JP2785248B2 - 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents
新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物Info
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- JP2785248B2 JP2785248B2 JP6513859A JP51385994A JP2785248B2 JP 2785248 B2 JP2785248 B2 JP 2785248B2 JP 6513859 A JP6513859 A JP 6513859A JP 51385994 A JP51385994 A JP 51385994A JP 2785248 B2 JP2785248 B2 JP 2785248B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： の新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬
学的組成物に関する。
学的組成物に関する。
一般式（Ｉ）において、 Arはアリール基を示し、 Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又
はアルキル基を示し、 R1はベンゾイル基又は基R2−Ｏ−CO−を示し、ここでR2
は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８の
アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭
素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜11
のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合により
ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、炭素数が１〜４の
アルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジア
ルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピ
ペラジニル基（結合により４−位において炭素数が１〜
４のアルキル基により、又はアルキル部分の炭素数が１
〜４のフェニルアルキル基により置換されていることが
できる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数
が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ
基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル基から選ばれる１個又はそれ以上
の置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４
のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選
ばれる１個又はそれ以上の原子又は基により置換されて
いることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜
４のアルキル基により置換されていることができる４−
〜６−員の飽和もしくは不飽和窒素−含有ヘテロ環式基
を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシク
ロアルキル基は場合により１個又はそれ以上の炭素数が
１〜４のアルキル基により置換されていることができる
と理解される。
はアルキル基を示し、 R1はベンゾイル基又は基R2−Ｏ−CO−を示し、ここでR2
は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８の
アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭
素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜11
のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合により
ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、炭素数が１〜４の
アルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジア
ルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピ
ペラジニル基（結合により４−位において炭素数が１〜
４のアルキル基により、又はアルキル部分の炭素数が１
〜４のフェニルアルキル基により置換されていることが
できる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数
が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ
基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４の
アルコキシカルボニル基から選ばれる１個又はそれ以上
の置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４
のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選
ばれる１個又はそれ以上の原子又は基により置換されて
いることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜
４のアルキル基により置換されていることができる４−
〜６−員の飽和もしくは不飽和窒素−含有ヘテロ環式基
を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシク
ロアルキル基は場合により１個又はそれ以上の炭素数が
１〜４のアルキル基により置換されていることができる
と理解される。
好ましくは、Arは場合によりハロゲン原子（フッ素、
塩素、臭素又はヨウ素）及びアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、ア
シル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル
ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリ
フルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の原子
又は基により置換されていることができるフェニル又は
α−もしくはβ−ナフチル基を示シ、アルキル基及び他
の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニ
ル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール
基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると
理解されるか、あるいはまた、Arは窒素、酸素又は硫黄
原子から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる原
子を含み、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素
数が６〜10のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ
基、炭素数が６〜10のアリールオキシ基、アミノ基、炭
素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭
素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素
数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコ
キシカルボニルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、
アリール基の炭素数が６〜10のアリールカルボニル基、
シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル部
分の炭素数が１〜４のアルキルカルバモイル基、各アル
キル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル基
又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカル
ボニル基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異な
る置換基により置換されていることができる５−員芳香
族ヘテロ環式基を示す。
塩素、臭素又はヨウ素）及びアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、ア
シル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル
ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリ
フルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の原子
又は基により置換されていることができるフェニル又は
α−もしくはβ−ナフチル基を示シ、アルキル基及び他
の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニ
ル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール
基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると
理解されるか、あるいはまた、Arは窒素、酸素又は硫黄
原子から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる原
子を含み、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素
数が６〜10のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ
基、炭素数が６〜10のアリールオキシ基、アミノ基、炭
素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭
素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素
数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコ
キシカルボニルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、
アリール基の炭素数が６〜10のアリールカルボニル基、
シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル部
分の炭素数が１〜４のアルキルカルバモイル基、各アル
キル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル基
又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカル
ボニル基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異な
る置換基により置換されていることができる５−員芳香
族ヘテロ環式基を示す。
より特定的には、Arは場合によりハロゲン原子ならび
にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個又は
それ以上の同一又は異なる原子又は基により置換されて
いることができるフェニル、２−もしくは３−チエニル
又は２−もしくは３−フリル基を示す。
にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個又は
それ以上の同一又は異なる原子又は基により置換されて
いることができるフェニル、２−もしくは３−チエニル
又は２−もしくは３−フリル基を示す。
さらに特定的には、Arは場合により塩素又はフッ素原
子により、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ
（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジエチルアミノ）、
アシルアミノ（アセチルアミノ）又はアルコキシカルボ
ニルアミノ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）により
置換されていることができるフェニル基、あるいは２−
もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を
示す。
子により、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ
（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジエチルアミノ）、
アシルアミノ（アセチルアミノ）又はアルコキシカルボ
ニルアミノ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）により
置換されていることができるフェニル基、あるいは２−
もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を
示す。
Arがフェニル基を示し、R1がベンゾイル又はtert−ブ
トキシカルボニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物はさら
に特に興味深い。
トキシカルボニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物はさら
に特に興味深い。
７−位における置換基の性質により一般式（Ｉ）の生
成物と異なり、耐性腫瘍細胞に活性な性質を示さないタ
キソイドはJ.Med.Chem.,34,992−998（1991）に記載さ
れている。
成物と異なり、耐性腫瘍細胞に活性な性質を示さないタ
キソイドはJ.Med.Chem.,34,992−998（1991）に記載さ
れている。
本発明に従い、一般式（Ｉ）の新規タキソイドは一般
式： ［式中、Ar及びR1は上記と同義であり、R3及びR4は同一
又は異なり水素原子、又は炭素数が１〜４のアルキル
基、アルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリール部
分が好ましくは場合により１個又はそれ以上の炭素数が
１〜４のアルコキシ基により置換されていることができ
るフェニル基を示すアラルキル基、又は場合により１個
又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基により置
換されていることができるフェニル基であることが好ま
しいアリール基を示すか、あるいは他の場合、R3は炭素
数が１〜４のアルコキシ基又はトリクロロメチルなどの
トリハロメチル基又はトリクロロメチルなどのトリハロ
メチル基により置換されたフェニル基を示し、R4は水素
原子を示すか、あるいは他の場合、R3及びR4はそれらが
結合している炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成
し、G1は水素原子又はアセチル、アルコキシアセチルも
しくはアルキル基、あるいはヒドロキシ−保護基を示
す］ の生成物から得ることができ、方法はR3及びR4の意味に
従って以下の方法で行われる： １）R3が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又
は場合により置換されていることができるアリール基を
示し、R4が水素原子を示す場合、一般式（II）の生成物
を酸性媒体中で処理して一般式： ［式中、Ar、R1及びG1は上記と同義である］ の生成物を得、必要ならそのG1基を水素原子により置換
する。
式： ［式中、Ar及びR1は上記と同義であり、R3及びR4は同一
又は異なり水素原子、又は炭素数が１〜４のアルキル
基、アルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリール部
分が好ましくは場合により１個又はそれ以上の炭素数が
１〜４のアルコキシ基により置換されていることができ
るフェニル基を示すアラルキル基、又は場合により１個
又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基により置
換されていることができるフェニル基であることが好ま
しいアリール基を示すか、あるいは他の場合、R3は炭素
数が１〜４のアルコキシ基又はトリクロロメチルなどの
トリハロメチル基又はトリクロロメチルなどのトリハロ
メチル基により置換されたフェニル基を示し、R4は水素
原子を示すか、あるいは他の場合、R3及びR4はそれらが
結合している炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成
し、G1は水素原子又はアセチル、アルコキシアセチルも
しくはアルキル基、あるいはヒドロキシ−保護基を示
す］ の生成物から得ることができ、方法はR3及びR4の意味に
従って以下の方法で行われる： １）R3が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又
は場合により置換されていることができるアリール基を
示し、R4が水素原子を示す場合、一般式（II）の生成物
を酸性媒体中で処理して一般式： ［式中、Ar、R1及びG1は上記と同義である］ の生成物を得、必要ならそのG1基を水素原子により置換
する。
一般式（II）の生成物の側鎖の脱保護は単独で、又は
混合物として用いられる無機酸（塩酸又は硫酸）あるい
は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）の存在中で
行うこともでき、方法はアルコール類（メタノール、エ
タノール又はイソプロパノール）、エーテル類（テトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−
ブチルエーテル）、エステル類（酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル又は酢酸ｎ−ブチル）、脂肪族炭化水素類（ペ
ンタン、ヘキサン又はヘプタン）、ハロゲン化脂肪族炭
化水素類（ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタ
ン）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン又はキシ
レン）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる
有機溶媒中で、−10〜60℃、好ましくは15〜30℃の温度
において行われる。酸は触媒量、化学量論的量又は過剰
量で用いることができる。
混合物として用いられる無機酸（塩酸又は硫酸）あるい
は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）の存在中で
行うこともでき、方法はアルコール類（メタノール、エ
タノール又はイソプロパノール）、エーテル類（テトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−
ブチルエーテル）、エステル類（酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル又は酢酸ｎ−ブチル）、脂肪族炭化水素類（ペ
ンタン、ヘキサン又はヘプタン）、ハロゲン化脂肪族炭
化水素類（ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタ
ン）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン又はキシ
レン）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる
有機溶媒中で、−10〜60℃、好ましくは15〜30℃の温度
において行われる。酸は触媒量、化学量論的量又は過剰
量で用いることができる。
脱保護は酸化条件下で、例えばアセトニトリル−水混
合物中でアンモニウムセリウム（IV）ナイトレートを用
いることにより、あるいは水中で2,3−ジクロロ−5,6−
ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを用いることによっても
行うことができる。
合物中でアンモニウムセリウム（IV）ナイトレートを用
いることにより、あるいは水中で2,3−ジクロロ−5,6−
ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを用いることによっても
行うことができる。
脱保護は還元条件下で、例えば触媒の存在中における
水添分解によっても行うことができる。
水添分解によっても行うことができる。
G1が保護基を示す場合、それは2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロ
ポキシ）カルボニル基であることが好ましく、その水素
による置換は酢酸の存在中で20〜60℃の温度において、
場合により銅と組み合わされた亜鉛を用いて、あるいは
場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で炭素数が
１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中
の溶液において塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用
いることにより行われ、あるいは別の場合、G1がアルコ
キシカルボニル基を示す場合、その場合によって行われ
る水素による置換は、アルカリ性媒体中における処理に
より、あるいは分子の残りの部分に影響を与えない条件
下でハロゲン化亜鉛の作用により行われる。一般にアル
カリ処理は水性−アルコール性媒体中で20℃近辺の温度
においてアンモニアの作用により行われる。一般にハロ
ゲン化亜鉛、好ましくはヨウ化亜鉛を用いた処理は、メ
タノール中で20℃近辺の温度において行われる。
トキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロ
ポキシ）カルボニル基であることが好ましく、その水素
による置換は酢酸の存在中で20〜60℃の温度において、
場合により銅と組み合わされた亜鉛を用いて、あるいは
場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で炭素数が
１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中
の溶液において塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用
いることにより行われ、あるいは別の場合、G1がアルコ
キシカルボニル基を示す場合、その場合によって行われ
る水素による置換は、アルカリ性媒体中における処理に
より、あるいは分子の残りの部分に影響を与えない条件
下でハロゲン化亜鉛の作用により行われる。一般にアル
カリ処理は水性−アルコール性媒体中で20℃近辺の温度
においてアンモニアの作用により行われる。一般にハロ
ゲン化亜鉛、好ましくはヨウ化亜鉛を用いた処理は、メ
タノール中で20℃近辺の温度において行われる。
２）R3及びR4が同一又は異なり炭素数が１〜４のアルキ
ル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリ
ール部分が好ましくは場合により置換されていることが
できるフェニルであるアラルキル基を示すか、あるいは
他の場合、R3がトリハロメチル基又はトリハロメチル基
により置換されたフェニル基を示し、R4が水素原子を示
すか、あるいは他の場合、R3及びR4がそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成する場
合、一般式（II）の化合物を一般式： ［式中、Ar及びG1は上記と同義である］ の生成物に変換し、それをベンゾイルクロリド又は一般
式： R2−Ｏ−CO−Ｘ （Ｖ） ［式中、R2は上記と同義であり、Ｘはハロゲン（フッ素
又は塩素）原子あるいは−Ｏ−R2もしくは−Ｏ−CO−Ｏ
−R2残基を示す］ の反応性誘導体を用いてアシル化し、Ar、R1及びG1が上
記と同義である一般式（III）の生成物を得、そのG1基
を必要なら水素原子により置換する。
ル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリ
ール部分が好ましくは場合により置換されていることが
できるフェニルであるアラルキル基を示すか、あるいは
他の場合、R3がトリハロメチル基又はトリハロメチル基
により置換されたフェニル基を示し、R4が水素原子を示
すか、あるいは他の場合、R3及びR4がそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成する場
合、一般式（II）の化合物を一般式： ［式中、Ar及びG1は上記と同義である］ の生成物に変換し、それをベンゾイルクロリド又は一般
式： R2−Ｏ−CO−Ｘ （Ｖ） ［式中、R2は上記と同義であり、Ｘはハロゲン（フッ素
又は塩素）原子あるいは−Ｏ−R2もしくは−Ｏ−CO−Ｏ
−R2残基を示す］ の反応性誘導体を用いてアシル化し、Ar、R1及びG1が上
記と同義である一般式（III）の生成物を得、そのG1基
を必要なら水素原子により置換する。
一般式（IV）の生成物は、Ar、R1及びG1が上記と同義
であり、R3及びR4が同一又は異なりアルキル、アラルキ
ル又はアリール基を示すか、あるいは他の場合R3及びR4
がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７
員環を形成する一般式（II）の生成物を、場合により単
素数が１〜３のアルコール（メタノール、エタノール又
はイソプロパノール）中で０〜50℃の温度において無機
酸（塩酸又は硫酸）もしくは有機酸（蟻酸）で処理する
ことにより得ることができる。20℃近辺の温度において
蟻酸を用いるのが好ましい。
であり、R3及びR4が同一又は異なりアルキル、アラルキ
ル又はアリール基を示すか、あるいは他の場合R3及びR4
がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７
員環を形成する一般式（II）の生成物を、場合により単
素数が１〜３のアルコール（メタノール、エタノール又
はイソプロパノール）中で０〜50℃の温度において無機
酸（塩酸又は硫酸）もしくは有機酸（蟻酸）で処理する
ことにより得ることができる。20℃近辺の温度において
蟻酸を用いるのが好ましい。
ベンゾイルクロリド又は一般式（Ｖ）の反応性誘導体
を用いた一般式（IV）の生成物のアシル化は、エステル
類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−
ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン又は1,2−ジクロロエタンから選ばれる不活性
有機溶媒中で、例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩
基、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在中で行
われる。反応は０〜50℃、好ましくは20℃近辺の温度で
行われる。
を用いた一般式（IV）の生成物のアシル化は、エステル
類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−
ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン又は1,2−ジクロロエタンから選ばれる不活性
有機溶媒中で、例えば重炭酸ナトリウムなどの無機塩
基、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在中で行
われる。反応は０〜50℃、好ましくは20℃近辺の温度で
行われる。
基G1が保護基を示す場合、その水素原子による置換は
上記の条件下で行われる。
上記の条件下で行われる。
一般式（II）の生成物は以下の方法の１つに従って得
ることができる： １）一般式： ［式中、G1は上記と同義である］ の生成物を一般式： ［式中、Ar、R1、R3及びR4は上記と同義である］ の酸又はこの酸の誘導体を用いてエステル化することに
より。
ることができる： １）一般式： ［式中、G1は上記と同義である］ の生成物を一般式： ［式中、Ar、R1、R3及びR4は上記と同義である］ の酸又はこの酸の誘導体を用いてエステル化することに
より。
一般式（VII）の酸を用いたエステル化は縮合剤（カ
ルボジイミド、反応性炭酸塩）及び活性化剤（アミノピ
リジン）の存在中で、有機溶媒（エーテル、エステル、
ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化
脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中において、
−10〜90℃の温度で行うことができる。
ルボジイミド、反応性炭酸塩）及び活性化剤（アミノピ
リジン）の存在中で、有機溶媒（エーテル、エステル、
ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化
脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中において、
−10〜90℃の温度で行うことができる。
エステル化は、無水物の形態の一般式（VII）の酸を
用いて行うことができ、方法は活性化剤（アミノピリジ
ン）の存在中で、有機溶媒（エーテル類、エステル類、
ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化
脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中において、
０〜90℃の温度で行われる。
用いて行うことができ、方法は活性化剤（アミノピリジ
ン）の存在中で、有機溶媒（エーテル類、エステル類、
ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化
脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中において、
０〜90℃の温度で行われる。
エステル化はハライドの形態、あるいは場合によりそ
の場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無水物の形態
の一般式（VII）の酸を用いて塩基（第３脂肪族アミン
類）の存在中でも行うことができ、方法は有機溶媒（エ
ーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族
炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類又は芳香族炭
化水素類）中において、０〜80℃の温度で行われる。
の場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無水物の形態
の一般式（VII）の酸を用いて塩基（第３脂肪族アミン
類）の存在中でも行うことができ、方法は有機溶媒（エ
ーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族
炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類又は芳香族炭
化水素類）中において、０〜80℃の温度で行われる。
一般式（VII）の酸は、一般式： ［式中、Ar、R1、R3及びR4は上記と同義であり、R5は場
合によりフェニル基により置換されていることができる
炭素数が１〜４のアルキル基を示す］ のエステルのけん化により得ることができる。
合によりフェニル基により置換されていることができる
炭素数が１〜４のアルキル基を示す］ のエステルのけん化により得ることができる。
一般にけん化は水性−アルコール性媒体（メタノール
−水）中で無機塩基（アルカリ金属水酸化物、炭酸塩又
は重炭酸塩）を用い、10〜40℃の温度で行われる。
−水）中で無機塩基（アルカリ金属水酸化物、炭酸塩又
は重炭酸塩）を用い、10〜40℃の温度で行われる。
一般式（VIII）のエステルは、ジアルキルアセタール
又はエノールアルキルエーテルの形態の一般式： ［式中、R3及びR4は上記と同義である］ の生成物を一般式： ［式中、Ar、R1及びR5は上記と同義である］ のエステルに作用させることにより得られ、方法は不活
性有機溶媒（芳香族炭化水素）中で、無機強酸（硫酸）
又は有機強酸（場合によりピリジニウム塩の形態のｐ−
トルエンスルホン酸）の存在中において、０℃〜反応混
合物の沸点の温度で行われる。
又はエノールアルキルエーテルの形態の一般式： ［式中、R3及びR4は上記と同義である］ の生成物を一般式： ［式中、Ar、R1及びR5は上記と同義である］ のエステルに作用させることにより得られ、方法は不活
性有機溶媒（芳香族炭化水素）中で、無機強酸（硫酸）
又は有機強酸（場合によりピリジニウム塩の形態のｐ−
トルエンスルホン酸）の存在中において、０℃〜反応混
合物の沸点の温度で行われる。
一般式（Ｘ）のエステルは一般式（Ｖ）の生成物を一
般式： ［式中、Ar及びR5は上記と同義である］ のエステルに作用させることにより得ることができ、方
法は有機溶媒（エステル、ハロゲン化脂肪族炭化水素）
中で、無機又は有機塩基の存在中において、０〜50℃の
温度で行われる。
般式： ［式中、Ar及びR5は上記と同義である］ のエステルに作用させることにより得ることができ、方
法は有機溶媒（エステル、ハロゲン化脂肪族炭化水素）
中で、無機又は有機塩基の存在中において、０〜50℃の
温度で行われる。
一般式（XI）の生成物は、一般式： ［式中、Ar及びR5は上記と同義である］ のアジドをパラジウムカーボンなどの触媒の存在中で水
素を用いて還元することにより得ることができ、方法は
有機溶媒（エステル）中で行われる。
素を用いて還元することにより得ることができ、方法は
有機溶媒（エステル）中で行われる。
一般式（XII）の生成物はトリメチルシリルアジドな
どのアジドを塩化亜鉛の存在中で、又はアルカリ金属
（ナトリウム、カリウム又はリチウム）アジドを水性−
有機溶媒（水−テトラヒドロフラン）中において、20℃
〜反応混合物の沸点の温度で、場合によりその場で生成
される一般式： ［式中、Ar及びR5は上記と同義である］ のエポキシドに作用させることにより得ることができ
る。
どのアジドを塩化亜鉛の存在中で、又はアルカリ金属
（ナトリウム、カリウム又はリチウム）アジドを水性−
有機溶媒（水−テトラヒドロフラン）中において、20℃
〜反応混合物の沸点の温度で、場合によりその場で生成
される一般式： ［式中、Ar及びR5は上記と同義である］ のエポキシドに作用させることにより得ることができ
る。
一般式（XIII）のエポキシドは、一般式： ［式中、Arは上記と同義であり、Halはハロゲン原子、
好ましくは臭素原子を示し、R6及びR7は同一又は異なり
水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、少なくとも１つはアルキル基又はフェニル基
である］ の生成物を、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒
中で−80℃〜25℃の温度において、場合によりその場で
生成されるアルカリ金属アルコレートを用いて脱ハロゲ
ン化水素することにより場合によりその場で得ることが
できる。
好ましくは臭素原子を示し、R6及びR7は同一又は異なり
水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル
基を示し、少なくとも１つはアルキル基又はフェニル基
である］ の生成物を、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒
中で−80℃〜25℃の温度において、場合によりその場で
生成されるアルカリ金属アルコレートを用いて脱ハロゲ
ン化水素することにより場合によりその場で得ることが
できる。
一般式（XIV）の生成物は、一般式： Ar−CHO （XV） ［式中、Arは上記と同義である］ のアルデヒドを、前もってアニオン化された一般式： ［式中、Hal、R6及びR7は上記と同義である］ のハライドに作用させることにより得ることができる。
一般に方法は、エーテル類（エチルエーテル）及びハ
ロゲン化脂肪族炭化水素類（メチレンクロリド）から選
ばれる不活性有機溶媒中で、−80〜25℃の温度におい
て、第３アミン（トリエチルアミン）及びエノール化剤
（ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート）の存在中で行わ
れる。
ロゲン化脂肪族炭化水素類（メチレンクロリド）から選
ばれる不活性有機溶媒中で、−80〜25℃の温度におい
て、第３アミン（トリエチルアミン）及びエノール化剤
（ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート）の存在中で行わ
れる。
一般式（XVI）の生成物はハロ酢酸のハライド、好ま
しくはブロモ酢酸のブロミドを対応するオキサゾリジノ
ンに作用させることにより得ることができる。
しくはブロモ酢酸のブロミドを対応するオキサゾリジノ
ンに作用させることにより得ることができる。
一般式（XI）の生成物は、一般式： ［式中、Ar及びR5は上記と同義であり、Phは場合により
置換されていることができるフェニル基を示す］ の生成物の水添分解により得ることができる。
置換されていることができるフェニル基を示す］ の生成物の水添分解により得ることができる。
水添分解は一般に触媒の存在中で水素を用いて行われ
る。さらに特定的には、１〜10重量％のパラジウムを含
むパラジウムカーボン、又は20重量％のパラジウムを含
むパラジウムヒドロキシドを触媒として用いる。
る。さらに特定的には、１〜10重量％のパラジウムを含
むパラジウムカーボン、又は20重量％のパラジウムを含
むパラジウムヒドロキシドを触媒として用いる。
水添分解は有機溶媒中、又は有機溶媒の混合物中で行
われる。場合により炭素数が１〜４の脂肪族アルコール
と組み合わされた酢酸、例えば酢酸−メタノール混合物
中で、20〜80℃の温度において方法を行うのが有利であ
る。
われる。場合により炭素数が１〜４の脂肪族アルコール
と組み合わされた酢酸、例えば酢酸−メタノール混合物
中で、20〜80℃の温度において方法を行うのが有利であ
る。
水添分解に必要な水素は、化学反応又は熱分解により
水素を放出する化合物（蟻酸アンモニウム）により与え
ることもできる。１〜50バールの水素圧下で方法を行う
のが有利である。
水素を放出する化合物（蟻酸アンモニウム）により与え
ることもできる。１〜50バールの水素圧下で方法を行う
のが有利である。
一般式（XVII）の生成物は、一般式： ［式中、Ar及びPhは上記と同義である］ の生成物の加水分解又はアルコーリシスにより得ること
ができる。
ができる。
R5が上記と同義である式R5−OHのアルコールを用いて
アルコーリシスを行うのが特に有利であり、反応は酸媒
体中で行われる。
アルコーリシスを行うのが特に有利であり、反応は酸媒
体中で行われる。
アルコーリシスは塩酸などの無機強酸の存在中で、反
応混合物の還流温度近辺の温度においてメタノールを用
いて行うのが好ましい。
応混合物の還流温度近辺の温度においてメタノールを用
いて行うのが好ましい。
一般式（XVIII）の生成物は一般式： ［式中、Ar及びPhは上記と同義であり、R8はアルキル、
フェニルアルキル又はフェニル基を示す］ のエステルをけん化し、その後一般式（XVII）の3R,4S
ジアステレオ異性体を他のジアステレオ異性体から分離
することにより得ることができる。
フェニルアルキル又はフェニル基を示す］ のエステルをけん化し、その後一般式（XVII）の3R,4S
ジアステレオ異性体を他のジアステレオ異性体から分離
することにより得ることができる。
けん化は一般に水酸化アンモニウム、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの無機又
は有機塩基を用い、メタノール−水又はテトラヒドロフ
ラン−水混合物などの適した溶媒中で、−10℃〜20℃の
温度において行われる。
ム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの無機又
は有機塩基を用い、メタノール−水又はテトラヒドロフ
ラン−水混合物などの適した溶媒中で、−10℃〜20℃の
温度において行われる。
3R,4Sジアステレオ異性体の分離は、酢酸エチルなど
の適した有機溶媒からの選択的結晶化により行うことが
できる。
の適した有機溶媒からの選択的結晶化により行うことが
できる。
一般式（XIX）の生成物は、一般式： ［式中、Ar及びPhは上記と同義である］ のイミンの、一般式： ［式中、R1は上記と同義であり、Ｙは臭素又は塩素原子
などのハロゲン原子を示す］ の酸ハライドへの環状付加により得ることができる。
などのハロゲン原子を示す］ の酸ハライドへの環状付加により得ることができる。
反応は一般に０〜50℃の温度において、脂肪族第３ア
ミン類（トリエチルアミン）又はピリジンから選ばれる
塩基の存在中で、場合によりハロゲン化された脂肪族炭
化水素類（メチレンクロリド又はクロロホルム）及び芳
香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン又はキシレン）か
ら選ばれる有機溶媒中で行われる。
ミン類（トリエチルアミン）又はピリジンから選ばれる
塩基の存在中で、場合によりハロゲン化された脂肪族炭
化水素類（メチレンクロリド又はクロロホルム）及び芳
香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン又はキシレン）か
ら選ばれる有機溶媒中で行われる。
一般式（XX）の生成物はM.Furukawa et al.,Chem.Pha
rm.Bull.,25（１）,181−184（1977）により記載の条件
と類似の条件下で得ることができる。
rm.Bull.,25（１）,181−184（1977）により記載の条件
と類似の条件下で得ることができる。
一般式（VI）の生成物は一般式： ［式中、G1は上記と同義である］ のバッカチンIII又は10−デアセチルバッカチンIII誘導
体に、アルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウムもしく
はフッ化カリウム）又はアルカリ金属アジド（ナトリウ
ムアジド）、又は第４アンモニウム塩又はアルカリ金属
ホスフェートを作用させることにより得ることができ
る。
体に、アルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウムもしく
はフッ化カリウム）又はアルカリ金属アジド（ナトリウ
ムアジド）、又は第４アンモニウム塩又はアルカリ金属
ホスフェートを作用させることにより得ることができ
る。
一般に反応はエーテル類（テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル）及び
ニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる単独の、又
は混合物の形態の有機溶媒中で、20℃〜反応混合物の沸
点の温度において行われる。
ソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル）及び
ニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる単独の、又
は混合物の形態の有機溶媒中で、20℃〜反応混合物の沸
点の温度において行われる。
G1が水素原子又はアセチル、アルコキシアセチル又は
アルキル基を示す式（XXII）の生成物は、既知の方法に
従っていちいの葉（タクスス・バッカタ（Taxus baccat
a））から抽出し、場合により10位を保護することがで
きるバッカチンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIに
無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミドなどのトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を作用
させることにより得られ、G1がアルコキシアセチル又は
アルキル基を示す一般式（XXII）の生成物を得るために
は、好ましくは７位においてシリル化基で保護された10
−デアセチルバッカチンIIIを前以てアルコキシ酢酸ハ
ライド又はアルキルハライドで処理することが必要であ
ることが理解される。
アルキル基を示す式（XXII）の生成物は、既知の方法に
従っていちいの葉（タクスス・バッカタ（Taxus baccat
a））から抽出し、場合により10位を保護することがで
きるバッカチンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIに
無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミドなどのトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を作用
させることにより得られ、G1がアルコキシアセチル又は
アルキル基を示す一般式（XXII）の生成物を得るために
は、好ましくは７位においてシリル化基で保護された10
−デアセチルバッカチンIIIを前以てアルコキシ酢酸ハ
ライド又はアルキルハライドで処理することが必要であ
ることが理解される。
一般にトリフルオロメタンスルホン酸誘導体の反応
は、不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化された脂肪
族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、脂肪族第３
アミン（トリエチルアミン）又はピリジンなどの有機塩
基の存在中において、−50〜＋20℃の温度で行われる。
は、不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化された脂肪
族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、脂肪族第３
アミン（トリエチルアミン）又はピリジンなどの有機塩
基の存在中において、−50〜＋20℃の温度で行われる。
一般にアルコキシアセチル基の導入は、保護10−デア
セチルバッカチンIIIをアルコキシ酢酸ハライドで処理
することにより行われ、方法はピリジンなどの塩基性有
機溶媒中で、20℃近辺の温度で行われる。
セチルバッカチンIIIをアルコキシ酢酸ハライドで処理
することにより行われ、方法はピリジンなどの塩基性有
機溶媒中で、20℃近辺の温度で行われる。
一般にアルキル基の導入は、10位において保護及び金
属化された10−デアセチルバッカチンIIIを、例えばア
ルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム）又は金属アル
キリド（ブチルリチウム）をアルキルハライドと共に用
いて処理することにより行われる。
属化された10−デアセチルバッカチンIIIを、例えばア
ルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム）又は金属アル
キリド（ブチルリチウム）をアルキルハライドと共に用
いて処理することにより行われる。
２）一般式： ［式中、Ar、R1、R3、R4及びG1は上記の通りである］ の生成物へのアルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウム
又はフッ化カリウム）あるいはアルカリ金属アジド（ナ
トリウムアジド）あるいは第４アンモニウム塩あるいは
アルカリ金属ホスフェートの作用により。
又はフッ化カリウム）あるいはアルカリ金属アジド（ナ
トリウムアジド）あるいは第４アンモニウム塩あるいは
アルカリ金属ホスフェートの作用により。
一般に反応はエーテル類（テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテル）及
びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる単独の、
又は混合物の形態の有機溶媒中で、20℃〜反応混合物の
沸点の温度において行われる。
ソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテル）及
びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる単独の、
又は混合物の形態の有機溶媒中で、20℃〜反応混合物の
沸点の温度において行われる。
一般式（XXIII）の生成物は一般式 ［式中、Ar、R1、R3、R4及びG1は上記と同義である］ のタキソイドへの無水物又はＮ−フェニルトリフルオロ
メタンスルホンイミドなどのトリフルオロメタンスルホ
ン酸誘導体の作用により得られる。
メタンスルホンイミドなどのトリフルオロメタンスルホ
ン酸誘導体の作用により得られる。
一般に反応は不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化
された脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、
脂肪族第３アミン（トリエチルアミン）又はピリジンな
どの有機塩基の存在中において、−50〜＋20℃の温度で
行われる。
された脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、
脂肪族第３アミン（トリエチルアミン）又はピリジンな
どの有機塩基の存在中において、−50〜＋20℃の温度で
行われる。
G1が水素原子又はアセチル基を示す一般式（XXIV）の
タキソイドは、一般式： ［式中、Ar、R1、R3及びR4は上記と同義であり、Ｇ′1
はヒドロキシ−保護基を示し、Ｇ′2はアセチル、アル
コキシアセチル又はアルキル基、あるいはヒドロキシ−
保護基を示す］ の生成物から、保護基Ｇ′1及び場合によりＧ′2を水素
により置換することにより得ることができる。
タキソイドは、一般式： ［式中、Ar、R1、R3及びR4は上記と同義であり、Ｇ′1
はヒドロキシ−保護基を示し、Ｇ′2はアセチル、アル
コキシアセチル又はアルキル基、あるいはヒドロキシ−
保護基を示す］ の生成物から、保護基Ｇ′1及び場合によりＧ′2を水素
により置換することにより得ることができる。
基Ｇ′1及びＧ′2がヒドロキシ−保護基を示す場合、
それは2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は２−
（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基、あ
るいはアルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリール
部分が好ましくはフェニル基であるトリアルキルシリ
ル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシ
リル又はトリアリールシリルであることが好ましく、さ
らにＧ′2の場合はアルコキシアセチル基を示すことが
できる。
それは2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は２−
（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基、あ
るいはアルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリール
部分が好ましくはフェニル基であるトリアルキルシリ
ル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシ
リル又はトリアリールシリルであることが好ましく、さ
らにＧ′2の場合はアルコキシアセチル基を示すことが
できる。
Ｇ′1及びＧ′2が2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カル
ボニル基を示す場合、保護基の水素により置換は酢酸の
存在中で20〜60℃の温度において、場合により銅と組み
合わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み
合わされた亜鉛の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アル
コール中、又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸
ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸
又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行わ
れる。
ニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カル
ボニル基を示す場合、保護基の水素により置換は酢酸の
存在中で20〜60℃の温度において、場合により銅と組み
合わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み
合わされた亜鉛の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アル
コール中、又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸
ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸
又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行わ
れる。
Ｇ′1がシリル化基を示し、Ｇ′2がアセチル、アルコ
キシアセチル又はアルキル基を示す場合、保護基Ｇ′1
の水素による置換は、例えば分子の残りの部分に影響を
与えない条件下でエタノール性溶液中において０℃近辺
の温度で気体の塩酸を用いて行うことができる。
キシアセチル又はアルキル基を示す場合、保護基Ｇ′1
の水素による置換は、例えば分子の残りの部分に影響を
与えない条件下でエタノール性溶液中において０℃近辺
の温度で気体の塩酸を用いて行うことができる。
Ｇ′2がアルコキシアセチル基を示す場合、その場合
によって行われる水素による置換は、アルカリ性媒体中
における処理により、あるいは分子の残りの部分に影響
を与えない条件下でハロゲン化亜鉛の作用により行われ
る。一般にアルカリ処理は水性−アルコール性媒体中で
20℃近辺の温度においてアンモニアの作用により行われ
る。一般にハロゲン化亜鉛、好ましくはヨウ化亜鉛を用
いた処理は、メタノール中で20℃近辺の温度において行
われる。
によって行われる水素による置換は、アルカリ性媒体中
における処理により、あるいは分子の残りの部分に影響
を与えない条件下でハロゲン化亜鉛の作用により行われ
る。一般にアルカリ処理は水性−アルコール性媒体中で
20℃近辺の温度においてアンモニアの作用により行われ
る。一般にハロゲン化亜鉛、好ましくはヨウ化亜鉛を用
いた処理は、メタノール中で20℃近辺の温度において行
われる。
一般式（XXV）の生成物は国際出願PCT/WO 9209589に
記載の条件下で得ることができる。
記載の条件下で得ることができる。
一般式（Ｉ）の新規誘導体は、一般式（VI）の生成物
を一般式： ［式中、Ar及びR1は上記と同義であり、G3はメトキシメ
チル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、
（β−トリメチルシリルオキシ）メチル、テトラヒドロ
ピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロ
ロメチルプロポキシ）カルボニル基、あるいはPhが場合
によりハロゲン原子又は炭素数が１〜４のアルキル基も
しくは炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１個
又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基により置
換されていることができるフェニルを示すCH2−Phから
選ばれるヒドロキシ−保護基を示す］ の酸又はこの酸の反応性誘導体を用いてエステル化し、
一般式： ［式中、Ar、R1、G1、G2及びG3は上記と同義である］ の生成物を得、その後保護基G1、G2及びG3を水素原子に
より置換して一般式（Ｉ）の生成物を得ることによって
も得ることができる。
を一般式： ［式中、Ar及びR1は上記と同義であり、G3はメトキシメ
チル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、
（β−トリメチルシリルオキシ）メチル、テトラヒドロ
ピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロ
ロメチルプロポキシ）カルボニル基、あるいはPhが場合
によりハロゲン原子又は炭素数が１〜４のアルキル基も
しくは炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１個
又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基により置
換されていることができるフェニルを示すCH2−Phから
選ばれるヒドロキシ−保護基を示す］ の酸又はこの酸の反応性誘導体を用いてエステル化し、
一般式： ［式中、Ar、R1、G1、G2及びG3は上記と同義である］ の生成物を得、その後保護基G1、G2及びG3を水素原子に
より置換して一般式（Ｉ）の生成物を得ることによって
も得ることができる。
エステル化は一般式（VII）の酸を用いた一般式（V
I）の生成物のエステル化に関して上記で記載した条件
下で行うことができる。
I）の生成物のエステル化に関して上記で記載した条件
下で行うことができる。
一般式（XXVII）の生成物の保護基G1及びG3の水素原
子による置換は、G1及びG3が2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキ
シ）カルボニル基を示す場合、酢酸の存在中で30〜60℃
の温度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を
用いた処理により、あるいは炭素数が１〜３の脂肪族ア
ルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢
酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において、
場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で塩酸又は
酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ
る。保護基G3の置換は、それがシリル化基又はアセチル
残基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール
（メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロ
パノール）中の溶液における塩酸などの酸媒体中、又は
フッ化水素酸水溶液中で、０〜40℃の温度において処理
することにより行われ、それがアセチル残基を示す場
合、保護基G1の置換が次いで上記の条件下で行われる。
G3が基−CH2−Phを示す場合、この保護基の水素原子に
よる置換は触媒の存在中における水添分解により行うこ
とができる。
子による置換は、G1及びG3が2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキ
シ）カルボニル基を示す場合、酢酸の存在中で30〜60℃
の温度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を
用いた処理により、あるいは炭素数が１〜３の脂肪族ア
ルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢
酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において、
場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で塩酸又は
酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ
る。保護基G3の置換は、それがシリル化基又はアセチル
残基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール
（メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロ
パノール）中の溶液における塩酸などの酸媒体中、又は
フッ化水素酸水溶液中で、０〜40℃の温度において処理
することにより行われ、それがアセチル残基を示す場
合、保護基G1の置換が次いで上記の条件下で行われる。
G3が基−CH2−Phを示す場合、この保護基の水素原子に
よる置換は触媒の存在中における水添分解により行うこ
とができる。
一般式（XXVI）の酸は、一般式： ［式中、Ar、R1、R5及びG3は上記と同義である］ のエステルのけん化により得ることができる。
けん化は一般に無機塩基（アルカリ金属水酸化物、炭
酸塩又は重炭酸塩）を用い、水性−アルコール性媒体
（メタノール−水）中で、10〜40℃の温度において行わ
れる。
酸塩又は重炭酸塩）を用い、水性−アルコール性媒体
（メタノール−水）中で、10〜40℃の温度において行わ
れる。
一般式（XXVIII）のエステルは、エーテル類の製造に
関する通常の方法に従って、さらに特定的にはＪ−N.De
nis et al.,J.Org.Chem.,51,46−50（1986）により記載
の方法に従って一般式（XI）の生成物から得ることがで
きる。
関する通常の方法に従って、さらに特定的にはＪ−N.De
nis et al.,J.Org.Chem.,51,46−50（1986）により記載
の方法に従って一般式（XI）の生成物から得ることがで
きる。
本発明の方法を用いることにより得られる一般式
（Ｉ）の新規生成物は、結晶化又はクロマトグラフィー
などの既知の方法に従って精製することができる。
（Ｉ）の新規生成物は、結晶化又はクロマトグラフィー
などの既知の方法に従って精製することができる。
一般式（Ｉ）の新規生成物は生物学的性質を有する。
試験管内において、M.L.Shelanski et al.,Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA,70,765−768（1973）の方法により、ブ
タ脳から抽出されたチューブリンにおいて生物学的活性
の測定を行う。微小管からチューブリンへの解重合（de
polymerization）の研究をG.Chauvire et al.,C.R.Ac
ad.Sci.293,series II,501−503（1981）の方法に従っ
て行う。この研究において一般式（Ｉ）の生成物は少な
くともタキソール及びTaxotereと同様に活性であること
が証明された。
l.Acad.Sci.USA,70,765−768（1973）の方法により、ブ
タ脳から抽出されたチューブリンにおいて生物学的活性
の測定を行う。微小管からチューブリンへの解重合（de
polymerization）の研究をG.Chauvire et al.,C.R.Ac
ad.Sci.293,series II,501−503（1981）の方法に従っ
て行う。この研究において一般式（Ｉ）の生成物は少な
くともタキソール及びTaxotereと同様に活性であること
が証明された。
生体内にて、一般式（Ｉ）の生成物は、黒色腫B16を
移植させたマウスにおいて、他の嚢胞性（liquid）又は
充実性腫瘍の場合と同様に、腹腔内における１〜10mg/k
gの投薬量で活性であることが証明された。
移植させたマウスにおいて、他の嚢胞性（liquid）又は
充実性腫瘍の場合と同様に、腹腔内における１〜10mg/k
gの投薬量で活性であることが証明された。
新規生成物は抗腫瘍性、さらに特定的にはTaxolR又は
TaxotereRに対して耐性の腫瘍に対する活性を有する。
そのような腫瘍にはmdr 1遺伝子（多剤耐性遺伝子（mul
ti−drug resistance gene））の高い発現を有する大腸
腫瘍が含まれる。多剤耐性は構造及び作用の機構が異な
る種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する共通語であ
る。タキソイドは一般に、mdr 1を発現するドキソルビ
シンに対するその耐性の故に選択された細胞系であるP3
88/DOXなどの実験的腫瘍により強く認識されることが知
られている。
TaxotereRに対して耐性の腫瘍に対する活性を有する。
そのような腫瘍にはmdr 1遺伝子（多剤耐性遺伝子（mul
ti−drug resistance gene））の高い発現を有する大腸
腫瘍が含まれる。多剤耐性は構造及び作用の機構が異な
る種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する共通語であ
る。タキソイドは一般に、mdr 1を発現するドキソルビ
シンに対するその耐性の故に選択された細胞系であるP3
88/DOXなどの実験的腫瘍により強く認識されることが知
られている。
特に実施例１、２及び３の生成物を含む本発明の新規
生成物は、TaxolR及びTaxotereRのそれより優れた多剤
耐性を有することが見いだされた。さらに、驚くべきこ
とに、実施例３の生成物は実施例１及び２の生成物のそ
れより優れた多剤耐性を有することが見いだされた。
生成物は、TaxolR及びTaxotereRのそれより優れた多剤
耐性を有することが見いだされた。さらに、驚くべきこ
とに、実施例３の生成物は実施例１及び２の生成物のそ
れより優れた多剤耐性を有することが見いだされた。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１ 20cm3の蟻酸中の2.01gの４−アセトキシ−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒド
ロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−
11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブ
トキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５
−オキサゾリジンカルボキシレートの溶液を20℃近辺の
温度で４時間撹拌し、次いで減圧下（0.27kPa）におい
て40℃で濃縮乾固する。得られる泡を100cm3のジクロロ
メタンに溶解し、得られる溶液に20cm3の炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を補足する。沈降が起こった後に水相
を分離し、20cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相
をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで減圧下（2.7kPa）において40℃で濃縮乾固する。1.
95gの白色の泡が得られ、それを直径が7cmのカラムに含
まれる200gのシリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合
物（体積により98−２）を用いて溶離し、30cm3の画分
を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、減
圧下（0.27kPa）で40℃において２時間濃縮乾固する。
1,57gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７β,8β
−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13
α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ
る。
ゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒド
ロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−
11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブ
トキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５
−オキサゾリジンカルボキシレートの溶液を20℃近辺の
温度で４時間撹拌し、次いで減圧下（0.27kPa）におい
て40℃で濃縮乾固する。得られる泡を100cm3のジクロロ
メタンに溶解し、得られる溶液に20cm3の炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を補足する。沈降が起こった後に水相
を分離し、20cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相
をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで減圧下（2.7kPa）において40℃で濃縮乾固する。1.
95gの白色の泡が得られ、それを直径が7cmのカラムに含
まれる200gのシリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合
物（体積により98−２）を用いて溶離し、30cm3の画分
を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、減
圧下（0.27kPa）で40℃において２時間濃縮乾固する。
1,57gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７β,8β
−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13
α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ
る。
アルゴン雰囲気下に保たれた１cm3のジクロロメタン
中の400mgの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７
β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセ
ン−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネートの溶液に、60mgの炭
酸水素ナトリウムを加え、次いで20℃近辺の温度で１cm
3のジクロロメタン中の0.16gのジ−tert−ブチルジカー
ボネートの溶液を滴下する。得られる溶液を20℃近辺の
温度で64時間撹拌し、次いで５cm3の蒸留水及び10cm3の
ジクロロメタンを補足する。有機相を２cm3の蒸留水で
３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下（2.7kPa）において40℃で濃縮乾固す
る。かくして317mgの白色の泡が得られ、それを直径が3
cmのカラムに含まれる30gのシリカ（0.063〜0.2mm）上
のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−
メタノール混合物（体積により95−５）を用いて溶離
し、５cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画
分をプールし、減圧下（0.27kPa）40℃において２時間
濃縮乾固する。かくして161mgの４−アセトキシ−２α
−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−
ジヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−
ノル−11−タキセン−13α−イル （2R,3S）−３−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、そ
の特性は以下の通りである： −比旋光度：［α］20 D＝−17°（ｃ＝0.482;メタノー
ル） プロトンNMRスペクトル：（400MHz;CDCl3;323Kの温度;p
pmによるδ:Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.21（s,3
H:−CH 316又は17）;1.28（s,3H:−CH 316又は17）;1,34
［s,9H:-C(CH 3)3］;1.30−1.50（mt,1H:−Ｈ７）;1.80
及び2.36（2mt,それぞれ1H:シクロプロパンの−CH
2−）;1.88（s,3H:−CH 318）;2.13［mt,1H:−（CH）−
Ｈ６］;2.26［dd,1H,J＝15〜8.5:−（CH9−Ｈ14］;2.35
（s,3H:−OCH 3）;2.35〜2.50［mt,2H:−（CH）−Ｈ14及
び−（CH）−Ｈ６］;3.21（d,1H,J＝4:−ＯＨ２′）;4.
08［d,1H,J＝8:−（CH）−Ｈ20］;4.16（d,1H,J＝7:−
Ｈ３）;4.18（s,1H,−ＯＨ10）;4.31［d,1H,J＝8:−（C
H）−Ｈ20］;4.61（dd,1H,J＝４及び2:−Ｈ２′）;4.74
（d,1H,J＝4:−Ｈ５）;5.00（s,1H:−Ｈ10）;5.26（dd,
1H,J＝９及び2:−Ｈ３′）;5.33（d,1H,J＝9:−ＮＨ
３′）;5.69（d,1H,J＝7:−Ｈ２）;6.29（d,1H,J＝8.5:
−Ｈ13）;7.30〜7.50［mt,5H:3′における−C6H5（−Ｈ
２〜−Ｈ６）;7.51［t,2H,J＝7.5:−OCOC6H5（−Ｈ３及
びＨ５）］;7.60［t,1H,J＝7.5:−OCOC6H58−Ｈ４）］;
8.14［d,2H,J＝7.5:−OCOC6H5（−Ｈ２及びＨ６）］。
中の400mgの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７
β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセ
ン−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネートの溶液に、60mgの炭
酸水素ナトリウムを加え、次いで20℃近辺の温度で１cm
3のジクロロメタン中の0.16gのジ−tert−ブチルジカー
ボネートの溶液を滴下する。得られる溶液を20℃近辺の
温度で64時間撹拌し、次いで５cm3の蒸留水及び10cm3の
ジクロロメタンを補足する。有機相を２cm3の蒸留水で
３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下（2.7kPa）において40℃で濃縮乾固す
る。かくして317mgの白色の泡が得られ、それを直径が3
cmのカラムに含まれる30gのシリカ（0.063〜0.2mm）上
のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−
メタノール混合物（体積により95−５）を用いて溶離
し、５cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画
分をプールし、減圧下（0.27kPa）40℃において２時間
濃縮乾固する。かくして161mgの４−アセトキシ−２α
−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−
ジヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−
ノル−11−タキセン−13α−イル （2R,3S）−３−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、そ
の特性は以下の通りである： −比旋光度：［α］20 D＝−17°（ｃ＝0.482;メタノー
ル） プロトンNMRスペクトル：（400MHz;CDCl3;323Kの温度;p
pmによるδ:Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.21（s,3
H:−CH 316又は17）;1.28（s,3H:−CH 316又は17）;1,34
［s,9H:-C(CH 3)3］;1.30−1.50（mt,1H:−Ｈ７）;1.80
及び2.36（2mt,それぞれ1H:シクロプロパンの−CH
2−）;1.88（s,3H:−CH 318）;2.13［mt,1H:−（CH）−
Ｈ６］;2.26［dd,1H,J＝15〜8.5:−（CH9−Ｈ14］;2.35
（s,3H:−OCH 3）;2.35〜2.50［mt,2H:−（CH）−Ｈ14及
び−（CH）−Ｈ６］;3.21（d,1H,J＝4:−ＯＨ２′）;4.
08［d,1H,J＝8:−（CH）−Ｈ20］;4.16（d,1H,J＝7:−
Ｈ３）;4.18（s,1H,−ＯＨ10）;4.31［d,1H,J＝8:−（C
H）−Ｈ20］;4.61（dd,1H,J＝４及び2:−Ｈ２′）;4.74
（d,1H,J＝4:−Ｈ５）;5.00（s,1H:−Ｈ10）;5.26（dd,
1H,J＝９及び2:−Ｈ３′）;5.33（d,1H,J＝9:−ＮＨ
３′）;5.69（d,1H,J＝7:−Ｈ２）;6.29（d,1H,J＝8.5:
−Ｈ13）;7.30〜7.50［mt,5H:3′における−C6H5（−Ｈ
２〜−Ｈ６）;7.51［t,2H,J＝7.5:−OCOC6H5（−Ｈ３及
びＨ５）］;7.60［t,1H,J＝7.5:−OCOC6H58−Ｈ４）］;
8.14［d,2H,J＝7.5:−OCOC6H5（−Ｈ２及びＨ６）］。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７β,8β−メ
チレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α−
イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2
−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボ
キシレートは以下の方法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に保たれた25cm3の無水アセトニト
リル及び３cm3の無水テトラヒドロフラン中の2.5gの４
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ
ポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β
−トリフルオロメタンスルホオネート−11−タキセン−
13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニ
ル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジ
ンカルボキシレートの溶液に、2.5gのナトリウムアジド
を加える。反応混合物を撹拌しながらアルゴン雰囲気下
で80℃近辺の温度に２時間加熱し、次いで20℃近辺の温
度に冷却し、30cm3の蒸留水を補足する。水相をデカン
テーションにより分離し、次いで20cm3のジクロロメタ
ンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）において40℃
で濃縮乾固する。かくして2.44gの黄色の泡が得られ、
それを直径が8cmのカラムに含まれる300gのシリカ（0.0
63〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジ
クロロメタン−酢酸エチル混合物（体積により90−10）
を用いて溶離し、60cm3の画分を集める。画分47〜70を
プールし、減圧下（0.27kPa）において40℃で２時間濃
縮乾固する。かくして2.01gの４−アセトキシ−２α−
ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジ
ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノ
ル−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−tert
−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル
−５−オキサゾリジンカルボキシレートが白色の泡の形
態で得られる。
−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７β,8β−メ
チレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α−
イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2
−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボ
キシレートは以下の方法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に保たれた25cm3の無水アセトニト
リル及び３cm3の無水テトラヒドロフラン中の2.5gの４
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ
ポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β
−トリフルオロメタンスルホオネート−11−タキセン−
13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニ
ル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジ
ンカルボキシレートの溶液に、2.5gのナトリウムアジド
を加える。反応混合物を撹拌しながらアルゴン雰囲気下
で80℃近辺の温度に２時間加熱し、次いで20℃近辺の温
度に冷却し、30cm3の蒸留水を補足する。水相をデカン
テーションにより分離し、次いで20cm3のジクロロメタ
ンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）において40℃
で濃縮乾固する。かくして2.44gの黄色の泡が得られ、
それを直径が8cmのカラムに含まれる300gのシリカ（0.0
63〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジ
クロロメタン−酢酸エチル混合物（体積により90−10）
を用いて溶離し、60cm3の画分を集める。画分47〜70を
プールし、減圧下（0.27kPa）において40℃で２時間濃
縮乾固する。かくして2.01gの４−アセトキシ−２α−
ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジ
ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノ
ル−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−tert
−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル
−５−オキサゾリジンカルボキシレートが白色の泡の形
態で得られる。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−９−オキソ−
７β−トリフルオロメタンスルホネート−11−タキセン
−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボ
ニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリ
ジンカルボキシレートは以下の方法で製造することがで
きる。
−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−９−オキソ−
７β−トリフルオロメタンスルホネート−11−タキセン
−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボ
ニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリ
ジンカルボキシレートは以下の方法で製造することがで
きる。
アルゴン雰囲気下に保たれた29cm3の無水ジクロロメ
タン中の2.86gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−11−タキセン−13α− イル（4S,5
R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの
溶液に、0.955cm3のピリジン及び50mgの粉末活性化４Å
モレキュラーシーブを加える。反応混合物を−35℃近辺
の温度に冷却し、0.85cm3のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物をゆっくり補足し、−５℃近辺の温度で５分
間撹拌し、10cm3の蒸留水を補足する。セライトを備え
た焼結ガラス上で濾過し、焼結ガラスを10cm3のメタノ
ール−ジクロロメタン混合物（体積により10−90）で３
回濯いだ後、沈降が起こってから水相を分離し、10cm3
のジクロロメタンで２回抽出する。有機相をプールし、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下
（2.7kPa）において40℃で濃縮乾固する。3.87gの白色
の泡が得られ、それを直径が10cmのカラムに含まれる40
0gのシリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（体積
により97.5−2.5〜90−10）を用いて溶離し、80cm3の画
分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、
減圧下（0.27kPa）で40℃において２時間濃縮乾固す
る。かくして3.0gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ
−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート
−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−
ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−
５−オキサゾリジンカルボキシレートが白色の泡の形態
で得られる。
タン中の2.86gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−11−タキセン−13α− イル（4S,5
R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの
溶液に、0.955cm3のピリジン及び50mgの粉末活性化４Å
モレキュラーシーブを加える。反応混合物を−35℃近辺
の温度に冷却し、0.85cm3のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物をゆっくり補足し、−５℃近辺の温度で５分
間撹拌し、10cm3の蒸留水を補足する。セライトを備え
た焼結ガラス上で濾過し、焼結ガラスを10cm3のメタノ
ール−ジクロロメタン混合物（体積により10−90）で３
回濯いだ後、沈降が起こってから水相を分離し、10cm3
のジクロロメタンで２回抽出する。有機相をプールし、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下
（2.7kPa）において40℃で濃縮乾固する。3.87gの白色
の泡が得られ、それを直径が10cmのカラムに含まれる40
0gのシリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーに
より精製し、ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（体積
により97.5−2.5〜90−10）を用いて溶離し、80cm3の画
分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、
減圧下（0.27kPa）で40℃において２時間濃縮乾固す
る。かくして3.0gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ
−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート
−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−
ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−
５−オキサゾリジンカルボキシレートが白色の泡の形態
で得られる。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロキシ−９−オ
キソ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−ter
t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル
−５−オキサゾリジンカルボキシレートは以下の方法で
製造することができる： 130cm3の酢酸エチル及び46.5cm3の酢酸の混合物中の2
4.35gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−９−オキソ−７β,10β−［ビス（2,
2,2−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１β
−ヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）
−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４
−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの溶
液をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら60℃近辺の温度ま
で加熱し、次いで40gの亜鉛粉末を補足する。次いで反
応混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで20℃近辺の温度
に冷却し、セライトを備えた焼結ガラス上で濾過する。
焼結ガラスを100cm3のメタノール−ジクロロメタン（体
積により20−80）で洗浄し、濾液をプールし、次いで減
圧下（0.27kPa）で40℃近辺の温度において濃縮乾固す
る。
−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロキシ−９−オ
キソ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−ter
t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル
−５−オキサゾリジンカルボキシレートは以下の方法で
製造することができる： 130cm3の酢酸エチル及び46.5cm3の酢酸の混合物中の2
4.35gの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−９−オキソ−７β,10β−［ビス（2,
2,2−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１β
−ヒドロキシ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）
−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４
−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの溶
液をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら60℃近辺の温度ま
で加熱し、次いで40gの亜鉛粉末を補足する。次いで反
応混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで20℃近辺の温度
に冷却し、セライトを備えた焼結ガラス上で濾過する。
焼結ガラスを100cm3のメタノール−ジクロロメタン（体
積により20−80）で洗浄し、濾液をプールし、次いで減
圧下（0.27kPa）で40℃近辺の温度において濃縮乾固す
る。
残留物に500cm3のジクロロメタンを補足する。有機相
を50cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次い
で50cm3の蒸留水で洗浄する。沈降が起こった後に得ら
れ、プールした水相を30cm3のジクロロメタンで２回抽
出する。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）で40℃において濃
縮乾固する。19.7gの白色の泡が得られ、それを直径が1
0cmのカラムに含まれる800gのシリカ（0.063〜0.2mm）
上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
−メタノール勾配（体積により100−０〜97−３）を用
いて溶離し、80cm3の画分を集める。所望の生成物のみ
を含む画分をプールし、減圧下（0.27kPa）で40℃にお
いて２時間濃縮乾固する。16.53gの４−アセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,
10β−トリヒドロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13
α−イル（4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−
2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカ
ルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
を50cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次い
で50cm3の蒸留水で洗浄する。沈降が起こった後に得ら
れ、プールした水相を30cm3のジクロロメタンで２回抽
出する。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）で40℃において濃
縮乾固する。19.7gの白色の泡が得られ、それを直径が1
0cmのカラムに含まれる800gのシリカ（0.063〜0.2mm）
上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
−メタノール勾配（体積により100−０〜97−３）を用
いて溶離し、80cm3の画分を集める。所望の生成物のみ
を含む画分をプールし、減圧下（0.27kPa）で40℃にお
いて２時間濃縮乾固する。16.53gの４−アセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,
10β−トリヒドロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13
α−イル（4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−
2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカ
ルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−９−オキソ−７β,10β−［ビス（2,2,2−
トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１β−ヒド
ロキシ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−t
ert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニ
ル−５−オキサゾリジンカルボキシレートは国際出願PC
T WO 9209589に記載の方法に従って製造することができ
る。
−エポキシ−９−オキソ−７β,10β−［ビス（2,2,2−
トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１β−ヒド
ロキシ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−t
ert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニ
ル−５−オキサゾリジンカルボキシレートは国際出願PC
T WO 9209589に記載の方法に従って製造することができ
る。
実施例２ 550mgの４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,
8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン
−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオネートの溶液に45cm3の蒸留
水、45cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、次
いで20℃近辺の温度で0.096cm3のベンゾイルクロリドを
滴下する。得られる混合物を20℃近辺の温度で10分間撹
拌する。沈降が起こった後に水相を30cm3の酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）で40℃にお
いて濃縮乾固する。かくして670mgの白色の泡が得ら
れ、それを直径が2.5mのカラムに含まれる50gのシリカ
（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより大気圧
下で精製し、メタノール−ジクロロメタン混合物（体積
により１−99、次いで2.5−97.5）を用いて溶離し、10c
m3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプー
ルし、減圧下（0.27kPa）で40℃において濃縮乾固す
る。かくして610mgの白色の泡が得られる。300mgの試料
を12の薄層シリカ板（kieselgel 60G254,Merck;厚さ0.2
5mm）上の分取クロマトグラフィーにより精製し、メタ
ノール−ジクロロメタン混合物（体積により３−97）を
用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン混合物
（体積により10−90）を用いて主生成物に対応する領域
を溶離し、次いで減圧下（0.27kPa）で40℃近辺の温度
において溶媒を蒸発させた後、155.2mgの４α,10β−ジ
アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポ
キシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オ
キソ−19−ノル−11−タキセン−13α−イル （2R,3
S）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その
特性は以下のとおりである： −比旋光度：［α］20 D＝30.5°（ｃ＝0.491;メタノー
ル）−プロトンNMRスペクトル：（300MHz;CDCl3;ppmに
よるδ;Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.27（s,3H:−C
H 316又は17）;1.30（s,3H:−CH 316又は17）;1.40（mt,1
H:−Ｈ７）;1.62及び2.25（ｑ及びm,それぞれ1H:シクロ
プロパンのCH 2）;1.85（s,3H:−CH 318）;1.96（s,1H:1
における−ＯＨ）;2.05及び2.48（ｄ及びm,それぞれ1H:
6におけ−CH 2−）;2.24（s,3H:10における−COCH 3）;2.
28及び2.50（m,それぞれ1H:14における−CH 2）;2.45
（s,3H:4における−COCH 3）;3.52（d,1H:2′における−
ＯＨ）;4.10及び4.35（d,それぞれ1H:20における−CH 2
−）;4,11（d,1H:−Ｈ３）;4.77（ブロードd,1H:−Ｈ
５）;4.82（dd,1H:−Ｈ２′）;5.70（d,1H:2における−
Ｈ）;5.84（dd,1H:−Ｈ３′）;6.30（ブロードt,1H:−
Ｈ13）;6.36（s,1H:−Ｈ10）;7.00（d,1H:−CONＨ−）;
7.35〜8.30（m,15H:3′における−C6 H 5，−OCOC2 H 5及び
NHCOC6 H 5）。
オキシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,
8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン
−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオネートの溶液に45cm3の蒸留
水、45cm3の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、次
いで20℃近辺の温度で0.096cm3のベンゾイルクロリドを
滴下する。得られる混合物を20℃近辺の温度で10分間撹
拌する。沈降が起こった後に水相を30cm3の酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）で40℃にお
いて濃縮乾固する。かくして670mgの白色の泡が得ら
れ、それを直径が2.5mのカラムに含まれる50gのシリカ
（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより大気圧
下で精製し、メタノール−ジクロロメタン混合物（体積
により１−99、次いで2.5−97.5）を用いて溶離し、10c
m3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプー
ルし、減圧下（0.27kPa）で40℃において濃縮乾固す
る。かくして610mgの白色の泡が得られる。300mgの試料
を12の薄層シリカ板（kieselgel 60G254,Merck;厚さ0.2
5mm）上の分取クロマトグラフィーにより精製し、メタ
ノール−ジクロロメタン混合物（体積により３−97）を
用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン混合物
（体積により10−90）を用いて主生成物に対応する領域
を溶離し、次いで減圧下（0.27kPa）で40℃近辺の温度
において溶媒を蒸発させた後、155.2mgの４α,10β−ジ
アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポ
キシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オ
キソ−19−ノル−11−タキセン−13α−イル （2R,3
S）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その
特性は以下のとおりである： −比旋光度：［α］20 D＝30.5°（ｃ＝0.491;メタノー
ル）−プロトンNMRスペクトル：（300MHz;CDCl3;ppmに
よるδ;Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.27（s,3H:−C
H 316又は17）;1.30（s,3H:−CH 316又は17）;1.40（mt,1
H:−Ｈ７）;1.62及び2.25（ｑ及びm,それぞれ1H:シクロ
プロパンのCH 2）;1.85（s,3H:−CH 318）;1.96（s,1H:1
における−ＯＨ）;2.05及び2.48（ｄ及びm,それぞれ1H:
6におけ−CH 2−）;2.24（s,3H:10における−COCH 3）;2.
28及び2.50（m,それぞれ1H:14における−CH 2）;2.45
（s,3H:4における−COCH 3）;3.52（d,1H:2′における−
ＯＨ）;4.10及び4.35（d,それぞれ1H:20における−CH 2
−）;4,11（d,1H:−Ｈ３）;4.77（ブロードd,1H:−Ｈ
５）;4.82（dd,1H:−Ｈ２′）;5.70（d,1H:2における−
Ｈ）;5.84（dd,1H:−Ｈ３′）;6.30（ブロードt,1H:−
Ｈ13）;6.36（s,1H:−Ｈ10）;7.00（d,1H:−CONＨ−）;
7.35〜8.30（m,15H:3′における−C6 H 5，−OCOC2 H 5及び
NHCOC6 H 5）。
４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−
メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α
−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオネートは、４−アセトオキシ−２α
−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−
ジヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−
ノル−11−タキセン−13α−イル （2R,3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの
製造に関して実施例１に記載されている条件下で方法を
行うことにより製造できる。かくして1.6gの４α,10β
−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−
エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９
−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α−イル （4
S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメエ
チル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレ
ートから出発して1.14gの４α,10β−ジアセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒ
ドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル
−11−タキセン−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色
の泡の形態で得られる。
−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−
メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α
−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオネートは、４−アセトオキシ−２α
−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−
ジヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−
ノル−11−タキセン−13α−イル （2R,3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの
製造に関して実施例１に記載されている条件下で方法を
行うことにより製造できる。かくして1.6gの４α,10β
−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−
エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９
−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α−イル （4
S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメエ
チル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレ
ートから出発して1.14gの４α,10β−ジアセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒ
ドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル
−11−タキセン−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色
の泡の形態で得られる。
４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−
メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α
−イル（4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2
−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボ
キシレートは４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキ
シ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７
β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセ
ン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジ
リジンカルボキシレートの製造に関して実施例１に記載
の条件下で製造することができる。かくして2.2gの４
α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７
β−トリフルオロメタンスルホネート−11−タキセン−
13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニ
ル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジ
ンカルボキシレートから出発して1.62gの４α,10β−ジ
アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポ
キシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オ
キソ−（９−）ルー11−タキセン−13α−イル （4S,5
R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートが
白色の泡の形態で得られる。
−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−
メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α
−イル（4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2
−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボ
キシレートは４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキ
シ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジヒドロキシ−７
β,8β−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキセ
ン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジ
リジンカルボキシレートの製造に関して実施例１に記載
の条件下で製造することができる。かくして2.2gの４
α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７
β−トリフルオロメタンスルホネート−11−タキセン−
13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニ
ル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジ
ンカルボキシレートから出発して1.62gの４α,10β−ジ
アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポ
キシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−９−オ
キソ−（９−）ルー11−タキセン−13α−イル （4S,5
R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−
４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートが
白色の泡の形態で得られる。
４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ
−７β−トリフルオロメタンスルホネート−11−タキセ
ン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジ
リジンカルボキシレートは、４α−アセトキシ−２α−
ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジ
ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンス
ルホネート−19−ノル−11−タキセン−13α−イル
（4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメ
チル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレ
ートに関して実施例１に記載の条件下で製造することが
できる。かくして2.4gの４α,10β−ジアセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β
−ジヒドロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イ
ル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキ
シレートから出発して2.46gの４α,10β−ジアセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β
−ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタン
スルホネート−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）
−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４
−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートが白
色の泡の形態で得られる。
−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ
−７β−トリフルオロメタンスルホネート−11−タキセ
ン−13α−イル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−2,2−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジ
リジンカルボキシレートは、４α−アセトキシ−２α−
ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,10β−ジ
ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンス
ルホネート−19−ノル−11−タキセン−13α−イル
（4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメ
チル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレ
ートに関して実施例１に記載の条件下で製造することが
できる。かくして2.4gの４α,10β−ジアセトキシ−２
α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β
−ジヒドロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イ
ル （4S,5R）−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキ
シレートから出発して2.46gの４α,10β−ジアセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１β
−ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタン
スルホネート−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）
−３−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４
−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートが白
色の泡の形態で得られる。
４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ
−５β,20−エポキシ−１β,7β−ジヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−t
ert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニ
ル−５−オキサジリジンカルボキシレートは、国際出願
PCT WO 9209589に記載の条件下で製造することができ
る。
−５β,20−エポキシ−１β,7β−ジヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセン−13α−イル （4S,5R）−３−t
ert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−４−フェニ
ル−５−オキサジリジンカルボキシレートは、国際出願
PCT WO 9209589に記載の条件下で製造することができ
る。
実施例３ アルゴン雰囲気下に保たれた１cm3のジクロロメタン
中の550mgの４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイ
ルオキシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７
β,8β−−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキ
セン−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−フェニルプロピオネートの溶液に、76mgの炭酸
水素ナトリウムを加え、次いで20℃近辺の温度で１cm3
のジクロロメタン中の197mgのジ−tert−ブチルジカー
ボネートの溶液を滴下する。得られる溶液を20℃近辺の
温度で15時間撹拌し、次いで５cm3の蒸留水及び10cm3の
ジクロロメタンの混合物を補足する。水相を５cm3のジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）で
40℃において濃縮乾固する。かくして780mgの白色の泡
が得られ、それを直径が2.5mのカラムに含まれる50gの
シリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより
大気圧下で精製し、メタノール−ジクロロメタン混合物
（体積により１−99、次いで2.5−97.5）を用いて溶離
し、10cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画
分をプールし、減圧下（0.27kPa）で40℃において濃縮
乾固する。かくして660mgの白色の泡が得られる。300mg
の試料を12の薄層シリカ板（Kieselgel 60G254,Merck;
厚さ0.25mm）上の分取クロマトグラフィーにより精製
し、メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により４
−96）を用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン
混合物（体積により10−90）を用いて主生成物に対応す
る領域を溶離し、次いで減圧下（0.27kPa）で40℃近辺
の温度において溶媒を蒸発させた後、159.7mgの４α,10
β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−
９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α−イル
（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色の泡
の形態で得られ、その特性は以下のとおりである： −比旋光度：［α］20 D＝34°（ｃ＝0.564;メタノー
ル）−プロトンNMRスペクトル：（400MHz;CDCl3;ppmに
よるδ;Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.28（s,3H:−C
H 316又は17）;1.30［s,9H:−C(CH 3)3］;1.38（mt,1H:−
Ｈ７）;1.60（s,3H:−CH 316又は17）;1.68及び2.25（ｔ
及びm,それぞれ1H:シクロプロパンのCH 2−）;1.85（s,3
H:−CH 318）;2.10及び2.45（ｄ及びtd,それぞれ1H:6に
おけ−CH 2−）;2.23（s,3H:10における−COCH 3）;2.22
及び2.40（m,それぞれ1H:14における−CH 2）;3.28（d,1
H:2′における−ＯＨ）;4.05及び4.22（d,それぞれ1H:2
0における−CH 2−）;4.10（d,1H:−Ｈ３）;4.62（ブロ
ードs,1H:−Ｈ２′）;4.73（d,1H:−Ｈ５）;5.29（ブロ
ードd,1H:−Ｈ３′）;5.37（d,1H:−CONＨ−）;5.67
（d,1H:2における−Ｈ）;6.28（ブロードt,1H:−Ｈ1
3）;6.33（s,1H:−Ｈ10）;7.30〜7.45（mt,5H:3′にお
ける−C6 H 5）;7.51［t,2H:−OCOC2 H 5（−Ｈ３及び−Ｈ
５）］;7.61［t,1H:−OCOC2H5（−Ｈ４）］;8.17［d,2
H:−OCOC2H5（−Ｈ６）］。
中の550mgの４α,10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイ
ルオキシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７
β,8β−−メチレン−９−オキソ−19−ノル−11−タキ
セン−13α−イル （2R,3S）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−フェニルプロピオネートの溶液に、76mgの炭酸
水素ナトリウムを加え、次いで20℃近辺の温度で１cm3
のジクロロメタン中の197mgのジ−tert−ブチルジカー
ボネートの溶液を滴下する。得られる溶液を20℃近辺の
温度で15時間撹拌し、次いで５cm3の蒸留水及び10cm3の
ジクロロメタンの混合物を補足する。水相を５cm3のジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（2.7kPa）で
40℃において濃縮乾固する。かくして780mgの白色の泡
が得られ、それを直径が2.5mのカラムに含まれる50gの
シリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより
大気圧下で精製し、メタノール−ジクロロメタン混合物
（体積により１−99、次いで2.5−97.5）を用いて溶離
し、10cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画
分をプールし、減圧下（0.27kPa）で40℃において濃縮
乾固する。かくして660mgの白色の泡が得られる。300mg
の試料を12の薄層シリカ板（Kieselgel 60G254,Merck;
厚さ0.25mm）上の分取クロマトグラフィーにより精製
し、メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により４
−96）を用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン
混合物（体積により10−90）を用いて主生成物に対応す
る領域を溶離し、次いで減圧下（0.27kPa）で40℃近辺
の温度において溶媒を蒸発させた後、159.7mgの４α,10
β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β,8β−メチレン−
９−オキソ−19−ノル−11−タキセン−13α−イル
（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色の泡
の形態で得られ、その特性は以下のとおりである： −比旋光度：［α］20 D＝34°（ｃ＝0.564;メタノー
ル）−プロトンNMRスペクトル：（400MHz;CDCl3;ppmに
よるδ;Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.28（s,3H:−C
H 316又は17）;1.30［s,9H:−C(CH 3)3］;1.38（mt,1H:−
Ｈ７）;1.60（s,3H:−CH 316又は17）;1.68及び2.25（ｔ
及びm,それぞれ1H:シクロプロパンのCH 2−）;1.85（s,3
H:−CH 318）;2.10及び2.45（ｄ及びtd,それぞれ1H:6に
おけ−CH 2−）;2.23（s,3H:10における−COCH 3）;2.22
及び2.40（m,それぞれ1H:14における−CH 2）;3.28（d,1
H:2′における−ＯＨ）;4.05及び4.22（d,それぞれ1H:2
0における−CH 2−）;4.10（d,1H:−Ｈ３）;4.62（ブロ
ードs,1H:−Ｈ２′）;4.73（d,1H:−Ｈ５）;5.29（ブロ
ードd,1H:−Ｈ３′）;5.37（d,1H:−CONＨ−）;5.67
（d,1H:2における−Ｈ）;6.28（ブロードt,1H:−Ｈ1
3）;6.33（s,1H:−Ｈ10）;7.30〜7.45（mt,5H:3′にお
ける−C6 H 5）;7.51［t,2H:−OCOC2 H 5（−Ｈ３及び−Ｈ
５）］;7.61［t,1H:−OCOC2H5（−Ｈ４）］;8.17［d,2
H:−OCOC2H5（−Ｈ６）］。
実施例４ −78℃近辺の温度に冷却され、アルゴン雰囲気下に保
たれた３cm3のテトラヒドロフラン及び0.05cm3のピリジ
ンの混合物中の100mgの10−デアセチルバッカチンIIIの
溶液に、0.09cm3のトリフオロメタンスルホン酸無水物
を滴下する。温度を約１時間かけてゆっくり０℃近辺の
温度に上げ、次いで約１時間かけて20℃近辺の温度まで
上げる。20℃近辺の温度において２時間後、200mgのテ
トラブチルアンモニウムヨウダイドを加え、次いで溶液
を溶媒の沸点に15時間加熱する。20℃近辺の温度に冷却
した後、10cm3の酢酸エチル及び次いで１cm3の蒸溜水を
加える。沈降が起こった後に分離してから、有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（2.7kPa）
で40℃において濃縮乾固する。かくして116mgの黄色油
が得られ、それを直径が2.5cmのカラムに含まれる30gの
シリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより
大気圧下で精製し、酢酸エチル−ジクロロメタンの混合
物を用い、体積により０−100〜80−20の溶離勾配で溶
離する。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下
（0.27kPa）において40℃に濃縮乾固する。かくして10.
3mgの10−デアセチル−７β,8β−メチレン−19−ノル
バッカチンIIIが白色の泡の形態で得られ、その特性は
以下の通りである： −プロトンNMRスペクトル：（400MHz;CDCl3;ppmによる
δ;Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.14（s,3H:16又は1
7における−CH 3）;1.42（mt,1H:7における−Ｈ）;1.76
及び2.31（ｔ及びm,それぞれ1H;シクロプロパンのC
H 2）;2.07（s,3H;18における−CH 3）;2.15及び2.50（ブ
ロードｄ及びtd,それぞれ1H:6におけるCH 2−）;2.30
（s,3H:4における−COCH 3）;2.28及び2.35（m,それぞれ
１Ｈ:14における−CH 2）;4.11及び4.37（d,それぞれ1H:
10における−CH 2）;4.28（d,1H:3における−Ｈ３）;4.7
9（d,1H:5における−Ｈ）;4.88（ブロードt,1H:13にお
ける−Ｈ）;5.09（s,1H:10における−Ｈ）;5.66（d,1H:
2における−Ｈ）;7.51［t,2H:−OCOC6H5（３及び５にお
ける−Ｈ）］;7.61［t,1H:−OCOC6H5（４における−
H）］;8.17［d,2H:−OCOC6H5（２及び６における−
Ｈ）］。13 CNMRスペクトル：（100MHz;CDCl3;ppmによるδ；非カ
ップリング;s＝一重項、ｄ＝二重項;t＝三重項;q＝四重
項）;15（q,C18）;16.5（t,C19）;20及び27（q,C16及び
C17）;22.5（q;−COCH3）;26.5（t,C6）;33（d,C7）;35
（s,C8）;39（d,C3）;39.5（t,C14）;43（s,C15）;68
（d,C13）;76（t,C20）;76.2（d,C10）;79.5（s,C1）;8
0（s,C4）;81（d,C2）;85（d,C5）;129（d,C2:−OCOC6H
5）;130（s,−OCOC6H5のC1）;130.5（d,−OCOC6H5のC
3）;134（d,−OCOC6H5のC4）;136（s,C11）;143（s,C1
2）;168（s,−ＯＣOC6H5）;171（s,−COCH3）;210（s,C
9）。
たれた３cm3のテトラヒドロフラン及び0.05cm3のピリジ
ンの混合物中の100mgの10−デアセチルバッカチンIIIの
溶液に、0.09cm3のトリフオロメタンスルホン酸無水物
を滴下する。温度を約１時間かけてゆっくり０℃近辺の
温度に上げ、次いで約１時間かけて20℃近辺の温度まで
上げる。20℃近辺の温度において２時間後、200mgのテ
トラブチルアンモニウムヨウダイドを加え、次いで溶液
を溶媒の沸点に15時間加熱する。20℃近辺の温度に冷却
した後、10cm3の酢酸エチル及び次いで１cm3の蒸溜水を
加える。沈降が起こった後に分離してから、有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（2.7kPa）
で40℃において濃縮乾固する。かくして116mgの黄色油
が得られ、それを直径が2.5cmのカラムに含まれる30gの
シリカ（0.063〜0.2mm）上のクロマトグラフィーにより
大気圧下で精製し、酢酸エチル−ジクロロメタンの混合
物を用い、体積により０−100〜80−20の溶離勾配で溶
離する。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下
（0.27kPa）において40℃に濃縮乾固する。かくして10.
3mgの10−デアセチル−７β,8β−メチレン−19−ノル
バッカチンIIIが白色の泡の形態で得られ、その特性は
以下の通りである： −プロトンNMRスペクトル：（400MHz;CDCl3;ppmによる
δ;Hzによるカップリング定数Ｊ）:1.14（s,3H:16又は1
7における−CH 3）;1.42（mt,1H:7における−Ｈ）;1.76
及び2.31（ｔ及びm,それぞれ1H;シクロプロパンのC
H 2）;2.07（s,3H;18における−CH 3）;2.15及び2.50（ブ
ロードｄ及びtd,それぞれ1H:6におけるCH 2−）;2.30
（s,3H:4における−COCH 3）;2.28及び2.35（m,それぞれ
１Ｈ:14における−CH 2）;4.11及び4.37（d,それぞれ1H:
10における−CH 2）;4.28（d,1H:3における−Ｈ３）;4.7
9（d,1H:5における−Ｈ）;4.88（ブロードt,1H:13にお
ける−Ｈ）;5.09（s,1H:10における−Ｈ）;5.66（d,1H:
2における−Ｈ）;7.51［t,2H:−OCOC6H5（３及び５にお
ける−Ｈ）］;7.61［t,1H:−OCOC6H5（４における−
H）］;8.17［d,2H:−OCOC6H5（２及び６における−
Ｈ）］。13 CNMRスペクトル：（100MHz;CDCl3;ppmによるδ；非カ
ップリング;s＝一重項、ｄ＝二重項;t＝三重項;q＝四重
項）;15（q,C18）;16.5（t,C19）;20及び27（q,C16及び
C17）;22.5（q;−COCH3）;26.5（t,C6）;33（d,C7）;35
（s,C8）;39（d,C3）;39.5（t,C14）;43（s,C15）;68
（d,C13）;76（t,C20）;76.2（d,C10）;79.5（s,C1）;8
0（s,C4）;81（d,C2）;85（d,C5）;129（d,C2:−OCOC6H
5）;130（s,−OCOC6H5のC1）;130.5（d,−OCOC6H5のC
3）;134（d,−OCOC6H5のC4）;136（s,C11）;143（s,C1
2）;168（s,−ＯＣOC6H5）;171（s,−COCH3）;210（s,C
9）。
一般式（Ｉ）の新規生成物は、異常な細胞増殖に関し
て有意な阻害活性を現し、異常な細胞増殖に伴う病理学
的状態を有する患者を処置できる治療性を有する。病理
学的状態には、制限を意図するものではないが筋肉、骨
もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、性器官、リンパもし
くは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化官、すい臓
及び甲状腺もしくは副腎を含む種々の組織及び／又は器
官の悪性又は良性細胞の異常な細胞増殖が含まれる。こ
れらの病理学的状態には乾せん、充実性腫瘍、卵巣、
乳、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓又は精巣の癌、カポジ
ー肉腫、胆管腫、絨毛腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、
ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ性白血病な
らびに急性又は慢性顆粒球性リンパ腫も含まれる。本発
明の新規生成物は卵巣の癌の処置に特に有用である。本
発明の生成物は病理学的状態の発現又は再発の予防又は
遅延に、あるいはこれらの病理学的状態の処置に用いる
ことができる。
て有意な阻害活性を現し、異常な細胞増殖に伴う病理学
的状態を有する患者を処置できる治療性を有する。病理
学的状態には、制限を意図するものではないが筋肉、骨
もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、性器官、リンパもし
くは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化官、すい臓
及び甲状腺もしくは副腎を含む種々の組織及び／又は器
官の悪性又は良性細胞の異常な細胞増殖が含まれる。こ
れらの病理学的状態には乾せん、充実性腫瘍、卵巣、
乳、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓又は精巣の癌、カポジ
ー肉腫、胆管腫、絨毛腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、
ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ性白血病な
らびに急性又は慢性顆粒球性リンパ腫も含まれる。本発
明の新規生成物は卵巣の癌の処置に特に有用である。本
発明の生成物は病理学的状態の発現又は再発の予防又は
遅延に、あるいはこれらの病理学的状態の処置に用いる
ことができる。
本発明の生成物は選ばれた投与経路に適合された種々
の形態に従って患者に投与することができ、投与経路は
非経口的経路が好ましい。非経口的投与には静脈内、腹
腔内、筋肉内又は皮下投与が含まれる。腹腔内又は静脈
内投与がさらに特に好ましい。
の形態に従って患者に投与することができ、投与経路は
非経口的経路が好ましい。非経口的投与には静脈内、腹
腔内、筋肉内又は皮下投与が含まれる。腹腔内又は静脈
内投与がさらに特に好ましい。
本発明は人又は動物の治療に用いるために適合された
十分な量で少なくとも１種の一般式（Ｉ）の生成物を含
む製薬学的組成物も含む。組成物は通常に方法に従い、
１種又はそれ異常の製薬学的に許容し得る添加剤、担体
又は賦形剤を用いて製造することができる。適した担体
には希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性溶剤が含ま
れる。組成物は水性の懸濁液又は溶液、あるいは注射可
能な溶液で与えられるのが好ましく、それらは乳化剤、
着色剤、防腐剤又は安定剤を含むことができる。
十分な量で少なくとも１種の一般式（Ｉ）の生成物を含
む製薬学的組成物も含む。組成物は通常に方法に従い、
１種又はそれ異常の製薬学的に許容し得る添加剤、担体
又は賦形剤を用いて製造することができる。適した担体
には希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性溶剤が含ま
れる。組成物は水性の懸濁液又は溶液、あるいは注射可
能な溶液で与えられるのが好ましく、それらは乳化剤、
着色剤、防腐剤又は安定剤を含むことができる。
添加剤又は賦形剤の選択は、生成物の溶解度及び化学
的性質、投与の特定の様式及び優れた製薬学的習慣によ
り決定することができる。
的性質、投与の特定の様式及び優れた製薬学的習慣によ
り決定することができる。
非経口的投与の場合、水性又は非水性の無菌溶液又は
懸濁液を用いる。非水性溶液又は懸濁液の製造の場合、
オリーブ油、ごま油などの天然の植物油又は液体パラフ
ィン、あるいはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機
エステルを用いることができる。無菌の水溶液は水中の
溶液として製薬学的に許容し得る塩の溶液を含むことが
できる。水溶液は、pHが適当に調節され、例えば十分な
量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張とされ
ていれば、静脈内投与に適している。滅菌は加熱によ
り、又は組成物に悪影響を与えない他の手段により行う
ことができる。
懸濁液を用いる。非水性溶液又は懸濁液の製造の場合、
オリーブ油、ごま油などの天然の植物油又は液体パラフ
ィン、あるいはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機
エステルを用いることができる。無菌の水溶液は水中の
溶液として製薬学的に許容し得る塩の溶液を含むことが
できる。水溶液は、pHが適当に調節され、例えば十分な
量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張とされ
ていれば、静脈内投与に適している。滅菌は加熱によ
り、又は組成物に悪影響を与えない他の手段により行う
ことができる。
本発明の組成物に入る生成物はすべて純粋で、使用量
において無毒性でなければならないことは明白に理解さ
れる。
において無毒性でなければならないことは明白に理解さ
れる。
組成物は少なくとも0.1％の治療的活性生成物を含む
ことができる。組成物中の活性生成物の量は、適した投
薬量を処方できる量である。組成物は、非経口的投与の
場合１回の投薬量が約0.01〜1,000mgの活性生成物を含
むように製造するのが好ましい。
ことができる。組成物中の活性生成物の量は、適した投
薬量を処方できる量である。組成物は、非経口的投与の
場合１回の投薬量が約0.01〜1,000mgの活性生成物を含
むように製造するのが好ましい。
治療的処置は抗悪性腫瘍医薬品、モノクローナル抗
体、免疫療法又は放射線療法あるいは生体応答調節物質
を含む他の治療的処置と同時に行うことができる。応答
調節物質にはインターロイキン、インターフェロン
（α，β又はδ）及びTNFなどのリンホカイン及びサイ
トカイン（cytokines）が含まれるがこれらに制限する
ものではない。細胞の異常な増殖による疾患の処置に有
用な他の化学療法薬にはナイトロジェンマスタードなど
のアルキル化剤、例えばメクロルエタミン、シクロホス
ファミド、メルフアラン及びクロラムブシル、ブスルフ
ァンなどのアルキルスルホネート類、カルムスチン、ロ
ムシン、セムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロ
ソウレア類、ダカルバジンなどのトリアゼン類、葉酸類
似体などの代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、フ
ルオロウラシル及びシタラビンなどのピリミジン類似
体、メルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン類
似体、ビンカアルカロイドなどの天然生成物、例えばビ
ンブラスチン、ビンクリスチン及びベンデシン、エトポ
シド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、
ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、
ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシンなど
の抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素類、白金
の配位錯体などの種々の薬剤、例えばシスプラチン、ヒ
ドロキシウレアなどの置換ウレア類、プロカルバジンな
どのメチルヒドラジン誘導体、ミトタン及びアミノグリ
テチミドなどのアドレノコルチコイド抑制剤、ホルモン
類及び拮抗剤、例えばプレドニソンなどのアドレノコル
チコステロイド類、ヒドロキシプロゲステロンカプロエ
ート、メトキシプロゲスチロンアセテート及びメゲステ
ロールアセテートなどのプロゲスチン類、ジエチルスチ
ルボエステロール及びエチニルエストラジオールなどの
オエストロゲン類、タモキシフェンなどのアンチエスト
ロゲン、ならびにテストステロンプロピオネート及びフ
ルオキシメステロンなどのアンドロゲン類が含まれるが
これらに制限するものではない。
体、免疫療法又は放射線療法あるいは生体応答調節物質
を含む他の治療的処置と同時に行うことができる。応答
調節物質にはインターロイキン、インターフェロン
（α，β又はδ）及びTNFなどのリンホカイン及びサイ
トカイン（cytokines）が含まれるがこれらに制限する
ものではない。細胞の異常な増殖による疾患の処置に有
用な他の化学療法薬にはナイトロジェンマスタードなど
のアルキル化剤、例えばメクロルエタミン、シクロホス
ファミド、メルフアラン及びクロラムブシル、ブスルフ
ァンなどのアルキルスルホネート類、カルムスチン、ロ
ムシン、セムスチン及びストレプトゾシンなどのニトロ
ソウレア類、ダカルバジンなどのトリアゼン類、葉酸類
似体などの代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、フ
ルオロウラシル及びシタラビンなどのピリミジン類似
体、メルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン類
似体、ビンカアルカロイドなどの天然生成物、例えばビ
ンブラスチン、ビンクリスチン及びベンデシン、エトポ
シド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、
ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、
ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシンなど
の抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素類、白金
の配位錯体などの種々の薬剤、例えばシスプラチン、ヒ
ドロキシウレアなどの置換ウレア類、プロカルバジンな
どのメチルヒドラジン誘導体、ミトタン及びアミノグリ
テチミドなどのアドレノコルチコイド抑制剤、ホルモン
類及び拮抗剤、例えばプレドニソンなどのアドレノコル
チコステロイド類、ヒドロキシプロゲステロンカプロエ
ート、メトキシプロゲスチロンアセテート及びメゲステ
ロールアセテートなどのプロゲスチン類、ジエチルスチ
ルボエステロール及びエチニルエストラジオールなどの
オエストロゲン類、タモキシフェンなどのアンチエスト
ロゲン、ならびにテストステロンプロピオネート及びフ
ルオキシメステロンなどのアンドロゲン類が含まれるが
これらに制限するものではない。
本発明の方法を実行するために用いられる投薬量は予
防処置又は最大治療応答を可能にする投薬量である。投
薬量は投与の形態、選択された特定の生成物、処置され
る患者に特異的な性質に従って変化する。一般に投薬量
は、異常な細胞増殖による疾患の処置に治療的に有効で
ある量である。本発明の生成物は所望の治療効果を得る
ために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくら
かの患者は比較的高い又は低い投薬量に対して急速に応
答することができ、かくして必要な維持量が低いか、又
はゼロである。一般に処置の始めに低投薬量を用い、必
要なら最適効果が得られるまで徐々に高い投薬量を投与
する。他の患者の場合、１日に１〜８回、好ましくは１
〜４回の維持量を、考慮中の患者の生理学的要求に従っ
て投与することが必要であり得る。いくらかの患者の場
合、１日の必要投与回数が１回又は２回だけであること
も可能である。
防処置又は最大治療応答を可能にする投薬量である。投
薬量は投与の形態、選択された特定の生成物、処置され
る患者に特異的な性質に従って変化する。一般に投薬量
は、異常な細胞増殖による疾患の処置に治療的に有効で
ある量である。本発明の生成物は所望の治療効果を得る
ために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくら
かの患者は比較的高い又は低い投薬量に対して急速に応
答することができ、かくして必要な維持量が低いか、又
はゼロである。一般に処置の始めに低投薬量を用い、必
要なら最適効果が得られるまで徐々に高い投薬量を投与
する。他の患者の場合、１日に１〜８回、好ましくは１
〜４回の維持量を、考慮中の患者の生理学的要求に従っ
て投与することが必要であり得る。いくらかの患者の場
合、１日の必要投与回数が１回又は２回だけであること
も可能である。
人の場合、投薬量は一般に0.01〜200mg/kgである。腹
腔内投与の場合、投薬量は一般に0.1〜100mg/kg、好ま
しくは0.5〜50mg/kg、さらに特に好ましくは１〜10mg/k
gである。静脈内投与の場合、投薬量は一般に0.1〜50mg
/kg、好ましくは0.1〜5mg/kg、さらに特に好ましくは１
〜2mg/kgである。最も適した投薬量を選ぶために投与経
路、患者の体重、彼の全身的健康状態、彼の年令、なら
びに処置の効率に影響し得るすべての因子を考慮しなけ
ればならないことが理解される。
腔内投与の場合、投薬量は一般に0.1〜100mg/kg、好ま
しくは0.5〜50mg/kg、さらに特に好ましくは１〜10mg/k
gである。静脈内投与の場合、投薬量は一般に0.1〜50mg
/kg、好ましくは0.1〜5mg/kg、さらに特に好ましくは１
〜2mg/kgである。最も適した投薬量を選ぶために投与経
路、患者の体重、彼の全身的健康状態、彼の年令、なら
びに処置の効率に影響し得るすべての因子を考慮しなけ
ればならないことが理解される。
以下の実施例は本発明の組成物を例示するものであ
る。
る。
実施例 40mgの実施例１で得られる生成物を１cm3のEmulphor
EL 620（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;GAF社商品
名）及び１cm3のエタノールに溶解し、次いで溶液を18c
m3の生理学的食塩水の添加により希釈する。
EL 620（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;GAF社商品
名）及び１cm3のエタノールに溶解し、次いで溶液を18c
m3の生理学的食塩水の添加により希釈する。
組成物を生理食塩水に導入することにより１時間、潅
水により投与する。
水により投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コメルソン，アラン フランス国エフ―94400ビトリ―シユー ル―セーヌ・リユシヤルルフロケ１ビス (56)参考文献 特開 平６−179665（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 305/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (37)
- 【請求項１】一般式： ［式中、 Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又
はアルキル基を示し、 R1はベンゾイル基又は基R2−Ｏ−CO−を示し、ここでR2
は場合により置換されていることができる、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、ビシクロアルキル、フェニル又は５−もしくは
６−員の飽和もしくは不飽和の窒素含有ヘテロ環式基を
示し、 Arは場合により置換されていることができるアリール基
を示す］ の新規タキソイド。 - 【請求項２】Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキ
シアセチル又はアルキル基を示し、 R1がベンゾイル基又は基R2−Ｏ−CO−を示し、ここでR2
は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８の
アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭
素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜10
のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合により
ハロゲン原子及びヒドロキシ基、炭素数が１〜４のアル
コキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキ
ルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラ
ジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４の
アルキル基によりもしくはアルキル部分の炭素数が１〜
４のフェニルアルキル基により置換されていることがで
きる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が
４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、
カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアル
コキシカルボニル基から選ばれる１個又はそれ以上の同
一又は異なる置換基により置換されていることができ、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は
炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１個又はそ
れ以上の同一又は異なる基により置換されていることが
できるフェニル基を示し、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜
４のアルキル基により置換されていることができる５−
もしくはは６−員の飽和もしくは不飽和の窒素−含有ヘ
テロ環式基を示し、 上記のシクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロ
アルキル基は場合により１個又はそれ以上の炭素数が１
〜４のアルキル基により置換されていることができると
理解され、 Arが場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もし
くはヨウ素）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシ
ルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアル
キルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメ
チル基から選ばれる１個又はそれ以上の原子又は基によ
り置換されていることができるフェニル又はα−もしく
はβ−ナフチル基を示し、ここでアルキル基及び他の基
のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニル及
びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基は
フェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解
され、 あるいはまた、Arが窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれ
る１個又はそれ以上の同一又は異なる原子を含み、場合
によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ
素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が６〜10
のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数
が６〜10のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜
４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜
４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４
のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボ
ニルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、アリール基
の炭素数が６〜10のアリールカルボニル基、シアノ基、
カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル部分の炭素数
が１〜４のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の
炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル基又はアルコ
キシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基か
ら選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基に
より置換されていることができる５−員芳香族ヘテロ環
式基を示す 請求の範囲第１項に記載の新規タキソイド。 - 【請求項３】Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキ
シアセチル又はアルキル基を示し、R1がベンゾイル基又
は基R2−Ｏ−CO−を示し、ここでR2はｔ−ブチル基を示
し、Arがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載の新
規タキソイド。 - 【請求項４】Ｒがアセチル基を示し、R1が基R2−Ｏ−CO
−を示し、ここでR2がｔ−ブチル基を示し、Arがフェニ
ル基を示す請求の範囲第１項に記載の新規タキソイド。 - 【請求項５】Ｒがアセチル基を示し、R1がベンゾイル基
を示し、Arがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載
の新規タキソイド。 - 【請求項６】Ｒが水素原子を示し、R1が基R2−Ｏ−CO−
を示し、ここでR2がｔ−ブチル基を示し、Arがフェニル
基を示す請求の範囲第１項に記載の新規タキソイド。 - 【請求項７】Ｒが水素原子を示し、R1がベンゾイル基を
示し、Arがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載の
新規タキソイド。 - 【請求項８】一般式： ［式中、G1は水素原子あるいはアセチル、アルコキシア
セチル又はアルキル基あるいはヒドロキシ−保護基を示
す］ の生成物を一般式 ［式中、Ar及びR1は請求の範囲第１〜７項のいずれかに
おけると同義であり、R3は水素原子あるいは炭素数が１
〜４のアルコキシ基又は場合により置換されているこが
できるアリール基を示し、R4は水素原子を示す］ の酸を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ar、Ｒ及びR1は請求の範囲第１〜７項のいずれ
かにおけると同義であり、R3、R4及びG1は上記と同義で
ある］ の生成物を得、それを酸性媒体中で処理して一般式： ［式中、Ar、R1及びG1は上記と同義である］ の生成物を得、G1がヒドロキシ−保護基を示す生成物が
得られる場合には、次いで該ヒドロキシ−保護基G1を水
素原子で置換し、そして得られる生成物を単離すること
を特徴とする請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の
生成物の製造法。 - 【請求項９】エステル化を遊離の酸を用いて行い、そし
て該方法をカルボジイミド類及び反応性炭酸塩類から選
ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる活
性化剤の存在下で、エーテル類、ケトン類、エステル
類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水
素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中にお
いて、−10〜90℃の温度で行うことを特徴とする請求の
範囲第８項に記載の方法。 - 【請求項１０】エステル化を、無水物を用い、アミノピ
リジン類から選ばれる活性化剤の存在下で、エーテル
類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水
素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素
類から選ばれる有機溶媒中において、０〜90℃の温度で
行うことを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。 - 【請求項１１】エステル化を、ハライドあるいは場合に
よりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無水物
を用いて行い、そして該方法を第３脂肪族アミン類から
選ばれる塩基の存在下で、エーテル類、エステル類、ケ
トン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂
肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機
溶媒中において、０〜80℃の温度で行うことを特徴とす
る請求の範囲第８項に記載の方法。 - 【請求項１２】酸処理を、無機又は有機酸を用い、有機
溶媒中で−10〜60℃の温度において行うことを特徴とす
る請求の範囲第８項に記載の方法。 - 【請求項１３】酸が単独で又は混合物の形態で用いられ
る塩酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ば
れることを特徴とする請求の範囲第12項に記載の方法。 - 【請求項１４】溶媒がアルコール類、エーテル類、エス
テル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素
類及びニトリル類から選ばれることを特徴とする請求の
範囲第12項に記載の方法。 - 【請求項１５】ヒドロキシ−保護基G1の水素原子による
置換を、該保護基が2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カル
ボニル基を示す場合には、酢酸の存在下で30〜60℃の温
度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を用い
て処理することにより、あるいは場合により銅と組み合
わされた亜鉛の存在下で炭素数が１〜３の脂肪族アルコ
ール中又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸
ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸
又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行
い、そしてヒドロキシ−保護基G1がアルコキシアセチル
基を示す場合には、20℃近辺の温度において水性−アル
コール性媒体中でアンモニアを用いたアルカリ性媒体中
において処理することにより、あるいは20℃近辺の温度
においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いて処理す
ることにより行うことを特徴とする請求の範囲第８項に
記載の方法。 - 【請求項１６】一般式： ［式中、G1は水素原子あるいはアセチル、アルコキシア
セチル又はアルキル基あるいはヒドロキシ−保護基を示
す］ の生成物を一般式： ［式中、Ar及びR1は請求の範囲第１〜７項のいずれかに
おけると同義であり、R3及びR4は同一又は異なり、炭素
数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１
〜４のアラルキル基又はアリール基を示すか、あるいは
別の場合R3はトリハロメチル基又はトリハロメチル基に
より置換されたフェニル基を示し、そしてR4は水素原子
を示すか、あるいは別の場合R3及びR4はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成す
る］ の酸を用いてエステル化し、酸性媒体中で処理した後、
一般式： ［式中、Arは請求の範囲第１〜７項のいずれかにおける
と同義であり、G1は上記と同義である］ の生成物を得、それをベンゾイルクロリド又は一般式： R2−Ｏ−CO−Ｘ ［式中、R2は請求の範囲第１〜７項のいずれかにおける
と同義であり、Ｘはハロゲン原子あるいは残基−Ｏ−R2
又は−Ｏ−CO−Ｏ−R2を示す］ の反応性誘導体を用いてアシル化し、G1がヒドロキシ−
保護基を示す生成物が得られる場合には、次いで該ヒド
ロキシ−保護基G1を水素原子により置換し、そして得ら
れる生成物を単離することを特徴とする請求の範囲第１
〜７項のいずれかに記載の生成物の製造法。 - 【請求項１７】エステル化を遊離の酸を用いて行い、そ
して該方法をカルボジイミド類及び反応性炭酸塩類から
選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる
活性化剤の存在下で、エーテル類、ケトン類、エステル
類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水
素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中にお
いて、−10〜90℃の温度で行うことを特徴とする請求の
範囲第16項に記載の方法。 - 【請求項１８】エステル化を、無水物を用い、アミノピ
リジン類から選ばれる活性化剤の存在下で、エーテル
類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水
素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素
類から選ばれる有機溶媒中において、０〜90℃の温度で
行うことを特徴とする請求の範囲第16項に記載の方法。 - 【請求項１９】エステル化を、ハライドあるいは場合に
よりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無水物
を用いて行い、そして該方法を第３脂肪族アミン類から
選ばれる塩基の存在下で、エーテル類、エステル類、ケ
トン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂
肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機
溶媒中において、０〜80℃の温度で行うことを特徴とす
る請求の範囲第16項に記載の方法。 - 【請求項２０】酸処理を、無機又は有機酸を用い、有機
溶媒中で０〜50℃の温度において行うことを特徴とする
請求の範囲第16項に記載の方法。 - 【請求項２１】酸が塩酸、硫酸及び蟻酸から選ばれるこ
とを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。 - 【請求項２２】溶媒が炭素数が１〜３のアルコール類か
ら選ばれることを特徴とする請求の範囲第20項に記載の
方法。 - 【請求項２３】アシル化を、不活性有機溶媒中において
無機又は有機塩基の存在下で行うことを特徴とする請求
の範囲第16項に記載の方法。 - 【請求項２４】不活性有機溶媒がエステル類及びハロゲ
ン化脂肪族炭化水素類から選ばれることを特徴とする請
求の範囲第23項に記載の方法。 - 【請求項２５】該方法を０〜50℃の温度で行うことを特
徴とする請求の範囲第22、23又は24項に記載の方法。 - 【請求項２６】ヒドロキシ−保護基G1の水素原子による
置換を、該保護基が2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カル
ボニル基を示す場合には、酢酸の存在下で30〜60℃の温
度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を用い
て処理することにより、あるいは場合により銅と組み合
わされた亜鉛の存在下で炭素数が１〜３の脂肪族アルコ
ール中又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸
ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸
又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行
い、あるいはヒドロキシ−保護基G1がアルコキシアセチ
ル基を示す場合には、20℃近辺の温度において水性−ア
ルコール性媒体中でアンモニアを用いたアルカリ性媒体
中において処理することにより、あるいは20℃近辺の温
度においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いて処理
することにより行うことを特徴とする請求の範囲第16項
に記載の方法。 - 【請求項２７】一般式： ［式中、G1は水素原子あるいはアセチル基又はヒドロキ
シ−保護基を示す］ の生成物を一般式： ［式中、Ar及びR1は請求の範囲第１〜７項のいずれかに
おけると同義であり、G3はヒドロキシ−保護基を示す］ の酸又はこの酸の活性化誘導体を用いてエステル化し、
一般式： ［式中、Ar、R1、G1及びG3は上記と同義である］ の生成物を得、該生成物におけるヒドロキシ−保護基G3
及びG1がヒドロキシ−保護基を示す生成物が得られる場
合には、該ヒドロキシ−保護基G1を水素原子により置換
し、そして得られる生成物を単離することを特徴とする
請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の生成物の製造
法。 - 【請求項２８】エステル化を遊離の酸を用いて行い、そ
して該方法をカルボジイミド類及び反応性炭酸塩類から
選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる
活性化剤の存在下で、エーテル類、ケトン類、エステル
類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水
素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中にお
いて、−10〜90℃の温度で行うことを特徴とする請求の
範囲第27項に記載の方法。 - 【請求項２９】エステル化を、無水物を用い、アミノピ
リジン類から選ばれる活性化剤の存在下で、エーテル
類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水
素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素
類から選ばれる有機溶媒中において、０〜90℃の温度で
行うことを特徴とする請求の範囲第27項に記載の方法。 - 【請求項３０】エステル化を、ハライドあるいは場合に
よりその場で生成される脂肪族又は芳香族酸との無水物
を用いて行い、そして該方法を第３脂肪族アミン類から
選ばれる塩基の存在下で、エーテル類、エステル類、ケ
トン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂
肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機
溶媒中において、０〜80℃の温度で行うことを特徴とす
る請求の範囲第27項に記載の方法。 - 【請求項３１】ヒドロキシ−保護基G1及びG3の水素原子
による置換を、G1及びG3が2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキ
シ）カルボニル基を示す場合には、酢酸の存在下で30〜
60℃の温度において、場合により銅と組み合わされた亜
鉛を用いて処理することにより、あるいは炭素数が１〜
３の脂肪族アルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶
液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在
下で塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることに
より行い、あるいはG3がシリル化基又はアセチル残基を
示す場合には、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロ
パノール）中の溶液における塩酸などの酸媒体中で又は
フッ化水素酸水溶液中で０〜40℃の温度において処理
し、しかる後、酢酸の存在下で30〜60℃の温度におい
て、場合により銅と組み合わされた亜鉛を用いて処理す
ることにより、あるいは炭素数が１〜３の脂肪族アルコ
ール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ
−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において、場合
により銅と組み合わされた亜鉛の存在下で塩酸又は酢酸
などの無機又は有機酸を用いることにより保護基G1を置
換するか、あるいはG1がアルコキシアセチル基を示す場
合には、20℃近辺の温度において水性−アルコール性媒
体中でアンモニアを用いたアルカリ性媒体で処理するこ
とにより、あるいは20℃近辺の温度においてメタノール
中でハロゲン化亜鉛を用いて処理することにより保護基
G1を置換することにより行うことを特徴とする請求の範
囲第27項に記載の方法。 - 【請求項３２】G3が−CH2−Phを示し、該基の水素原子
による置換を、請求の範囲第31項に記載の条件下で保護
基G1が置換された後に水添分解により行うことを特徴と
する請求の範囲第27項に記載の方法。 - 【請求項３３】一般式： ［式中、G1は水素原子あるいはアセチル又はアルコキシ
アセチル基あるいは2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルもしくは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）
カルボニル基又はトリアルキルシリル、ジアルキルアリ
ールシリル、アルキルジアリールシリルもしくはトリア
リールシリル基を示す］ の新規タキソイド。 - 【請求項３４】一般式： ［式中、G1は水素原子あるいはアセチル又はアルコキシ
アセチル基あるいは2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルもしくは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）
カルボニル基又はトリアルキルシリル、ジアルキルアリ
ールシリル、アルキルジアリールシリルもしくはトリア
リールシリル基を示し、Ar及びR1は請求の範囲第１〜７
項のいずれかにおけると同義であり、R3及びR4は請求の
範囲第８又は16項におけると同義である］ の新規タキソイド。 - 【請求項３５】一般式： ［式中、G1は水素原子又はアセチル、アルコキシアセチ
ル又はアルキル基あるいは2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニルもしくは２−（２−トリクロロメチルプロポ
キシ）カルボニル基又はトリアルキルシリル、ジアルキ
ルアリールシリル、アルキルジアリールシリルもしくは
トリアリールシリル基を示す］ の新規タキソイド。 - 【請求項３６】請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
のタキソイド誘導体を有効成分として含有することを特
徴とする異常な細胞増殖に関連する病理学的状態を有す
る患者の処置剤。 - 【請求項３７】病理学的状態が、組織及び／又は器官の
悪性又は良性細胞の異常な増殖、乾せん、充実性腫瘍、
卵巣、乳、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓又は精巣の癌、
カポジー肉腫、胆管腫、絨毛腫、神経芽腫、ウィルムス
腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ性白
血病ならびに急性又は慢性顆粒球性リンパ腫である請求
の範囲第36項記載の処置剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR92/14813 | 1992-12-09 | ||
| FR9214813A FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PCT/FR1993/001201 WO1994013654A1 (fr) | 1992-12-09 | 1993-12-07 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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