафова
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412795A FR2726272B1 (fr) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1995/001393 WO1996013494A1 (fr) | 1994-10-26 | 1995-10-23 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101442A BG101442A (bg) | 1998-03-31 |
| BG62697B1 true BG62697B1 (bg) | 2000-05-31 |
Family
ID=9468223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101442A BG62697B1 (bg) | 1994-10-26 | 1997-04-25 | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840931A (bg) |
| EP (1) | EP0788492B1 (bg) |
| JP (1) | JPH10508015A (bg) |
| KR (1) | KR970707113A (bg) |
| CN (1) | CN1166170A (bg) |
| AT (1) | ATE178326T1 (bg) |
| AU (1) | AU704719B2 (bg) |
| BG (1) | BG62697B1 (bg) |
| BR (1) | BR9510235A (bg) |
| CA (1) | CA2202682A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ287649B6 (bg) |
| DE (1) | DE69508781T2 (bg) |
| DK (1) | DK0788492T3 (bg) |
| ES (1) | ES2131864T3 (bg) |
| FR (1) | FR2726272B1 (bg) |
| GR (1) | GR3029838T3 (bg) |
| HU (1) | HUT77930A (bg) |
| NO (1) | NO971765L (bg) |
| NZ (1) | NZ294880A (bg) |
| OA (1) | OA10417A (bg) |
| PL (1) | PL319834A1 (bg) |
| RO (1) | RO115876B1 (bg) |
| RU (1) | RU2153496C2 (bg) |
| SK (1) | SK281556B6 (bg) |
| WO (1) | WO1996013494A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA958997B (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| WO2000035865A2 (en) | 1998-12-17 | 2000-06-22 | Tularik Inc. | Tubulin-binding agents |
| US6750246B1 (en) * | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| WO2002024179A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6956124B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-18 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| FR2853651B1 (fr) * | 2003-04-14 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation du 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1, 13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| US20080107721A1 (en) * | 2003-05-20 | 2008-05-08 | Jonathan Lewis | Combination Chemotherapy Comprising A Liposomal Platinum Complex |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| FR2710642B1 (fr) * | 1993-09-29 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-10-26 FR FR9412795A patent/FR2726272B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-23 RU RU97108134/04A patent/RU2153496C2/ru active
- 1995-10-23 PL PL95319834A patent/PL319834A1/xx unknown
- 1995-10-23 JP JP8514352A patent/JPH10508015A/ja active Pending
- 1995-10-23 AU AU38091/95A patent/AU704719B2/en not_active Ceased
- 1995-10-23 US US08/817,742 patent/US5840931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-23 WO PCT/FR1995/001393 patent/WO1996013494A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 CZ CZ19971257A patent/CZ287649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 KR KR1019970702730A patent/KR970707113A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 SK SK519-97A patent/SK281556B6/sk unknown
- 1995-10-23 DK DK95935998T patent/DK0788492T3/da active
- 1995-10-23 EP EP95935998A patent/EP0788492B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 DE DE69508781T patent/DE69508781T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-23 AT AT95935998T patent/ATE178326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 CN CN95195914A patent/CN1166170A/zh active Pending
- 1995-10-23 HU HU9800793A patent/HUT77930A/hu unknown
- 1995-10-23 NZ NZ294880A patent/NZ294880A/xx unknown
- 1995-10-23 BR BR9510235A patent/BR9510235A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 CA CA002202682A patent/CA2202682A1/fr not_active Abandoned
- 1995-10-23 ES ES95935998T patent/ES2131864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 RO RO97-00800A patent/RO115876B1/ro unknown
- 1995-10-24 ZA ZA958997A patent/ZA958997B/xx unknown
-
1997
- 1997-04-17 NO NO971765A patent/NO971765L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 OA OA60995A patent/OA10417A/fr unknown
- 1997-04-25 BG BG101442A patent/BG62697B1/bg unknown
-
1999
- 1999-04-01 GR GR990400221T patent/GR3029838T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3809195A (en) | 1996-05-23 |
| RO115876B1 (ro) | 2000-07-28 |
| DE69508781D1 (de) | 1999-05-06 |
| RU2153496C2 (ru) | 2000-07-27 |
| OA10417A (fr) | 2001-12-05 |
| JPH10508015A (ja) | 1998-08-04 |
| PL319834A1 (en) | 1997-09-01 |
| BR9510235A (pt) | 1997-11-04 |
| KR970707113A (ko) | 1997-12-01 |
| EP0788492A1 (fr) | 1997-08-13 |
| US5840931A (en) | 1998-11-24 |
| CN1166170A (zh) | 1997-11-26 |
| WO1996013494A1 (fr) | 1996-05-09 |
| ZA958997B (en) | 1996-05-15 |
| DK0788492T3 (da) | 1999-10-11 |
| CZ287649B6 (en) | 2001-01-17 |
| MX9702742A (es) | 1997-09-30 |
| SK51997A3 (en) | 1997-10-08 |
| NO971765D0 (no) | 1997-04-17 |
| CZ125797A3 (en) | 1997-08-13 |
| ATE178326T1 (de) | 1999-04-15 |
| FR2726272A1 (fr) | 1996-05-03 |
| CA2202682A1 (fr) | 1996-05-09 |
| DE69508781T2 (de) | 1999-09-02 |
| AU704719B2 (en) | 1999-04-29 |
| HUT77930A (hu) | 1998-11-30 |
| EP0788492B1 (fr) | 1999-03-31 |
| SK281556B6 (sk) | 2001-05-10 |
| BG101442A (bg) | 1998-03-31 |
| NZ294880A (en) | 1999-02-25 |
| FR2726272B1 (fr) | 1996-12-06 |
| GR3029838T3 (en) | 1999-07-30 |
| ES2131864T3 (es) | 1999-08-01 |
| NO971765L (no) | 1997-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6387946B1 (en) | Methods for treating pathological conditions of abnormal cell proliferation | |
| SK75295A3 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| BG63204B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| US5906990A (en) | Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU715228B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| BG62697B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| SK57496A3 (en) | Taxoides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG62964B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| SK158096A3 (en) | New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2144920C1 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| MXPA97002742A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |