PL174830B1

PL174830B1 - Nowe taksoidy, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL174830B1
Application number: PL93309293A
Authority: PL
Inventors: Hervé Bouchard; Jean-Dominique Bourzat; Alain Commerçon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-07
Publication date: 1998-09-30
Also published as: NO310555B1; RO112281B1; AU4187097A; CA2150944A1; HU227872B1; SG67338A1; US5550261A; JPH10291930A; US5599942A; SK75295A3; PL175111B1; FR2698871B1; BR9307613A; TW408120B; EP0673372B1; JP2785248B2; NZ258592A; NO952264L; HUT73134A; FI952825A0

Abstract

1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze: w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, alkoksyacetylowa lub rodnik alkilowy, R 1 oznacza grupe benzoilowa lub grupe R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik alki- lowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych taksoidów o ogólnym wzorze I:

sposobu ich wytwarzania oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.

W ogólnym wzorze (I) Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R?-O-CO-, w której R? oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym Iub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy, zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy, zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy, zawierający 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowy. zawierający 4 do 6 atomów węgla lub bicykloalkilowy, zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i grupy hydroksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, piperydynowej, morfolinowej, 1-piperazynylowej ewentualnie podstawionej w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, lub rodnikiem fenyloalkilowym, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, rodnika cykloalkilowego, zawierającego 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowego, zawierającego 4 do 6 atomów węgla, fenylowego, grupy cyjanowej, karboksylowej lub alkoksykarbonylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla; lub nasycony lub nienasycony rodnik heterocykliczny, składający się z 4 lub 6 członów i zawierający azot, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi od 1do 4 atomów węgla, przy czym przyjmuje się, że rodniki cykloalkilowe, cykloalkenylowe lub bicykloalkilowe można ewentualnie podstawić jednym łub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla.

Korzystnie Ar oznacza rodnik fenylowy albo α- lub β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca, takich jak przykładowo fluor, chlor, brom, jod i rodników alkilowych, alkenylowych, alkinylowych, arylowych, aryloalkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, aryloksylowej, arylotio, hydroksylowej, hydroksyalkilowej, merkapto, formylowej, acylowej, acyloaminowej, aroiloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej, aminowej, alkiloaminowej, dwualkiloaminowej, karboksylowej, alkoksykarbonylowej, karbamylowej, dwualkilokarbamylowej, cyjanowej i nitrowej i rodnika trójfluorometylowego, przy czym przyjmuje się, że rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1 do 4 atomów węgla, że rodniki alkenylowe i alkinylowe zawierają2 do 8 atomów węgla i że rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi albo α- lub β-naftylowymi, lub też Ar oznacza aromatyczny rodnik heterocykliczny mający 5 członów i zawierający jeden lub kilka atomów jednakowych lub różnych wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub

174 830 siarki, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca, takich jak przykładowo fluor, chlor, brom, jod i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, arylowych, zawierających 6 do 10 atomów węgla, grupy alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, aryloksylowej, zawierającej 6 do 10 atomów węgla, aminowej, alkiloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1do 4 atomów węgla, acyloaminowej, której część acylowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, alkoksykarbonyloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, acylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla arylokarbonylowej, której część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla, cyjanowej, karboksylowej, karbamylowej, alkilokarbamylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, dwualkilokarbamylowej, której każda część alkilowa zawiera 1do 4 atomów węgla lub alkoksykarbonylowej, której część alkoksylową zawiera 1 do 4 atomów węgla.

W szczególności Ar oznacza rodnik fenylowy, 2- lub 3-tienylowy albo 2- lub 3-furylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami jednakowymi lub różnymi wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, aminowej, alkiloaminowej, dwualkiloaminowej, acyloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej i rodnika trój fluorometylowego.

Bardziej szczegółowo Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chloru lub fluoru albo rodnikiem alkilowym, takimjak przykładowo metylowym, grupą alkoksylową, takąjak przykładowo metoksylową dwualkiloaminową takąjak przykładowo dwumetyloaminową, acyloaminową takąjak przykładowo acetyloaminową alkoksykarbonyloaminową takich jak przykładowo ΙΠ-rz.-butoksykarbonyloaminową albo 2- lub 3-tienylową albo 2- lub

3-furylową

Szczególnie korzystne są produkty o ogólnym wzorze (I), w którym Ar oznacza rodnik fenylowy i R oznacza grupę benzoilową lub ΠΊ-rz.-butoksykarbonylową

Według niniejszego wynalazku nowe taksoidy o ogólnym wzorze (I) można otrzymać z produktu o ogólnym wzorze II:

w którym Ar i R_t są określone jak poprzednio, a R₃ i R4 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, a część arylowa oznacza korzystnie rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik arylowy, oznaczający korzystnie rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jedną Iub kilkoma grupami alkoksylowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, lub też R3 oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub rodnik trój chlorometylowy, taki jak trój chlorometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trójchlorowcometylowym, takim jak trójchlorometylowy i R4 oznacza atom wodoru, albo też R3 i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym sązwiązane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, i Gj oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, rodnik alkilowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, działając zależnie od znaczeń R3 i R4 w następujący sposób:

174 830

1) Gdy R₃ oznacza atom wodoru, alkoksylow’ązavwerająca ldo4 atomó w węóla lub rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, a R₄ oznacza atom wodoru, na produkt o ogólnym wzorze (II) działa się środowiskiem kwasu dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze III:

(III) w którym Ar, Rji G] są określone jak poprzednio i w którym grupę G₍ zastępuje się w razie potrzeby atomem wodoru.

Odbezpieczenie łańcucha bocznego produktu o ogólnym wzorze (II) można prowadzić w obecności kwasu mineralnego, takiego jak przykładowo kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak przykładowo kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, używanego pojedynczo lub w mieszaninie w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi, takichjak przykładowo metanol, etanol, izopropanol, eterów, takich jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter Ill-rz.-butylowometylowy, estrów, takich jak przykładowo octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu; węglowodorów alifatycznych, takich jak przykładowo pentan, heksan, heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak przykładowo dwuchlorometan, a,2-'dWuchloroetan, węglowodorów aromatycznych, takich jak przykładowo benzen, toluen, ksyleny i nitryli, takich jak przykładowo acetonitryl w temperaturze od -10 do 60°C korzystnie do 30°C. Kwas można stosować w ilościach katalitycznych, stechiometrycznych lub w nadmiarze.

Odbezpieczanie można również prowadzić w warunkach utleniających, stosując np. azotan amonu i ceru IV w mieszaninie acetonitryl-woda lub 2,3-0wuchloro-5,6-0wucyjanobenzochinon-1,4 w wodzie.

Odbiezpieczanie można również prowadzić w warunkach redukujących np. przez hydrogenolizę w obecności katalizatora.

Gdy G₍ oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie jest nią grupa 2,2,2-trójchloroet toksykarbonylowa lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowa, i zastąpienie jej atomem wodoru prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°C lub za pomocąkwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, lub też gdy G₁ oznacza grupę alkoksykarbonylową, ewentualne zastąpienie jej atomem wodoru prowadzi się w środowisku alkalicznym lub działając halogenkiem cynku w warunkach, nie mających wpływu na resztę cząsteczki. Zwykle działanie alkaliami prowadzi się przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C. Na ogół działa się halogenkiem cynku, korzystnie jodkiem cynku, w metanolu w temperaturze około 20°C.

2) Gdy R₃ i R₄ jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, a część arylowa jest korzystnie rodnikiem fenylowym ewentualnie podstawionym, lub też R3 oznacza rodnik trój chlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trój chlorowcometylowym i R₄ oznacza atom wodoru, albo też R3 i R₄ tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, produkt o ogólnym wzorze (II) przekształca się w produkt o ogólnym wzorze IV:

174 830

(IV) w którym Ar i G1 są określone jak poprzednio, a który acyluje się przy użyciu chlorku benzoilu lub reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze:

R2-O-CO-X (V) w którym R2 jest określony jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca, takiego jak przykładowo fluor, chlor lub resztę -O-R2 lub -O-CO-O-R2, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (III), w którym Ar, R1 i G1 są określone jak poprzednio i w którym grupę G1 zastępuje się w razie potrzeby atomem wodoru.

Produkty o ogólnym wzorze (IV) można otrzymać, działając na produkt o ogólnym wzorze (II), w którym Ar, R1 i G1 są określone jak wyżej, R₃ i R4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub arylowy, lub też R₃ i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, kwasem mineralnym, takiego jak przykładowo kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, lub organicznym, takiego jak przykładowo kwas mrówkowy, ewentualnie w alkoholu zawierającym 1 do 3 atomów węgla, takim jak przykładowo metanol, etanol, izopropanol w temperaturze od 0 do 50°C. Korzystnie stosuje się kwas mrówkowy w temperaturze około 20°C.

Acylowanie produktu o ogólnym wzorze (IV) przy użyciu chlorku benzoilu lub reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze (V) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu i węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan w obecności zasady mineralnej, takiej jak kwaśny węglan sodu lub organicznej, takiej jak trójetyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie około 20°C.

Gdy grupa G, oznacza grupę zabezpieczającą, zastąpienie jej atomem wodoru prowadzi się w warunkach opisanych powyżej.

Produkty o ogólnym wzorze (II) można otrzymać jedną z następujących metod:

1) Przez estryfikację produktu o ogólnym wzorze VI:

w którym G, jest określona jak poprzednio, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze VII: Ar COOH

Ε\-Ν

R(VII)

174 830 w którym Ar, R_b R₃ i R4 są określone jak poprzednio, lub pochodnej tego kwasu.

Estryfikację przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) można prowadzić w obecności czynnika kondensacji, takiego jak przykładowo karbodwuimid, reaktywny węglan i środka aktywującego, takiego jak przykładowo aminopirydyna, w rozpuszczalniku organicznym, takiego jak przykładowo eter, ester, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, węglowodory alifatyczne zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne w temperaturze od -10 do 90°C.

Estryfikację można również prowadzić, stosując kwas o ogólnym wzorze (VII) w postaci bezwodnika w obecności czynnika aktywującego, takiego jak przykładowo aminopirydyna w rozpuszczalniku organicznym, takich jak przykładowo etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, węglowodory alifatyczne zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne w temperaturze od 0 do 90°C.

Estryfikacji można również dokonać, stosując kwas o ogólnym wzorze (VII) w postaci halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, takiej jak przykładowo trzeciorzędowa amina alifatyczna w rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, węglowodory alifatyczne zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne, w temperaturze od 0 do 80°C.

Kwas o ogólnym wzorze (VII) można otrzymać przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze VIII:

(VIII) w którym Ar, R_b R₃i R4 są określone jak poprzednio, a R₅ oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym.

Zazwyczaj zmydlenie prowadzi się przy użyciu zasady mineralnej, takiej jak przykładowo wodorotlenek, węglan Iub kwaśny węglan metalu alkalicznego, w środowisku wodno-alkoholowym, takim jak przykładowo metanol-woda, w temperaturze od 10 do 40°C.

Ester o ogólnym wzorze (VIII) można otrzymać przez działanie produktem o ogólnym wzorze IX:

w którym R₃ i R4 są określone jak poprzednio, w postaci dwualkiloacetalu lub alkiloeteru enolu na ester o ogólnym wzorze X:

Ε\-ΝΗ

Ar

OH

COOf^ (X) w którym Ar, Rj i R5 sąokreślone jak poprzednio, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo węglowodór aromatyczny, w obecności mocnego kwasu mineral14

174 830 nego, takiego jak przykładowo kwas siarkowy, lub organicznego, takiego jak przykładowo kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie w postaci soli pirydyniowej, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Ester o ogólnym wzorze (X) można otrzymać przez działanie produktem o ogólnym wzorze (V) na ester o ogólnym wzorze XI:

H₂N_;

Ar.· OH

000¾ (XI) w którym Ar i R₅ są określone jak poprzednio, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo ester, węglowodór alifatyczny zawierający chlorowiec, w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze od 0 do 50°C.

Produkt o ogólnym wzorze (XI), można otrzymać przez redukcję azydku o ogólnym wzorze XII:

Ar i

OH (XII) w którym Ar i R5 są określone jak poprzednio, przy użyciu wodoru w obecności katalizatora, takiego jak pallad na sadzy w rozpuszczalniku organicznym (ester).

Produkt o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez działanie azydku, takiego jak azydek trójmetylosililu w obecności chlorku cynku lub azydku metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo sodu, potasu, litu, w środowisku wodno-organicznym (woda-tetrahydrofuran) w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej na epoksyd o ogólnym wzorze XIII:

O

Ar 000¾ (XIII) w którym Ar i R5 są określone jak poprzednio, ewentualnie wytworzony in situ.

Epoksyd o ogólnym wzorze (XIII) można otrzymać, ewentualnie in situ, przez dehydrohalogenację produktu o ogólnym wzorze XIV:

(XIV) w którym Ar jest określony jak poprzednio, Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, a R₆ i R₇jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, albo rodnik fenylowy, przy czym co najmniej jeden z nich oznacza rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy, przy użyciu alkalicznego alkoholanu ewentualnie wytworzonego in

174 830 situ w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze od -80 do 25°C.

Produkt o ogólnym wzorze (XIV) można otrzymać przez działanie aldehydu o ogólnym wzorze XV:

Ar-CHO (XV) w którym Ar jest określony jak poprzednio, na halogenek o Ogólnym wzorze XVI:

O O

R< R-?

^{6 7} (XVI) w którym Hal, IR, i R₇ są określone jak poprzednio, wstępnie przeprowadzonym w anion. Zazwyczaj działa się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak przykładowo eter etylowy, i węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak przykładowo chlorek metylenu, w temperaturze od -80 do 25°C, w obecności aminy trzeciorzędowej, takiej jak przykładowo trójetyloamina, i czynnika enolizacji, takiegojak przykładowo trójfluorometanosulfonianu dwu-n-butyloboru.

Produkt o ogólnym wzorze (XVI) można otrzymać przez działanie halogenku kwasu chlorowcooctowego, korzystnie bromku kwasu bromooctowego, na odpowiedni oksazolidynon.

Produkt o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać przez hydrogenolizę produktu o ogólnym wzorze XVII:

ch₃

Ph^ 1« ^A^/COOH^ Ar £

OH

XVII, w którym Ar i R₅ są określone jak poprzednio, a Ph oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony.

Hydrogenolizę prowadzi się zwykle przy użyciu wodoru w obecności katalizatora. W szczególności jako katalizator stosuje się pallad osadzony na węglu, zawierający 1 do 10% wagowych palladu lub dwuwodorotlenek palladu, zawierający 20% wagowych palladu.

Hydrogenolizę prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Korzystnie jest działać w kwasie octowym ewentualnie zmieszanym z alkoholem alifatycznym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, jak w mieszaninie kwas octowy-metanol w temperaturze od 20 do 80°C.

Wodór potrzebny do hydrogenolizy można dostarczyć także w postaci związku, uwalniającego wodór przez chemiczną reakcję lub rozkład termiczny (mrówczan amonu). Korzystnie jest stosować ciśnienie wodoru od 1 do 50 barów.

Produkt o ogólnym wzorze (XVII) można otrzymać przez hydrolizę lub alkoholizę produktu o ogólnym wzorze XVIII:

174 830

HO,

Ar

V

CH₃ (XVIII) w którym Ar i Ph sąokreślone jak poprzednio. Alkoholizę prowadzi się szczególnie korzystnie przy użyciu alkoholu o wzorze R₅-OH, w którym R₅jest określony jak poprzednio, w środowisku kwaśnym.

Alkoholizę przeprowadza się korzystnie przy użyciu metanolu w obecności mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.

Produkt o ogólnym wzorze (XVIII) można otrzymać przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze XIX:

HO

CH₃

Ph (XIX) w którym Ar i Ph sąokreślone jak poprzednio, a R₈ oznacza rodnik alkilowy, fenyloalkilowy lub fenylowy, po czym następuje rozdzielenie diastereoizomeru 3R,4S o ogólnym wzorze (XVII) od innych diastereoizomerów.

Zmydlenie prowadzi się zazwyczaj przy użyciu zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak amoniak, wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina metanol-woda lub tetrahydrofuran-woda w temperaturze od -10 do 20°C.

Wyodrębnienia diastereoizomeru 3R,4S można dokonać przez selektywną krystalizację w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu.

Produkt o ogólnym wzorze (XIX) można otrzymać przez cykloaddycję iminy o ogólnym wzorze XX:

łLS/Ph

CH (XX) w którym Ar i Ph sąokreślone jak poprzednio, z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze XXI:

Rg-CO-O o

(XXI) w którym Rgjest określony jak poprzednio, a Y oznacza atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od 0 do 50°C w obecności zasady, wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, takiej jak przykładowo trójetyloamina, lub pirydyny w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród węglowodorów alifatycznych,

174 830 zawierających ewentualnie chlorowiec, takich jak przykładowo chlorek metylenu, chloroform, i węglowodorów aromatycznych, takich jak przykładowo benzen, toluen, ksyleny.

Produkt o ogólnym wzorze (XX) można otrzymać w warunkach analogicznych do opisanych przez M. Furukawę i in., Chem. Pharm. Boll., 25 (1), 181-184 (1977).

Produkt o ogólnym wzorze (VI) można otrzymać, działając halogenkiem metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo jodek sodu, fluorek potasu, Iub azydkiem metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo azydek sodu, albo czwartorzędową solą amoniową Iub fosforanem metalu alkalicznego na pochodną bakatyny III Iub 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze XXII:

w którym G1 jest określona jak poprzednio.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów-; takich jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowometylowy, i nitryli, takich jak przykładowo acetonitryl, pojedynczym Iub w mieszaninie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Produkt o wzorze (XXII), w którym G1 oznacza atom wodoru Iub grupę acetylową, alkoksyacetylową Iub rodnik alkilowy, można otrzymać, działając pochodna kwasu trójfluorometanosulfonowego, taką jak bezwodnik Iub N-fenylotrójfluorometahosulfonoimid · na bakatynę III Iub 10-dezacetylobakatynę III, które można wyekstrahować znanymi metodami z igieł cisu (Taxus baccata), po czym następuje ewentualnie· zabezpieczenie w pozycji 10, przy czym przyjmuje się, że dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (XXII), w którym G1 oznacza grupę alkoksyacetylową Iub rodnik alkilowy, konieczne jest na wstępie podziałanie na- 1O-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną w pozycji 7, korzystnie grupą sililową,. halogenkiem kwasu alkoksyoctowego Iub halogenkiem alkilu.

Reakcję pochodnej kwasu trójfluorometanosulfonowego prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo węglowodory alifatyczne ewentualnie zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne, w obecności zasady organicznej, takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, przykładowo trójetyloamina, Iub pirydyna w temperaturze od -50 do +20°C.

Wprowadzenia grupy alkoksyacetylowej dokonuje się zazwyczaj przez działanie na 10-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną, halogenkiem kwasu alkoksyoctowego w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna w temperaturze około 20°C.

Wprowadzenia rodnika alkilowego dokonuje się zwykle, działając na 10-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną i z wprowadzonym metalem w pozycji 10 np. za pomocą wodorku alkalicznego, takiego jak przykładowo wodorek sodu, Iub alkilometalu, takiego jak przykładowo butylolit, halogenkiem alkilu.

2) Przez działanie halogenku metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo jodek sodu, fluorek potasu, Iub azydku metalu alkalicznego, takiego jak przykładowo azydek sodu albo czwartorzędowej soli amoniowej Iub fosforanu metalu alkalicznego na produkt o ogólnym wzorze (XXIII):

174 830 (XXIII)

w którym Ar, R₍, R3, R4 i G| są określone jak poprzednio.

Reakcję prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter Ill-rz.-butylowometylowy, i nitryli, pojedynczym lub w mieszaninie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Nowe pochodne o ogólnym wzorze (I) można również otrzymać przez estryfikację produktu o ogólnym wzorze (VI) przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (XXVI):

COOH

Ar o—Gj (XXVI) w którym Ar i R1 są określone jak poprzednio, a G3 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową wybraną spośród rodnika metoksymetyIowego, 1 -etoksyetylowego , benzyloksymetylowego, (P-trójmetylosililoksy)metylowego, tetrahydropiranylowego,

2,2,2-trójchloroetoksymetylowego, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowego, 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowego lub -CH2-Ph, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami jednakowymi lub różnymi wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla lub grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, albo aktywnej pochodnej tego kwasu dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (XXVII):

OH _Ξ OCCCH₃ (XXVII) ccoc₆ h₅ w którym Ar, R_b G, i G3są określone jak poprzednio, po czym następuje zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G1 i G3 dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I).

Estryfikację można przeprowadzić w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji produktu o ogólnym wzorze (VI) przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII).

Zastąpienie atomem wodoru grup zabezpieczających G1 i G3w produkcie o ogólnym wzorze (XXVII) prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C Iub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, gdy G1 i G3 oznaczają grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową. Zastąpienie grupy zabezpieczającej G3, gdy oznacza grupę sililową lub resztę acetalu

174 830 można prowadzić, działając środowiskiem kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla, takiego jak przykładowo metanol, etanol, propanol, izopropanol, lub uwodniony kwas fluorowodorowy w temperaturze od 0 do 40°C, gdy oznacza resztę acetalu, przy czym zastąpienie grupy zabezpieczającej G1 prowadzi się następnie w warunkach opisanych powyżej. Gdy G3 oznacza grupę -CH₂-Ph zastąpienia atomem wodoru tej grupy zabezpieczającej można dokonać przez hydrogenolizę w obecności katalizatora.

Kwas o ogólnym wzorze (XXVI) można otrzymać przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze (XXVIII):

Ar O—G₃ (XXVIII) w którym Ar, R_b R5 i G3 są określone jak poprzednio.

Zmydlenie prowadzi się zazwyczaj przy użyciu zasady mineralnej (wodorotlenku, węglanu Iub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego), w środowisku wodno-alkoholowym (metanolwoda) w temperaturze od 10 do 40°C.

Ester o ogólnym wzorze (XXVIII) można otrzymać zwykłymi metodami wytwarzania estrów, a w szczególności według sposobów opisanych przez J. N. Denisa i in., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986) z produktu o ogólnym wzorze (XI).

Nowe produkty o ogólnym wzorze (I) otrzymane przy użyciu sposobów według wynalazku można oczyścić znanymi metodami, takimi jak krystalizacja Iub chromatografia.

Produkty o ogólnym wzorze (I) wykazują godne uwagi właściwości biologiczne.

Pomiar aktywności biologicznej in vitro prowadzi się na tubulinie wyekstrahowanej z mózgu świni metodąM. L. Shelanski i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70,765-768 (1973). Badanie depolimeryzacji mikrotubul w tubulinie wykonuje się metodą G. Chauviere’a i in., C. R. Acad. Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). w tym doświadczeniu produkty o ogólnym wzorze (I) wykazują co najmniej taką aktywność, jak taksol i środek o nazwie Taxotere.

In vivo produkty o ogólnym wzorze (I) wykazują aktywność u myszy z wszczepionym czerniakiem B16 w dawkach od 1 do 10 mg/kg przy podaniu dootrzewnowym jak również wobec innych guzów ciekłych Iub litych.

Nowe produkty posiadają właściwości przeciwnowotworowe, a w szczególności są aktywne wobec guzów, które wykazują odporność na Taxol Iub środek o nazwie Taxotere. Do takich guzów należą guzy okrężnicy, które maja wysoką ekspresję genu mdr1 (gen multi-drug resistance). Multi-drug resistance jest zwykłym terminem odnoszącym się do odporności guza wobec różnych produktów o różnej strukturze i o różnych mechanizmach działania. Taksoidy są ogólnie znane jako silnie działające na guzy doświadczalne, takie jak P388/DOX, linię komórko wąwyselekcjonowaną ze względu na swą odporność wobec doksorubicyny (DOX), którą wyraża mdr1.

W szczególności stwierdzono, że nowe produkty według niniejszego wynalazku obejmujące produkty z przykładów 12 i 3 mają lepszą multi-drug resistance niż taxol i środek o nazwie Taxotere. Ponadto odkryto nieoczekiwanie, że produkt z przykładu 3 ma właściwości multi-drug resistance lepsze niż produkty z przykładów 1 i 2.

Nowe produkty o ogólnym wzorze (I), wykazują działanie wyraźnie hamujące nienormalną proliferację komórkową i posiadają właściwości terapeutyczne pozwalające na leczenie u chorych stanów patologicznych, związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Stany patologiczne obejmują nienormalną proliferację komórkową komórek złośliwych Iub niezłośliwych różnych tkanek i/lub narządów, włączając w sposób nie ograniczający tkanki mięśniowe, kostne Iub łączne, skórę, mózg, płuca, narządy płciowe, układ limfatyczny Iub nerkowy, komórki sutkowe Iub komórki krwi, wątrobę, narząd trawienny, trzustkę i gruczoły tarczowe Iub nadnercza. Stany patologiczne mogą obejmować również łuszczycę, guzy lite, rak jajnika, sutka, móz20

174 830 gu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerek lub jąder, mięsak Kaposiego, nowotwór dróg żółciowych, kosmówczak, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa, ziarnicę złośliwą, czerniaki, szpiczaki mnogie, przewlekłe białaczki limfocytame, chłoniaki granulocytame ostre lub przewlekłe. Nowe produkty według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia raka jajnika. Produkty według wynalazku można stosować do zapobiegania lub opóźnienia powstawania, względnie ponownego pojawiania się stanu patologicznego albo do jego leczenia.

Produkty według wynalazku można podawać choremu w różnych postaciach przystosowanych do wybranej drogi podawania, którąprzede wszystkim jest droga pozajelitowa. Podawanie drogą pozajelitową obejmuje podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe lub podskórne. Szczególnie zalecane jest podawanie dootrzewnowe do dożylne.

Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden produkt o ogólnym wzorze (I) w wystarczającej ilości, dostosowanej do użytku w leczeniu ludzi i zwierząt. Kompozycje te można wytworzyć zwykłymi metodami, stosując jeden lub kilka środków pomocniczych nośników lub podłoży farmaceutycznie dopuszczalnych. Dogodne nośniki obejmują rozcieńczalniki, jałowe środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki.

Korzystnie kompozycje występują w postaci roztworów lub zawiesin wodnych i roztworów do wstrzyknięć, które mogą zawierać czynniki emulgujące, barwniki, substancje ochronne lub stabilizatory. Wybór środków pomocniczych lub podłoży może być spowodowany rozpuszczalnością i właściwościami chemicznymi produktu, szczególnym sposobem podawania i doświadczeniem farmaceutycznym.

Do podawania pozajelitowego używa się jałowych roztworów lub zawiesin wodnych lub niewodnych. Do wytworzenia roztworów lub zawiesin niewodnych można użyć naturalnych olejów roślinnych, takich jak oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej parafinowy albo organicznych estrów, nadających się do wstrzyknięć, takich jak oleinian etylu.

Jałowe roztwory wodne można wytworzyć z roztworu soli farmaceutycznie dopuszczalnej rozpuszczonej w wodzie. Roztwory wodne nadająsię do podawania dożylnego, o ile mająodpowiednio dostosowane pH, i o ile uzyskano izotonię np. dodając odpowiednią ilość chlorku sodu lub glukozy. Sterylizacji można dokonać przez ogrzewanie lub każdym innym sposobem, który nie zmienia kompozycji.

Oczywiste jest, że wszystkie produkty wchodzące do kompozycji według wynalazku powinny być czyste i nietoksyczne w używanych ilościach.

Kompozycje mogą zawierać co najmniej 0,01% produktu terapeutycznie czynnego. Ilość produktu czynnego w kompozycji jest taka, aby można było zalecić odpowiednie dawkowanie. Korzystnie kompozycje wytwarza się tak, aby dawka jednorazowa do podawania pozajelitowego zawierała od około 0,01 do 1000 mg produktu czynnego.

Postępowanie lecznicze można prowadzić razem z innymi działaniami leczniczymi włączając leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, immunoterapię albo radioterapię lub modyfikatory odpowiedzi biologicznych. Modyfikatory odpowiedzi obejmują, w sposób nie ograniczający, limfokiny i cytokiny, takie jak interleukiny, interferony (α, β lub γ) oraz TNF. Inne czynniki chemioterapeutyczne użyteczne w leczeniu zaburzeń spowodowanych nienormalną proliferacją komórek obejmują, w sposób nieograniczający, czynniki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, w szczególności mechloretamina, cyklo fosfamid, melfalan lub chlorambucyl, sulfoniany alkilowe jak busulfan, nitrozomoczniki jak karmustyna, lomustyna, semutyna oraz streptozocyna, triazeny jak dakarbazyna, antymetabolity jak analogi kwasu foliowego, w szczególności metotreksat, analogi pirymidyny jak fluorouracyl i cytarabina, analogi puryn jak merkaptopuryna i tioguanina, produkty naturalne jak alkaloidy różanecznika w szczególności winblastyna, winkrystyna i wendezyna, epipodofilotoksyny jak etopozyd i tenipozyd, antybiotyki jak daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, bleomycyna, plikamycyna i mitomycyna, enzymy jak L-asparaginaza, różne czynniki jak koordynacyjne kompleksy platyny, w szczególności cisplatyna, podstawione moczniki, takie jak wodorotlenek mocznika, pochodne metylohydrazyny jak prokarbazyna, supressory adrenokortykoidówjak mitotan i aminoglutety174 830 mid, hormony i antagoniści jak adrenokortykosteroidy, w szczególności prednizon, progestyny jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan metoksyprogesteronu, octan megestrolu, estrogeny jak dwuetylostilbestrol i etynyloestradiol, środki przeciwestrogennejaktamoksyfen, androgeny jak propionian testosteronu i fluoksymesteron.

Aby użyć metod według wynalazku stosuje się takie dawki, które umożliwiają działanie profilaktyczne lub uzyskanie maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Dawki zmieniają się zależnie od postaci podawania, szczególnie dobranego produktu i własnej charakterystyki pacjenta. Zazwyczaj są one takie, aby były skuteczne terapeutycznie w leczeniu zaburzeń związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Produkty według wynalazku można podawać tak często, jak potrzeba dla osiągnięcia pożądanego wyniku leczniczego. Pewni chorzy mogą reagować szybko na dawki względnie duże lub małe, po czym potrzebne są lub nie małe dawki przypominające. Zazwyczaj na początku leczenia stosuje się dawki małe, i jeśli trzeba podaje się dawki coraz większe do uzyskania optymalnego wyniku. U innych chorych może być konieczne podawanie dawek przypominających 1 do 8 razy dziennie, korzystnie 1 do 4 razy, zależnie od wymagań fizjologicznych danego pacjenta. Możliwe jest też, że u pewnych chorych potrzebne jest tylko jedno do dwóch podań dziennie.

U ludzi dawki wynoszą zazwyczaj od 0,01 do 200 mg/kg. Przy podawaniu dootrzewnowym dawki wynoszą zwykle od 0,1 do 100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do 50 mg/kg, a jeszcze bardziej swoiście od 1do 10 mg/kg. Przy podawaniu dożylnym dawki zazwyczaj wynoszą od 0,1 do 50 mg/kg, korzystnie od 0,1 do 5 mg/kg, a jeszcze bardziej swoiście od 1 do 2 mg/kg. Oczywiste jest, że dla wyboru najwłaściwszego dawkowania powinno się wziąć pod uwagę drogę podawania, ciężar chorego, jego ogólny stan zdrowia, wiek i wszystkie czynniki, które mogą wpłynąć na skuteczność leczenia.

Niniejszy wynalazek objaśniają następujące przykłady.

Przykład 1. Roztwór 2,01 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-0ąumetylo4-feaylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2α-beazoiloksy-5β,20-epoksy-1 β,10e-dwuhydroksy-7β,8β-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksea-13α-ylu w 20 cm3 kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze około 20°C, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymana piankę rozpuszcza się w 100 cm3 dwuchlorometanu i otrzymany roztwór dodaje się do 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodna oddziela się przez dekantacjb i ekstrahuje 20 cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 1,95 g białej pianki, którą się oczyszcza przez chromatografię na 200 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 7 cm, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometanmetanol (98-2 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3. Łączy się frakcje zawierające tylko poszukiwany produkt i zatężaje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 1,57 g (2R,3S)-3-amiao-2-hydroksy3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e,10e-dwuhydroksy-7e,8emetyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a~ylu w postaci białej pianki.

Do roztworu 400 mg (2R,3S)-3-amiao-2-hy0roksy-3-feayloproploniaau 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1 β, 10 β-dwuhydroksy-7 β,8 e-metylenoM-okso-19-nor-11 taksen-13a-ylu w 1 cm³ dwuchlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu dodaje się 60 mg kwaśnego węglanu sodu, po czym w temperaturze około 20°C wkrapla się roztwór 0,16 g dwuwęglanu dwu-III-rz.-butylu w 1 cm³ dwuchlorometanu.

Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 64 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodaje się mieszaninę 5 cm3 wody destylowanej i 10 cm3 dwuchlorometanu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 2 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.

Otrzymuje się w ten sposób 317 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię na 30 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 3 cm, stosując jako

174 830 eluent mieszaninę dwuchlorometan-metanol (95-5 objętościowo), odbierając frakcje po 5 cm3. Łączy się frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt i zatężaje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 161 mg (2R,3S)-3-nI-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2abenzoiloksy-5 p,20-epoksy-1 β, 10p-dwuhydroksy-7p,8 p-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:

Skręcalność: [a]_D ²⁰ = -17° (c = 0,482; metanol)

Widmo NMR protonu (400 MHz; CDCl₃; temperatura 323 K; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,21 (s, 3H: -CH3 16 lub 17); 1,28 (s, 3H: -CH316 lub 17); 1,34 [s, 9H: -C(CH₃)3]; 1,30 do

1.50 (mt, 1h: -H7); 1,80 i 2,36 (2mt, 1H każdy: -CH₂- z cyklopropanu); 1,88 (s, 3H: -CH3 18); 2,13 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 2,26 [dd, 1H, J = 15 i 8,5: -(CH)-H 14]; 2,35 (s, 3H: -COCH3); 2,35 do

2.50 [mt, 2H: -(CH)-H 14 i -(CH)-H 6]; 3,21 (d, 1H, J = 4: -OH 2’); 4,08 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]; 4,16 (d, 1H, J = 7: -H 3); 4,18 (s, 1H: -OH 10); 4,31 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]; 4,61 (dd, 1H, J = 4 1 2: -H 2’); 4,74 (d, 1H, J = 4: -H 5); 5,00 (s, 1H: -H 10); 5,26 (dd, 1H, J = 9 i 2: -H 3’); 5,33 (d, 1H, J = 9: -NH 3’); 5,69 (d, 1H, J = 7: -H 2); 6,29 (d, 1H, J = 8,5: -H 13); 7,30 do 7,50 [mt, 5H: -C₆H₅ w 3’ (-H 2 do -H 6)]; 7,51 [t, 2H, J = 7,5; -COC₆H₅ (-H 3 i H 5)]; 7,60 [t, 1H, J = 7,5: -OCOC₆H₅ (-H 4)]; 8,14 [d, 2H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 2 i H 6)].

(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5

4-acetoksy-2 a-benzoIloksy-5 e,20-epoksy-1 β, 10 e-dwuhydroksy-7 β,8 e-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu można wytworzyć w następujący sposób:

Do roztworu 2,5 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoIloksy-5e,20-epoksy-1 β, 10e-dwuhydroksy-9-okso-7e-trójfluorometanosulfoniano-11-taksen-13a-ylu w 25 cm3 bezwodnego acetonitrylu i 3 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w atmosferze argonu, dodaje się 2,5 g azydku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2 godzin, mieszając w atmosferze argonu w temperaturze około 80°C, po czym chłodzi się do temperatury około 20°C i dodaje 30 cm³ wody destylowanej. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i następnie ekstrahuje się 20 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.

Otrzymuje się w ten sposób 2,44 g pianki barwy żółtej, którą oczyszcza się przez chromatografię na 300 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 8 cm, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometan-octan etylu (90-10 objętościowo), odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 47 do 70 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 2,01 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-ει^^1^^^-1 β, 10β-dwuhydroksy-7β,8β-metyleno-9-okso-19-nor-11 -taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.

Przykład 2. Do roztworu 550 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a, 10 β-dwuacetoksy-2a-benzolloksy-5β,20-epoksy-1 β-hydroksy-7β,8β-metyleno-9-okso-19nor-11 -taksen-13a-ylu w 17,5 cm³ octanu etylu dodaje się 45 cm3 wody destylowanej, 45 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, po czym wkrapla się 0,096 cm3 chlorku benzoilu w temperaturze około 20°C.

Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze około 20°C. Po dekantancji ekstrahuje się fazę wodną2 razy 30 cm³ octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.

Otrzymuje się w ten sposób 670 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dwuchlorometan (1-99, potem 2,5-97,5 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 610 mg białej pianki. Próbkę 300 mg oczyszcza się przez chro174 830 matografię preparatywną na 12 płytkach z cienką warstwą krzemionki (Kieselgel 60F 254, Merck; grubość 0,25 mm), stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (3-97 objętościowo). Po elucji strefy odpowiadającej głównemu produktowi mieszaniną metanol/dwuchlorometan (10-90 objętościowo) i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 155,2 mg (2R,3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,10e-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-1e-hydroksy-73,8p-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:

Skręcalność: [α]₀2° = -30,5° (c = 0,491; metanol)

Widmo NMR protonu (300 MHz; CDO3; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,27 (s, 3Hr -CH316 lub 17); 1,30 (s, 3H: -CH3 16 lub 17); 1,40 (mt, 1H: -H 7); 1,62 i 2,25 (qi m, 1H każdy: -CH2-zcyklopropanu); 1,85 (s, 3H:-CH318); 1,96(s, 1H: -OH w1); 2,05 i 2,48 (dim, 1Hkażdy: -CH2- w 6); 2,24 (s, 3H: -COCH3 w 10); 2,28 i 2,50 (m, 1H każdy: -CH_rw 14); 2,45 (s, 3H: -COCH3w4); 3,52 (d, 1H: -OHw 2'); 4,10 i 4,35 (d, 1Hkażdy: -CH2-w20);4,11 (d, 1H:-H3); 4,77 (dszeroki, 1H:-H5); 4,82 (dd, 1H:-H2’); 5,70 (d, 1H: -H w 2’); 5,84 (dd, 1H:-H3’); 6,30 (t szeroki, 1H: -H 13); 6,36 (s, 1H: -H 10); 7,00 (d, 1H: -CONH-); 7,35 do 8,30 (m, 15H: -C6H₅ w 3', -OCOC6H5 i NHCOC6H₅).

(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a,101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy51,20-epoksy-11-hydroksy-71,81-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu można wytworzyć, działając w warunkach opisanych w przykładzie 1 dla wytworzenia (2R,3S)-3amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11,101dwuhydroksy-7p,8p-metyleno-9-okso-19-nor-11-taksen-13a-ylu. W ten sposób, wychodząc z 1,6 g (4S,5R)-3-nI-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a,10a-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1p-hydroksy-7e,8e-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu otrzymuje się 1,14 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,10e-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-13-hydroksy-7e,8p-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.

(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-ienylooksazolidynokarboksy'lan-5 4a,10P-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-53,20-epoksy-13-hydroksy-73,83-metyleno-9-okso-19— nor-11 -taksen- 13a-ylu można wytworzyć w warunkach opisanych w przykładzie 1 dla wytworzenia (4S,5R)-3-IIT-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β, 10p-dwuhydroksy-7 3,8p-metyleno-9-okso-19nor-11-taksen-13a-ylu. W ten sposób wychodząc sposób wychodząc z 2,2 g (4S,5R)-3III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a, 1 Οβ-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-1 1-hydroksy-9-okso-7 β-trójfluorometanosulfoniano-11 taksen-13a-ylu otrzymuje się 1,62 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a, 101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11hydroksy-71,81-metyleno-9-okso-19-nor-11-.taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.

(4S,5R)-3-nI-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5 4a,101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11-hydroksy-9-okso-71-trójfluorometanosulfoniano-11 -taksen- 13a-ylu można otrzymać w warunkach opisanych w przy kładzie 1 dla wytworzenia (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a , 10(hdwuac etok sy-2a- benzoilok sy-5 f3,20-epoksy'-1 (1 , 10p-dwuhydroksy-9-okso-7fhtrójfluorometanosulfomano-11-taksen- 13o--ylu, W ten sposób, wychodząc z 2,4 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwume'tylo-4-i'enylooksazolidynokarboksylanu-5 4a, 101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-1 3,71-dwuhydroksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu otrzymuje się 2,46 g (4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4a,101-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-51,20-epoksy-11hydroksy-9-okso-71-trójfluorometanosulfonuino-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.

(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5 4α, 10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β,71-dwuhydroksy-9-okso-11 -tak 24

174 830 sen-13 α-ylu można wytworzyć w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 9209589.

Przykład 3. Do roztworu 550 mg (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,103-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1p-hydroksy-73,83-metyleno-9-okso-19nor-11 -taksen- 13a-ylu w 1 cm³ dwuchlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu, dodaje się 76 mg kwaśnego węglanu sodu, po czym wkrapla się roztwór 197 mg dwuwęglanu dwuIll-rz.-butylu w 1 cm3 dwuchlorometanu w temperaturze około 20°C. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze około 20°C i następnie dodaje mieszaninę 5 cm3 wody destylowanej i 10 cm3 dwuchlorometanu. Fazę wodną ekstrahuje się 5 cm3 dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kpa) w temperaturze 40°C.

Otrzymuje się w ten sposób 780 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dwuchlorometan (1-99, potem 2,5-97,5 objętościowo), odbierając frakcję po 10 cm3. Frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 660 mg białej pianki. Próbkę 300 mg oczyszcza się przez chromatografię preparatywną na 12 płytkach z cienką warstwą krzemionki (Kieselgel 60F 254, Merck; grubość 0,25 mm), stosując jako eluent mieszaninę metanol/dwuchlorometan (4-96 objętościowo). Po elucji strefy odpowiadającej głównemu produktowi mieszaniną metanol/dwuchlorometan (10-90 objętościowo) i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 159,7 mg (2R,3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a,10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 P-hydroksy-7p,83-metyleno-9-okso- 19-nor-11 -ta ksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:

Skręcalność: [a],)²*’ = -34° (c = 0,564; metanol)

Widmo NMR protonu (400 MHz; CDC^; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,28 (s, 3H: -CH316 lub 17); 1,30 [s, 9H: -C(CH₃)₃]; 1,38 (mt, 1H:-H7); 1,60 (s, 3H:-CH3161ub 17); 1,68 i 2,25 (t i m, 1H każdy: CH2 z cyklopropanu); 1,85 (s, 3H: -CH318); 2,10 i 2,45 (d i td, 1H każdy: -CH2- w 6); 2,23 (s, 3H: -COCH3 w 10); 2,22 i 2,40 (m, 1H każdy: -CH2- w 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3 w 4); 3,28 (d, 1H: -OH w 2’); 4,05 i 4,22 (d, 1H każdy: -CH, w 20); 4,10 (d, 1H: -H 3’); 4,62 (s szeroki, 1H: -H2’); 4,73 (d, 1H: -H5); 5,29 (dszeroki, 1H: -H3’); 5,37 (d, 1H: -CONH-); 5,67 (d, 1H: -H w 2); 6,28 (t szeroki, 1H: -H 13); 6,33 (s, 1H: -H 10); 7,30 do 7,45 (mt, 5H: -OCOC6H₅ w 3’); 7,5 [t, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 3 1 -H 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC₆H₅ (-H 4)]; 8,17 [d, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 2 i -H 6)].

Przykład 4.40 mg produktu otrzymanego w przykładzie 1 rozpuszcza się w 1 cm3 emulgatora Emulphor EL 620 i 1 cm3 etanolu, po czym roztwór rozcieńcza się, dodając 18 cm³ fizjologicznego roztworu soli.

Kompozycję wprowadzoną do roztworu fizjologicznego soli podaje się przez wlew w ciągu 1 godziny.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze:

Ar

OH

R-CT ⁰

R₁ —NH O

Olu·· '0

OH

OCCC₅H₅ ccoch₃ w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO-, w której R₂ oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony.
2. Nowe pochodne według zastrz. 1, dla których R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO-, w której R₂ oznacza: rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy, zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy, zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy, zawierający 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowy, zawierający 4 do 6 atomów węgla lub bicykloalkilowy, zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi wybranymi spośród atomów chlorowca i grupy hydroksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowej, morfolinowej, 1-piperazynylowej (ewentualnie podstawionej w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenyloalkilowym, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), rodnika cykloalkilowego, zawierającego 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowego, zawierającego 4 do 6 atomów węgla, fenylowego, grupy cyjanowej, karboksylowej lub alkoksykarbonylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami jednakowymi Iub różnymi, wybranymi spośród rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik heterocykliczny, zawierający azot, nasycony lub nienasycony, składający się z 5 lub 6 członów, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, przy czym przyjmuje się, że rodniki cykloalkilowe, cykloalkenylowe lub bicykloalkilowe można ewentualnie podstawić jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1do 4 atomów węgla, i Ar oznacza rodnik fenylowy albo α- lub β-naftylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca (fluor, chlor, brom, jod) i rodników alkilowych, alkenylowych, alkinylowych, arylowych, aryloalkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, aryloksylowej, arylotio, hydroksylowej, hydroksyalkil owej, merkapto, formylowej, acylowej, acyloaminowej, aroiloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej, aminowej, alkiloaminowej, dwualkiloaminowej, karboksylowej, alkoksykarbonylowej, karbamylowej, dwualkilokarbamylowej, cyjanowej, nitrowej i rodnika trójfluorometylowego, przy czym przyjmuje się, że rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1 do 4 atomów węgla, że rodniki alkenylowe i alkinylowe

174 830 zawierają2 do 8 atomów węgla i że rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi albo α- lub β-naftylowymi, lub też Ar oznacza aromatyczny rodnik heterocykliczny mający 5 członów i zawierający jeden lub kilka atomów jednakowych lub różnych wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub siarki, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca (fluor, chlor, brom, jod) i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, arylowych, zawierających 6 do 10 atomów węgla, grupy alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, aryloksylowej, zawierającej 6 do 10 atomów węgla, aminowej, alkiloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, acyloaminowej, której część acylowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, alkoksykarbonyloaminowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, acylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, arylokarbonylowej, której część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla, cyjanowej, karboksylowej, karbamylowej, alkilokarbamylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, dwualkilokarbamylowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub alkoksykarbonylowej, której część alkoksylową zawiera 1 do 4 atomów węgla.
3. Nowe pochodne według zastrz. 1, dla których R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylowalub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilowąlub grupę R₂-O-CO-, w której R₂ oznacza rodnik lll-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
4. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza grupę acetylową, R₁ oznacza grupę IU-O-CO-, w której R₂ oznacza rodnik lll-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
5. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza grupę acetylową, R oznacza grupę benzoilową i Ar oznacza rodnik fenylowy.
6. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik lll-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
7. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której R oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę benzoilową i Ar oznacza rodnik fenylowy.
8. Sposób według wytwarzania produktu według jednego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że estryfikuje się produkt o ogólnym wzorze (VI):

w którym G( oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy albo grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII):

Ar

R₁ —N.

UOOH

Ό

VII

174 830 w którym Ar i R₁ są określone jak w jednym z zastrz. 1 do 7, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową, zawierającą 1do 4 atomów węgla lub rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, a ^r4 oznacza atom wodoru, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (II):

II w którym Ar, R i R1 sąokreślonejakwjednymzzastrz. 1 do7,R3,R4iG, sąokreślone jak powyżej i na który działa się środowiskiem kwasowym otrzymując produkt o ogólnym wzorze (III):

w którym Ar, R1 i G1 sąokreślone jak wyżej, po czym ewentualnie zastępuje się atomem wodoru grupę zabezpieczającą G1 i wyodrębnia otrzymany produkt o wzorze (I).
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu, działając w obecności czynnika kondensacji wybranego spośród karbodwuimidów i reaktywnych węglanów, oraz środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od -10 do 90°C.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estryfikację przy użyciu bezwodnika prowadzi się w obecności środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 90°C.
11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, działając w obecności zasady wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 80°C.
12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że działanie kwasem prowadzi się przy użyciu kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 60°C.

174 830
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że kwas wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, siarkowego, octowego, metanosulfonowego, trójfluorometanosulfonowego i p-toluenosulfonowego używanych pojedynczo lub w mieszaninie.
14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród alkoholi, eterów, estrów, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, węglowodorów aromatycznych i nitryli.
15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G„ gdy oznacza grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedziąw obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C lub za pomocąkwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią i gdy oznacza ona grupę alkoksyacetylową, działając środowiskiem alkalicznym przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C lub działając halogenkiem cynku w metanolu w temperaturze około 20°C.
16. Sposób wytwarzania nowych taksoidów o ogólnym wzorze (I):

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO-, w której R₂ oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, znamienny tym, że estryfikuje się produkt o ogólnym wzorze (VI):

w którym G] oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, alkilową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII):

Ar .COOH

R₁-N.

RR„

VII

174 830 w którym Ar i R, są określone jak podano wyżej, a R₃ i R₄ sąjednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, rodnik aryloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub rodnik arylowy, lub też R₃ oznacza rodnik trój chlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trój chlorowcometylowym, a R₄ oznacza atom wodoru lub też R₃ i R₄ tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień, składający się z 4 do 7 członów, następnie po działaniu środkiem kwasowym otrzymuje się produkt o ogólnym wzorze (IV):

w którym Arjest określony jak w jednym z zastrz. 1 do 7 i G] jest określonajak wyżej, który acyluje się chlorkiem benzoilu lub reaktywną pochodną o ogólnym wzorze (V):

R2-O-CO-X w którym R2 oznacza wyżej podane znaczenia, a X oznacza atom chlorowca albo resztę -O-R2 lub -O-CO-O-R2, po czym, jeśli potrzeba zastępuje się atomem wodoru grupę zabezpieczającą G, i wyodrębnia otrzymany produkt.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu, działając w obecności czynnika kondensacji wybranego spośród karbodwuimidów i reaktywnych węglanów, oraz środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od -10 do 90°C.
18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że estryfikację przy użyciu bezwodnika prowadzi się w obecności środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów··, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 90°C.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym ewentualnie wytworzonego in situ działając w obecności zasady wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 80°C.
20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że działanie kwasem prowadzi się przy użyciu kwasu mineralnego lub organicznego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 50°C.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że kwas wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, siarkowego i mrówkowego.
22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród alkoholi, zawierających 1 do 3 atomów węgla.
23. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady mineralnej lub organicznej.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że obojętny rozpuszczalnik organiczny wybiera się spośród estrów i węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec.

174 830
25. Sposób według jednego z zastrz. 22 lub 23 lub 24, znamienny tym, że działa się w temperaturze od 0 do 50°C.
26. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G,, gdy oznacza grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią i gdy oznacza ona grupę alkoksyacetylową, działając środowiskiem alkalicznym przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C lub działając halogenkiem cynku w metanolu w temperaturze około 20°C.
27. Sposób wytwarzania nowych taksoidów o ogólnym wzorze (I):

Ar

OH

IR-NH O w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik alkilowy), alkenylowy, alkinylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy, bicykloalkilowy, fenylowy lub heterocykliczny i Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, znamienny tym, że estryfikuje się produkt o ogólnym wzorze (VI):

w którym G, oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, alkilową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (XXVI):

Ajs O—G₃

COOH

XXVI w którym Ar i R, są określone jak w jednym z zastrz. 1 do 7 i G₃ oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, lub aktywnej pochodnej tego kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (XXVII):

174 830

XXVII w którym Ar, R_b G μ G3 są określone jak poprzednio, i w którym zastępuje się atomem wodoru grupy zabezpieczające G3 i ewentualnie G1 oraz wyodrębnia otrzymany produkt.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu działając w obecności czynnika kondensacji wybranego spośród karbodwuimidów i reaktywnych węglanów, oraz środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od -10 do 90°C.
29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że estryfikację przy użyciu bezwodnika prowadzi się w obecności środka aktywującego wybranego spośród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów·', estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 90°C.
30. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu halogenku lub bezwodnika z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, działając w obecności zasady wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych w temperaturze od 0 do 80°C.
31. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G| i G3 prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, gdy G1 i G₃ oznaczają grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, lub działając środowiskiem kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla, takiego jak przykładowo metanol, etanol, propanol, izopropanol, lub uwodniony kwas fluorowodorowy w temperaturze od 0 do 40°C, gdy G3 oznacza grupę sililową lub resztę acetalu, po czym zastępuje się grupę zabezpieczającą G1 przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 30 do 60°C, albo przy użyciu kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią, albo gdy G1 oznacza grupę alkoksyacetylową, działając środowiskiem alkalicznym przy użyciu amoniaku w środowisku wodno-alkoholowym w temperaturze około 20°C lub działając halogenkiem cynku w metanolu w temperaturze około 20°C.
32. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że gdy G3 oznacza grupę -CH₂-Ph zastąpię-nie jej atomem wodoru zachodzi przez hydrogenolizę, po zastąpieniu grupy zabezpieczającej G1 w warunkach z zastrz. 31.

174 830
33. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden produkt według jednego z zastrz. 1do 7 w połączeniu z jednym lub kilkoma produktami farmaceutycznie dopuszczalnymi, które są obojętne lub fizjologicznie aktywne.