CZ287649B6 - Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents
Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287649B6 CZ287649B6 CZ19971257A CZ125797A CZ287649B6 CZ 287649 B6 CZ287649 B6 CZ 287649B6 CZ 19971257 A CZ19971257 A CZ 19971257A CZ 125797 A CZ125797 A CZ 125797A CZ 287649 B6 CZ287649 B6 CZ 287649B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- hydrogen atom
- 2alpha
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 37
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-anthracen-9-ylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C(C#CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C21 WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N C(C)[SiH](CC)CC.Cl Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.Cl JARXNQUBGBXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- JLXFZGPPWPRIDD-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)C1(NCC(O1)C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound CCCCOC(=O)C1(NCC(O1)C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)OC JLXFZGPPWPRIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto taxoidy obsahuje jaké účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Patentový dokument WO94/13654 popisuje taxoidy vykazující protinádorovou účinnost a nesoucí cyklopropylovou skupinu v polohách 7,8, acetoxy-skupinu v poloze 4 a benzyloxy-skupinu v poloze 2. Patentový dokument 94/13655 popisuje taxoidy nesoucí cyklopropylovou skupinu v polohách 7,8, atom fluoru v poloze 7, a acetoxy-skupinu v poloze 4 a benzyloxy-skupinu v poloze 2, jakož i různé karbonylamino-skupiny v poloze 3' a esterové nebo aminokarbonylové skupiny v poloze 2' boční řetězce. Konečně patentový dokument US 5 254 580 popisuje taxoidy mající protinádorovou účinnost a nesoucí cyklopropylovou skupinu v polohách 7,8, acetoxyskupinu v poloze 4 a benzyloxy skupinu v poloze 2. Žádný z uvedených dokumentů však nepopisuje taxoidy nesoucí v poloze 4 etherovou skupinu, jako je tomu v případě taxoidů podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I
O
Z-0 ··-
(I), ócor4 ve kterém
Ra znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,
Rb znamená atom vodíku,
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
OH
-1 CZ 287649 B6 ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rr-O-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
R3 znamená fenylovou skupinu,
R4 znamená fenylovou skupinu a
R5 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená hydroxy-skupinu, Rb znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve které R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, R3 znamená fenylovou skupinu, Ř4 znamená fenylovou skupinu a R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce III
(HD.
ve kterém Zi znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
(ID* ve kterém R] a R3 mají výše uvedené významy, nebo skupinu obecného vzorce IV
ve kterém Ri a R3 mají výše uvedené významy a R^ a R7 tvoří dohromady nasycenou 5- nebo 6člennou dusíkatou nebo kyslíkatou heterocyklickou skupinu, R4 a R5 mají výše uvedené významy, Ra znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, chráněnou 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupinou a Ri> znamená atom vodíku, působí halogenidem alkalického kovu nebo
-2CZ 287649 B6 azidem alkalického kovu nebo kvartémí amoniovou solí aminopyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V), ve kterém Zb R», R5, Ra a Rb mají výše uvedené významy, načež se případně nahradí ochranná skupina nesená Ra nebo ochranné skupiny představované R? nebo/a R« a R? atomy vodíku.
Při tomto způsobu může být jako halogenid alkalického kovu zejména použit chlorid sodný, jodid sodný nebo fluorid draselný a jako azid alkalického kovu může být zejména použit azid sodný. Obecně se výše uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle zvolené z množiny, zahrnující ethery, zejména tetrahydrofuran, diisopropylether a methyl-terc.butylether, a nitrily, zejména acetonitril, a to samotné nebo ve vzájemné směsi při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 mají výše uvedené významy a Ra a Rb každý znamená atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se taxoid obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená hydroxy-skupinu, elektrolyticky redukuje.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Nahrazení ochranných skupin Re a R7 atomy vodíku a případně Ra hydroxy-skupinou, kdy Ré aR7 tvoří společně 5- nebo 6- člennou dusíkatou nebo kyslíkatou heterocyklickou skupinu a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VI (VI), ve kterém Ri má výše uvedený význam, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami, nebo arylovou skupinu znamenají výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R? tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- nebo 7-členný kruh a Ra znamená 2,2,2-trichlor
-3CZ 287649 B6 ethoxykarbonyloxy-skupinu, potom se nahrazení ochranné skupiny tvoří R« a R7 atomy vodíku a Ra hydroxy-skupinou může provést podle významu Rg, Rb Rg, R9 následujícím způsobem:
a) v případě, že R] znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu), nebo Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou s R9 znamená atom vodíku nebo také Rg a R9 tvoří společně 4- až 7-členný kruh, potom reakce esteru obecného vzorce V s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce VII
(VII), ve kterém Ra, Rb, Rj, R| a R5 mají výše uvedené významy, která se acyluje pomocí benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituované, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII
Rr-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R2 nebo -O-CO-O-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém Ra, Rb, Ri, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, přičemž se v uvedené sloučenině ochranná skupina Rg v případě, že znamená chráněnou hydroxy-skupinu, nahradí případně hydroxyskupinou.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce V uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce IX pomocí benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituováno, thenoylchloridu nebo fiiroylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující esteiy,
-4CZ 287649 B6 jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlormethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
b) v případě, že R] znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo fiiroylovou skupinu nebo skupinu R2O-CO-, ve které R2 má výše uvedený význam, R« znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupínu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkových atomů a R9 znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené Re a R7 atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová), která se použije samostatně nebo ve směsi ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C, a nahrazení ochranné skupiny obecného substituentu Ra, když znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy-skupinu, atomem vodíku.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém Zi znamená skupinu obecného vzorce II nebo skupinu obecného vzorce IV, může být získána esterifikací sloučeniny obecného vzorce X
ve kterém R4 a R5 mají výše uvedené významy, Ra znamená atom vodíku nebo chráněnou hydroxy-skupinu a Rb znamená atom vodíku, za použití kyseliny obecného vzorce XI
(XI), ve kterém Rj a R3 mají výše uvedené významy a buď Re znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo Re a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo derivátu uvedené kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce XII
-5CZ 287649 B6 (XII),
OCOR4 ve kterém Ra, Rb, Rb R3, R4, R5, R^ a R7 mají výše uvedené významy, načež se případně nahradí ochranné skupiny reprezentované R7 nebo/a R^ a R7 atomy vodíku a případně se Ra v případě, že znamená chráněnou hydroxy-skupinu, nahradí hydroxy-skupinou za podmínek uvedených výše.
Esterifíkace za použití kyseliny obecného vzorce XI může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní uhličitan), a aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle, (etherem, ester, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi -10 a 90 °C.
Esterifíkace může být rovněž provedena za použití kyseliny obecného vzorce XI ve formě anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Uvedená esterifíkace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce XI ve formě halogenidu nebo ve formě anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připravenou in šitu, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky,) při teplotě mezi 0 a 80 °C.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R4 a Rj mají výše uvedené významy, Ra znamená atom vodíku, Rb znamená atom vodíku a Zj znamená atom vodíku, získány reakcí derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo Nfenyltrifluormethansulfonimid, se sloučeninou obecného vzorce XIII
(ΧΙΠ), ve kterém Ra, Rb, R4 a R5 mají výše uvedené významy.
Obecně se tato reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické báze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 a 20 °C.
-6CZ 287649 B6
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R4 a R5 mají výše uvedené významy, Ra znamená atom vodíku, nebo chráněnou hydroxy-skupinu, R, znamená atom vodíku, mohou být získány působením kyseliny fluorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin případně substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo triethylamin případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je methylenchlorid nebo acetonitril nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 a 80 °C, na sloučeninu obecného vzorce XIV
OCOR4 (XIV), ve kterém R> a R5 mají výše uvedené významy, Ra znamená atom vodíku nebo chráněnou hydroxy-skupinu, Rb znamená atom vodíku a symboly Gt, které jsou stejné, znamenají trialkylsilylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém Ra znamená chráněnou hydroxy-skupinu a Rb znamená atom vodíku, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
R-Y (XV), ve kterém R znamená alkylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce a Y znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém R», R5 a Gi mají výše uvedené významy.
Když R znamená alkanoylovou skupinu nebo alkoxyacetylovou skupinu, potom je obzvláště výhodné pracovat v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, nebo v inertním organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti terciárního aminu, jakým je triethylamin nebo pyridin, při teplotě blízké 0 °C.
Když R znamená alkylovou skupinu, potom je obzvláště výhodné předběžně metalovat hydroxyfunkci pomocí hydridu alkalického kovu (hydrid sodný) nebo alkylorganokovové sloučeniny (butyllithium).
Sloučenina obecného vzorce XVI a případně sloučenina obecného vzorce XIV mohou být získány reakcí organokovového derivátu obecného vzorce XVII
Rr-M (XVII), ve kterém R4 má výše uvedený význam a M znamená atom kovu, výhodně atom lithia nebo atom hořčíku, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
(XVIII), ve kterém Ra, Rj» R5 a G] mají výše uvedené významy.
Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran), při teplotě nižší než -50 °C, výhodně při teplotě blízké -78 °C.
Sloučenina obecného vzorce XVIII může být získána etherifikací sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX), ve kterém R*, Rb a Gi mají výše uvedené významy, za použití halogenidu obecného vzorce XX
Rs-Hal (XX), ve kterém R5 má výše uvedený význam a Hal znamená atom halogenu.
Je obzvláště výhodné metalovat terciární hydroxy-funkci sloučeniny obecného vzorce XIX působením hydridu nebo amidu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný nebo diisopropylamid lithný, a to ještě před uvedením v reakci se sloučeninou obecného vzorce XX.
-8CZ 287649 B6
Obecně se tato reakce provádí v polárním organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce XIX může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XXI
(XXI), ve kterém G] má výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVI.
Sloučenina obecného vzorce XXI může být připravena reakcí fosgenu nebo některého z jeho derivátů, jakým je například trifosgen, se sloučeninou obecného vzorce XXII
(XXII), ve kterém Gi má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, při teplotě nižší než -50 °C, výhodně při teplotě blízké -78 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXII může být připravena reakcí halogentrialkysilanu se sloučeninou obecného vzorce XXIII
OH (XXIII), ve kterém G| má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v bazickém organickém rozpouštědle.
Sloučenina obecného vzorce XXIII může být připravena za podmínek popsaných D.G.I.Kingston-em a kol. v Joumal of Nat.Prod., 56, 884 (1993).
-9CZ 287649 B6
Sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém R4 znamená fenylovou skupinu, R5 má výše uvedený význam, Ra znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu a Rb znamená atom vodíku, mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV
(XXIV), ve kterém Ra a Rb mají výše uvedené významy a G] má výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Sloučeniny obecného vzorce XXIV, ve kterém Ra znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce identickou s G] a Rb znamená atom vodíku, mohou být získány reakcí halogentrialkylsilanu se sloučeninou obecného vzorce XXV
(XXV), ve kterém Gi má výše uvedený význam.
Tato reakce se provádí výhodně v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti imidazolu.
Sloučeniny obecného vzorce XXV mohou být získány za podmínek popsaných D.G.I. Kingstonem a kol. v Tetrahedron Letters, 35,6839 (1992).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ra a Rb každý znamená atom vodíku, mohou být získány elektrolytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená hydroxyskupinu, acyloxy-skupinu nebo alkoxyacetoxy-skupinu, nebo za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 93/06093.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu mohou být přečištěny známými postupy, mezi které například krystalizace a chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
-10CZ 287649 B6
Stanovení biologické účinnosti in vitro bylo provedeno na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou M.L. Shelanski-ho a kol., popsanou v Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulí v tubulinu bylo provedeno metodou G. Chauviera a kol., popsanou vC.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Při této studii se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak účinné jako TaxolR a TaxoterR.
Při testech in vivo, provedených na myších, kterým byl naroubován melanom B16, se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné v dávkách 1 až 10 mg/kg při intraperitoneálním podání jak proti uvedenému melanomu, tak i proti dalším kapalným nebo pevným nádorům.
Takto byly pro taxoidy podle vynálezu stanoveny při testech, provedených podle protokolu popsaného v Biochem. and Biophy. Research Comm., sv. 187—1 (1992, str. 164-170, následující hodnoty, které dokládají výše uvedenou biologickou účinnost:
| Příklad č. | Kód | Ri | r3 | Ra | Rb | R> | r5 | Aktivita KB |
| la | 115369 | t-BuOCO | c6h5 | OH | H | c6h5 | CH3 | 0,02 |
| 2 | 119931 | t-BuOCO | c6h5 | OH | H | c6h5 | CH3CH2 | 0,005 |
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou zejména účinné proti nádorům, které jsou rezistentní vůči TaxoluR nebo TaxotenA Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je běžně používaný termín, který označuje rezistenci nádoru vůči různým účinným látkám majícím různé struktury a různé mechanismy účinku. O taxoidech je obecně známo, že jsou do značné míry rozpoznány experimentálními nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada s rezistencí vůči doxorubicinu (DOX), která nadměrně expromije gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
-11CZ 287649 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 40 mg (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfamethoxy-7beta,8-methylen-l 9-nor-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4— methoxyfeny!)-4-fenyl-l,3-oxazoIidin-5-karboxylátu ve 450 μΐ O,1N roztoku chlorovodíku v ethanolu se udržuje za míchání při teplotě blízké 0 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získaný surový produkt se rozpustí v 10 cm3 dichlormethanu a 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 59 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na desce silikagelu o tloušťce 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Takto se získá 12 mg (2R,3 S)-2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy7beta,8-methylen-19-nor-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ):
1,20 (s, 6H: CH3); 1,35 (s, 9H: C(CH3)3; od 1,35 do 1,60 (mt, 1H:H v 7); 1,73 (s, 1H: OH v 1); 1,81 2,27 (2 mts, 1H každý: CH2 v 19); 1,90 (s, 3H: CH3); 2,07 a 2,26 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,35 a 2,87 (2 mts, 1H každý: CH2 ve 14); 3,24 (mt, 1H: OH ve 2'); 3,46 (s, 3H: OCH3); 3,70 (d, J = 7, 1H:H ve 3); 3,97 a 4,39 (2 d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,24 (s šir. 1H: OH v 10); 4,62 (mt, 1H: H ve 2'); 4,90 (d šir., J = 4, 1H : H v 5); 4,98 (s, 1H: H v 10); 5,36 (mt, 1H: H ve 3'); 5,48 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,69 (d, J = 7, 1H: H v 2); 6,24 (mt, 1H: H ve 13); od 7,25 do 7,50 (mt, 5H: H aromatické ve 3'); 7,49 (t, J = 7,5, 2H: OCOC6H5H v meta); 7,57 (t, J = 7,5, 1H: OCOCíHjH v para); 8,12 (d, J = 7,5,2H: OCOC6H5H v ortho).
(2R,4S,5R)-2alfa-Benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy7beta,8-methylen-19-nor-9-oxo-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-terc. butoxykarbony l-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K. roztoku 112 mg (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-methoxy9-oxo-7beta-trifluormethan-sulfonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cm3 acetonitrilu a 0,1 cm3 tetrahydrofuranu se přidá postupně 100 mg molekulárního síta 400 nm v práškové formě a 100 mg azidu sodného. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě blízké 75 °C po dobu 3 hodin a potom se při teplotě 20 °C přidá 50 cm3 dichlormethanu a 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 40 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 77 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na desce silikagelu mající tloušťku 2 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Takto se získá 45 mg (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-lbeta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy7beta,8-methylen-19-nor-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
-12CZ 287649 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz, při teplotě 330 °K):
1,10 (s, 9H: C(CH3)3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,22 (s 3H: CH3); 1,29 (mt, 1H: H v 7); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,78 a od 2,25 do 2,35 (2 mts, 1H každý: CH2 v 19); 1,99 et 2,24 (dt resp. d. šir., J = 17 a 4 a J = 17, 1H každý: CH2 v 6); od 2,25 do 2,35 a 2,56 (mt res. dd (J = 15 a 7); 1H každý: CH2 ve 14); 3,06 (s, 3H: OCH3); 3,67 (d, J = 7, 1H:H ve 3); 3,80 (s, 3H: ArOCH3); 3,96 a 4,26 (2 d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,17 (s šir. 1H:OH v 10); 4,66 (d. J = 5, 1H:H ve 2') 4,78 (d šir. J = 4, 1H:H v 5); 4,92 (s šir. 1H:H v 10); 5,48 (mt, 1H:H ve 3'); 5,66 (d, J = 7, 1H:H ve 2); 6,05 (mt, 1H:H ve 13); 6,38 (s, 1H:H ve 5'); 6,91 (d, J = 8,5, 2H:H aromatické v ortho od OCH3); 7,30 7,50 (mt, 7H:H aromatické ve 3' a OCOCeHsH v meta); 7,41 (d. J = 8,5, 2H:H aromatické v meta od OCH3); 7,58 (t, J = 7,5,1H:OCOC6H5H v para); 7,96 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H5 H v ortho).
(2R,4S,5R)-2alfa-Benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 100 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-lbeta,10beta,13alfa-trihydroxy-l 1-taxenu ve 4 cm3 bezvodého ethylacetátu se postupně přidá 70 mg kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové, 50 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 6 mg 4-dimethylaminopyridinu při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a 30 minut pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C. Přidá se 30 cm3 ethylacetátu a 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 20 cm3 vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 20 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 15 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 8 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 112 mg (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy1 beta, 10beta-dihydroxy-5beta-20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-1 l-taxen-lšalfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ, při teplotě 300 °K):
1,10 (s, 9H: C(CH3)3); 1,13 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H:CH3); 1,77 (s, 3H: CH3); 1,87 (s, 3H: CH3); 2,33 a 2,76 (2 dd, J = 15 a 11 Hz a J = 15 v 7,1H každý: CH2 ve 14); 2,36 et 2,68 (2 mts, 1H každý; CH2 v 6); 3,19 (s, 3H: OCH3); 3,44 (d. J = 6, 1H: H ve 3); 3,83 (s, 3H: ArOCH3); 3,95 (s šir. 1H: OH v 10); 4,19a 4,34 (2d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,66 (d, J = 5,5, 1H : H ve 2'); od 4,85 do 4,95 (mt, 2H: H v 7 a H v 5); 5,32 (s šir., 1H:H v 10); 5,49 (d, J = 5,5, 1H:H ve 3'); 5,60 (d, J = 6, 1H:H ve 2); 5,95 (mt, 1H: H ve 13); 6,38 (s, 1H:H ve 5'); 6,94 (d, J = 8,5, 2H:H aromatické v ortho od OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 7H:H aromatické ve 3' a OCOC6H5H v meta); 7,40 (d, J = 8,5, 2H:H aromatické v beta od OCH3); 7,60 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5 H v para); 7,97 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H5H v ortho).
2alfa-Benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-7beta-trifluoromethansulfonyloxylbeta,10beta,13alfa-trihydroxy-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 51,6 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-lbeta,7beta,10beta,13alfa-tetrahydroxy-l 1-taxenu v 0,5 cm3 dichlormethanu a 24 μΐ pyridinu se přidá 25 μΐ anhydridu kyseliny při teplotě blízké 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě
-13CZ 287649 B6 blízké 0 °C, načež se k ní přidá 15 cm3 dichlormethanu a 3 cm3 vody. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C se získá 2 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na desce silikagelu mající tloušťku 2 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Takto se získá 8 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfamethoxy-lbeta,10beta,13alfa-trihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta vppm, kopulační konstanty J v Hz):
1,06 (s, 3H:CHj); 1,10 (s, 3H: CH3); 1,86 (s, 3H:CH3); 2,13 (s, 3H:CH3); 2,41 a 2,74 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,47 a 2,59 (2 dd, J = 16 a 10 a J = 16 a 4, 1H každý: CH2 ve 14); 2,96 (d šiř. J = 10, 1H:OH v 13); 3,66 (s, 3H:OCH3); 3,79 (d, J = 6, 1H:H 3); 3,95 (s šir. 1H:OH v 10); 4,30 a 4,49 (2 d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,57 (mt, 1H:H v 13); 4,98 (dd. K = 12 a 6, 1H:H v 7); 5,04 (dd, J = 10 a 3,1H:H v 5); 5,42 (s šir., 1H:H v 10); 5,61 (d, J = 6, 1H:H ve 2); 7,59 (t, J = 7,5 2H:OCOC6H5 H vmetá); 7,63 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,00 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H5 H v ortho).
2alfa-Benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-l beta,7beta, 1 Obeta, 13alfa-tetrahydroxy-11-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 338 mg 2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7beta,13alfa-ditriethylsilyloxy5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu v 5 cm3 dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 7,5 cm3 komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 50 cm3 dichlormethanu a 50 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 420 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se součí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 184 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4aIfa-methoxy-9-oxolbeta,7beta,l Obeta, 13alfa-tetrahydroxy-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
1,05 (s, 3H:CH3); 1,10 (s, 3H:CH3); 1,72 (s, 3H:CH3); 1,99 a od 2,40 do 2,55 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,09 (s, 3H:CH3); 2,48 a 2,69 (2 dd, J = 16 a 10 a J = 16 a 4, 1H každý: CH2 ve 14); 3,15 (d šir., J = 11,1H:OH ve 13); 3,65 (s, 3H:OCH3); 3,74 (d, J = 6,1H:H ve 3); 3,78 (dd, J = 12 a 6, 1H:H v 7); 4,13 (s šir. 1H:OH v 10); 4,31 a 4,45 (2 d, J = 9,5, 1H každý: CH2 ve 20); 4,54 (mt, 1H:H ve 13); 5,00 (dd, J = 10 a 3, 1H:H v 5); 5,27 (s šir. 1H:H v 10); 5,61 (d, J = 6, 1H:H ve 2); 7,48 (t, J = 7,5,2H:OCOC6H5 H v meta); 7,62 (t, J = 7,5,1H:OCOC6H5 H v para); 8,03 (d, J =
7,5, 2H:OCOC6H5 H v ortho).
2alfa-Benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta, 13alfa-ditriethylsilyl-5beta,20-epoxy-4alfamethoxy-9-oxo-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 940 mg lbeta,2alfa-karbonát-7beta,13alfa-ditriethylsilyloxy-5beta,20-epoxy-4alfamethoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve 45 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě blízké -78 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě blízké
-14CZ 287649 B6
-78 °C, načež se k ní přidá 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Při teplotě blízké 20 °C se přidá 50 cm3 vody a 100 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 1,2 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 15:85 ajímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 734 mg 2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7beta,13-alfa-ditriethylsilyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-9-oxo-ll-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
0,55 (mt, 6H:CH2 ethyl); 0,70 (q, J = 7,5, 6H:CH2 ethyl); 0,93 (t, J = 7,5, 9H:CH3 ethyl); 1,05 (t, J = 7,5, 9H:CH3 ethyl); 1,09 (s, 3H:CH3); 1,14 (s, 3H:CH3); 1,55 (s, 1H:OH v 1); 1,71 (s, 3H:CH3); 2,02 a 2,33 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,07 (s, 3H:CH3); 2,12 a 2,74 (2 dd, J = 15 a 9 Hz a J = 15 a 7,5, 1H každý: CH2 ve 14); 3,43 (s, 3H:OCH3); 3,47 (d, J = 7, 1H:H ve 3); 3,85 (dd, J = 11 a 6, 1H:H 7); 4,17 a 4,29 (2 d, J = 8,5, 1H každý: CH2 ve 20); 4,27 (d, J = 2, 1H:OH v 10); 4,95 (mt, 1H:H ve 13); 5,00 (dd, J = 10 a 3,1H:H v 5); 5,1 (d, J = 2,1H:H v 10); 5,59 (d, J = 7, 1H:H ve 2); 7,45 (t, J = 7,5, 2H:OCOC6H5H v meta); 7,57 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,07 (d, J = 7,5,2H:OCOC6H5H v ortho).
beta,2alfa-Karbonát-7beta, 13alfa-ditriethylsilyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-l Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 510 mg lbeta,2alfa-karbonát-7beta,13alfa-ditriethylsilyloxy-5beta,20-epoxy-4alfahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxenu v 6 cm3 dimethylformamidu se přidá 0,3 g molekulárního síta 400 nm, 12 cm3 methyljodidu a 90 mg hydridů sodného při teplotě blízké 20 °C a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 3 hodin. Přidá se 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 30 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 715 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75 ajímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 494 mg lbeta,2alfa-karbonát-7beta,13alfa-ditriethylsilyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-methoxy-10betamethoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ):
0,60 (q, = 7,5, 6H:CH2 ethyl); 0,68 (q, J = 7,5, 6H:CH2 ethyl); 0,92 (t, J=7,5, 9H:CH3 ethyl); 1,03 (t, J = 7,5, 9H:CH3 ethyl); 1,19 (s, 3H:CH3); 1,23 (s, 3H:CH3); 1,44 (s, 1H:OH v 1); 1,71 (s, 3H:CH3); 1,99 a 2,47 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,15 (s, 3H:CH3); 2,32 a 2,93 (2 dd, J = 15 a 9 a J = 15 a 6,5, 1H každý: CH2 ve 14); 2,89 (d, J = 5, 1H:H ve 3); 3,45 a 3,51 (2 s, 3H každý: OCH3); 4,10 (dd, J = 10,5 a 7, 1H:H v 7); 4,17 (AB limit, J = 16, 2H:OCOCH2O); 4,41 (d, J=5, 1H:H ve 2); 4,43 a 4,79 (2d, J = 10, 1H každý: CH2 ve 20); 4,93 (mt, 1H:H ve 13); 5,10 (d šir. J = 10, !H:Ha5); 6,51 (s, lH:Hv 10).
-15CZ 287649 B6
Příklad 2
K roztoku 18 mg (2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfaethoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonát-ll-taxen-13alfa-yl-3.terc.butoxykarbonylamino-
2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve 233 μΐ acetonitrilu a 23 μΐ tetrahydrofuranu se postupně přidá 15 mg molekulárního síta 400 nm v práškovém stavu a 27 mg chloridu sodného. Reakční smě se udržuje z míchání pro teplotě blízké 75 °C po dobu 3 hodin, načež se při teplotě blízké 20 °C přidá 15 cm3 dichlormethanu a 15 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež 10 se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 22 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na desce silikagelu mající tloušťku 0,25 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 10 mg (2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-7beta,8-methylen-l 9-nor-9-oxo- ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butyloxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
1,21 (s, 3H:CH3); 1,28 (s, 3H:CH3); 1,37 (s, 9H:C(CH3)3); 1,35 (mt, 1H:H7); 1,47 (t, J = 7, 3H:CH3 od C2H5 v 4); 1,72 (s, 1H:OH v 1); 1,84 a 2,32 (t resp. dd, J = 6 a J = 10 a 6, 1H každý:CH2 v 19); 1,89 (s, 3H:CH3); 2,03 a 2,22 (dt resp. d šir., J = 16 a 4 a J = 16, 1H každý:CH2 v 6); 2,20 a 2,90 (dd resp. dd šiř., J = 16 a 9, 1H každý:CH2 ve 14); 3,22 (mf, 1H:OH v 2'); 3,47 25 3,68 (2 mts, 1H každý: CH2 od C2H5 ve 4); 3,65 (d, J = 7,1H:H ve 3); 4,02 a 4,39 (2 d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,26 (s šir., 1H:OH v 10); 4,61 (mt, 1H:H ve 2'); 4,87 (mt, 1H:H v 5); 4,95 (s šir.; 1H:H v 10); 5,33 (d šir., J = 10, 1H:H ve 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H:CONH); 5,67 (d, J=7, 1H:H ve 2); 6,28 (t šir., J = 9,1H:H v 13); od 7,30 do 7,45 (mt, 5H:H aromatické ve 3'; 7,49 (t, J = 7,5, 2H:OCOC6H5 H vmetá); 7,60 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,11 (d, J = 7,5, 30 2H:OCOC6H5H v ortho).
(2R,3 S)-2alfa-Benzoy loxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo7beta-trifluormethansulfonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem:
Roztok 66 mg (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfaethoxy-9-oxo-7-beta-trifluormethansulfonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát v 1,5 ml 0,lN roztoku chlorovodíku v ethanolu se udržuje za míchání při teplotě blízké 0 °C po dobu 19 hodin. Reakční směs se 40 zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se 82 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na desce silikagelu mající tloušťku 0,25 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 20 mg (2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butyxykarbonylamino-245 hydroxy-3-fenyl-propionátu ve formě bílého křehkého produktu, majícího následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ):
1,13 (s, 3H:CH3); 1,25 (s, 3H:CH3); 1,40 (9H:C(CH3)3); 1,47 (t, J=7,3H:CH3 od C2H5 ve 4); 1,58 (s, 1H:OH v 1); 1,90 a 2,25 (mt resp. dd, J = 16 a 9,1H každý: CH2 v 14); 1,92 (s, 3H:CH3); 1,94 (s, 3H:CH3) 2,40 a 2,70 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 3,18 (s šir., 1H:OH v 2'); 3,43 (d, J=6,5, 1H:H e 3); 3,75 a 3,82 (2 mts, 1H každý: CH2 od C2H5 v 4); 4,05 (s šir., 1H:OH v 10); 4,28 a
-16CZ 287649 B6
4,46 (2 d, >9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,63 (mt, 1H:H ve 2'); 4,92 (dd, J = 11 a 7,1H:H v 7); 5,03 (dd, J = 10 a 2, 1H:H v 5); 5,32 (mt, 1H:H ve 3'); 5,33 (s šir. 1H:H v 10); 5,45 (d, >10, 1H:CONH); 5,65 (d, >6,5,1H:H ve 2); 6,20 (t šir. J = 9, 1H:H v 13); od 7,30 do 7,55 (mt, 5H:H aromatické ve 3'); 7,49 (t, >7,5, 2H:OCOC6H5 H vmetá); 7,61 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,02 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H3H v ortho).
(2R,4S,5R)-2alfa-Benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo7beta-trifluormethansulfonát-l l-taxan-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 90 mg 2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-lbeta,10beta,13-alfa-trihydroxy-l 1-taxenu ve 4 cm3 bezvodého ethylacetátu se postupně přidá 60 mg kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyll,3-oxazo!idin-5-karboxylové, 42 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin pod argonovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C. Přidá se 30 cm3 ethylacetátu a 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 20 cm3 vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 140 mg produktu, kteiý se přečistí chromatografií na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 8 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 110 mg (2R,4S,5S)-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10betadihydroxy-5beta,20-epoxy—4alfa-ethoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-l ,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
1,10 (s, 15H:C(CH3)3 - CH3 a CH3 od C2H5 ve 4); 1,19 (s, 3H:CH3); 1,51 (s, 1H:OH v 1); 1,64 (s, 3H:CH3); 1,85 (s, 3H:CH3); od 2,25 do 2,40 a 2,66 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); od 2,25 do 2,40 a 2,88 (mt resp. dd) J = 16 a 8, 1H každý: CH2 ve 14); 3,35 (d, J = 6,5, 1H:H ve 3); 3,52 a 3,62 (2 mts, 1H každý: CH2 od C2H5 ve 4); 3,84 (s, 3H; ArOCH3); 4,01 (d, J = 1, 1H:OH v 10); 4,20 a 4,34 (2d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,64 (d, J = 4, 1H:H ve 2'); 4,85 (dd, J = 11,5 a 6,5, 1H:H v 7); 4,92 (d, šir., J = 10,5, 1H:H v 5); 5,26 (d, J = 1, 1H:H v 10); 5,55 (mf roz, 1Η.Ή ve 3'); 5,59 (d, J = 6,5, 1H:H ve 2); 5,91 (mt, 1H:H ve 13); 6,40 (mf rozt. 1H:H v 5'); 6,94 (d, J =
8,5, 2H:H v ortho od OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 9H:H aromatické ve 3', H v meta od OCH3 aOCOC6H5H v meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 7,95 (d, >7,5, 2H:OCOC6H5H v ortho).
2alfa-Benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxylbeta,10beta,13alfa-trihydroxy-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 260 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-lbeta,7beta,10beta,13alfa-tetrahydroxy-l 1-taxenu v 10 cm3 dichlormethanu a 145 μΐ pyridinu se přidá 200 μΐ anhydridu kyseliny triflové při teplotě blízké 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě blízké 0 °C, načež se přidá 15 cm3 dichlormethanu a 10 cm3 vody. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se 308 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
-17CZ 287649 B6
Takto se získá 90 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy—4alfa-ethoxy-lbeta,10beta,13alfatrihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ):
1,07 (s, 3H:CH3); 1,12 (s, 3H:CH3); 1,47 (t, J = 7, 3H:CH3 od C2H5 ve 4); 1,87 (s, 3H:CH3); 2,05 (s, 1H:OH v 1); 2,15 (s, 3H:CH3); 2,38 a 2,75 (s mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,49 a 2,65 (dd resp. dd J = 16 a 9 a J = 16 a 3,5, 1H každý: CH2 ve 14); 2,89 (d, J = 10, 1H:OH ve 13); 3,72 (d, J =
6,5, 1H:H ve 3); od 3,80 do 3,95 (mt, 2H:CH2 od C2H5 ve 4); 3,97 (d, J=l, 1H:OH v 10); 4,30 a 4,48 (2d, J = 9,1H každý:CH2 ve 20); 4,57 (t šiř., J = 10,1H:H ve 13); od 4,95 do 5,15 (mt, 2H:H 5 a H v 7); 5,42 (d, J = 1, 1H:H v 10); 5,63 (d, J = 6,5, 1H:H ve 2); 7,48 (t, J = 7,5, 2H:OCOC6H5H v meta); 7,63 (t, J = ,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,00 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H5H v ortho).
2alfa-enzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-l beta,7beta, 1 Obeta, 13alfa-tetrahydroxy11-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 524 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1-taxenu v 8 cm1 * 3 dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 10 cm3 komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 100 cm3 dichlormethanu a 200 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatý, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 260 mg 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-l beta,7beta, 1 Obeta, 13alfa-tetrahydroxy-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
1,06 (s, 3H:CH3); 1,12 (s, 3H:CH3); 1,46 (t, J= 7, 3H:CH3 od C2H5 ve 4); 1,72 (s, 3H:CH3); 1,99 a 2,50 (2 mts, 1H každý:CH2 v 6); 2,04 (s, 1H:OH v 1); 2,10 (s, 3H:CH3); od 2,45 do 2,55 (mt, 1H:OH v 7); 2,50 a 2,65 (mt resp. dd J = 16 a 3,5,1H každý: CH2 ve 14); 3,06 (d, J = 11,1H: OH ve 13); 3,70 (d, J=6,5, 1Η.Ή ve 3); 3,84 (mt, 1H:H v 7); 3,89 a 3,96 (2 mts, 1H každý: CH2 od C2H5 ve 4); 4,15 (s šir. 1H:OH v 10); 4,31 v 4,44 (2d, J = 9 Hz, 1H každý: CH2 ve 20); 4,54 (t šir. 1H:OH v 10); 4,31 v 4,44 (2d, J = 9 Hz, 1H každý: CH2 ve 20); 4,54 (t šir. J = 10, 1H:H13); 4,93 (dd, J = 10 a 3,5, 1H:H v 5); 5,28 (s, 1H:H v 10); 5,63 (d, J = 6,5, 1H:H 2); 7,48 (t, J=7,5, 2H:OCOC6H5H v meta); 7,61 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,02 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H5 v ortho).
2alfa-Benzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-l beta-hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfatris(triethylsilyloxy)-l 1-taxen může být připraven jednou z následujících metod:
1) K roztoku 253 mg lbeta,2alfa-karbonát-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-7-beta,1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)l 1-taxenu ve 13 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se přidá
320 μΐ 1M roztoku fenyllithia v tetrahydrofuranu při teplotě blízké -78 °C. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké -78 °C, načež se přidá 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Při teplotě blízké 20 °C se přidá 10 cm3 voda a 50 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnafym, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 500 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 50 g silikagelu (0,063-0,2) naplněného v koloně o průměru 3 cm, přičemž
-18CZ 287649 B6 se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 15:85 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 260 mg 2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-7beta-10beta,13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
od 0,55 do 0,75 (mt, 18H:CH2 od C2H5); od 0,90 do 1,10 (mt, 27H:CH3 od C2H5); 1,15 (s, 3H:CH3); 1,22 (s, 3H:CH3); 1,38 (t, J=7, 3H:CH3 od C2H5 ve 4); 1,50 (s, 1H:OH v 1); 1,65 (s, 3H:CH3); 2,00 a 2,39 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,02 (s, 3H:CH3; 2,05 a 2,85 (dd res. dd J = 16 a 9 a J = 16 a 8,5, 1H každý: CH2 ve 14); 3,43 (d, J = 6,5, 1H:H3); 3,44 a 3,90 (2 mts, 1H každý: CH2 od C2H5 ve 4); 3,91 (mt, 1H:H v 7); 4,20 a 4,30 (2d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,93 (dd, J= 10a 3,5, 1H:H v 5); 4,97 (t šir., J = 9, 1H:H ve 13); 5,17 (s, 1H:H v 10); 5,60 (d, J = 6,5, 1H:H2); 7,45 (t, J = 7,5, 2H:OCOC6H5H v meta); 7,57 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,06 (d, J = 7,5,2H:OCOC6H5H v ortho).
beta,2alfa-Karbonát-5 beta,20-epoxy-4alfa-ethoxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 353 mg 1 beta,2alfa-karbonát-5beta-20-ethoxy-4alfa-hydroxy-9-oxo-7beta,l Obeta,13alfa—tris(triethylsilyloxy)—11-taxenu v 2,1 cm3 dimehylformamidu se přidá 0,3 g molekulárního síla 400 nm 4,2 cm3 ethyljodidu a 68 mg 80% hydridu sodného při teplotě 20 °C a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 30 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 500 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 25 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně mající průměr 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 253 mg lbeta,2alfa-karbonát-5beta,20-epoxy4alfa-ethoxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
od 0,55 do 0,75 (mt, 18H:CH2 od C2H5); od 0,90 do 1,10 (mt, 27H:CH3 od C2H5); 1,17 (s, 3H:CH3); 1,25 (s, 3H:CH3); 1,25 (t, J = 7, 3H:CH3 od C2H5 ve 4); 1,68 (s, 3H:CH3); 1,98 a 2,47 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,98 (s, 3H:CH3); 2,26 a 3,07 (dd resp. dd J = 16 a 9 a J = 16 a 7, 1H každý CH2 ve 14); 2,87 (d, J = 5 Hz, 1H:H ve 3); 3,71 a 3,82 (2 mts, 1H každý: CH2 od C2H5 ve 4); 4,05 (dd, J = 10 a 7, 1H:H v 7); 4,39 (d, J = 5, 1H:H ve 2); 4,45 a 4,77 (2d, J = 9, 1H každý: CH2 ve 20); 4,97 (mt, 1H:H ve 13); 5,03 (d šir. J = 10, 1H:H v 5); 5,15 (s, 1H:H v 10).
beta,2alfa-Karbonát-5beta,20-epoxy-4alfa-hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)—11-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 98 mg 7beta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)-lbeta,2alfa-karbonát-4alfa,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-l 1-taxenu v 1 cm3 dimethylformamidu se přidá 51 mg imidazolu a 50 μΐ triethylsilanchloridu při teplotě blízké 20 °C a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 72 hodin. Přidá se 10 cm3 vody a 20 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu
-19CZ 287649 B6 sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 190 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu majícího tloušťku 2 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25. Takto se získá 58 mg lbeta,2alfakarbonát-5beta,20-epoxy-4alfa-hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1taxenu ve formě křehkého bílého produktu, kteiý má následující fyzikální charakteristiky:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):
od 0,50 do 0,70 a 0,74 (mts resp. mts 12H 6H:CH2 od C2H5); od 0,90 do 1,10 (mt, 27H:CH3); 1,19 (s, 3H:CH3); 1,63 (s, 3H:CH3); 1,98 a 2,50 (2 mts, 1H každý CH2 v 6); 1,98 (s, 3H:CH3); 2,55 a 2,67 (dd resp. dd J = 16 a 9 a J = 16 a 3,5, 1H každý CH2 ve 14); 3,00 (s, 1H:OH ve 4);
3,11 (d, J = 5, 1H:H ve 3); 4,14 (dd, J = 10 a 7, 1H:H v 7); 4,33 (d, J = 5, 1H:H 2); 4,54 (AB limit, J = 9,2H:CH2 ve 20); 4,73 (d šiř., J = 9, 1H:H ve 13); 4,77 (d šir. >10, 1H:H v 5); 5,23 (s, lH:Hv 10).
7beta, 13alfa-Bis(triethylsilyloxy)-l beta,2alfa-karbonát-4alfa-l 0beta-dihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 108 mg 7beta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)-lbeta,2alfa-karbonát-5beta,20-epoxy4alfa-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxenu ve 3,5 cm2 3 methanu se přidá 0,3 g molekulárního síta 400 nm a 470 mg jodidu zinečnatého při teplotě blízké 20 °C a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 72 hodin. Přidá se 10 cm3 vody a 20 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 90 mg produktu, kteiý se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu mající tloušťku 2 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25. Takto se získá 56 mg 7bta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)-lbeta,2alfa-karbonát-4-alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, delta vpm, kopulační konstanty J v Hz):
0,54 a 0,74 (2 mts, 6H každý: CH2 od C2H5); 0,91 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý: CH3 od C2H5); 1,12 (s, 3H:CH3); 1,20 (s, 3H:CH3); 1,72 (s, 3H:CH3); 1,98 a 2,46 (2 mts, 1H každý: CH2 v 6); 2,04 (s, 3H:CH3); 2,55 a 2,67 (dd resp. dd J = 16 a 9 a J = 16 a 3,5, 1H každý: CH2 ve 14); 3,00 (s, 1H:OH ve 4); 3,14 (d, J = 5, 1H:H ve 3); 4,07 (dd, J = 10 a 7, 1H:H v 7); 4,19 (d, J = 2, 1H:OH v 10); 4,33 (d, J = 5, 1H:H ve 2); 4,54 (AB limit, J = 10, 2H: CH2 ve 20); 4,76 (d šir. J = 9,1H:H ve 13); 4,82 (d šir., J = 10,1H:H v 5); 5,18 (d, J = 2,1H:H v 10).
2) K roztoku 200 mg 2alfa-benzoyloxy-lbeta,4alfa-dihydroxy-5beta,20 epoxy-9-oxo7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1-taxenu v 6 cm3 dimethylformamidu se přidá 0,3 g molekulárního síta 400 nm, 1 cm3 ethyljodidu a 34 mg 50% hydridu sodného při teplotě 20 °C a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 30 cm3 ethylacetátu.
organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 320 g mg produktu, který se přečistí chromatografícky na 100 g silikagelu naplněného v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě 40 °C. Získá se 38 mg 2alfa-benzoyloxy-4alfa-ethoxy-5beta,20-epoxy-lbeta-20CZ 287649 B6 hydroxy-9-oxo-7beta,l Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy )-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má fyzikální charakteristiky, které jsou identické s charakteristikami produktu získaného v předchozím případě.
2alfa-Benzoyloxy-l beta,4alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa-tris(triethylsilyloxy)-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 4,2 g 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-l beta,4alfa,l Obeta, 13alfa-tetrahydroxy-7beta-triethylsilyloxy-l 1-taxenu, připravenému podle D.G. Kingstona a kol (Tetrahedron Letters 35,6839 (1994), v 50 cm3 dimethylformamidu se přidá 4,6 g imidazolu a 2,35 g triethylsilanchloridu při teplotě blízké 20 °C a pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 72 hodin. Přidá se 30 cm3 vody a 100 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 30 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 12 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 3,6 g 2alfa-benzoyloxy-lbeta,4alfa-dihydroxy5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta, 13alfa—tris(triethylsilyloxy)—11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanta J v Hz):
0,57 a od 0,60 do 0,85 (mts resp. mís 6H a 12H:CH2 od C2H5); od 0,90 do 1,10 (mt, 30H:CH3 od C2H5 a CH3); 1,12 (s, 3H:CH3); 1,53 (s, 3H:CH3); 1,63 (s, 1H:OH v 1); 1,96 (s, 3H:CH3); 1,97 2,45 (2 mts, 1H každý CH2 ve 14); 3,61 (d, J = 6,1H:H ve 3); 3,80 (s. šir. 1H:OH ve 4); 4,05 (dd, J = 11,5 a 6, 1H:H v 7); 4,23 a 4,27 (AB limit, J = 9, 2H:CH2 ve 20); 4,64 (d, šir. J = 9, 1H:H ve 13); 4,71 (dd, J = 10 a 4, 1H:H v 5); 5,25 (s, 1H:H v 10); 5,54 (d, J=6, 1H:H ve 2); 7,42 (t, J =
7,5, 2H:OCOC6H5H vmetá); 7,55 (t, J = 7,5, 1H:OCOC6H5H v para); 8,11 (d, J = 7,5, 2H:OCOC6H5H v ortho).
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významnou inhibiční účinnost při inhibici abnormální buněčné proliferace a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocných trpících patologickými stavy sdruženými s abnormální buněčnou proliferací. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, zahrnujících neomezujícím způsobem svalové, kostní a pojivové tkáně, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, krevní buňky a buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivku a štítnou žlázu nebo žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakoviny vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu nemoc, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytovou leukémii, akutní nebo chronické lymfomy. Nový produkt podle vynálezu je obzvláště užitečný při léčení rakoviny prsu, vaječníků, tračníku nebo ledvin. Produkt podle vynálezu může být použit pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení patologických stavů.
Produkty podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých aplikačních formách přizpůsobených zvoleným druhům podání, přičemž výhodným druhem podání je zde parenterální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodné je v tomto případě intraperitoneální nebo intravenózní
-21CZ 287649 B6
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které jako účinnou látku obsahují alespoň jednu sloučeninu I v dostatečném množství odpovídajícím použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných pomocných látek nebo přísad nebo jednoho nebo několika 5 farmaceuticky přijatelných nosičů. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají uvedené kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační činidla nebo stabilizační přísady.
Volba přísad nebo pomocných látek může být determinována rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvolenou formou podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se použijí sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných suspenzí nebo roztoků mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými 15 jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že je jejich pH nastaveno na vhodnou hodnotu a v případě, že je u nich dosaženo isotonicity, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným vhodným způsobem, který nezhoršuje kvalitu 20 kompozice.
Je samozřejmé, že všechny produkty, které jsou použity při přípravě uvedených kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Tyto kompozice mohou obsahovat alespoň 0,001 % terapeuticky účinného produktu. Množství účinné látky v kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou uvedené kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 100 mg účinné látky pro parenterální podání.
Terapeutické léčení může být provedeno souběžně s dalšími terapeutickými léčeními, která zahrnují podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické terapie nebo radioterapie nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Modifíkátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jako interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla použitelná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jako dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyclofosfamid, melfhalan a chlorambucil alkylsulfonáty, jako karmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dekarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinu, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní produkty, 40 jako alkaloidy skupiny vinka, jako vinblastin, vinkristin a vendesin, epipodofyllotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako daktinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plikamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatin, sustituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako prokarbazin, adrenokortikoidní supresoiy, jako mitotan a aminoglu45 tethymid, horkortikoidní supresory, jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát megestrolu, estrogenu, jako diethylstilbestrol a ethinylestradiol, antiestrogeny, jako tamaxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a gluoxymesteron.
Použitými dávkami účinných sloučenin podle vynálezu jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění v závislosti na způsobu podání a na charakteristikách léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Produkt podle vynálezu může být podáván tak často, jak je to zapotřebí pro dosažení požadovaného 55 terapeutického účinku. U některých nemocných může dojít k rychlé odezvě na relativně silní
-22CZ 287649 B6 nebo slabé dávky a u nich je potom zapotřebí podávat jen udržovací dávky nebo nepodávat dávky žádné. Obecně se na počátku léčení budou podávat slabé dávky, načež budou v případě potřeby podávány dávky čím dál tím silnější, a to až k dosažení optimálního účinku. U jiných nemocných může být zapotřebí podávat udržovací dávky jednou až osmkrát, výhodně jednou až čtyřikrát, 5 denně a to podle fyziologické potřeby uvažovaného pacienta. U některých nemocných může být případně možné podávat pouze jednu nebo dvě dávky denně.
U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,01 a 200 mg/kg. Při intraperitoneálním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg a ještě 10 specifičtěji mezi 1 a 10 mg/kg. Při intravenózním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 2 mg/kg. Je samozřejmé, že při volně nejvhodnějšího dávkování bude třeba přihlédnout ke způsobu podání, tělesné hmotnosti pacienta, k jeho celkovému zdravotnímu stavu, věku a všem ostatním faktorům, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu.
Příklad mg produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického séra.
Kompozice se podává infuzí po dobu jedné hodiny po zavedení do fyziologického roztoku.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Taxoidy obecného vzorce I (I), ve kterémRa znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,40 Rb znamená atom vodíku,Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II-23CZ 287649 B6RtNH OOH (Π), ve kterémRi znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rr-O-CO-, ve kteréR2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, aR3 znamená fenylovou skupinu,R4 znamená fenylovou skupinu aRs znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů.
- 2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená hydroxy-skupinu, Rb znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve které Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, R3 znamená fenylovou skupinu, Ř4 znamená fenylovou skupinu a R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 3. Způsob přípravy taxoidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III011), ve kterém Zi znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce IIO (II),ÓH ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1 nebo 2, nebo skupinu obecného vzorce IV-24CZ 287649 B6 (IV), ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1 nebo 2 a R> a R7 tvoří dohromady nasycenou 5- nebo 6-člennou dusíkatou nebo kyslíkatou heterocyklickou skupinu, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1 nebo 2, Ra znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu chráněnou 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxyskupinou a Rb znamená atom vodíku, působí halogenidem alkalického kovu nebo azidem alkalického kovu nebo kvartémí amoniovou solí aminopyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V), ve kterém Zi, R4, R5, Ra a R, mají významy uvedené v tomto nároku, načež se případně nahradí ochranná skupina nesená Ra nebo ochranné skupiny představované R7 nebo/a R a R7 atomy vodíku.
- 4. Způsob příprav taxoidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém R, a R5 mají významy uvedené v nároku 1 nebo 2 a Ra a R, každý znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se taxoid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Ra znamená hydroxyskupinu, elektrolyticky redukuje.
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden taxoid podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412795A FR2726272B1 (fr) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ125797A3 CZ125797A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ287649B6 true CZ287649B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=9468223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971257A CZ287649B6 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-23 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840931A (cs) |
| EP (1) | EP0788492B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10508015A (cs) |
| KR (1) | KR970707113A (cs) |
| CN (1) | CN1166170A (cs) |
| AT (1) | ATE178326T1 (cs) |
| AU (1) | AU704719B2 (cs) |
| BG (1) | BG62697B1 (cs) |
| BR (1) | BR9510235A (cs) |
| CA (1) | CA2202682A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287649B6 (cs) |
| DE (1) | DE69508781T2 (cs) |
| DK (1) | DK0788492T3 (cs) |
| ES (1) | ES2131864T3 (cs) |
| FR (1) | FR2726272B1 (cs) |
| GR (1) | GR3029838T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77930A (cs) |
| NO (1) | NO971765D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ294880A (cs) |
| OA (1) | OA10417A (cs) |
| PL (1) | PL319834A1 (cs) |
| RO (1) | RO115876B1 (cs) |
| RU (1) | RU2153496C2 (cs) |
| SK (1) | SK281556B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996013494A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA958997B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6433187B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-13 | Tularik Inc. | Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents |
| US6750246B1 (en) * | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
| US6956124B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-18 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| FR2853651B1 (fr) * | 2003-04-14 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation du 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1, 13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| WO2004103344A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| FR2710642B1 (fr) * | 1993-09-29 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-10-26 FR FR9412795A patent/FR2726272B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-23 BR BR9510235A patent/BR9510235A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 CA CA002202682A patent/CA2202682A1/fr not_active Abandoned
- 1995-10-23 CZ CZ19971257A patent/CZ287649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 AU AU38091/95A patent/AU704719B2/en not_active Ceased
- 1995-10-23 PL PL95319834A patent/PL319834A1/xx unknown
- 1995-10-23 WO PCT/FR1995/001393 patent/WO1996013494A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 HU HU9800793A patent/HUT77930A/hu unknown
- 1995-10-23 ES ES95935998T patent/ES2131864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 KR KR1019970702730A patent/KR970707113A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 NZ NZ294880A patent/NZ294880A/xx unknown
- 1995-10-23 DE DE69508781T patent/DE69508781T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-23 RO RO97-00800A patent/RO115876B1/ro unknown
- 1995-10-23 JP JP8514352A patent/JPH10508015A/ja active Pending
- 1995-10-23 DK DK95935998T patent/DK0788492T3/da active
- 1995-10-23 RU RU97108134/04A patent/RU2153496C2/ru active
- 1995-10-23 AT AT95935998T patent/ATE178326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 CN CN95195914A patent/CN1166170A/zh active Pending
- 1995-10-23 SK SK519-97A patent/SK281556B6/sk unknown
- 1995-10-23 EP EP95935998A patent/EP0788492B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 US US08/817,742 patent/US5840931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 ZA ZA958997A patent/ZA958997B/xx unknown
-
1997
- 1997-04-17 NO NO971765A patent/NO971765D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 OA OA60995A patent/OA10417A/fr unknown
- 1997-04-25 BG BG101442A patent/BG62697B1/bg unknown
-
1999
- 1999-04-01 GR GR990400221T patent/GR3029838T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ125797A3 (en) | 1997-08-13 |
| FR2726272A1 (fr) | 1996-05-03 |
| MX9702742A (es) | 1997-09-30 |
| NO971765L (no) | 1997-04-17 |
| ZA958997B (en) | 1996-05-15 |
| DK0788492T3 (da) | 1999-10-11 |
| EP0788492B1 (fr) | 1999-03-31 |
| SK51997A3 (en) | 1997-10-08 |
| EP0788492A1 (fr) | 1997-08-13 |
| BR9510235A (pt) | 1997-11-04 |
| DE69508781T2 (de) | 1999-09-02 |
| AU3809195A (en) | 1996-05-23 |
| SK281556B6 (sk) | 2001-05-10 |
| DE69508781D1 (de) | 1999-05-06 |
| ATE178326T1 (de) | 1999-04-15 |
| WO1996013494A1 (fr) | 1996-05-09 |
| CA2202682A1 (fr) | 1996-05-09 |
| BG101442A (en) | 1998-03-31 |
| PL319834A1 (en) | 1997-09-01 |
| OA10417A (fr) | 2001-12-05 |
| BG62697B1 (bg) | 2000-05-31 |
| RU2153496C2 (ru) | 2000-07-27 |
| FR2726272B1 (fr) | 1996-12-06 |
| HUT77930A (hu) | 1998-11-30 |
| GR3029838T3 (en) | 1999-07-30 |
| US5840931A (en) | 1998-11-24 |
| ES2131864T3 (es) | 1999-08-01 |
| NO971765D0 (no) | 1997-04-17 |
| KR970707113A (ko) | 1997-12-01 |
| AU704719B2 (en) | 1999-04-29 |
| JPH10508015A (ja) | 1998-08-04 |
| NZ294880A (en) | 1999-02-25 |
| RO115876B1 (ro) | 2000-07-28 |
| CN1166170A (zh) | 1997-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100297196B1 (ko) | 신규택소이드,이의제조법및이를함유한약학조성물 | |
| JP2785248B2 (ja) | 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| CZ287649B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| AU715228B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| CZ133696A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| BG62964B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| US6232477B1 (en) | Methods of preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5777139A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6040466A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2721025A1 (fr) | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH10500981A (ja) | 新規のタキソイド類、それらの製造、およびそれらを含む製薬学的組成物 | |
| MXPA97002742A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021023 |