PL175539B1 - Nowe taksoidy - Google Patents

Abstract

1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze I,: w którym G1 , oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, alkoksyacetylowa, rod- nik alkilowy lub grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylowa, R1 oznacza gru- pe benzoilowa lub grupe R2 -O-CO, w której R2 oznacza rodnik III-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa zawierajaca 1 do 4 atomów wegla, lub rodnik fenylowy, R4 oznacza atom wodoru, lub R3 i R4 jedna- kowe lub rózne oznaczaja rodnik alkilowy, zawierajacy 1 do 4 atomów wegla, rodnik fenyloalkilowy, którego czesc alkilowa zawiera 1 do 4 atomów wegla lub rodnik feny- lowy, lub tez R3 , oznacza rodnik trójchlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podsta- wiony rodnikiem trój chlorowcometylowym a R4 oznacza atom wodoru lub tez R3 i R4 tworza razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, pierscien skladajacy z 4 do 7 czlonów. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych taksoidów o ogólnym wzorze I,:

w którym G1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, R1 oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO-, w której R₂ oznacza rodnik III-rz.-butylowy, Ar oznacza rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy a R4 oznacza atom wodoru, lub R3 i R4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla, rodnik fenyloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy, lub też R3 oznacza rodnik trójchlorowcometylowy

175 539 lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trójchlorowcometylowym a R, oznacza atom wodoru lub też R₃ i R, tworzą, razem z atomem węgla z którym są związane, pierścień składający się z 4 do 7 członów·'.

Grupę zabezpieczającą może stanowić grupa 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowa.

Korzystne są związki o wzorze (I), w którym G, oznacza grupę acetylową, i R₂ oznacza III-rz.-butoksykarbonylową. Korzystne są związki o wzorze (I), w którym G, oznacza grupę acetylową i R, oznacza grupę benzoilową Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R, oznacza grupę benzoilową lub III-rz.butoksykarbonylowąa G, oznacza atom wodoru.

Związki według wynalazku są związkami nowymi i znajdują zastosowanie jako substraty w syntezie nowych związków o wzorze IV,:

(IV) w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, natomiast Ar i R, są określone jak podano wyżej.

Nowe taksoidy o ogólnym wzorze (IV), wykazują działanie wyraźnie hamujące nienormalną proliferację komórkową i posiadają właściwości terapeutyczne pozwalające na leczenie u chorych stanów patologicznych, związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Nowe związki o wzorze (IV) są szczególnie przydatne do leczenia raka jajnika.

Według niniejszego wynalazku nowe taksoidy o ogólnym wzorze (I) można otrzymać działając pochodną kwasu trójfluorometanosulfonowego, taką jak bezwodnik lub N-fenylotrójfluorometanosulfonoimid, na taksoid o ogólnym wzorze II,:

(II) w którym Ar, R,, R₃, R, i G, są określone jak poprzednio.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takich jak przykładowo węglowodory alifatyczne ewentualnie zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne, obecności zasady organicznej, takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna przykładowo trójetyloamina, lub pirydyna w temperaturze od -50 do +20°C.

175 539

Taksoid o ogólnym wzorze (II), w którym G, oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, można otrzymać z produktu o ogólnym wzorze III,:

w którym Ar, R,, R₃i R4 są określone jak poprzednio, G’, oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową a G’₂ oznacza grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy albo grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, przez zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G’,i ewentualnie G’₂.

Grupy G’, i G’₂, gdy oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową, są korzystnie grupą 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową, 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową lub grupami trójalkilosililowymi, dwualkiloarylosilowymi, alkilodwuarylosililowymi lub trójarylosililowymi, w których części alkilowe zawierają 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe są korzystnie rodnikami fenylowymi, przy czym G’2 może ponadto oznaczać grupę alkoksyacetylową.

Gdy G’, i G’2 oznaczają grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, zastąpienie grup zabezpieczających atomami wodoru prowadzi się przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią.

Gdy G’, oznacza grupę sililową a G’2 oznacza grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G, można prowadzić np. za pomocą etanolowego roztworu gazowego kwasu chlorowodorowego w temperaturze około 0°C w warunkach, nie wywierających wpływu na resztę cząsteczki.

Gdy G’2 oznacza grupę alkoksyacetylową jej ewentualne zastąpienie atomem wodoru zachodzi przez działanie środowiskiem alkalicznym lub halogenkiem cynku w warunkach, nie wywierających wpływu na resztę cząsteczki.

Zwykle działanie alkaliami prowadzi się przy użyciu amoniaku w środowisku wodnoalkoholowym w temperaturze około 20°C, a działanie halogenkiem cynku korzystnie jodkiem cynku prowadzi się zazwyczaj w metanolu w temperaturze około 20°C.

Produkt o ogólnym wzorze (III) można otrzymać w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/WO 9209589.

Niniejszy wynalazek objaśnia następujący przykład.

P r z y k ł a d. Do roztworu 2,86 g (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benz,oiloksy-5e,20-epoksy-l β,7β, Κ)βtrójhydroksy^-okso-łł-taksen-Ba-ylu w 29 cm³ bezwodnego dwuchlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu, dodaje się 0,955 cm 3 pirydyny i 50 mg sproszkowanego aktywnego sita molekularnego 4A. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury około 35°C, dodaje wolno 0,85 cm‘3 bezwodnika trójfluorometanosulfonowego, miesza się przez ,5 minut w temperaturze około -5°C i dodaje ,0 cm3 wody destylowanej. Po przesączeniu przez sączek ze szkła spiekanego z warstwą cellitu i przemyciu sączka 3 razy ,0 cm3 mieszaniny metanol-dwuchlorometan (,0-90 objętościowo) fazę wodną oddziela się przez dekantację i ekstrahuje 2 razy W cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.

Γ75 539

Otrzymuje się 3,87 g białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię na 400 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy W cm, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometan-octan etylu o gradiencie składu (od 97,5-2,5 do 90-,0 objętościowo), odbierając frakcję po 80 cm³. Frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 3,0 g (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2dwumetylo-4-fenylooksazolidy-nokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy1β,10β-dwuchydroksy-9-okso-7β-trójfluorometanosulfomano-11-taksen-13α-ylu w postaci białej pianki.

(4S,5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5

4-acetoksy-2a-ben/Oik)ksy-5e,20-epoksy-l β.7β,10β-trójhydroksy-9-.()kso-11-taksen-13α.-ylu można wytworzyć w następujący sposób:

Roztwór 24,35 g (4S,5R)-3-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksa/olidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e.20-epoksy-9-okso-7ej0e-bis-(2,2,2trójchloroetoksy)karbonytoksyn e-hydroksy-H-taksen-Ba-ylu w mieszaninie L30 cm3 octanu etylu i 46,5 cm3 kwasu octowego ogrzewa się do temperatury około 60°C, mieszając, w atmosferze argonu, po czym dodaje się 40 g pyłu cynkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie przez 30 minut w temperaturze 60°C, a potem chłodzi do temperatury około 20°C i przesącza przez sączek ze szkła spiekanego z warstwą cellitu, sączek przemywa się M0 cm³ mieszaniny metanol/dwuchlorometan (20-80 objętościowo), przesącze łączy się i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C. Do pozostałości dodaje się 500 orf dwuchlorometanu, fazę organiczną przemywa się dwukrotnie 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, a potem 50 cm³ wody destylowanej.

Fazy wodne oddzielone przez dekantację i połączone ekstrahuje się 2 razy 30 cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza, po czym zatęża do sucha pod zmniejs/onym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się ,9,7 g białej pianki, którą oc/yszc/a się przez chromatografię na 800 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy W cm, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometanoctan etylu o gradiencie składu (od W0-0 do 97-3 objętościowo), odbierając frakcję po 80 cm3. Frakcje, zawierające tylko poszukiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się w ten sposób ,6,53 g (4S, 5R)-3-III-r/.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksa/olidynokarboksylanu-5 4accetoks2-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy--β,7β,17β-trójkydrl)ksy-9-oOro- lataksen-3 - α-yl u wpoatacibiejejpituiki.

(4S,5R)-3-ΠI-r/.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksyla.n-5

4-acetpksy-2α-benzpilpasy-57,20-cpoksy-9-pksp-77,-07-bis-(2,2,2-trójchloroetoksy)karbpnylpksy--7-hydroksy-1--taasen-13α-ylu można wytworzyć metodą opisaną w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 9209589.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze I,:

   w którym G, oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, rodnik alkilowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R₂ oznacza rodnik ΙΙΙ-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy, R₃ oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik fenylowy, R4 oznacza atom wodoru, lub R₃ i R4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, rodnik fenyloalkilowy, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy, lub też R₃ oznacza rodnik trójchlorowcometylowy lub rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem trójchlorowcometylowym a R4 oznacza atom wodoru lub też R₃ i R4 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień składający z 4 do 7 członów.
2. 2. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której G, oznacza grupę acetylową, R oznacza grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik III-rz.-butylowy.
3. 3. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której G) oznacza grupę acetylową, R1 oznacza grupę benzoilową.
4. 4. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której G, oznacza atom wodoru, R₁ oznacza grupę R₂-O-CO-, w której R2 oznacza rodnik III-rz.-butylowy i Ar oznacza rodnik fenylowy.
5. 5. Nowa pochodna według zastrz. 1, dla której G1 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę benzoilową, i Ar oznacza rodnik fenylowy.