JP4068663B2 - バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 - Google Patents
バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4068663B2 JP4068663B2 JP52408197A JP52408197A JP4068663B2 JP 4068663 B2 JP4068663 B2 JP 4068663B2 JP 52408197 A JP52408197 A JP 52408197A JP 52408197 A JP52408197 A JP 52408197A JP 4068663 B2 JP4068663 B2 JP 4068663B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- substituted
- formula
- der
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 30
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 title description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 20
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical group C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C(C(*1C(C**)(**)CC(*)**1C(C1C*O)=O)*=*)C(C)(C)C1=C1*)C1O Chemical compound CC(C(C(*1C(C**)(**)CC(*)**1C(C1C*O)=O)*=*)C(C)(C)C1=C1*)C1O 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical group 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N (4s,5r)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N=C(O[C@H]2C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQXDJGCBJAUMZ-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)O.C(Cl)Cl Chemical compound ClC(=O)O.C(Cl)Cl YQQXDJGCBJAUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008841 allosteric interaction Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明はタキサンの半合成のための新規な中間体及びその製造法に関する。
そのジテルペン性主鎖が一般にＮ−アルキル−もしくはＮ−アロイル−フェニル−イソセリンから誘導されるβ−アミノ酸側鎖でエステル化されている天然物質であるタキサン類（Ｔａｘａｎｅｓ）は抗癌剤として既知である。例えば下記の式１及び２により示されるパクリタキセル（ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ）（Ｒ１＝Ａｃ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）、セファロマニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｉｎ）、１０位において脱アセチル化されているそれらの誘導体又はバッカチン（ｂａｃｅａｔｉｎｓ）（側鎖のない誘導体）などのイチイ属（ｇｅｎｕｓ Ｔａｘｕｓ）のタキサセアエ（Ｔａｘａｃｅａｅ）から単離される数十種のタキサン類がある。
その原供給源を急速に枯渇させない努力において、フランスの研究者であるＴ．ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａはヨーロッパイチイの木の再生可能な部分（葉）からパクリタキセルを単離しようとした。かくして彼らはタキサン類の生物発生的前駆体であり得、それが葉の抽出物中に比較的豊富なために半合成のための理想的スプリングボードである１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを同定した。
従って、パクリタキセル又はドセタキセル（ＤＯＣＥＴＡＸＥＬ）（Ｒ１＝Ａｃ、Ｒ２＝ｔ．ブチルオキシ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）などのタキサン類の半合成は、バッカチン又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護誘導体の１３−位におけるヒドロキシルをβ−アミノ酸誘導体を用いてエステル化することにある。
パクリタキセル又はドセタキセルの半合成のための種々の方法が当該技術分野の現状において記載されている（ＥＰ−０，２５３，７３８、ＥＰ−０，３３６，８４０、ＥＰ−０，３３６，８４１、ＥＰ−０，４９５，７１８、ＷＯ ９２／０９５８９、ＷＯ ９４／０７８７７、ＷＯ ９４／０７８７８、ＷＯ ９４／０７８７９、ＷＯ ９４／１０１６９、ＷＯ ９４／１２４８２、ＥＰ−０，４００，９７１、ＥＰ−０，４２８，３７６、ＷＯ ９４／１４７８７。２つの最近のマニュアル［Ｉ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｔ．Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｉ Ｏｊｉｍａ，ａｎｄ Ｄ．Ｍ．Ｖｙａｓ，“Ｔａｘａｎｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ”，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（１９９５）］及び特に［Ｍａｔｔｈｅｗ Ｓｕｆｆｎｅｓｓ，“ＴＡＸＯＬR Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）及び１５００の引用されている参照文献］はタキサン類の半合成を徹底的に編集している。
７−及び１０−位においてジヒドロキシル化されたタキサン類の選択的一保護（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）はこれまでトリアルキルシランエーテル基を用いてのみ得られてきた（ＥＰ−Ａ−０，３３６，８４０）。この保護は非常に興味深いものであり、それは一方で例えばパクリタキセルの直接前駆体であるバッカチンＩＩＩの希少性及び他方でもっとずっと容易に入手可能なその類似体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから有利な条件下で１０−位における有効な選択的保護なしにそれを製造することが不可能なためである。
事実、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩなどのジヒドロキシタキサンの保護のための酢酸エステル基などの普通の基又はわずかに束縛された（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）ハロアルコキシカルボニル、例えば通常のトリクロロエトキシカルボニルの使用でさえ全く選択的でないという欠点を有する。他方、それらは今日まで、ドセタキセルの合成における重要な中間体である７，１０−ジ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを与えるための１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのような７，１０−ジヒドロキシタキサン類の非選択的脱保護に広く用いられてきた。
７−及び１０−位においてジヒドロキシル化されているタキサン類の７−位に位置するヒドロキシルの保護のためのトリアルキルシランの使用は、わずかに酸性の媒体に対するこれらの保護基の相対的不安定性の故に、その高い選択性を相殺する複数の大きな欠点を有する。
１／本発明の場合となるはずの７−位におけるあらかじめの選択的保護を正当化する１０−位におけるその後のアシル化は、反応媒体中に存在するアシル化基によりトリアルキルシリル化エーテルが置き換えられ易いために５０〜６０％の平均収率を生じ、この状況は７−位がすでに嵩高い基により占有されている場合に１０−位をエステル化するというもっと大きな困難により悪化する。この副反応は、それが非常に低温でアルカリ金属アルコレートを中間体として用いて行われれば避けることができるが、出願ＷＯ−Ａ−９４／１４７８７に示されている通り工業的合成の場合の新しい２重の欠点をもたらす。
２／酸性条件へのアルキルシリル化エーテルの感受性が、その後の合成順序の処理における酸性試薬の使用の可能性を制限し、従ってこれらの保護基の適用の分野を非常に狭くする。さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどの高級同族体はこれらの条件に対してもっと耐性であると思われるが、その導入はそれらの過剰に大きい立体障害のために不可能にされていることに注意しなければならない。
３／水及びアルコールなどのヒドロキシル化溶媒に対するアルキルシリル化エーテルの周知の感受性は、再結晶においてこれらの溶媒を用いることを不可能にしており、それにもかかわらずこれらの系はこの系列の化合物を高度に精製するので有用であり、これは他の大きな欠点である。
４／シリル化エーテルを有する中間体の工業的クロマトグラフィー精製の間の部分的分解は、実際にこの精製法を許さず、それにもかかわらずこの精製法は高純度の高付加価値製薬学的原料を製造する目的のために価値が高い。
次式３ａ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14は互いに独立して基Ｑを示し、ここで：
Ｑ＝Ｒ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＨＣＯ、Ｘであり、
Ｘ＝ハロゲンであり、
Ｒは互いに独立して飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、パーハロアルキル基、飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状ヘテロアルキル基、飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、これらの基は特に１つもしくはそれ以上のハロゲンにより置換されていることができ、あるいは他の場合、それらの単一多重組み合わせアセンブリ（ｔｈｅｉｒ ｓｉｎｇｌｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）及びさらに一般的には単一の又は繰り返される単位の形態でそれらを含有するいずれかの組み合わせを示す］の側鎖を有していないタキソイド類ならびに特に一般式２の誘導体、例えば１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、多くの場合に少なくとも４つの遊離のヒドロキシルを有しており、その１つは３級であり、１−位にあり、高度に束縛されており、激しい条件下でのみエステル化が可能であり、他の３つは２級であり、７−、１０−及び１３−位にあり、エステル化が容易であり、それらはその立体障害に基づいて２つの反応性の群に分けることができる：
−１３−位にある第１の群は標準的反応条件下におけるエステル化（文献に従い、側鎖の導入の場合を含む）に対して比較的反応し難く；
−７−及び１０−位にある第２の群は、本発明の主題にとって興味深く、それら自身をエステル化又は炭酸エステル化に対する反応性の微妙に異なる２つのレベルに分けることができ、７−位におけるヒドロキシルがわずかに優位である。
我々の個人的研究から、２つのヒドロキシル化部位がアロステリック相互作用の状態を呈していることも明らかになる：７−又は１０−位の１つへの束縛されたエステルの導入は他の位置の立体的利用性を改変する。
従って、本発明は特別な反応条件を用い、同時に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（これは我々の特定の反応条件下で非選択的のままである）よりも束縛されており、β−脱離機構により除去することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｅｄ．，ｐ．７（１９９４）及び引用されている参照文献）２−（もしくはβ−）位において置換されているアルコキシカルボニル基を用いる、上記のトリアルキルシリル化エーテルの欠点のいずれをも示さない上記の一般式３ａの７，１０−ジヒドロキシタキサン類の７−位における選択的保護のための新規な方法に関する。
特許出願ＷＯ−Ａ−９４／０７８７７はタキサンの合成のための方法を記載しており、その方法の場合１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのヒドロキシル７及び１０のための保護基として２−トリクロロメチル−２−プロポキシカルボニルを用いることができる。しかしながら、この基は７−位のヒドロキシルの選択的保護のために用いられてはおらず、保護基としての２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルの唯一の例示された利用と共に実施例で現実に製造された唯一の生成物であるドセタキセルの製造に必要な２つのヒドロキシル７及び１０の保護に用いられていることが記載から明らかになる。従って、この特許出願の記載は当該技術分野における熟練者を、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから７−位において保護されているバッカチンＩＩＩを製造するために、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルよりもずっと束縛されているβ−ハロアルコキシカルボニル基を用いることから遠ざける傾向がある。
本発明はそれから得られる新規な中間体、７−位において保護されているタキサン類の１０−位（１３−位に位置するヒドロキシルに関して）における選択的アシル化のための方法、ならびにそれから得られる新規な７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−アシルオキシタキサン、タキサン類の側鎖とのカップリングにおけるその利用ならびにそれから得られる新規な保護タキサン中間体にも関する。
最後に、本発明は最終的タキサン類、特にドセタキセルに導くβ−置換−アルコキシカルボニル保護基の選択的除去の記載にある。
従って、本発明はまず最初に、ピリジン及び／又は束縛された置換ピリジン、例えば４−ピロリジノピリジン又はジメチルアミノピリジンの存在下で、通常用いられる慣例と対照的に室温より高い温度、好ましくは２０〜８０℃において、適した溶媒中で希釈された２−位において置換されている対応するアルコキシカルボニルクロリドを、上記で定義された一般式３ａの７−１０−ジヒドロキシタキサン類の激しく撹拌されている溶液にゆっくり加えることにより、次式３ｂ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14は上記で定義され、
Ｒ7は２−（もしくはβ−）位で置換され、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルよりも束縛されており且つβ−脱離機構により除去されることができるアルコキシカルボニル基を示す］
に相当する７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体を製造するための方法に関する。
特に、Ｒ７は一般式
［式中、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立して水素原子、上記で定義された基Ｒ又はハロゲンを示し、
Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン、基Ｒ、ＯＲ、Ｓｉ（Ｒ）3を示し、Ｒは上記で定義されているか、あるいはＺ３、Ｚ４及びＺ５の２つは一緒になって芳香族又はその他の環の一部を形成し、
但しＺ３、Ｚ４又はＺ５の１つが水素原子を示す場合、Ｚ３、Ｚ４又はＺ５の少なくとも１つは基Ｓｉ（Ｒ）3を示し、
但しＺ３、Ｚ４又はＺ５の１つがハロゲンを示す場合、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５はそれぞれ臭素又はヨウ素から選ばれるハロゲンを示す］
のアルコキシカルボニル基を示す。
エステル化は、有利には、一般式３ａの７−１０−ジヒドロキシタキサンに対して１〜１．５当量のクロロギ酸エステルを用いて行われる。
次いで室温において、適した溶媒中で希釈された対応するアシルクロリド（１〜１．２当量）をピリジン及び／又は束縛された置換ピリジン、例えば４−ピロリジノピリジン又はジメチルアミノピリジンの存在下で、上記で得られる７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体の激しく撹拌された溶液にゆっくり加えることにより、以下の一般式３ｃ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14は上記で定義されており、
Ｒ10は式Ｏ−ＣＯ−Ｒのアシル基を示し、Ｒは上記で定義されている］に対応する７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−アシルオキシタキサンを製造する。
これらの２つの反応のために適した溶媒は非ヒドロキシル化溶媒、特にハロゲン化アルキル、例えばメチレンクロリド、クロロホルム又はジクロロエタンである。
上記で得られる７−位において保護されているタキサン３ｃは、１３−位におけるヒドロキシルを適したタキサン側鎖前駆体を用いてエステル化し、一般式３ｄ
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10及びＲ14は上記で定義されており、
Ｒ13はタキサン側鎖前駆体である基を示す］
のタキサン誘導体を得、次いで７−位におけるヒドロキシルを選択的に脱保護し、場合によりその後及び／又は前に側鎖前駆体の開環及び／又は転換及び／又は脱保護を行い、所望のタキサンを得ることにより、タキサンの半合成に用いることができる。
特に当該技術分野の現状において記載されているタキサン側鎖前駆体（ＥＰ−０，２５３，７３８、ＥＰ−０，３３６，８４０、ＥＰ−０，３３６，８４１、ＥＰ−０，４９５，７１８、ＷＯ ９２／０９５８９、ＷＯ ９４／０７８７７、ＷＯ ９４／０７８７８、ＷＯ ９４／０７８７９、ＷＯ ９４／１０１６９、ＷＯ ９４／１２４８２、ＥＰ−０，４００，９７１、ＥＰ−０，４２８，３７６、ＷＯ ９４／１４７８７）又は引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる特許出願ＦＲ−９５ １２ ７３５に記載されているオキサゾリジノンが用いられるであろう。それらは特に、対応するタキサン類の直接の前駆体を与えるために文献において既知の方法に従って（ＥＰ−０，２５３，７３８、ＥＰ−０，３３６，８４０、ＥＰ−０，３３６，８４１、ＥＰ−０，４９５，７１８、ＷＯ ９２／０９５８９、ＷＯ ９４／０７８７７、ＷＯ ９４／０７８７８、ＷＯ ９４／０７８７９、ＷＯ ９４／１０１６９、ＷＯ ９４／１２４８２、ＥＰ−０，４００，９７１、ＥＰ−０，４２８，３７６、ＷＯ ９４／１４７８７又はＦＲ−９５ １２ ７３５）式３ｃの誘導体と結合される以下の鎖前駆体であることができる：
式中、
Ｑ＝Ｈ、ＲＣＯ、ＲＯＣＯであり、
Ｗ＝Ｂｚ又はヒドロキシル官能基を保護する基ＰＧであり、
Ｒ’＝Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｘ、Ｓｉ（Ｒ）３であり、
Ｒ”及びＲ”’＝Ｒであり、
Ｒは上記で定義されている。
以下のタキサン側鎖前駆体：
［式中、Ｑ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＷは上記で定義されている］特にＲ及びＲ’がアリールを示し、Ｑがアロイル基を示すものを用いるのが有利であろう。
特許出願ＦＲ ９５ １２ ７３５に記載されているオキサゾリジノンが用いられる場合、それはＮ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンカルボン酸、特に対応する（＋）−メンチルエステルの制御されたけん化により有利に得られる（４Ｓ，５Ｒ）異性体が好ましい。
バッカチンの７−位におけるヒドロキシルの脱保護は通常の方法に従ってβ−脱離により行われる［Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｅｄ．，ｐ．７（１９９４）及び引用されている参照文献］。
ヒドロキシル官能基を保護するための基Ｒ7は、好ましくは、式
［式中、Ｚ１及びＺ２は水素原子を示す］
の基を示す。
Ｚ３、Ｚ４及びＺ５がハロゲンを示す場合、それは臭素であるのが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様に従うと、Ｚ３、Ｚ４又はＺ５の少なくとも１つはアルキル基を示し、残るＺ３、Ｚ４及びＺ５の少なくとも１つはパーハロアルキル基を示す。
本発明の他の好ましい実施態様に従うと、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５の２つは一緒になってフルオレニル環の一部を形成する。
基Ｒ7は、有利には、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−トリクロロメチル−２−プロポキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニル基から選ばれる。
本発明の方法は一般式３ａの７，１０−ジヒドロキシタキサンに関して一般的に記載されることができ、それは該方法が置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ14の性質にかかわらず７−位におけるヒドロキシルの選択的保護に関しているからである。もちろん該方法はパクリタキセルの半合成の重要中間体であるＲ7及びＲ10が水素原子を示す一般式２の１０−デアセチルバッカチンの保護に特に適している。
従って、本発明はＲ7が上記で定義された保護基を示し、Ｒ10がアセチル基を示す一般式２のバッカチンＩＩＩ誘導体をパクリタキセルの側鎖の適した前駆体を用いてエステル化し、次いで上記に記載された方法に従って７−位におけるヒドロキシルを脱保護し、場合によりその前及び／又は後にパクリタキセル側鎖前駆体の開環及び／又は転換及び／又は脱保護を行って該パクリタキセル側鎖を得ることにより得られるパクリタキセルの製造のための方法にも関する。
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルは本発明に従うと好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルを意味すると理解され、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルならびにブチル基及びその種々の分枝鎖状異性体、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシル及びその種々の分枝鎖状異性体から選ばれる。この定義はアルコキシ、アラルキル又はアラルコキシ基のアルキル残基にも適用される。
シクロアルキルは本発明に従うと好ましくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味すると理解され、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基から選ばれる。
アリールは本発明に従うと好ましくは芳香族又は複素芳香族基を意味すると理解され、特にフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ピリジル及びピリミジル基などから選ばれる。
最後にハロゲンは好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を意味すると理解される。パーハロアルキル基の場合、パークロル化基、特にトリクロロメチル又はペンタクロロエチル基が好ましい。
本発明の方法及び中間体の他の特徴は下記の実施例を見て明らかになるであろう。
ハロアルコキシカルボニルを用いる比較研究
本発明の主な目的は、少なくとも７−及び１０−位における２つの遊離のヒドロキシルを有するタキサンの非選択的保護においてすでに非選択的に用いられている（ＥＰ−Ａ−０，３３６，８４１）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）より束縛されているβ−置換アルコキシカルボニル保護基の、選択性の点における決定的な利点を示すことであるので、それに関して比較速度論的研究を行った。
比較のために、そして本発明の範囲を制限することなく我々は例としてＴｒｏｃより実質的に束縛されている保護基２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＴＣＢｏｃ）及びトリブロモエトキシカルボニル（Ｔｂｒｏｃ）を選び、基質の例としてパクリタキセル及びドセタキセルの半合成のための通常の前駆体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを用いた。
この速度論的研究の実施例において用いられる反応条件は以下である：
−温度：３８℃
−溶媒：ジクロロメタン
−クロロギ酸：１．１〜１．５モル当量
−研究の合計持続時間：１６時間
−触媒：ピリジン、５モル当量、
４−ピロリジノピリジン、１．４モル当量
−手順：激しい撹拌、クロロホルメートのゆっくりした添加（１時間当たり１モル当量）。
高性能液体クロマトグラフィーにより定量分析的監視を行った。
この比較速度論敵研究の結果を下記の表Ｉに集める。
この比較研究の結果は、７−位において保護されたバッカチンＩＩＩの合成に用いられる本発明の新規な保護基が、当該技術分野の現状において用いられる唯一の基であるトリエチルシリルの選択率に近い選択率で７−位において保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを得ることを可能にすることを明らかに示している。
次いで１０−位におけるヒドロキシルの選択的アシル化を行うと、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの場合に得られる収率より高い収率が得られる。
従って当該技術分野の現状の方法の場合に得られる合計収率より高い、１０−デアセチルバッカチンからの７−位において保護されたバッカチンＩＩＩの合成の合計収率が得られる（５７〜６４％に対して７５〜８７％）。
実験の部
実施例１
７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
２ｍｌのジクロロメタン中の０．２６ｇ（１．１０ミリモル）の２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルクロリドの溶液を不活性雰囲気下に、４０℃において５０分かけて、５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の５００ｍｇ（０．９１９ミリモル）の１０−デアセチルバッカチンＩＩ１及び０．１９ｇ（１．２９ミリモル）の４−ピロリジノピリジンの撹拌溶液に加える。さらに１時間反応させ、室温に戻した後、有機溶液をＨＣｌの２％水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、透析水（ｏｓｍｏｓｅｄ ｗａｔｅｒ）で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上におけるクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、６０／４０）、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩが白色の粉末の形態で得られる（Ｙ＝８９％）。
得られる生成物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６及び７．３Ｈｚ）；４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．８９（１Ｈ，ｍ）；４．３４及び４．２０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０９（１Ｈ，ｄ）；４．０６（１Ｈ，ｄ）；２．６０（１Ｈ，ｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２９（１Ｈ，ｍ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）及び（１Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；１．９０（６Ｈ，ｓ）；１．８５（３Ｈ，ｓ）；１．０９（３Ｈ，ｓ）；１．０６（３Ｈ，ｓ）。
実施例２
７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温において２．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２６０ｍｇ（０．３４７ミリモル）の７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ及び１２７．５ｍｇ（１．０４ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンの撹拌溶液に５０μｌ（０．６９５ミリモル）のアセチルクロリドを加える。室温における１時間の反応の後、有機相をｐＨ＝６が得られるまでＨＣｌの２％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる残留物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ６／４）、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩが固体の状態で得られる（Ｙ＝９６％）。
得られる化合物は以下の特性を有する：
−−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ）：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．５２（１Ｈ，ｓ）；５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び７．３Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；４．８６（１Ｈ，ｍ）；４．３２及び４．１７（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６９（１Ｈ，ｍ）；２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；２．１４（３Ｈ，ｓ）；２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）；１．９７（１Ｈ，ｍ）；１．９５及び１．９１（６Ｈ，２ｓ）；１．８０（３Ｈ，ｓ）；１．６１（１Ｈ，ｓ）；１．１５（３Ｈ，ｓ）；１．０７（３Ｈ，ｓ）。
実施例３（比較）
７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
２ｍｌのジクロロメタン中の０．１５２ｍｌ（１．１０ミリモル）のトリクロロエトキシカルボニルクロリドの溶液を不活性雰囲気下に、４０℃において４０分かけて、５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の５００ｍｇ（０．９１９ミリモル）の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ及び０．１９ｇ（１．２９ミリモル）の４−ピロリジノピリジンの撹拌溶液に加える。さらに１時間反応させ、室温に戻した後、有機溶液をＨＣｌの２％水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、透析水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する（ＨＰＬＣ収率＝５７％）。粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上におけるクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、６０／４０）、７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩが白色の粉末の形態で得られる。
得られる生成物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８及び７．３Ｈｚ）；５．３９（１Ｈ，ｄ）；４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．８９（１Ｈ，ｍ）；４．８４及び４．７０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．３５及び４．２０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；２．６４（１Ｈ，ｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２９（１Ｈ，ｍ）；２．１１（３Ｈ，ｄ）；２．０５（２Ｈ，ｍ）；１．８９（３Ｈ，ｓ）；１．０９（３Ｈ，ｓ）；１．０７（３Ｈ，ｓ）。
実施例４
７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニルバッカチンＩＩＩ（比較）
不活性雰囲気下に、室温において１７ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．７０ｇ（２．３６ミリモル）の７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩ１及び０．９６ｍｌ（１２ミリモル）のピリジンの撹拌溶液に０．６８ｍｌ（０．６９５ミリモル）のアセチルクロリドを加える。室温における３時間の反応の後、有機相を水で洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる残留物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ６／４）、１．３８ｇの７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニルバッカチンＩＩＩが固体の状態で得られる（Ｙ＝７５％）。
得られる化合物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ）：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．３９（１Ｈ，ｓ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７及び７．２Ｈｚ）；５．０４及び４．６５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．８７（１Ｈ，ｍ）；４．３３及び４．１６（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４、９．５及び７．２Ｈｚ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）及び（２Ｈ，ｍ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；２．０４（１Ｈ，ｍ）；１．８３（３Ｈ，ｓ）；１．６３（１Ｈ，ｓ）；１．１４（３Ｈ，ｓ）；１．０９（３Ｈ，ｓ）。
実施例５
１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温において６０ｍｌの無水トルエン中の３．３８ｇ（１２．７ミリモル）の（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−カルボン酸の撹拌溶液に２．６１ｇ（１２．７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。５分間撹拌した後、５ｇ（６．３３ミリモル）の７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）ハッカチンＩＩＩ及び０．７７ｇ（６．３３ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。濾過により不溶性物質を除去した後、有機相を減圧下で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ９／１）。
かくして６．２ｇの標題に挙げられている化合物が白色の固体の形態で得られ（Ｙ＝９４％）、その化合物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５２（４Ｈ，ｍ）；７．３９（５Ｈ，ｍ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び７．２）；４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．２９及び４．１７（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１及び９．２Ｈｚ）；２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１及び８８Ｈｚ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；２．０１（６Ｈ，ｓ）；１．９５及び１．９３（６Ｈ，２ｓ）；１．８０（３Ｈ，ｓ）；１．７２（１Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）。
実施例６
１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−Ｏ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン−１−イル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合物中の１００ｍｇ（０．０９６３ミリモル）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に０．２ｍｌ（０．２ミリモル）のＨＣｌの１Ｍ水溶液を加え、反応混合物を室温で１４時間３０分撹拌する。１５ｍｇ（０．２ミリモル）の固体炭酸水素ナトリウムを加え、続いて１０分間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出し（２ｘ２ｍｌ）、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして１０２ｍｇの標題に挙げられている化合物が単離され（粗収率＝定量的）、その化合物は次の段階でそのまま用いられ、以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）（δｐｐｍ）：８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．３４（１Ｈ，ｓ）；５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び７．３）；５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｓ）；４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）；４．０６（２Ｈ，ブロードｓ）；３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．０７（３Ｈ，ｓ）；２．０〜１．６（４Ｈ，ｍ）；１．８６（６Ｈ，ｓ）；１．８３（３Ｈ，ｓ）；１．６４（３Ｈ，ｓ）；１．０５（３Ｈ，ｓ）；１．０１（３Ｈ，ｓ）。
実施例７
７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タキソール
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物中の９０ｍｇ（０．０８５２ミリモル）の１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−Ｏ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン−１−イル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に０．２５ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで抽出した後（２ｘ５ｍｌ）、分離された有機相を水で洗浄し（５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ６／４）。
かくして６３ｍｇの標題に挙げられている化合物が白色の固体の形態で得られ（Ｙ＝７０％）、その化合物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．３８（５Ｈ，ｍ）；７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．２Ｈｚ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３及び７．２）；４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；４．３１及び４．２１（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．６６（１Ｈ，ｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．３３（２Ｈ，ｍ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；１．９９（１Ｈ，ｍ）；１．９４（３Ｈ，ｓ）；１．９０（６Ｈ，ｓ）；１．８１（３Ｈ，ｓ）；１．１９（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）。
実施例８
１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温において１０ｍｌの酢酸エチル中の３９０ｍｇ（０．３７６ミリモル）の１３−Ｏ−［［４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルバッカチンＩＩＩの撹拌溶液に３００μｌ（５．２６ミリモル）の酢酸及び２２１ｍｇ（３．３８ミリモル）の亜鉛粉末を加える。３０℃において１時間１５分撹拌し、ＴＬＣにより調べた後、有機相を濾過の後に透析水（５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５ｍｌ）、再び水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして３１４ｍｇの標題に挙げられている化合物（粗収率＝定量的）が単離され、その化合物は次の段階でそのまま用いられ、以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３９（５Ｈ，ｍ）；６．２７（１Ｈ，ｓ）；６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ）；４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．２９及び４．１５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９．６及び６．８Ｈｚ）；２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３及び９Ｈｚ）；２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３及び８．７Ｈｚ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；２．０４（３Ｈ，ｓ）；１．８９（３Ｈ，ｓ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．７５（１Ｈ，ｓ）；１．６７（１Ｈ，ｓ）；１．２６（３Ｈ，ｓ）；１．１５（３Ｈ，ｓ）。
実施例９
パクリタキセルの製造
ａ）１３−Ｏ−［［（４Ｓ，ＳＲ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩから
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（０．１８ｍｌ）及びメタノール（０．１８ｍｌ）の混合物中の１５ｍｇ（０．０１４８ミリモル）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，ＳＲ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に９０μｌ（０．０９ミモル）のＨＣｌの１Ｍ水溶液を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌する。０．６ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた後、１ｍｌのテトラヒドロフラン及び１ｍｌの水を加えることにより溶液を均一に保持し、反応媒体をさらに１時間３０分撹拌する。２．５ｍｌの酢酸エチル及び２．５ｍｌの透析水を加えた後、残留水相を酢酸エチルで抽出する（２．５ｍｌ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして１４ｍｇの７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タキソールが粗状態で得られ（Ｙ＝９３％）、それをさらに精製することなく次の段階で用いる。
室温において２ｍｌの酢酸エチル中の１３ｍｇ（０．０１２８ミリモル）の７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タキソールの撹拌溶液に３０μｌ（０．５２５ミリモル）の酢酸及び２２．５ｍｇ（０．３４４ミリモル）の亜鉛粉末を加える。室温で２時間３０分撹拌し、ＴＬＣにより調べた後、そして３ｍｌの酢酸エチルで反応媒体を希釈した後、有機相を透析水（１ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１ｍｌ）、再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、６／４）、９．５ｍｇのパクリタキセルが結晶化状態で単離される（Ｙ＝８９％）。
ｂ）１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］バッカチンＩＩＩから
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物中の２９０ｍｇ（０．３４７ミリモル）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，ＳＲ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に０．７ｍｌ（０．７ミモル）のＨＣｌの１Ｍ水溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌する。６ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた後、１０ｍｌの水を加えることにより溶液を均一に保持し、反応媒体をさらに３時間３０分撹拌する。２０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの透析水を加えた後、残留水相を酢酸エチルで抽出する（２０ｍｌ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、５／５）、２７０ｍｇのパクリタキセルが結晶化状態で単離される（Ｙ＝９３％）。
そのジテルペン性主鎖が一般にＮ−アルキル−もしくはＮ−アロイル−フェニル−イソセリンから誘導されるβ−アミノ酸側鎖でエステル化されている天然物質であるタキサン類（Ｔａｘａｎｅｓ）は抗癌剤として既知である。例えば下記の式１及び２により示されるパクリタキセル（ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ）（Ｒ１＝Ａｃ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）、セファロマニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｉｎ）、１０位において脱アセチル化されているそれらの誘導体又はバッカチン（ｂａｃｅａｔｉｎｓ）（側鎖のない誘導体）などのイチイ属（ｇｅｎｕｓ Ｔａｘｕｓ）のタキサセアエ（Ｔａｘａｃｅａｅ）から単離される数十種のタキサン類がある。
従って、パクリタキセル又はドセタキセル（ＤＯＣＥＴＡＸＥＬ）（Ｒ１＝Ａｃ、Ｒ２＝ｔ．ブチルオキシ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）などのタキサン類の半合成は、バッカチン又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護誘導体の１３−位におけるヒドロキシルをβ−アミノ酸誘導体を用いてエステル化することにある。
パクリタキセル又はドセタキセルの半合成のための種々の方法が当該技術分野の現状において記載されている（ＥＰ−０，２５３，７３８、ＥＰ−０，３３６，８４０、ＥＰ−０，３３６，８４１、ＥＰ−０，４９５，７１８、ＷＯ ９２／０９５８９、ＷＯ ９４／０７８７７、ＷＯ ９４／０７８７８、ＷＯ ９４／０７８７９、ＷＯ ９４／１０１６９、ＷＯ ９４／１２４８２、ＥＰ−０，４００，９７１、ＥＰ−０，４２８，３７６、ＷＯ ９４／１４７８７。２つの最近のマニュアル［Ｉ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｔ．Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｉ Ｏｊｉｍａ，ａｎｄ Ｄ．Ｍ．Ｖｙａｓ，“Ｔａｘａｎｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ”，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（１９９５）］及び特に［Ｍａｔｔｈｅｗ Ｓｕｆｆｎｅｓｓ，“ＴＡＸＯＬR Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）及び１５００の引用されている参照文献］はタキサン類の半合成を徹底的に編集している。
７−及び１０−位においてジヒドロキシル化されたタキサン類の選択的一保護（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）はこれまでトリアルキルシランエーテル基を用いてのみ得られてきた（ＥＰ−Ａ−０，３３６，８４０）。この保護は非常に興味深いものであり、それは一方で例えばパクリタキセルの直接前駆体であるバッカチンＩＩＩの希少性及び他方でもっとずっと容易に入手可能なその類似体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから有利な条件下で１０−位における有効な選択的保護なしにそれを製造することが不可能なためである。
事実、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩなどのジヒドロキシタキサンの保護のための酢酸エステル基などの普通の基又はわずかに束縛された（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）ハロアルコキシカルボニル、例えば通常のトリクロロエトキシカルボニルの使用でさえ全く選択的でないという欠点を有する。他方、それらは今日まで、ドセタキセルの合成における重要な中間体である７，１０−ジ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを与えるための１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのような７，１０−ジヒドロキシタキサン類の非選択的脱保護に広く用いられてきた。
７−及び１０−位においてジヒドロキシル化されているタキサン類の７−位に位置するヒドロキシルの保護のためのトリアルキルシランの使用は、わずかに酸性の媒体に対するこれらの保護基の相対的不安定性の故に、その高い選択性を相殺する複数の大きな欠点を有する。
１／本発明の場合となるはずの７−位におけるあらかじめの選択的保護を正当化する１０−位におけるその後のアシル化は、反応媒体中に存在するアシル化基によりトリアルキルシリル化エーテルが置き換えられ易いために５０〜６０％の平均収率を生じ、この状況は７−位がすでに嵩高い基により占有されている場合に１０−位をエステル化するというもっと大きな困難により悪化する。この副反応は、それが非常に低温でアルカリ金属アルコレートを中間体として用いて行われれば避けることができるが、出願ＷＯ−Ａ−９４／１４７８７に示されている通り工業的合成の場合の新しい２重の欠点をもたらす。
２／酸性条件へのアルキルシリル化エーテルの感受性が、その後の合成順序の処理における酸性試薬の使用の可能性を制限し、従ってこれらの保護基の適用の分野を非常に狭くする。さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどの高級同族体はこれらの条件に対してもっと耐性であると思われるが、その導入はそれらの過剰に大きい立体障害のために不可能にされていることに注意しなければならない。
３／水及びアルコールなどのヒドロキシル化溶媒に対するアルキルシリル化エーテルの周知の感受性は、再結晶においてこれらの溶媒を用いることを不可能にしており、それにもかかわらずこれらの系はこの系列の化合物を高度に精製するので有用であり、これは他の大きな欠点である。
４／シリル化エーテルを有する中間体の工業的クロマトグラフィー精製の間の部分的分解は、実際にこの精製法を許さず、それにもかかわらずこの精製法は高純度の高付加価値製薬学的原料を製造する目的のために価値が高い。
次式３ａ：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14は互いに独立して基Ｑを示し、ここで：
Ｑ＝Ｒ、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＨＣＯ、Ｘであり、
Ｘ＝ハロゲンであり、
Ｒは互いに独立して飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、パーハロアルキル基、飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状ヘテロアルキル基、飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、これらの基は特に１つもしくはそれ以上のハロゲンにより置換されていることができ、あるいは他の場合、それらの単一多重組み合わせアセンブリ（ｔｈｅｉｒ ｓｉｎｇｌｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）及びさらに一般的には単一の又は繰り返される単位の形態でそれらを含有するいずれかの組み合わせを示す］の側鎖を有していないタキソイド類ならびに特に一般式２の誘導体、例えば１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、多くの場合に少なくとも４つの遊離のヒドロキシルを有しており、その１つは３級であり、１−位にあり、高度に束縛されており、激しい条件下でのみエステル化が可能であり、他の３つは２級であり、７−、１０−及び１３−位にあり、エステル化が容易であり、それらはその立体障害に基づいて２つの反応性の群に分けることができる：
−１３−位にある第１の群は標準的反応条件下におけるエステル化（文献に従い、側鎖の導入の場合を含む）に対して比較的反応し難く；
−７−及び１０−位にある第２の群は、本発明の主題にとって興味深く、それら自身をエステル化又は炭酸エステル化に対する反応性の微妙に異なる２つのレベルに分けることができ、７−位におけるヒドロキシルがわずかに優位である。
我々の個人的研究から、２つのヒドロキシル化部位がアロステリック相互作用の状態を呈していることも明らかになる：７−又は１０−位の１つへの束縛されたエステルの導入は他の位置の立体的利用性を改変する。
従って、本発明は特別な反応条件を用い、同時に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（これは我々の特定の反応条件下で非選択的のままである）よりも束縛されており、β−脱離機構により除去することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｅｄ．，ｐ．７（１９９４）及び引用されている参照文献）２−（もしくはβ−）位において置換されているアルコキシカルボニル基を用いる、上記のトリアルキルシリル化エーテルの欠点のいずれをも示さない上記の一般式３ａの７，１０−ジヒドロキシタキサン類の７−位における選択的保護のための新規な方法に関する。
特許出願ＷＯ−Ａ−９４／０７８７７はタキサンの合成のための方法を記載しており、その方法の場合１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのヒドロキシル７及び１０のための保護基として２−トリクロロメチル−２−プロポキシカルボニルを用いることができる。しかしながら、この基は７−位のヒドロキシルの選択的保護のために用いられてはおらず、保護基としての２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルの唯一の例示された利用と共に実施例で現実に製造された唯一の生成物であるドセタキセルの製造に必要な２つのヒドロキシル７及び１０の保護に用いられていることが記載から明らかになる。従って、この特許出願の記載は当該技術分野における熟練者を、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから７−位において保護されているバッカチンＩＩＩを製造するために、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルよりもずっと束縛されているβ−ハロアルコキシカルボニル基を用いることから遠ざける傾向がある。
本発明はそれから得られる新規な中間体、７−位において保護されているタキサン類の１０−位（１３−位に位置するヒドロキシルに関して）における選択的アシル化のための方法、ならびにそれから得られる新規な７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−アシルオキシタキサン、タキサン類の側鎖とのカップリングにおけるその利用ならびにそれから得られる新規な保護タキサン中間体にも関する。
最後に、本発明は最終的タキサン類、特にドセタキセルに導くβ−置換−アルコキシカルボニル保護基の選択的除去の記載にある。
従って、本発明はまず最初に、ピリジン及び／又は束縛された置換ピリジン、例えば４−ピロリジノピリジン又はジメチルアミノピリジンの存在下で、通常用いられる慣例と対照的に室温より高い温度、好ましくは２０〜８０℃において、適した溶媒中で希釈された２−位において置換されている対応するアルコキシカルボニルクロリドを、上記で定義された一般式３ａの７−１０−ジヒドロキシタキサン類の激しく撹拌されている溶液にゆっくり加えることにより、次式３ｂ：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14は上記で定義され、
Ｒ7は２−（もしくはβ−）位で置換され、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルよりも束縛されており且つβ−脱離機構により除去されることができるアルコキシカルボニル基を示す］
に相当する７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体を製造するための方法に関する。
特に、Ｒ７は一般式
Ｚ１及びＺ２は互いに独立して水素原子、上記で定義された基Ｒ又はハロゲンを示し、
Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン、基Ｒ、ＯＲ、Ｓｉ（Ｒ）3を示し、Ｒは上記で定義されているか、あるいはＺ３、Ｚ４及びＺ５の２つは一緒になって芳香族又はその他の環の一部を形成し、
但しＺ３、Ｚ４又はＺ５の１つが水素原子を示す場合、Ｚ３、Ｚ４又はＺ５の少なくとも１つは基Ｓｉ（Ｒ）3を示し、
但しＺ３、Ｚ４又はＺ５の１つがハロゲンを示す場合、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５はそれぞれ臭素又はヨウ素から選ばれるハロゲンを示す］
のアルコキシカルボニル基を示す。
エステル化は、有利には、一般式３ａの７−１０−ジヒドロキシタキサンに対して１〜１．５当量のクロロギ酸エステルを用いて行われる。
次いで室温において、適した溶媒中で希釈された対応するアシルクロリド（１〜１．２当量）をピリジン及び／又は束縛された置換ピリジン、例えば４−ピロリジノピリジン又はジメチルアミノピリジンの存在下で、上記で得られる７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体の激しく撹拌された溶液にゆっくり加えることにより、以下の一般式３ｃ：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14は上記で定義されており、
Ｒ10は式Ｏ−ＣＯ−Ｒのアシル基を示し、Ｒは上記で定義されている］に対応する７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−アシルオキシタキサンを製造する。
これらの２つの反応のために適した溶媒は非ヒドロキシル化溶媒、特にハロゲン化アルキル、例えばメチレンクロリド、クロロホルム又はジクロロエタンである。
上記で得られる７−位において保護されているタキサン３ｃは、１３−位におけるヒドロキシルを適したタキサン側鎖前駆体を用いてエステル化し、一般式３ｄ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10及びＲ14は上記で定義されており、
Ｒ13はタキサン側鎖前駆体である基を示す］
のタキサン誘導体を得、次いで７−位におけるヒドロキシルを選択的に脱保護し、場合によりその後及び／又は前に側鎖前駆体の開環及び／又は転換及び／又は脱保護を行い、所望のタキサンを得ることにより、タキサンの半合成に用いることができる。
特に当該技術分野の現状において記載されているタキサン側鎖前駆体（ＥＰ−０，２５３，７３８、ＥＰ−０，３３６，８４０、ＥＰ−０，３３６，８４１、ＥＰ−０，４９５，７１８、ＷＯ ９２／０９５８９、ＷＯ ９４／０７８７７、ＷＯ ９４／０７８７８、ＷＯ ９４／０７８７９、ＷＯ ９４／１０１６９、ＷＯ ９４／１２４８２、ＥＰ−０，４００，９７１、ＥＰ−０，４２８，３７６、ＷＯ ９４／１４７８７）又は引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる特許出願ＦＲ−９５ １２ ７３５に記載されているオキサゾリジノンが用いられるであろう。それらは特に、対応するタキサン類の直接の前駆体を与えるために文献において既知の方法に従って（ＥＰ−０，２５３，７３８、ＥＰ−０，３３６，８４０、ＥＰ−０，３３６，８４１、ＥＰ−０，４９５，７１８、ＷＯ ９２／０９５８９、ＷＯ ９４／０７８７７、ＷＯ ９４／０７８７８、ＷＯ ９４／０７８７９、ＷＯ ９４／１０１６９、ＷＯ ９４／１２４８２、ＥＰ−０，４００，９７１、ＥＰ−０，４２８，３７６、ＷＯ ９４／１４７８７又はＦＲ−９５ １２ ７３５）式３ｃの誘導体と結合される以下の鎖前駆体であることができる：
Ｑ＝Ｈ、ＲＣＯ、ＲＯＣＯであり、
Ｗ＝Ｂｚ又はヒドロキシル官能基を保護する基ＰＧであり、
Ｒ’＝Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｘ、Ｓｉ（Ｒ）３であり、
Ｒ”及びＲ”’＝Ｒであり、
Ｒは上記で定義されている。
以下のタキサン側鎖前駆体：
特許出願ＦＲ ９５ １２ ７３５に記載されているオキサゾリジノンが用いられる場合、それはＮ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンカルボン酸、特に対応する（＋）−メンチルエステルの制御されたけん化により有利に得られる（４Ｓ，５Ｒ）異性体が好ましい。
バッカチンの７−位におけるヒドロキシルの脱保護は通常の方法に従ってβ−脱離により行われる［Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｅｄ．，ｐ．７（１９９４）及び引用されている参照文献］。
ヒドロキシル官能基を保護するための基Ｒ7は、好ましくは、式
の基を示す。
Ｚ３、Ｚ４及びＺ５がハロゲンを示す場合、それは臭素であるのが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様に従うと、Ｚ３、Ｚ４又はＺ５の少なくとも１つはアルキル基を示し、残るＺ３、Ｚ４及びＺ５の少なくとも１つはパーハロアルキル基を示す。
本発明の他の好ましい実施態様に従うと、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５の２つは一緒になってフルオレニル環の一部を形成する。
基Ｒ7は、有利には、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−トリクロロメチル−２−プロポキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニル基から選ばれる。
本発明の方法は一般式３ａの７，１０−ジヒドロキシタキサンに関して一般的に記載されることができ、それは該方法が置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ14の性質にかかわらず７−位におけるヒドロキシルの選択的保護に関しているからである。もちろん該方法はパクリタキセルの半合成の重要中間体であるＲ7及びＲ10が水素原子を示す一般式２の１０−デアセチルバッカチンの保護に特に適している。
従って、本発明はＲ7が上記で定義された保護基を示し、Ｒ10がアセチル基を示す一般式２のバッカチンＩＩＩ誘導体をパクリタキセルの側鎖の適した前駆体を用いてエステル化し、次いで上記に記載された方法に従って７−位におけるヒドロキシルを脱保護し、場合によりその前及び／又は後にパクリタキセル側鎖前駆体の開環及び／又は転換及び／又は脱保護を行って該パクリタキセル側鎖を得ることにより得られるパクリタキセルの製造のための方法にも関する。
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルは本発明に従うと好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルを意味すると理解され、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルならびにブチル基及びその種々の分枝鎖状異性体、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシル及びその種々の分枝鎖状異性体から選ばれる。この定義はアルコキシ、アラルキル又はアラルコキシ基のアルキル残基にも適用される。
シクロアルキルは本発明に従うと好ましくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味すると理解され、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基から選ばれる。
アリールは本発明に従うと好ましくは芳香族又は複素芳香族基を意味すると理解され、特にフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ピリジル及びピリミジル基などから選ばれる。
最後にハロゲンは好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を意味すると理解される。パーハロアルキル基の場合、パークロル化基、特にトリクロロメチル又はペンタクロロエチル基が好ましい。
本発明の方法及び中間体の他の特徴は下記の実施例を見て明らかになるであろう。
ハロアルコキシカルボニルを用いる比較研究
本発明の主な目的は、少なくとも７−及び１０−位における２つの遊離のヒドロキシルを有するタキサンの非選択的保護においてすでに非選択的に用いられている（ＥＰ−Ａ−０，３３６，８４１）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）より束縛されているβ−置換アルコキシカルボニル保護基の、選択性の点における決定的な利点を示すことであるので、それに関して比較速度論的研究を行った。
比較のために、そして本発明の範囲を制限することなく我々は例としてＴｒｏｃより実質的に束縛されている保護基２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＴＣＢｏｃ）及びトリブロモエトキシカルボニル（Ｔｂｒｏｃ）を選び、基質の例としてパクリタキセル及びドセタキセルの半合成のための通常の前駆体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを用いた。
この速度論的研究の実施例において用いられる反応条件は以下である：
−温度：３８℃
−溶媒：ジクロロメタン
−クロロギ酸：１．１〜１．５モル当量
−研究の合計持続時間：１６時間
−触媒：ピリジン、５モル当量、
４−ピロリジノピリジン、１．４モル当量
−手順：激しい撹拌、クロロホルメートのゆっくりした添加（１時間当たり１モル当量）。
高性能液体クロマトグラフィーにより定量分析的監視を行った。
この比較速度論敵研究の結果を下記の表Ｉに集める。
次いで１０−位におけるヒドロキシルの選択的アシル化を行うと、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの場合に得られる収率より高い収率が得られる。
従って当該技術分野の現状の方法の場合に得られる合計収率より高い、１０−デアセチルバッカチンからの７−位において保護されたバッカチンＩＩＩの合成の合計収率が得られる（５７〜６４％に対して７５〜８７％）。
実験の部
実施例１
７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
２ｍｌのジクロロメタン中の０．２６ｇ（１．１０ミリモル）の２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルクロリドの溶液を不活性雰囲気下に、４０℃において５０分かけて、５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の５００ｍｇ（０．９１９ミリモル）の１０−デアセチルバッカチンＩＩ１及び０．１９ｇ（１．２９ミリモル）の４−ピロリジノピリジンの撹拌溶液に加える。さらに１時間反応させ、室温に戻した後、有機溶液をＨＣｌの２％水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、透析水（ｏｓｍｏｓｅｄ ｗａｔｅｒ）で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上におけるクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、６０／４０）、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩが白色の粉末の形態で得られる（Ｙ＝８９％）。
得られる生成物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６及び７．３Ｈｚ）；４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．８９（１Ｈ，ｍ）；４．３４及び４．２０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０９（１Ｈ，ｄ）；４．０６（１Ｈ，ｄ）；２．６０（１Ｈ，ｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２９（１Ｈ，ｍ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）及び（１Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；１．９０（６Ｈ，ｓ）；１．８５（３Ｈ，ｓ）；１．０９（３Ｈ，ｓ）；１．０６（３Ｈ，ｓ）。
実施例２
７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温において２．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２６０ｍｇ（０．３４７ミリモル）の７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ及び１２７．５ｍｇ（１．０４ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンの撹拌溶液に５０μｌ（０．６９５ミリモル）のアセチルクロリドを加える。室温における１時間の反応の後、有機相をｐＨ＝６が得られるまでＨＣｌの２％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる残留物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ６／４）、７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩが固体の状態で得られる（Ｙ＝９６％）。
得られる化合物は以下の特性を有する：
−−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ）：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．５２（１Ｈ，ｓ）；５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び７．３Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；４．８６（１Ｈ，ｍ）；４．３２及び４．１７（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６９（１Ｈ，ｍ）；２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；２．１４（３Ｈ，ｓ）；２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）；１．９７（１Ｈ，ｍ）；１．９５及び１．９１（６Ｈ，２ｓ）；１．８０（３Ｈ，ｓ）；１．６１（１Ｈ，ｓ）；１．１５（３Ｈ，ｓ）；１．０７（３Ｈ，ｓ）。
実施例３（比較）
７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
２ｍｌのジクロロメタン中の０．１５２ｍｌ（１．１０ミリモル）のトリクロロエトキシカルボニルクロリドの溶液を不活性雰囲気下に、４０℃において４０分かけて、５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の５００ｍｇ（０．９１９ミリモル）の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ及び０．１９ｇ（１．２９ミリモル）の４−ピロリジノピリジンの撹拌溶液に加える。さらに１時間反応させ、室温に戻した後、有機溶液をＨＣｌの２％水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、透析水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する（ＨＰＬＣ収率＝５７％）。粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上におけるクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、６０／４０）、７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩが白色の粉末の形態で得られる。
得られる生成物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８及び７．３Ｈｚ）；５．３９（１Ｈ，ｄ）；４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．８９（１Ｈ，ｍ）；４．８４及び４．７０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．３５及び４．２０（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；２．６４（１Ｈ，ｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２９（１Ｈ，ｍ）；２．１１（３Ｈ，ｄ）；２．０５（２Ｈ，ｍ）；１．８９（３Ｈ，ｓ）；１．０９（３Ｈ，ｓ）；１．０７（３Ｈ，ｓ）。
実施例４
７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニルバッカチンＩＩＩ（比較）
不活性雰囲気下に、室温において１７ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．７０ｇ（２．３６ミリモル）の７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニル−１０−デアセチルバッカチンＩＩ１及び０．９６ｍｌ（１２ミリモル）のピリジンの撹拌溶液に０．６８ｍｌ（０．６９５ミリモル）のアセチルクロリドを加える。室温における３時間の反応の後、有機相を水で洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる残留物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ６／４）、１．３８ｇの７−Ｏ−トリクロロエトキシカルボニルバッカチンＩＩＩが固体の状態で得られる（Ｙ＝７５％）。
得られる化合物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δｐｐｍ）：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．３９（１Ｈ，ｓ）；５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７及び７．２Ｈｚ）；５．０４及び４．６５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．８７（１Ｈ，ｍ）；４．３３及び４．１６（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４、９．５及び７．２Ｈｚ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）及び（２Ｈ，ｍ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；２．０４（１Ｈ，ｍ）；１．８３（３Ｈ，ｓ）；１．６３（１Ｈ，ｓ）；１．１４（３Ｈ，ｓ）；１．０９（３Ｈ，ｓ）。
実施例５
１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温において６０ｍｌの無水トルエン中の３．３８ｇ（１２．７ミリモル）の（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−カルボン酸の撹拌溶液に２．６１ｇ（１２．７ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。５分間撹拌した後、５ｇ（６．３３ミリモル）の７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）ハッカチンＩＩＩ及び０．７７ｇ（６．３３ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。濾過により不溶性物質を除去した後、有機相を減圧下で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ９／１）。
かくして６．２ｇの標題に挙げられている化合物が白色の固体の形態で得られ（Ｙ＝９４％）、その化合物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５２（４Ｈ，ｍ）；７．３９（５Ｈ，ｍ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び７．２）；４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．２９及び４．１７（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１及び９．２Ｈｚ）；２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１及び８８Ｈｚ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；２．０１（６Ｈ，ｓ）；１．９５及び１．９３（６Ｈ，２ｓ）；１．８０（３Ｈ，ｓ）；１．７２（１Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）。
実施例６
１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−Ｏ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン−１−イル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合物中の１００ｍｇ（０．０９６３ミリモル）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に０．２ｍｌ（０．２ミリモル）のＨＣｌの１Ｍ水溶液を加え、反応混合物を室温で１４時間３０分撹拌する。１５ｍｇ（０．２ミリモル）の固体炭酸水素ナトリウムを加え、続いて１０分間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出し（２ｘ２ｍｌ）、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして１０２ｍｇの標題に挙げられている化合物が単離され（粗収率＝定量的）、その化合物は次の段階でそのまま用いられ、以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）（δｐｐｍ）：８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．３４（１Ｈ，ｓ）；５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び７．３）；５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｓ）；４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）；４．０６（２Ｈ，ブロードｓ）；３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．０７（３Ｈ，ｓ）；２．０〜１．６（４Ｈ，ｍ）；１．８６（６Ｈ，ｓ）；１．８３（３Ｈ，ｓ）；１．６４（３Ｈ，ｓ）；１．０５（３Ｈ，ｓ）；１．０１（３Ｈ，ｓ）。
実施例７
７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タキソール
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物中の９０ｍｇ（０．０８５２ミリモル）の１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−Ｏ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン−１−イル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に０．２５ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで抽出した後（２ｘ５ｍｌ）、分離された有機相を水で洗浄し（５ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル ６／４）。
かくして６３ｍｇの標題に挙げられている化合物が白色の固体の形態で得られ（Ｙ＝７０％）、その化合物は以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．３８（５Ｈ，ｍ）；７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．２Ｈｚ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３及び７．２）；４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；４．３１及び４．２１（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．６６（１Ｈ，ｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．３３（２Ｈ，ｍ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；１．９９（１Ｈ，ｍ）；１．９４（３Ｈ，ｓ）；１．９０（６Ｈ，ｓ）；１．８１（３Ｈ，ｓ）；１．１９（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）。
実施例８
１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］バッカチンＩＩＩ
不活性雰囲気下に、室温において１０ｍｌの酢酸エチル中の３９０ｍｇ（０．３７６ミリモル）の１３−Ｏ−［［４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルバッカチンＩＩＩの撹拌溶液に３００μｌ（５．２６ミリモル）の酢酸及び２２１ｍｇ（３．３８ミリモル）の亜鉛粉末を加える。３０℃において１時間１５分撹拌し、ＴＬＣにより調べた後、有機相を濾過の後に透析水（５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５ｍｌ）、再び水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして３１４ｍｇの標題に挙げられている化合物（粗収率＝定量的）が単離され、その化合物は次の段階でそのまま用いられ、以下の特性を有する：
−1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）（δｐｐｍ）：８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３９（５Ｈ，ｍ）；６．２７（１Ｈ，ｓ）；６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ）；４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．２９及び４．１５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９．６及び６．８Ｈｚ）；２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３及び９Ｈｚ）；２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３及び８．７Ｈｚ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；２．０４（３Ｈ，ｓ）；１．８９（３Ｈ，ｓ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．７５（１Ｈ，ｓ）；１．６７（１Ｈ，ｓ）；１．２６（３Ｈ，ｓ）；１．１５（３Ｈ，ｓ）。
実施例９
パクリタキセルの製造
ａ）１３−Ｏ−［［（４Ｓ，ＳＲ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩから
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（０．１８ｍｌ）及びメタノール（０．１８ｍｌ）の混合物中の１５ｍｇ（０．０１４８ミリモル）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，ＳＲ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に９０μｌ（０．０９ミモル）のＨＣｌの１Ｍ水溶液を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌する。０．６ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた後、１ｍｌのテトラヒドロフラン及び１ｍｌの水を加えることにより溶液を均一に保持し、反応媒体をさらに１時間３０分撹拌する。２．５ｍｌの酢酸エチル及び２．５ｍｌの透析水を加えた後、残留水相を酢酸エチルで抽出する（２．５ｍｌ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして１４ｍｇの７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タキソールが粗状態で得られ（Ｙ＝９３％）、それをさらに精製することなく次の段階で用いる。
室温において２ｍｌの酢酸エチル中の１３ｍｇ（０．０１２８ミリモル）の７−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル）タキソールの撹拌溶液に３０μｌ（０．５２５ミリモル）の酢酸及び２２．５ｍｇ（０．３４４ミリモル）の亜鉛粉末を加える。室温で２時間３０分撹拌し、ＴＬＣにより調べた後、そして３ｍｌの酢酸エチルで反応媒体を希釈した後、有機相を透析水（１ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１ｍｌ）、再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、６／４）、９．５ｍｇのパクリタキセルが結晶化状態で単離される（Ｙ＝８９％）。
ｂ）１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］バッカチンＩＩＩから
不活性雰囲気下に、室温においてテトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物中の２９０ｍｇ（０．３４７ミリモル）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，ＳＲ）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］カルボニル］バッカチンＩＩＩの撹拌溶液に０．７ｍｌ（０．７ミモル）のＨＣｌの１Ｍ水溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌する。６ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた後、１０ｍｌの水を加えることにより溶液を均一に保持し、反応媒体をさらに３時間３０分撹拌する。２０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの透析水を加えた後、残留水相を酢酸エチルで抽出する（２０ｍｌ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
かくして粗生成物のシリカゲル（１５〜４０μｍ）上のクロマトグラフィーの後（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、５／５）、２７０ｍｇのパクリタキセルが結晶化状態で単離される（Ｙ＝９３％）。
Claims (17)
- 一般式３ｂ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ14は互いに独立して基Ｑを示し、ここで：
Ｑ＝Ｈ、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＨＣＯ、Ｘであり、
Ｘ＝ハロゲンであり、
Ｒは互いに独立して飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、パーハロアルキル基、飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状ヘテロアルキル基、飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基を示し、これらの基は特に１つもしくはそれ以上のハロゲンにより置換されていることができ、
Ｒ7は２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す］に相当する７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体を製造する方法であって、ピリジン及び／又は束縛された置換ピリジンの存在下で、室温より高い温度において、適した溶媒中で希釈された２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロリドを一般式３ａ
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ14は上記で定義されているとおりである］
の７，１０−ジヒドロキシタキサンの激しく撹拌されている溶液にゆっくり加えることによる方法。 - 式３ａの１０−ヒドロキシタキサンが一般式２
［式中、Ａｃはアセチルであり、Ｂｚはベンゾイルである］
の１０−デアセチルバッカチンであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 一般式３ａの７，１０−ジヒドロキシタキサンに対して１〜１．５当量の２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロリドを用いてエステル化を行うことを特徴とする請求の範囲第１及び２項のいずれかに記載の方法。
- 次いで室温において、適した溶媒中で希釈された対応するアシルクロリドをピリジン及び／又は束縛された置換ピリジンの存在下で、請求の範囲第１項において定義された式３ｂの７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体の激しく撹拌された溶液にゆっくり加えることにより、以下の一般式３ｃ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14は請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、
Ｒ10は式Ｏ−ＣＯ−Ｒのアシル基を示し、Ｒは請求の範囲第１項で定義されているとおりである］
の７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−アシルオキシタキサン誘導体を製造することを特徴とする請求の範囲第１〜３項の１つに記載の方法。 - Ｒがアルキル基、特にメチル基を示すことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
- アルキル基がメチル基であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。
- 束縛された置換ピリジンが４−ピロリジノピリジン又はジメチルアミノピリジンであることを特徴とする請求の範囲第１及び４項のいずれかに記載の方法。
- ２０〜８０℃の温度で行う特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
- 適した溶媒が非ヒドロキシル化溶媒であることを特徴とする請求の範囲第１〜８項の１つに記載の方法。
- 非ヒドロキシル化溶媒がハロゲン化アルキルであることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
- ハロゲン化アルキルがメチレンクロリド、クロロホルム又はジクロロエタンであることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
- 次いで１３−位におけるヒドロキシルを適したタキサン側鎖前駆体を用いてエステル化し、一般式３ｄ
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10及びＲ14は請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、
Ｒ13はタキサン側鎖前駆体である基を示す］
のタキサン誘導体を得、次いで７−位におけるヒドロキシルを選択的に脱保護し、場合によりその後及び／又は前に側鎖前駆体の開環及び／又は転換及び／又は脱保護を行い、所望のタキサンを得ることにより、請求の範囲第４項で定義された一般式３ｃのタキサンをタキサン類の半合成に用いることを特徴とする請求の範囲第１〜１１項の１つに記載の方法。 - Ｒ13がパクリタキセル（ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ）側鎖前駆体であることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
- ７−位におけるヒドロキシルの脱保護をβ−脱離により行うことを特徴とする請求の範囲第１２及び１３項のいずれかに記載の方法。
- 次式３ｂ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14は請求の範囲第１項で定義されているとおりである］
に対応する７−（β−置換−アルコキシカルボニルオキシ）−１０−ヒドロキシタキサン誘導体。 - 以下の一般式３ｃ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14は請求の範囲第１項で定義されているとおりであり、Ｒ10は請求の範囲第４項で定義されているとおりである］
の誘導体。 - 以下の一般式３ｄ：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10及びＲ14は請求の範囲第１６項で定義されているとおりであり、Ｒ13はタキサン側鎖前駆体である基を示す］
の誘導体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR95/15557 | 1995-12-27 | ||
| FR9515557A FR2743074B1 (fr) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| PCT/FR1996/002097 WO1997024345A1 (fr) | 1995-12-27 | 1996-12-27 | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000502696A JP2000502696A (ja) | 2000-03-07 |
| JP4068663B2 true JP4068663B2 (ja) | 2008-03-26 |
Family
ID=9486008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52408197A Expired - Fee Related JP4068663B2 (ja) | 1995-12-27 | 1996-12-27 | バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180802B1 (ja) |
| EP (1) | EP0889885B1 (ja) |
| JP (1) | JP4068663B2 (ja) |
| KR (1) | KR100510017B1 (ja) |
| CN (3) | CN1244567C (ja) |
| AT (1) | ATE218133T1 (ja) |
| AU (1) | AU716876B2 (ja) |
| BR (1) | BR9612242A (ja) |
| CA (1) | CA2238889C (ja) |
| CZ (1) | CZ20191998A3 (ja) |
| DE (1) | DE69621463T2 (ja) |
| DK (1) | DK0889885T3 (ja) |
| ES (1) | ES2177825T3 (ja) |
| FR (1) | FR2743074B1 (ja) |
| HK (2) | HK1044765B (ja) |
| HU (1) | HUP0000508A3 (ja) |
| IL (2) | IL125049A (ja) |
| NO (1) | NO982719L (ja) |
| NZ (1) | NZ325323A (ja) |
| PL (1) | PL327581A1 (ja) |
| PT (1) | PT889885E (ja) |
| RU (1) | RU2162844C2 (ja) |
| SK (1) | SK88498A3 (ja) |
| TR (1) | TR199801232T2 (ja) |
| WO (1) | WO1997024345A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE252569T1 (de) * | 1997-05-02 | 2003-11-15 | Pharmachemie Bv | Verfahren zur herstellung von baccatin iii und seiner derivate ausgehend von 10-deacetylbaccatin iii. |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| WO2009023967A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | 6570763 Canada Inc. | Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii into docetaxel or paclitaxel |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| CN115260130A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-11-01 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IL127599A (en) | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
-
1995
- 1995-12-27 FR FR9515557A patent/FR2743074B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-27 JP JP52408197A patent/JP4068663B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 SK SK884-98A patent/SK88498A3/sk unknown
- 1996-12-27 CA CA002238889A patent/CA2238889C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 RU RU98113957/04A patent/RU2162844C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 CN CNB011409991A patent/CN1244567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 ES ES96944097T patent/ES2177825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-27 CN CNB011409983A patent/CN1243745C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 EP EP96944097A patent/EP0889885B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-27 US US09/077,099 patent/US6180802B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 PT PT96944097T patent/PT889885E/pt unknown
- 1996-12-27 AT AT96944097T patent/ATE218133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 NZ NZ325323A patent/NZ325323A/xx unknown
- 1996-12-27 CN CN96199356A patent/CN1090625C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 WO PCT/FR1996/002097 patent/WO1997024345A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-27 HU HU0000508A patent/HUP0000508A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-12-27 CZ CZ982019A patent/CZ20191998A3/cs unknown
- 1996-12-27 PL PL96327581A patent/PL327581A1/xx unknown
- 1996-12-27 AU AU13815/97A patent/AU716876B2/en not_active Ceased
- 1996-12-27 DE DE69621463T patent/DE69621463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-27 KR KR10-1998-0704853A patent/KR100510017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 DK DK96944097T patent/DK0889885T3/da active
- 1996-12-27 TR TR1998/01232T patent/TR199801232T2/xx unknown
- 1996-12-27 IL IL12504996A patent/IL125049A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 BR BR9612242A patent/BR9612242A/pt not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-12 NO NO982719A patent/NO982719L/no unknown
-
2000
- 2000-09-28 IL IL138769A patent/IL138769A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-20 HK HK02106058.4A patent/HK1044765B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 HK HK02108638.9A patent/HK1047099B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1786798B1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| RU2088578C1 (ru) | Способ получения производных баккатина iii или 10-дезацетилбаккатина iii и способ получения производных таксана | |
| AU684218B2 (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
| US20080051590A1 (en) | Semi-Synthetic Conversion of Paclitaxel to Docetaxel | |
| CA2569498C (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| US5808113A (en) | Preparation of Taxol and docetaxel through primary amines | |
| KR100660663B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴 ⅲ으로부터 탁산류의 제조 방법 | |
| US20010041803A1 (en) | Conversion of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to baccatin III and 10-deacetyl baccatin III | |
| US7893283B2 (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| JP4068663B2 (ja) | バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 | |
| EP1856081B1 (fr) | Procede de preparation du paclitaxel | |
| SK285797B6 (sk) | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu | |
| RU2326876C2 (ru) | Способ получения паклитаксела | |
| WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine | |
| JPH08295682A (ja) | バッカチン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070717 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071016 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071126 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071116 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080108 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110118 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |