WO1993016060A1 - Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO1993016060A1
WO1993016060A1 PCT/FR1993/000112 FR9300112W WO9316060A1 WO 1993016060 A1 WO1993016060 A1 WO 1993016060A1 FR 9300112 W FR9300112 W FR 9300112W WO 9316060 A1 WO9316060 A1 WO 9316060A1
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WO
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radical
carbon atoms
general formula
phenyl
radicals
Prior art date
Application number
PCT/FR1993/000112
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English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Priority to NO942910A priority patent/NO942910L/no

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to new taxane derivatives of general formula:
  • Ar represents an aryl radical
  • Rj represents a hydrogen atom or an acetyl radical
  • R represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 3 to 8 carbon atoms carbon, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which
  • phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms,
  • Ar represents a phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkenyl, alkynyl radicals, aryles, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, diaLkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, trialkyl it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkynyl radicals contain 3 to 8 carbon atoms and that the aryl radicals
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl radicals.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino) or alkoxycarbonylamino ( tert-butoxycarbonylamino).
  • the new taxane derivatives of general formula (I) can be obtained by the action of a reactive derivative of general formula:
  • R is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -OR, -O-CO-OR, -O-Ph in which Ph represents a phenyl radical substituted by an electro- radical attractor, preferably the nitro radical, in para or ortho, or a tetrachloro-1,2,2,2 ethoxy residue on a baccatin III or 10-deacetyl baccatin III derivative of general formula:
  • G j represents a protective group for the hydroxy function such as a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radical in which each alkyl part contains 1 with 4 carbon atoms and each aryl part preferably represents a phenyl radical and G2 represents an acetyl radical or a protecting group for the hydroxy function such as a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical, to give a product of general formula :
  • the action of the reactive derivative of general formula (II) on the derivative of baccatin III or of 10-deacetyl baccatin III of general formula (lu) when X represents a halogen atom or a radical -OR or - O-CO-OR, is carried out in an organic solvent such as an ester such as ethyl acetate in the presence of a mineral or organic base such as sodium bicarbonate.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • the action of the reactive derivative of general formula (II) on the derivative of baccatin III or of 10-deacetyl baccatin III of general formula (III), when X represents a radical -O-Ph, is carried out in a organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane at a temperature between 50 and 100 ° C.
  • (III) when X represents a tetrachloro 1,2,2,2 ethoxy radical, is carried out in an inert organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide and aromatic amines such as pyridine at a temperature in the region of 0 ° C.
  • an inert organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide and aromatic amines such as pyridine at a temperature in the region of 0 ° C.
  • the replacement of the protective groups Gj and G2 of the product of general formula (IV) by hydrogen atoms is carried out by treatment with zinc in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or at using a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms in the presence of zinc when Gj and / or G2 represent a trichloro- radical
  • 2,2,2 ethoxycarbonyl or by treatment in an acid medium such as for example hydrochloric acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms methanol, ethanol, propanol, isopropanol) or aqueous hydrofluoric acid at a temperature between 0 and 40 ° C when Gj and / or G2 represent a silylated radical.
  • an acid medium such as for example hydrochloric acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms methanol, ethanol, propanol, isopropanol
  • aqueous hydrofluoric acid at a temperature between 0 and 40 ° C when Gj and / or G2 represent a silylated radical.
  • the derivative of baccatin III or of 10-deacetyl baccatin III of general formula (III) can be obtained by the action of a mineral or organic acid optionally in an alcohol under conditions which have no effect on the protective groups G j and G2 on a product of general formula:
  • Boc represents the tert-butoxycarbonyl radical and R2 and R3, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more aryl (phenyl) or aryl radicals (phenyl) or R2 and R3 together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 members.
  • the esterification is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-dipyridyl carbonate and an activating agent such than a dialkylaminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, isopropylbenzene, chlorobenzene), an ether (tetrahydrofuran), a nitrile (acetonitrile), an ester (ethyl acetate) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-dipyridyl carbonate
  • an activating agent such than a dialkylaminopyridine such as 4-
  • the oxazolidine derivative of general formula (VI) can be obtained by saponification in basic medium of an ester of general formula:
  • R2 and R3 are defined as above and R4 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical.
  • the saponification is carried out by means of an inorganic base such as lithine by operating in an alcohol containing 1 to 4 carbon atoms such as ethanol.
  • the ester of general formula (VIII) can be obtained by the action of a methoxyalkene optionally substituted by one or more aryl radicals (2-methoxypropene), of a gem-dimethoxyalkane optionally substituted by one or more aryl radicals ( dimethoxy-2,2 propane) or a gem-dimethoxycycloalkane containing 4 to 7 carbon atoms (dimethoxy-1J cyclohexane) on a phenylisoserine derivative of general formula:
  • the reaction of methoxyalkene or gem-dimethoxyalkane or gem-dimethoxycycloalkane with the product of general formula (IX) is carried out by operating in an inert organic solvent in the presence of a strong acid such as p.toluenesulfonic acid optionally in the form of pyridinium salt at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • a strong acid such as p.toluenesulfonic acid optionally in the form of pyridinium salt
  • the solvents which are particularly suitable are chosen from aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene).
  • the product of general formula (IX) can be obtained by acylation of a ⁇ -phenylisoserine derivative of general formula:
  • the reaction is generally carried out by reacting the di-tert.butyl dicarbonate by operating in an inert organic solvent such as an ester such as methyl or ethyl acetate at a temperature between 0 and 40 ° C. , preferably around 20 ° C.
  • an inert organic solvent such as an ester such as methyl or ethyl acetate
  • the ⁇ -phenylisoserine derivative of general formula (X) can be obtained by reduction of a hydroxy azide of general formula:
  • Ar and R4 are defined as above.
  • a hydroorganic mixture such as a water-tetrahydrofuran mixture at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • ester of general formula (XII) can be obtained by dehydrohalogenation of a product of general formula:
  • Hal represents a halogen atom, preferably a bromine atom and R5 and R ⁇ , identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or phenyl.
  • ethers ethyl ether
  • halogenated aliphatic hydrocarbons methylene chloride
  • a tertiary amine triethylamine
  • an anionizing agent di-n-butyl boron triflate
  • the product of general formula (XV) can be obtained by the action of a halide of a haloacetic acid, preferably the bromide of bromoacetic acid on the lithium salt of the corresponding oxazolidinone.
  • the new taxane derivatives of general formula (I) can also be obtained by the action of an acid of general formula:
  • RO-CO-NH O-G3 in which Ar and R are defined as above and G3 represents a protective group for the hydroxy function such as a methoxymethyl, (1-ethoxy) ethyl, benzyloxymethyl, ((3-trimethylsilylethoxy) radical ) methyl, tetrahydropyrannyl, 2,2,2,2-trichloroethoxymethyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, optionally in the form of anhydride, on a taxane derivative of general formula (VII), followed by the replacement of the protective groups G2 and G3 by hydrogen atoms.
  • a protective group for the hydroxy function such as a methoxymethyl, (1-ethoxy) ethyl, benzyloxymethyl, ((3-trimethylsilylethoxy) radical ) methyl, tetrahydropyrannyl, 2,2,2,2-trichloroethoxymethyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, optionally in
  • esterification is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dieyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-pyridyl carbonate and an activating agent such as aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or 4-pyrrolidino pyridine operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, isopropylbenzene, chlorobenzene)
  • a condensing agent such as a carbodiimide such as dieyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-pyridyl carbonate
  • an activating agent such as aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or 4-pyrrolidino pyridine operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylenes, ethyl
  • the replacement of the protective groups Gj, G2 and G3 with hydrogen atoms is generally carried out by treatment with zinc in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of a mineral acid. or organic such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms in the presence of zinc when one of the protecting groups represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or by treatment in an acid medium when one of the protective groups represents a silylated radical.
  • the acid of general formula (XVI) can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • R, Ar and G3 are defined as above and R7 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical, by means of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide (lithine, soda ), an alkali metal carbonate or bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate) in a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture, operating at a temperature between 10 and 40 ° C, preferably around 25 ° vs.
  • an inorganic base such as an alkali metal hydroxide (lithine, soda ), an alkali metal carbonate or bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate) in a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture, operating at a temperature between 10 and 40 ° C, preferably around 25 ° vs.
  • the product of general formula (XVII) can be obtained under the usual conditions for the preparation of ethers, and more particularly according to the methods described by J-N. Denis et al., J. Org. Chem., 5J_, 46-50 (1986), from the product of general formula:
  • epoxide of general formula (XXI) can be obtained under the conditions described by F.W. Bachelor and R.K. Bansal, J. Org. Chem., __4, 3600-04 (1969).
  • the following examples illustrate the invention.
  • aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 3 times 15 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0.57 g of a white meringue is obtained which is purified by chromatography on 12 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 1.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)], collecting 5 cm 3 fractions.
  • Fractions 22 to 34 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 60 ° C then cooled to a temperature in the region of 20 ° C and filtered through sintered glass lined with celite.
  • the sintered glass is washed with 3 times 5 cm 3 of dichloromethane and the filtrates are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • aqueous phase is then acidified to a pH close to 2.6 by adding approximately 100 cm3 of an IN aqueous solution of hydrochloric acid, then extracted 3 times with 50 cm3 of dichloromethane.
  • Ethyl tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4 phenyl-oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) can be prepared as follows: A solution of 11.7 g of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3-propionate- (2R, 3S) ethyl, 3.6 cm3 of 2-methoxy propene and 0.06 g of p.toluenesulfonic acid in 120 cm3 of toluene is stirred for 1 hour at a similar temperature 20 ° C. The reaction medium is brought to the boil, then 0.06 g of p.toluenesulfonic acid is added.
  • the distillate is collected in a graduated container while a solution of 18 cm3 of 2-methoxy propene in 82 cm3 of toluene is added dropwise so as to keep the volume of the reaction medium constant. After 1 hour 20 minutes of distillation, 0.06 g of paratoluenesulfonic acid is added, then the distillation is continued for 10 minutes; the volume of distillate collected is then 100 cm3.
  • the reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20 ° C., 25 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate are then added.
  • aqueous phase is decanted, then extracted with 2 times 10 cm3 of dichloromethane; the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 20.8 g of a yellow oil are thus obtained which is purified by chromatography on 630 g of silica gel [column diameter: 5.5 cm, eluent: cyclohexane-ethyl acetate (70-30 by volume) , fractions of 100 cm3].
  • Ethyl tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) can be prepared according to the following method:
  • the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with 50 cm3 of dichloromethane, then the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C.
  • the residue obtained is triturated in 50 cm3 of isopropyl ether; the solid obtained is filtered and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 11.9 g of ethyl tert-butoxycarbonyl-3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate (2R, 3S) are thus obtained in the form of a powder.
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-1,13 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 can be prepared according to the method described in European patent EP 0 253 738.
  • the reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature around 20 ° C. and then a mixture of 20 cm3 of distilled water and 20 cm3 of dichloromethane is added.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 20 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 0.66 g of a white meringue is obtained which is purified by chromatography on 13 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 1.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98 -2 by volume)] by collecting fractions of 5 cm3.
  • aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 3 times 10 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0.6 g of a white meringue is obtained which is purified by chromatography on 20 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 2 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (97-3 by volume)], collecting 5 cm 3 fractions.
  • Fractions 2 to 11 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • a white meringue is obtained which is purified by chromatography on 20 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume ) and collecting 15 cm3 fractions. Fractions 18 to 32 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • reaction mixture is then stirred for 15 minutes at 60 ° C then cooled to a temperature in the region of 20 ° C and filtered through sintered glass lined with celite.
  • the sintered glass is washed with 3 times 10 cm 3 of dichloromethane and the filtrates are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl propionate- (2R, 3S) -4-acetoyloyoyoyloxy-2a epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy -7 ⁇ J0 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ can be prepared according to the method described in international PCT application WO 92/08589.
  • 1-methylcyclohexyl and 4-nitrophenyl carbonate can be prepared in the following manner:
  • a white meringue is obtained which is purified by chromatography on 60 g of silica (0.04-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter [eluent: dichloromethane-cyclohexane (50-50 by volume)] .
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • 1.3 g of 1-methylcyclohexyl carbonate and 4-nitro-phenyl carbonate are thus obtained in the form of a colorless oil.
  • reaction mixture is then stirred for 15 minutes at 60 ° C then cooled to a temperature close to 20 ° C and filtered in the evening with sintered glass lined with celite.
  • the sintered glass is washed with 3 times 15 cm 3 of methanol and the filtrates are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the 1-methyl-cyclopropyl and tetrachloro-1,2,2,2 ethyl carbonate can be prepared as follows: To a solution of 0.567 g of 1-methyl-cyclopropanol in 10 cm3 of dichloromethane, maintained under an argon atmosphere , 0.38 cm3 of anhydrous pyridine is added at a temperature in the region of 5 ° C., then, maintaining the same temperature, 0.72 cm3 of 1,2,2,2 ethyl tetrachloro chloroformate. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then added with 10 cm 3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 10 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 10 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1.15 g of a pale yellow oil are obtained which are purified by chromatography on 25 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-cyclohexane mixture ( 50-50 by volume) and collecting 12 cm3 fractions.
  • Fraction 3 is concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C. 0.14 g of 1-methyl-cyclopropyl carbonate and tetrachloro-1,2,2,2 ethyl is thus obtained in the form of a colorless oil.
  • reaction mixture is then stirred for 1 hour 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C and then added with 100 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phase is separated by decantation, washed with twice 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with 50 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure ( 2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0J71 g of a white meringue are obtained which is purified by chromatography on 10 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (95-5 by volume) and collecting 5 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • reaction mixture is then added to 1200 cm3 of distilled water and acidified to a pH close to 5 by addition of 175 cm3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid. After adding 250 cm3 of dichloromethane, the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 250 cm3 of dichloromethane.
  • the new products of general formula (I) exhibit particularly interesting biological activities.
  • the new products of general formula (I) demonstrate a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, pancreas and thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is the intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also includes pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (Ia) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • doses are generally between 0.01 and 200
  • the doses will generally be between 0J and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg.
  • the doses are generally between 0J and 50 mg / kg and, preferably between 0J and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, to choose the most appropriate dosage
  • composition is administered by introduction into an infusion of a physiological solution for 1 hour.

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Abstract

Nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ar représente un radical aryle, R1 représente hydrogène ou acétyle, R représente alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle, à l'exception des produits pour lesquels Ar représentant un radical aryle et R1 représentant hydrogène ou acétyle, R représente un radical tert. butyle ou éthyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE LA BACCATINE III ET DE LA DESACETYL-10
BACCATINE III. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale :
Figure imgf000003_0001
OCOC6H5 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical phényle non substitué, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical éthyle ou tert-butyle, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical aryle substitué, R- représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical tert-butyle.
De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, diaLkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba- moyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuelle¬ ment substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acetyl - amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino).
Selon la présente invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé réactif de formule générale :
R-O-CO-X (II)
dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R, -O-CO-OR, -O-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle substitué par un radical électro-attracteur, de préférence le radical nitro, en para ou en ortho, ou un reste tétrachloro-1,2,2,2 éthoxy sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000005_0001
OCOC6H5 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Gj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour donner un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ar, R, Gj et G2 sont définis comme précédemment, suivie du rempla¬ cement des groupements Gj et G2 par des atomes d'hydrogène pour donner le produit de formule générale (I).
Généralement, l'action du dérivé réactif de formule générale (II) sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (lu) lorsque X représente un atome d'halogène ou un radical -OR ou -O-CO-OR, est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium.
Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. Généralement, l'action du dérivé réactif de formule générale (II) sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (III), lorsque X représente un radical -O-Ph, est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, les nitriles tels que l'acétonitrile, les amides tels que le diméthylformamide et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane à une température comprise entre 50 et 100°C.
Généralement, l'action du dérivé réactif de formule générale (II) sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale
(III), lorsque X représente un radical tétrachloro- 1,2,2,2 éthoxy, est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, les nitriles tels que l'acétonitrile, les amides tels que le diméthylformamide et les aminés aromatiques telles que la pyridine à une température voisine de 0°C.
Généralement le remplacement des groupements protecteurs Gj et G2 du produit de formule générale (IV) par des atomes d'hydrogène est effectué par traite¬ ment par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque Gj et /ou G2 représentent un radical trichloro-
2,2,2 éthoxycarbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque Gj et/ou G2 représentent un radical silylé.
Le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (III) peut être obtenu par action d'un acide minéral ou organique éventuel¬ lement dans un alcool dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs Gj et G2 sur un produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ar, Gj et G2 sont définis comme précédemment, Boc représente le radical tert-butoxycarbonyle et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ar, Boc, R2 et R3 sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle G et G2 sont définis comme précédemment Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialkylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C.
Le dérivé de l'oxazolidine de formule générale (VI) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester de formule générale :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle Ar, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la lithine en opérant dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que l'éthanol.
L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un méthoxy- alcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (méthoxy-2 propène), d'un gem-diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (diméthoxy-2,2 propane) ou un gem-diméthoxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone (diméthoxy-lJ cyclohexane) sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :
Ar 00R4
> Λ (IX)
(CH3)3CO-CO-NH OH dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R.3S.
Généralement, la réaction du méthoxyalcène ou du gem-diméthoxyalcane ou du gem-diméthoxycycloalcane avec le produit de formule générale (IX) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène).
Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale :
Ar COOR4
H2N OH dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence voisine de 20°C. Le dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale (X) peut être obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une température comprise entre 0 et 50°C. Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression comprise entre 1 et 5 bars. Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un azoture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide β-phénylglycidique de formule générale :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (XII) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente vin atome d'halo¬ gène, de préférence un atome de brome et R5 et Rβ, identiques ou différents, repré¬ sentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle.
Généralement, on opère en présence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et +25°C. Le produit de formule générale (XIII) peut être obtenu par action d'un aldé¬ hyde de formule générale :
Ar-CHO (XIV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure d'acide de for- mule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Hal, R5 et Rg sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80°C et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'anionisation (triflate de di-n- butylbore).
Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par action d'un halo- génure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bromoacé- tique sur le sel de lithium de l'oxazolidinone correspondante.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un acide de formule générale :
Ar COOH
> λ (XVI)
RO-CO-NH O-G3 dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G3 représente un grou¬ pement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, ((3-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydro- pyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (VII), suivi du remplacement des groupements protecteurs
Figure imgf000010_0002
G2 et G3 par des atomes d'hydrogène.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dieyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther
(tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C.
Le remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué généralement par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide miné¬ ral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.
L'acide de formule générale (XVI) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R, Ar et G3 sont définis comme précédemment et R7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithine, soude), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en opérant à une température comprise entre 10 et 40°C, de préférence voisine de 25°C.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu dans les conditions habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., 5J_, 46-50 (1986), à partir du produit de formule générale :
(XVIII)
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R, Ar et R7 sont définis comme précédemment. Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale : 10
Ar NCOOR7
(XIX) H2N OH dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment. Généralement, on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium.
Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par réduction d'un azide de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, qui est obtenu selon les méthodes connues d'ouverture d'un époxyde de formule générale :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, au moyen d'azoture de sodium dans l'éthanol à chaud.
L'époxyde de formule générale (XXI) peut être obtenu dans les conditions décrites par F.W. Bachelor et R.K. Bansal, J. Org. Chem., __4, 3600-04 (1969). Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 0,5 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 12,5 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 12,5 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 12,5 cm3 d'eau distillée puis en une seule fois 93 mg de fluoroformiate d'adamantyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 3 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,57 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 12 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 22 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,52 g d'adamantyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichlorO-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Une solution de 0,52 g d'adamantyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis on ajoute 1 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
Au résidu, on ajoute 20 cm3 de dichlorométhane. Le solide formé est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0,48 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 12 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 17 à 37 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 5 heures. On obtient ainsi 0,2 g d'adamantyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire :
Figure imgf000013_0001
= -32° (c = 0,5 ; méthanol)
- spectre de RMN (400 MHz ; CDC13) δ (ppm) :1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,26 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,4 à 2,1 (m, 15H : -CH2- et -CH- de l'adamantyl) ; 1,7 (s, 1H : -OH 1) ; 1,77 et 1,88 (2s, 3H chacun : -CH3 18 et -CH3 19) ; 1,85 (m, 1H : -(CH)-H 6) ; 2,31 (d, 2H, J = 9 : -CH2-14) ; 2,4 (s, 3H : -COCH3) ; 2,6 (m, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,35 (d, 1H, J = 5 : -OH 2') ; 3,93 (d, 1H, J = 7 : -H 3) ; 4,2 et 4,32 (2d, 1H chacun, J = 8 : -(CH2)-20) ; 4,23 (s, 1H : -OH 10) ; 4,25 (m, 1H : -H 7) ; 4,64 (m 1H : -H 2') ; 4,96 (d, 1H, J = 9: -H 5) ; 5,21 (s, 1H : -H 10) ; 5,27 (d, 1H, J = 9 : -H 3*) ; 5,44 (d, 1H, J = 9
-NHCO-) ; 5,69 (d, 1H, J = 7 : -H 2) ; 6,24 (t, 1H, J = 9 : -H 13) ; 7,3 à 7,45 (m, 5H -C6H5) ; 7,51 [t, 2H, J = 8,5 : -OCOC6H5(-H. 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, 1H, J = 8,5
-OCOC6H5(-H 4)] ; 8J3 [d, 2H, J = 8,5 : -OCOC6H5 (-E 2 et -H 6)]. L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétox-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy- 7βJ0β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
On agite 14 g de tert.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α avec de l'acide formique à une température de 20°C. Après concentration à sec, reprise du résidu par le dichlorométhane et purification par chromatographie flash (éluant : dichloro¬ méthane-méthanol [95-5 en volumes)], on obtient 6,3 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont le pouvoir rotatoire est [ ]2^£> = -39,7° (c = 1 ; méthanol).
On obtient 14 g de tert.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidi- necarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont le pouvoir rotatoire est [a]^j = -37,2° (c = 1 ; méthanol) par action de 10 g d'acide tert.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylique-5-(4S,5R) sur 12,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 dans le toluène à une température voisine de 80°C en présence de dicyclo- hexylcarbodiimide et de diméthylamino-4 pyridine.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- lique-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante :
A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5- (4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont le pouvoir rotatoire est [α]2^£) = -3,3° (c = 0,8 ; CHC13).
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique dans 120 cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est porté à ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique. Le distillât est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel. Après 1 heure 20 minutes de distillation on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillât recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute alors 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice [diamètre de la colonne : 5,5 cm, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes), fractions de 100 cm3]. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont le pouvoir rotatoire est [α] 20 D = -7,3°
Figure imgf000015_0001
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode suivante :
A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22J g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réaction¬ nel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther iso- propylique ; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 11,9 g de tert- butoxycarbonyl- amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre
20 blanche fondant à 124°C dont le pouvoir rotatoire est [α] D = 6,3° (c = 1 ; CHC1-J.
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. Hônig et al, Tetrahedron, 46, p. 3841 (1990).
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
EXEMPLE 2
A une solution de 0,5 g d'amino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 44 mg d'hydrogénocarbonate de sodium et en une seule fois 0J3 g de di-tert-pentyldicarbonate.
Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voi¬ sine de 20°C puis on ajoute un mélange de 20 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,66 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 13 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 10 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,52 g de tert-pentyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 15
hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-ll yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,52 g de tert-pentyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient, 0J8 g de tert-pen- tyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]20χ = -35° (c = 0,4 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 0,8 (t, 3H, J = 7 : CH2CH3 du carbamate) ; 1J5 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17 ) ; 1,32 (s, 6H : -C(CH3)2 du carbamate) ; 1,69 (q, 2H, j = 7 : -CH2CH3 du carbamate) ; 1,73 (s, IH : -OH 1) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,85 [m, IH : -(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,29 (d, 2H, J = 9 : -CH2- 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 2,59 [m, IH : -(CH)-H 6] ; 3,4 (m, IH : -OH 2') ; 3,92 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4J9 et 4,32 (2d, IH chacun, J = 8 : -(CH2)-20) ; 4,24 (m, 2H : -OH
10 et -H 7) ; 4,64 (m, IH : -H 2') ; 4,95 (d, IH, J = 9 : -H 5) ; 5,22 (s, IH : -H 10)
5,28 (d, IH, J = 9 : -H 3') ; 5,47 (d, IH, j = 9 : -NHCO-) : 5,68 (d, IH, J = 7 : -H 2) 6,22 (t, IH, J = 9 : -H 13) ; 7,3 à 7,45 (m, 5H : -C6H5) ; 7,51 [t, 2H, J = 8,5
-OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,63 [t, IH, J = 8,5 : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,11 [d, 2H,
J = 8,5 : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 3
A une solution de 0,6 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 10 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 cm3 d'eau distillée puis goutte à goutte 0,57 cm3 d'une solution 1M de chloroformiate d'isopropyle dans le toluène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 3 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,6 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 20 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 2 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,38 g d'isopropoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,35 g d'isopropoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-113α, on obtient 0J1 g d'isopropo- xycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-1 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]*--^ = -31° (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (300 MHz ; CDC13) δ (ppm) : 1,11 et 1,17 (2d, 3H chacun, J = 7 : -CH(CU3)2) ; 1,13 (s, 3H : -CH3 16 ou 17 ) ; 1,26 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,7 (s, IH : -OH 1) ; 1,77 et 1,85 (2s, 3H chacun : -CH3 18 et -CH3 19) ; 1,85 (m, IH : -(CH)-H 6) ; 2,25 (m, 2H : -CH2- 14); 2,38 (s, 3H --COCH.3) ; 2,58 (m, IH : -(CH)-H 6) ; 3,5 (m, IH : -OH 2') ; 3,92 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,19 et 4,32 (2d, IH chacun, J = 8 : -(CH2)-20) ; 4,23 (m, 2H : -OH 10 et -H 7) ; 4,64 (s, IH : -H 2') ; 4,81 (m, IH, J = 7 : -CH(CH3)2) ; 4,96 (d,
IH, J = 9 : -H 5) ; 5,23 (s, IH : -H 10) ; 5,29 (d, IH, J = 9 : -H 3') ; 5,57 (d, IH, J =
9 : -NHCO-) ; 5,68 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,23 (t, IH, J = 9 : -H 13) ; 7,3 à 7,5 (m, 5H : -C6H5) ; 7,51 [t, 2H, J = 8,5 : -OCOC6H5(-H. 3 et -H 5)] ; 7,63 [t, IH, j = 8,5 :
-OCOC6H5(-H 4)] ; 8J2 [d, 2H, J = 8,5 : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 4
A une solution de 0,794 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bisJtrichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α dans 30 cm3 de diméthyl¬ formamide, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en une seule fois 0,209 g de carbonate de méthyl-1 cyclohexyle et de nitro-4 phényle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 9 heures à 80°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné de 300 cm3 d'eau distillée et de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La
Figure imgf000019_0001
17
phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 20 g de silice (0,04- 0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 18 à 32 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,2 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclo- hexyl)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 0,47 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclohexyl)oxycarbonyl- amino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éfhoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 0,94 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunies puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
Le résidu est additionné de 20 cm3 de dichlorométhane, le solide formé est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0,55 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 14 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 eri volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 23 à 37 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 5 heures. On obtient ainsi 0J64 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclohexyl)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy- l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]2^£> = -36° (c = 0,47 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ en ppm) : 1J0 à 2J0 (mt, 10H : -CH.2" du cyclohexyl) ; 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou
17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,37 (s, 3H : -CH3 en 1 du cyclohexyl) ; 1,70 (s,
IH : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,86 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,30 (mt, 2H : -Cfife- 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 2,60 [mt, IH : -(CH)-
E 6] ; 3,38 (d, IH, J = 3,5 : -OH 2') ; 3,92 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,20 [d, IH, J = 8 :
-(CH-H 20] ; 4,23 (mt, IH : -H 7) ; 4,25 (s, IH : -OH 10) ; 4,33 [d, IH, J = 8 :
-(CH)-H 20] ; 4,66 (s large, IH : -H 2') ; 4,96 (d large, IH, J = 10 : -H 5) ; 5,22 (s,
IH : -H 10) ; 5,30 (dd, IH, J = 10 et 2 : -H 3') ; 5,49 (d, IH, J = 10 : -NH- 3') ; 5,69 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,24 (t, IH, j = 9 : -H 13) ; 7,30 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3'
(-H 2 à -H 6)] ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, H, J = 7,5:
-OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,11 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande internationale PCT WO 92/08589.
Le carbonate de méthyl-1 cyclohexyle et de nitro-4 phényle peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,14 g de méthyl-1 cyclohexanol dans 15 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,79 g de pyridine anhydre puis goutte à goutte, en se maintenant à la même température, une solution de 2,01 g de chloroformiate de nitro-4 phényle dans 15 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,04-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-cyclohexane (50-50 en volumes)]. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,3 g de carbonate de méthyl-1 cyclohexyle et de nitro-4 phényle sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 5
En opérant comme dans l'exemple 4, mais à partir de 0,43 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 trifluorométhyl-1) éthoxy carbonylamino- 3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, obtenu par action du carbonate de (méthyl-1 trifluorométhyl-1) éthyle et de nitro-4 phényle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,075 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 trifluorométhyl-l)éthoxycarbonylamino-3 phényl-3 propio- nate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20*o = -28° (c = 0,44 ; méthanol)
- spectre de RMN (400 MHz ; CDC13) δ (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,54 et 1,60 [2s, 3H chacun : -C(CH3)2] ; 1,70 (s, IH : -OH 1) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,84 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,85 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 2,25 (d, 2H, J = 9 : -CH2- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 2,60 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,36 (d, IH, J = 5 : -OH 2*) ; 3,92 (d,
IH, J = 7 : -H 3) ; 4,18 [d, IH, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,211 (s, IH : -OH 10) ; 4,23 (mt, IH : -H 7) ; 4,33 [d, IH, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,63 (s large, IH : -H 2*) ; 4,95 (d large, IH, j = 10 : -H 5) ; 5,21 (s, IH : -H 10) ; 5,25 (d large, IH, J = 10 : -H 3') ;
5,68 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 5,73 (d, IH, J = 10 : -NH- 3') ; 6,62 (t, IH, J = 9 : -H 13); 7,30 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,52 [t, 2H, j = 7,5 : -OCOC6H5
(-H 3 et H 5)] ; 7,63 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8J2 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et H 6)] .
EXEMPLE 6
A une solution de 0,741 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 de pyridine anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,211 g de carbonate de méthyl-1 cyclopropyle et de tétrachloro-1, 2,2,2 éthyle dans 4 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis additionné de 10 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,9 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 30 à 37 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,578 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclopropyl)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 0,58 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclopropyl)carbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et de 25 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 2,3 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré soir verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 15 cm3 de méthanol et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
Le résidu est additionné de 50 cm3 d'eau distillée et le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 4 fois 10 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C pendant 16 heures. On obtient 0,32 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 5 heures. On obtient ainsi OJlg d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclopropyl)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [ ]20j) = -33° (c = 0,52 ; méthanol) 21
- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 0,48 et 0,80 (2mt, 2H chacun : -CH2- du cyclopropyl) ; 1,13 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH 16 ou 17) ; 1,42 (s, 3H : -CH3 en 1 du cyclopropyl) ; 1,76 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,75 à 1,90 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 1,83 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,28 (d, 2H, J = 8,5 : -CH2- 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; 2,58 [mt, IH : -(CH)-E 6]; 3,33 (mf, IH : -OH 2') ; 3,91 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,19 [d, IH, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,20 (s, IH : -OH 10) ; 4,23 (mt, IH : -H 7) ; 4,31 [d, IH, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,63 (s large, IH : -H 2') ; 4,94 (d large, IH, J = 10 : -H 5) ; 5,20 (s, IH : -H 10) ;
5,28 (d large, IH, J = 10 : -H 3') ; 5,51 (d, IH, J = 10 : -NH- 3') ; 5,68 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,22 (t, IH, J = 8,5 : -H 13) ; 7,25 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à
-H 6)] ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5(-H 3 et H 5)] ; 7,62 [t, IH, J = 7,5 :
-OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et H 6)].
Le carbonate de méthyl-1 cyclopropyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,567 g de méthyl-1 cyclopropanol dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 5°C, 0,38 cm3 de pyridine anhydre puis, en maintenant la même température, 0,72 cm3 de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis additionné de 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,15 g d'une huile jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur 25 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-cyclohexane (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 12 cm3. La fraction 3 est concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,14 g de carbonate de méthyl-1 cyclopropyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle sous forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 7
En opérant comme dans l'exemple 6, mais à partir de 0,60 g d'hydroxy-2 (chloro-2 diméthyl-l,Déthoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, obtenu par action du carbonate de (chloro-2 diméthyl-l,D éthyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,203 g d'hydroxy-2 (chloro-2 diméthyl-l,Déthoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy- l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [a]*-®--, = -34° (c = 0,45 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDC13) δ (ppm) : 1,16 et 1,28 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et -CH3 17) ; 1,41 et 1,44 [2s, 3H chacun : -C (0^3)2] ; 1.6 (s, IH : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,80 à 1,95 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,31 (ab, 2H, J = 16 et 9 : -CH2- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 2,60 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,35 (mf, IH : -OH 2') ; 3,65 et 3,76 (2d, IH chacun, J = 11 : -CH2C1); 3,95 (d, 11H, J = 7 : -H 3) ; 4J7 (s large, IH: -OH 10) ; 4,23 et 4,32 (2d, IH chacun, j = 8 : -CH2- 20) ; 4,24 (mt, IH : -H 7)
4,65 (s large, IH : -H 2') ; '4,95 (d large, IH, j = 10 : -H 5) ; 5,22 (s, IH : -H 10)
5,30 (d large, IH, J = 10 : -H 3*) ; 5,58 (d, IH, j = 10 : -NH- 3') ; 5,71 (d, IH, J = 7 -H 2) ; 6,27 (t, IH, J = 9 : -H 13) ; 7,30 à 7,50 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)]
7,50 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC6H5
(-H 4)] ; 8J2 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 8
En opérant comme dans l'exemple 6, mais à partir de 0,35 g d'hydroxy-2 cyclohexylcarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy - 2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-1 yle-13α, obtenu par action du carbonate de cyclohexyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl- oxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,090 g d'hydroxy-2 cyclohexylcarbo- nylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-1 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1J6 et 1,28 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et -CH3 17) ; 0,95 à 1,95 (mt, 1OH:
-CH2- du cyclohexyl) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,80 à 1,95 [mt, 11H : -(CH)-H 6] ;
1,87 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,27 (ab, 2H, J = 16 et 9 : -CH- 14) ; 2,42 (s, 3H : -COCH3); 2,61 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,40 (s large, IH : -OH 2') ; 3,94 (d, IH, J =
7 : -H 3) ; 4,15 à 4,30 (s, 2H : -OH 10 et -H 7) ; 4,20 et 4,33 (2d, IH chacun, J = 8 : -CH2- 20) ; 4,52 (mt, IH : -CH- du cyclohexyl) ; 4,68 (s large, IH : -H 2') ; 4,96 (d large, IH, J = 10 : -H 5) ; 5,23 (s, IH : -H 10) ; 5,34 (d large, IH, J = 10 : -H 3') ; 5,58 (d, IH, J = 10 : -NH- 3') ; 5,70 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,27 (t, IH, J = 9 : -H 113) ; 7,25 à 7,50 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,53 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,64 [t, IH, J = 7,5 : -OCOCgHs (-H 4)] ; 8,13 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 9
En opérant comme dans l'exemple 6, mais à partir de 0,75 g d'hydroxy-2 cyclobutyloxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13 , obtenu par action du carbonate de cyclobutyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2.2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,128 g d'hydroxy-2 cyclobutyloxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20*Q = -31° (c = 0,47 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,13 et 1,23 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et -CH3 17) ; 1,30 à 2,30 (mt, 6H : -CH2- du cyclobutyl) ; 1,75 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,75 à 1,90 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 1,82 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,10 à 2,30 (mt, 2H : -CH2- 1 ) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ;
2,57 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,32 (mf étalé, IH : -OH 2') ; 3,90 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,18 et 4,30 (2d, IH chacun, J = 8 : -CH2- 20) ; 4,22 (mt, IH : -H 7) ; 4,62 (d, IH,
J = 2,5 : -H 2') ; 4,80 (quintuplet, IH, J = 7,5 : -CH du cyclobutyl) ; 4,92 (d large,
IH, J = 10 : -H 5) ; 5,18 (s, IH : -H 10) ; 5,27 (d large, IH, J = 10 : -H 3') ; 5,58 (d,
IH, J = 10 : -NH- 3') ; 5,66 (d, 11H, J = 7 : -H 2) ; 6,22 (t, 11H, J = 9 : -H 13) ; 7,25 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,50 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,1 1 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 10
En opérant comme dans l'exemple 6, mais à partir de 0,71 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclopentyl)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl- oxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, obtenu par action du carbonate de méthyl-1 cyclopentyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13α, on obtient 0J03 g d'hydroxy-2 (méthyl-1 cyclopentyl)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]20-Q = -28° (c = 0,50 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1J5 et 1,26 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et -CH3 17) ; 1,45 (s, 3H : -CH3 du méthyl-1 cyclopentyl) ; 1,40 à 1,75 et 2,03 (2mt, respectivement 6H et 2H : -CH2" du méthyl-1 cyclopentyl) ; 1,76 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,80 à 1,90 [mt, IH : -(CH)- H 6] ; 1,85 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,30 (d, 2H, J = 9 : -CH2- 14) ; 2,36 (s, 3H : -COCH3) ; 2,59 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,30 (mf étalé, IH : -OH 2') ; 3,94 (d, IH, = 7 : -H 3) ; 4,10 à 4,30 (mf, IH : -OH 10) ; 4,22 et 4,32 (2d, IH chacun, J = 8 : -CÏÏ2- 20) ; 4,22 (mt, IH : -H 7) ; 4,62 (d, IH, j = 1,5 : -H 2') ; 4,95 (d large, IH, J =
10 : -H 5) ; 5,21 (s, IH : -H 10) ; 5,26 (d large, IH, J = 10 : -H 3') ; 5,43 (d, IH, J = 10 : -NH- 3') ; 5,70 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,23 (t, IH, J = 9 : -H 13) ; 7,30 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,50 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,11 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H
2 et -H 6)].
EXEMPLE 11
En opérant comme dans l'exemple 6, mais à partir de 0,35 g d'hydroxy-2
(pentyl-3)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, obtenu par action du carbonate de pentyl-3 et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyl-oxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0.H5 g d'hydroxy-2 (pentyl-3)oxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20D = .31° (c = 0,52 ; méthanol)
- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 0,76 et 0,84 (respectivement t large et t, 3H chacxin, J = 7,5 : -CH3 du pentyl) ; 1J5 et 1,26 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et -CH3 17) ; 1,40 à 1,60 (mt, 4H : -CH2- du pentyl) ; 1,69 (s, IH : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,80 à 1,95 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,31 (ab, 2H, J = 16 et 9 : -CH2- 1 ) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) • 2,60 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,31 (d, IH, J = 3 : -OH 2') ; 3,94 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,17 (s large, IH : -OH 10) ; 4,22 et 4,32 (2d, IH chacun, j = 8 : -CH2- 20) ; 4,24 (mt, IH : -H 7) ; 4,55 [quintuplet, IH, J = 7,5 : -CH(C2H5)2] ; 4,65 (s large, IH : -H 2') ; 4,95 (d large, IH, J = 10 : -H 5) ; 5,22 (s,
IH : -H 10) ; 5,32 (d large, IH, J = 10 : -H 3') ; 5,54 (d, IH, J = 10 : -NH- 3') ; 5,70 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,24 (t, IH, J = 9 : -h 13) ; 7,30 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,50 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, IH, J = 7,5:
-OCOC6H5 (-H4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 12
A une solution de 0J6 g d'hydroxy-2 [(méthoxy-4) benzyloxy-2 diméthyl-1,1] éthoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,115 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone puis 0,2 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20°C puis additionné de 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0J71 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 10 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,083 g d'hydroxy-2 (hydroxy-2 diméthyl-lJ)éthoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α] 0j = -31° (c = 0,47 ; méthanol)
- spectre de RMN (400 MHz ; CDC1 + ε CD3OD) δ (ppm) : 1,01 et 1,10 (2s, 3H chacun : -CH3 16 et -CH3 17) ; 1,18 et 1,22 [2s, 3H chacun : -C(CH3>2] : 1.62 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,70 à 1,85 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 1,80 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,04 et 2,17 (2dd, 2H, J = 16 et 9 : -CH2- 14) ; 2,28 (s, 3H : -COCH3) : 2,39 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,26 et 3,46 [2d, 2H, J ≈ 13 : -C(CH3)2 CH2OH] ; 3,76 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,08 (dd, IH, J = 13 et 7 : -H 7) ; 4,13 et 4,19 (2d, IH chacun, J = 8 : -CH2- 20) ; 4,46 (d, IH, J = 2 : -H 2') ; 4,85 (d large, IH, J =
10 : -H 5) ; 5,10 (s, IH : -H 10) ; 5,11 (d, IH, J = 2 : -H 3') ; 5,55 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,12 (t, 11H, j = 9 : -H 13) ; 7,15 à 7,35 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H
6)]; 7,38 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et -_ 5)] ; 7,49 [t, IH, J = 7,5 :
-OCOC6H5 (-H 4)] ; 7,97 [d, 2H, j = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
L'hydroxy-2 [[(méthoxy-4) benzoyloxy]-2 diméthyl-lJ] éthoxycarbonyl- amino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13α est obtenu par action du zinc dans l'acide acétique sur l'hydroxy-2 [[(méthoxy-4) benzoyloxy]-2 diméthyl-lJ] éthoxy- carbonyl-amino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2α époxy- 5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13 qui est lui-même obtenu par action du carbonate de [[(méthoxy-4 benzyloxy]-2 diméthyl-lJ] éthylen et de tétrachloro-1, 2,2,2 éthyle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-ll yle-13α.
Le (méthoxy-4) benzyloxy-1 méthyl-2 propanol-2 peut être préparé de la manière suivante :
A 120 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenu sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 15°C, 9,6 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium puis goutte à goutte, en se maintenant à la même température, une solution de 10,9 g de chloro-1 méthyl-2 propanol-2 dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute, goutte à goutte en se maintenant à cette température, une solution de 12,5 cm3 d'alcool méthoxy-4 benzylique dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre et maintient le mélange réactionnel sous agitation, à une température voisine de 20°C, pendant 48 hexires puis chauffe à 60°C pendant 8 heures et refroidi à une température voisine de 20°C et maintient 16 heures à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite ajouté à 1200 cm3 d'eau distillée et acidifié jusqu'à un pH voisin de 5 par addition de 175 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Après avoir ajouté 250 cm3 de dichlorométhane la phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C puis (0,27 kPa) à 60°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 500 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 13 à 45 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 13,6 g de (méthoxy-4) benzyloxy-1 méfhyle-2 propanol-2 sous forme d'une huile jaune.
Le carbonate de [[(méthoxy-4) benzyloxy]-2 diméthyl-lJ] éthyle et de tétrachloro- 1,2,2,2 éthyle est obtenu par action du (méthoxy-4) benzyloxy-1 méthyl-2 propanol sur le chloroformiate de tétrachloro- 1, 2,2,2 éthyle en présence de pyridine à 0°C.
EXEMPLE 13
En opérant comme dans l'exemple 4, mais à partir de 0,26 g d'hydroxy-2
(diméthyl-lJ propyne-2) yloxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13 , obtenu par action du carbonate de diméthyl-lJ propyne-2 et de nitro-4 phényle sur l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2ct époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βJ0β taxène-11 yle-13 , on obtient 0,013 g d'hydroxy-2 (diméthyl-lJ propyne-2) yloxycarbonylamino-3 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7βJ0β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm)
1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,26 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,60 et 1,64 [2s, 3H chacun : -C(CH3)2] ; 1,67 (s, IH : -OH 1) ; 1,79 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,87 (s, 3H :
-CH3 18) ; 1,87 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 2,35 (ab limite, J = 16 et 9 Hz, 2H : -CH2-
14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; 2,43 (s, IH : -C=CH) ; 2,60 [mt, IH : -(CH)-H 6] ;
3,27 (d, J = 4, IH : -OH 2') ; 3,95 (d, J = 7, IH : -H 3) ; 4,17 (s large, IH : -OH 10) ;
4,23 [d, J = 8, IH : -(CH)-H 20] ; 4,23 (mt, IH : -H 7) ; 4,32 [d, J = 8, IH : -(CH)-H 20] ; 4,64 (mt, IH : -H 2') ; 4,95 (dd, J = 10 et 2, IH : -H 5) ; 5,21 (s large, IH : -H
10) ; 5,33 (d large, J = 10, IH : -H 3') ; 5,52 (d, J = 10, IH : -NH- 3') ; 5,71 (d, J = 7, IH : -H 2) ; 6,26 (t, J = 9, IH : -H 13) ; 7,30 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H
6)] ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,63 [t, J = 7,5, IH : -
OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)]. Le carbonate de diméthyl-1,1 propyne-2 et de nitro-4 phényle, sous forme de cristaux crème fondant à 58°C, peut être obtenu par action du diméthyl-lJ propyne-2 ol sur le chloroformiate de nitro-4 phényle.
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adré- nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (la) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour 5 d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200
10 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0J et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0J et 50 mg/kg et, de préférence entre 0J et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus
15. approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effi¬ cacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE 20 On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux dérivés du taxane de formule générale :
Figure imgf000034_0001
OCOCgHg dans laquelle : Ar représente un radical aryle,
Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et
R représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical phényle non substitué, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical
° acétyle, R ne peut pas représenter un radical éthyle ou tert-butyle, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical aryle substitué, W\ représente un atome
* 5 d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical tert-butyle.
2 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles,
10 arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroyl-amino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxy-carbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba- moyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les
15 radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
3 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et
20 les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
4 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par xin radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy),
25 dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxy carbony lamino) .
5 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif de formule générale :
« 30 R-O-CO-X (II)
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R, -O-CO-OR, -O-Ph, dans lequel Ph représente un radical phényle substitué par un radical électro-attracteur, ou un reste tétrachloro- 1,2,2,2 éthoxy sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000036_0001
OCOC6H5 dans laquelle Ar est défini comme comme dans l'une des revendications 1 à 4, Gj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, dialkylarylsilylyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour donner un produit de formule générale :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle Ar, R, G et G 2 sont définis comme précédemment, puis remplace les groupements G et G2 par des atomes d'hydrogène.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'action du dérivé réactif de formule générale (II) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical -O-R ou -O-CO-OR sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (III) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. 35
7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'action du dérivé réactif de formule générale (II) dans laquelle X représente un radical -O-Ph est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les nitriles, les amides et les hydrocarbures aliphatiques halogènes à une température comprise entre 50 et 100°C.
8 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'action du dérivé réactif de formule générale (II) dans laquelle X représente un reste trichloro- 1,2,2,2 éthoxy est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les nitriles, les amides et les aminés aromatiques à une température voisine de 0°C.
9 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs Gj et G2 du produit de formule générale (IV) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans tm alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque G-ret/ou G2 représentent un radical trichoro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque G\ et/ou G2 représentent un radical silylé.
10 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle Ar est défini comme dans l'une des revendications 1 à 4, R est défini comme dans la revendication 1 et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxy- méthyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (VII), puis remplace les groupements protecteurs G , G2 et G3 par des atomes d'hydrogène.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes, éthylbenzène, isopropyl¬ benzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C.
12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs Gj , G et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.
13 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 4 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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