CZ187294A3

CZ187294A3 - Novel derivatives of baccatin iii and 10-deacetylbaccatin iii, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ187294A3
Application number: CZ941872A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 1995-01-18
Also published as: CA2127372A1; HU9402292D0; JPH07503477A; WO1993016060A1; AU3505093A; EP0625148A1; NO942910D0; FI943645A; FR2687151B1; NO942910L; TW242139B; MX9300628A; SK92794A3; ZA93821B; FR2687151A1; FI943645A0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů baccatinu III a 10deacetylbaccatinu III, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových derivátů taxanu obecného vzorce I

ve kterém

Ar znamená arylovou skupinu,

R, znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a t

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, alkinvlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahujících 3 až 6 uhlíkových atomů, cvkloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, případně substituovanou v ooloze alkylovou skuoin^u chsah'.·⁴'.'~í .1 4 u.h ' kové a torny '-bo íer.ylalkylovou skup. 3u, ve alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy/ nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 5- nebo 6-členncu nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou-skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž cykloalkylové, cvkloalkenvlová nebo bicykloalkylová skupina může být případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a když Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu aR^ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu , -R nemůže znamenat ethylovou nebo terč.butylovou skupinu, a když Ar znamená substituovanou arylovou skupinu a

R₁ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu , R nemůže znamenat terc.butvlovou skuDinu.

Výhodně Ar znamená fenylovou skupinu nebo alfa-nebo betanaftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skuDinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skuoinu, alkvlnu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonyiamino-skupinu, amino-skupinu, aikylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a triřluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 3 až 3 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylové skupina nebo alfa- nebo betanaftylová skupina.

pádně nými

Výhodněji Ar znamená substituována jedním substituenty zvolenými fenvlovou skupinu, která je přínebo několika stejnými nebo oclišz množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonvlamino-í luormethylovou skupinu.

Ještě výhodněji Ar znamená fenvlovou skupinu, která je případně substituována atomem chloru nebo atomem fluoru nebo alkylovou skupinou (methylovou skupinou), alkoxy-skupinou (methoxy-skupinou), dialkylamino-skupinou (dimeťnylamino-skupinou), acylamino-skupinou (acetylamino-skupinou) nebo alkoxykarbonylamino-skupinou (terč.butoxykarbcnylamino-skupincu).

Uvedené nové deriváty taxanu obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány reakcí reaktivního derivátu obecného vzorce II

R-O-CO-X (II) ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chl-''rn) něho zb-'re< , -O-CO-OR n a'· o

-O-Ph, ve kterém ?h znamená fenvlovou skupinu, která je substituována elektrofilní skupinou (skupinou přitahující elektrony), výhodně nitro-skupinou, v poloze para nebo ortho, nebo

1,2,2,2-tetrachlorethoxy-zbytek, s derivátem baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III obecného vzorce III

(III) ve kterém A má výše uvedený význam, G. znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyiová skupina nebo trialkylsilylová skupina, dialkylarvlsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, ve kterých každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a každý arylový zbytek výhodně .znamená fenvlovou skupinu, a G₂ znamena acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonvlová skupina, za vzniku produktu obecného vzorce IV

Ar

R-O-CO-NH

( IV) ve kterém Ar, R, a G₂ mají výše uvedené významy, a následným nahrazením skupin a G₂ atomy vodíku za vzniku produktu obecného vzorce I.

Obecně se reakce reaktivního derivátu obecného vzorce II s derivátem baccatinu nebo 1O-deacetylbaccatinu obecné- \ ho vzorce III v případě, že X znamená atom halogenu nebo skupinu -0R nebo skupinu -O-CO-OR, provádí v organickém rozpouštědle, jakým je ester jako ethylacetát, v přítomnosti minerální nebo organické báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný .

Obvykle se tato reakce provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě 20 °C.

Obecně se reakce reaktivního derivátu obecného vzorce II s derivátem baccatinu III nebo 1O-deacetylbaccatinu III obecného vzorce III v případě, že X znamená skupinu -0-?h, provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako například tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril, amidy, jako například dimethylformamid, a halogenované alifatické uhlovodíky, jako například dichlormethan, oři teplotě '50 až 100 °C.

Obecně se reakce reaktivního derivátu obecného vzorce II s derivátem baccatinu III nebo 1O-deacetylbaccatinu III obecného vzorce III v případě, že X znamená 1,2,2,2-tetrachlorethoxy-skupinu, provádí v inertním organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako například tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril, amidy, jako například dimethylformamid, a aminy aromatického charakteru, jako například pyridin, při teplotě blízké teplotě 0 °C.

Obecně se nahrazení oci ' skunin a obecného vzorce IV atomy vodíku provádí působením zinku v kyselině octové při teplotě 30 až 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodí7 ková nebo kyselina octová,v roztoko v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy v přítomnosti zinku v případě, že G₁ nebo/a G₂ znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, nebo v kyselém prostředí, jakým je například kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, V isopropanol) nebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkové při teplotě 0 až 40 °C v případě, že G_] nebo/a G₂ znamená silylovanou skupinu.

Derivát baccatinu III nebo 1O-deacetylbaccatinu III obecného vzorce III může být získán reakcí minerální nebo organické kyseliny, případně v alkoholu, za podmínek, které jsou bez účinku na ochranné skupiny G^ a G₂, s produktem obecného vzorce V

ve kterém Ar, G^ a G₂ mají výše uvedené významy, Boc znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu a R₂ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována ieánou nebo několika arvlovvmi skuoina.v.i f fen·-·', cv/mi skupinami) , neoo srvlovou s.vupinu ( tenyrovou s.<upmu) neoo R₂ a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh.

Produkt obecného vzorce V muže být získán reakcí oxa zolidinového derivátu obecného vzorce VI

(VI ) ve kterém Ar, Boc, R₂ ^a ^3 výše uvecene významy a který je případně ve formě anhydridu, s cerrvatem raxanu obecněno vzorce VII

(VII) ve kterém G. a G_o mají výše uvedené významy

Uvedená esterifikace se obecně provádí v přítomnosti končen z. 'ní ho činidla, .jakým ne kz r;cn · η v n 3 ·=:<;? .cvc·'· -.-3-¹.

karbodiimid nebo reaktivní karbonár jako c-dipyrrotvarnonar , a aktivačního činidla, jakým je díaIkylaminopyridi.n jako 4dimethylaminopyridin, a v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (benzem, toluen, xylen, ethylbenzen, isopropylbenzen, chlorbenzen), ether (tetrahydrofuran), nitril (acetonitril) nebo ester (ethylacetát), při teplotě 0 až 90 °C.

Oxazolidinový derivát obecného vzorce VI může být získán zmýdelněním v bázickém prostředí esteru obecného vzorce VIII)

(VIII) ve kterém Ar, R₂ a mají výše uvedené významy, a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována fenylovou skupinou.

Obecně se toto zmýdelnění provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid lithný, v alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je ethanol.

Ester obecného vzorce VIII může být získán reakcí methoxyalkenu, který je případně substituován jednou nebo několika arylovými skupinami (2-methoxypropen), gem-dimethoxyalkanu, který je případně substituován jednou nebo několika arylovými skupinami ( 2 ,.2-dimethoxypropan ).m nebo gem-dimethoxvcykloalkanu obsahujícího 4 až 7 uhlíkových atomů (1,1-dimethcxycyklo10

COOR, \

OH

IX) ve kterém Ar & R, mají výše uvedené významy, v racemické formě nebo výhodně ve formě 2R,3S.

Obecně se reakce methoxyalkenu nebo gem-dimethoxyalkanu nebo gem-dimethoxycykloaikanu s produktem obecného vzorce IX provádí v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti silné kvseliny, jakou je kyselina p-toiuensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, při teplotě od 0°C do teploty varu reakční směsi. Obzvláště vhodnými rozpouštědly pro tento účel jsou aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xylen).

Produkt obecného vzorce IX může být získán acylaci derivátu beta-fenvlisoserinu obecného vzorce X

Ar COOR.

H₂N C'H ve kterem Ar a R majr vyse uvecene vyznán·. 4 ooecv.

-rovaz rak, že se uvede v reakci

1 di-terc.butyldikarbonát v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ester jako methylacetát nebo ethylacetát, při teplotě 0 až 40 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě 20 °C.

Derivát beta-fenylisoserinu obecného vzorce X múze být •získán redukcí hydroxy-azidu obecného vzorce XI

Ar COOR, / \ (XI)

N₃ OH ve kterém Ar a mají výše uvedené významy.

Obecně se tato redukce provádí za použ ití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palaaium na uhlí, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ethylacetát. Redukce se výhodně provádí při teplotě 0 až 50 °C. Je výhodné provádět hydrogenaci za tlaku 0,1 až 0,5 MPa.

Produkt obecného vzorce XI může být získán reakcí azidu alkalického kovu, jakým je azid sodný, s esterem kyseliny beta-fenylglycicové obecného vzorce XII

XII )

Ar COOR ve kterém vvše uvedené významy.

2

Obecně se pracuje v hydroorganické směsi, jakou je směs vody a tetrahydrofuranu, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Ester obecného vzorce XII může být získán dehydrohalogenací produktu obecného vzorce XIII

ve kterém Ar má výše .-uvedený význam, Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu a a Ηθ, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu.

Obecně se tato reakce provádí v přítomnosti přebytku alkoxidu alkalického kovu, případně připraveného in šitu, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě -80 až 25 °C.

Produkt obecného vzorce XIII může být získán reakcí aldehydu obecného vzorce XIV

Ar-CHO (XIV) ve kterém Ar má výše uvedený význam, s halcgenidem kyseliny obecného vzorce XV

(XV) ve kterém Hal, R^ a Rg mají výše uvedené významy a který je předběžně anionizován.

Obecně se tato reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery (ethylether) a halogenované alifatické uhlovodíky (methylenchlorid) při teplotě -80 až 25 °C a v přítomnosti terciárního aminu (triethylaminX a anicnizačního činidla (di-n-butylbortriflát).

Produkt obecného vzorce XV může být získán reakcí halogenidu kyseliny halogenoctové, výhodně bromidu kyseliny bromoctové, s odpovídající lithnou solí oxazolidinonu.

Nové deriváty taxanu obecného vzorce I mohou být podle vynálezu také získány reakcí kyseliny obecného vzorce XVI

Ar COOH

Y_/ /

(XVI )

4 ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy a G. znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je methoxymethylová skupina,

1-ethoxyethylová skupina, benzvloxymethylová skupina, (beta-, trimethylsilylethoxy)methylová skupina, tetrahydropyrranylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxymethylová skupina nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonvlová skupina, případně ve formě anhydridu, s derivátem taxanu obecného vzorce VII a následným nahrazením ochranných skupin G^, G2 a G^ atomy vodíku.

Obecné se tato esterifikace provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid jako dicyklohexyIkarbodiimid nebo reaktivní karbonát jako 2-pyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyriain jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrroliainopyridin, v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (benzen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen, chlorbenzen), ether (tetrahydrofuran), nitrid (acetonitril), ester (ethylacetát), při teplotě 0 až 90 °C.

Nahrazení ochranných skupin G^, a G^ atomy vodíku se obecné provádí působením zinku v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 30 až 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy v přítomnosti zinku v případě, že některá z ochranných skupin znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, nebo v kyselém prostředí v případě, kdy některá z ochranných skupin znamená silylovanou skupinu.

Kyselina obecného vzorce XVI může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce XVII

RO-CO-NK

5 ve kterém R, Ar a mají výše uvedené významy a R_? znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována fenylovou skupinou, za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid sodný), uhličitan nebo nydrogenunličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitansodný, uhličitan draselný), \ v hydroalkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, při teplotě 10 až 40 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Produkt obecného vzorce XVII může být získán za oodmínek, které jsou obvyklé pro přípravu etherů, a zejména způsoby popsanými J-N.Denis-em v J.Org.Chem.,51,46-50 (1986) z produktu obecného vzorce XVIII >

RO-CO-NH _SCOOR\

OH (XVIII) ve kterém R, Ar a R^ mají výše uvedené významy.

Produkt obecného vzorce XVIII může být získán reakcí produktu obecného vzorce II s produktem obecného vzorce XIX

Ar

COORH,N OH (XIX) ve kterém a R-j mají výše rvebe.ne významy. Obe<

e se to

6 reakce provádí v organické rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhlίο itan sodný.

Produkt obecného vzorce ΧΙχ múze být získán redukcí azidu obecného vzorce XX coor₇ (XX)

N₃ - OH ve kterém Ar a R-, mají výše uvedené významy, který se získá známými zcůscby otevření epoxidu obecného vzorce XXI (XXI)

Ar coor₇ ve kterém Ar a R-. mají výše uvedené významy, za použití azidu sodného v teplém ethanolu.

Edoxíč obecného vzorce.XXI může být získán za podmínek popsaných F.W-Bachelor-em a R.K.Bansal-em v J.Org.Chem.,34, 3600-04( 1969).

V následující části popisu bude vynalez bxíže ovjasncn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, ktei / j- '.nczr.ečuč \r.ezen formulací patentových nároků.

7

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 0,5 g (2R,3S)-4-ethoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)7beta,1Obeta-karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3~amino-2-hydroxy3-fenylpropionátu ve 12,5 cn? ethylacetátu, který je udržován pod atmosférou argonu, se přidá 12,5 cm² nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 12 cn? destilované vody a potom najednou 93 mg adamantylfluorformiátu. Reakční směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vodná fáze se oddělí dekantací, načež se třikrát extrahuje 15 cn^J ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát -se zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,57 g bílé pevné pěny, která se přečistí chromatografický na 12 g silikagelu (0,04-0,063 mm) naplněného do kolony o průměru 1,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 5 cm\ Frakce 22 až 34 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 0,52 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epcxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)7beta,1Obeta-karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-adamantyloxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílé pevné pěny.

epoxy- 1 -hydroxy-9-oxo-bis- (.2,2,2-trichlorethoxy ) -7beta , 1 Obetakarbonyloxy- 1 1-taxen-13alfa-yl-3-adamabtyloxykarbonylami no3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve směsi 10 cn? methanolu a 10 cn?

8 kyseliny octové se zahřívá za míchání a pod argonovou atmosférou až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k roztoku přidá 1 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 5 cm dichlormethanu a filtráty se sloučí, načež se zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C.

Ke zbytku se přidá 20 cn? dichlormethanu při teplotě blízké 40 °C. Získá se 0,48 g bílé pevné pěny, která se přečistí chromatograf icky na 12 g silikagelu (0,04-0,063 mm.) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eiuční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 5 cn?. Frakce 17 až 37 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplo ta 40 °C a v průběhu 5 hodin.

Takto se získá (2R,3S)-4-acetoxv-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-i 3alfa 3 .-adamantyloxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát ve formě bílého nadýchaného pevného produktu.

Výtěžek: 0,2 g

Optická otáčivost /alfa/^° = -32° (c = 0,5, methanol)

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^)

1,14(s,3H):CK^ 16 nebo 17), 1,25(s,3H:-CH^ 16 nebo 17),

1.4 až 2,1 (m,1 5H:-CH^- a CH- adamantylu) ,

1,7(s,1H:-OH 1), 1,77 a 1,88(2s,3K každý:-CH₃ 18 a -CH₃ 19),

1,85 (m,1H: -CCH)~H 6),

2,31 (d, 2H, J = 9 : “CH-,2.4 (s,3H: -CCCH- ) , — 3

2,6 (m,1H: -(CH)-H 6) ,

3,35 (d, 1 Η,J = 5: -OH 2 ' )

3,93 (d,1H,J = 7: -H 3),

14) ,

9

4,2 a 4,32 (2d,	1H každý, J= 8:	-(CH₂)-20),
4,23	(s,1H: -OH	10),
4,25	(m,1H: -H	7) ,
4,64	(m,1H: -H	2' ) ,
4,96	(d,1K,J=9:	-H 5) ,
5,21	(s, 1 Η: -H	10 ) ,
5,27	(d,1H,J=9:	-H 3'),
5,44	(ά,1H,J=9:	-NHCO-),
5,69	( d , 1 K , J = 7 :	-H2 ) ,
6,24	(t,1K,J=9:	-H 13),
7,3 a	ž 7,45 (m,	5H: -C_rH_), o—o
7,51/	t, 2K,J=8,5	: -OCOC₆H₅(-H 3	a - H 5 ) / ,
7,62	/t, 1 ti, J=3 ,	5: -OCOC_cH_c(-H 4 o 5 —	)/,
8,13	/d,2H,J=8,	5: -OCOC_rH_c (-H b 5 —	2 a -H 6)/.

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonvloxy-11-taxen-13a1fa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylprooionát se získá následujícím způsobem.

g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-eooxy1- hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimeohyl4-fenyl-oxazolidin-5-karboxylátu se míchá s kyselinou mravenčí při teplotě 20 °C. Po zahuštění k suchu, vyjmutí zbytku dichlormethanem a přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 se získá 6,3 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-'nyaroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino2- hyóroxy-3-fenvlpropionátu ve formě bílé pevně pěny.

0

Optická otáčivost /alfa/_D - -39,7 (c = 1 , methanol).

Reakcí 10 g kyseliny (4S,5R)-3-cerc.ouroxy ΟύΩ V j. ”

2,2-dimethyl-4-fenyl-oxazolidin-5-karboxylové s 12,6 g 4-acetcxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alfa-dihydroxy-920 οχο-7beta,1 Obata-bis-(2,2,2-rrichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxe nu v toluenu při teolotě blízké 80 °C v přítomnosti dicyklohexylkarbodi imidu a 4-dimethylaminopyridinu se získá_v14 g ( 4 S, 5R ) - 4-ace to xy-2a lf a-be.n zovl oxy-5 bet a , 20-epoxy-1-hyaroxy9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11taxen-13alfa-yl-3-terč.butoxykarboňv1-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého nadýchaného pevného produktu.

0 o

Optická otáčivost /alfa/^ - -37,2 (c - 1, methanol).

Kyselina (4S,5R)-3-terc.butoxy-2,2-dimethy1-4-feny1oxazolidin-5-karboxylová může být připravena následujícím způsobem:

K míchanému roztoku 12,8 g (4S , 5R)-ethyl-3-terc.butoxykarbonvl-2,2~dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve 200 cr? ethanolu se v průběhu 10 minut přidá roztok 4,62 g hydrátu hydroxidu lithného v 80 cd ,vody. Po 10 minutách dalšího míchání se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný zbytek se ~ ~ ~ . 3 rozpustí v 70 cm vody, nacez se extrahuje trikrat 20 cm isopropyloxidu. Vodná fáze se potom okyselí na hodnotu pH blízkou 2,6 přidáním asi 100 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje 50 cn? dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 11,3 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butcxy-2,2-dimethvl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylové ve formě žlutého oleje, jehož optická otáčivost /alfa/^O = -3,3° (c - 0,8, chloroform).

(4 S,5R)-eth y1-3 -terc.butoxykarbony1-2,2-dimethyl4-f enyloxazolidin-5-karboxy 1/ i i.lče z„u'· ' n zoůscbem.

Roztok 11,7 g (2R,3S)-ethyl-3-terc.butoxykarbonylamino2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 3,6 cn? 2-methoxypropenu a 0,06 g kyseliny paratoluensulEonové ve 120 cn? toluenu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom přivede k varu, načež se k ní přidá 0,06 g kyseliny paratoluensul fonové . Zatímco se po kapkách přidává roztok 18,3 cn?

2- methoxypropenu v 82 cm³ toluenu za účelem udržení konstantního objemu reakční směsi, jímá se destilát do odměrného válce. Po hodině a 20 minutách destilace se přidá 0,06 g kyseliny paratoluensulfonové, načež se v destilaci pokračuje ještě po dobu 10 minut. Objem jímaného destilátu činí tehdy 100 cm\

Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se 3 , k ni prida 25 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dekantuje a potom dvakrát extrahuje 10 cn? dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 20,8 g žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 630 g silikagelu (průměr sloupce: 5,5 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm . Po zahuštění k suchu frakcí 3 až 9 za sníženého tlaku při teplotě 40 °C se získá 13 g (4S,5R)-ethyl3- terč.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutého oleje, jehož optická otáčivost /alfa/²°_D = -7,3° (c - 1, chloroform).

(2R,3S)-ethyl-3-terc,butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionát může být získán následujícím způsobem.

K nlíchanénvu roztoku 16 g ( 2R , 3S )-ethy í-3-ami.no-2-hydroxy-3-fenvlpropionátu ve 160 cm² dichlormethanu se ořidá 7,1 g lije roztok 22,1 g di-terč.buryldikarbonátu ve 40 cm^J dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3,25 hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 150 cm² vody. Organická fá22 ze se děkantuje a vodná fáze se extrahuje 50 cm dichlormethanu, načež se sloučené organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa ) o ' 3 při teplotě blízké 30 C. Získaný zbytek se rozetře v 50 cm isopropyletheru. Získaný pevný podíl se odfiltruje a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 20 °C.

Takto 'se získá 11,9 g (2R,3S)-ethyl-3-terc.butoxykarbony1amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 124 °C. Tento produkt má optickou otáčivost /alfa/²°_D = 6,3° (c = 1, chloroform).

(2R,3S)-ethyl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven způsobem popsaným H.Honig-em a kol. v Tetrahedron, 46, str.3841 (1990).

. 4-Acetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alfa-díhydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbcnyloxy-11-taxen může být připraven způsobem popsaným v evropském patentu EP 0 253 738.

Příklad 2

K roztoku (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 10 cm² dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 44 mg hydrogenuhličitanu sodného a najednou 0,13 g di-terc.pentyldikarbonátu.

Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá směs 20 cm² destilované vody a 20 ·.-? dichlormethanu. Vodná fáze s- ulic':.'' d ze -· ·* a ': , n se extrahuje .20 cm dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,66 g bílého pevného pěnovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na 13 g silikagelu (0,04-0,063 mm) naplněném v koloně o průměru 1,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 5 cm\ Frakce eluátu 10 až 17 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,52j(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,3trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl~3-terc.pentyloxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého nadýchaného produktu.

Jestliže se postupuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1_;s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,52 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta , 20-epoxy- 1 -hydroxy-9-oxo-7beta , 10beta-bis-(2,.2,2-tricnlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.pentyloxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, potom se získá 0,18 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.pentyloxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alfa/²°_D = -35° (c = 0,4, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^) delta (ppm)

0,8 (t,3H,J = 7: CH^GH^ karbamátu),

1,15 (s,3H: -CH₃ 16 nebo 17),

1,25 (s,3H: -CH₃ 16 nebo 17),

1,32 (s,6H: -C(CH₃)₂ karbamátu),

1,69 (q,2H,J - 7: karbamátu),

1,73 (s,1H: -OH 1),

1,85 /m,1H: -(CH)-H 6/, 1,87 (s,3H: -CH₃ 18), 2,29 (d,2H,J = 9: -CH,14) ,

2,39 (s,3H): -COCH₃ ) , 2,59 /m,1H: -(CH)-H 6/, 3,4 (m,1H: -OH 2'),

3,92	{d,1H,J	= 7: -H 3 ) ,
4,19	a 4,32 (	2d,1H každý,J =	8: -(CH₂)-20),
4,24	(m,2H: -	-OH 10 a -H 7 ) ,
4,64	( m, 1 H : -	-H 2' ) ,
4,95	(d,1H,J	= 9 : -H 5) ,
5,22	(s,1H: -	-H 10),
5,28	(d,1H,J	= 9: -H 3'),
5,47	(d,1H,J	= 9: -HCO),
5,68	(d,1H,J	= 7 : -H 2),
6,22	(t,1H,J	= 9: -K 13),
7,45	(m,5H: -	-c₆h₅L·
7,51	/t,2H,J	=8,5: -OCOC_gH₅	(-H 3 a -H 5)/,
7,63	/t,1H,J	=8,5: -OCOC-H6 o	(-H 4)/,
8,11	/d,2H,J	= 8,5: -OCOC^H6 t>	(-H 2 a -H 6)/.

Příklad 3

K roztoku (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo~7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichloretnoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 10 cii? ethylacetátu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 10 cn? nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného „ _ 3 a 10 cm destilované vody a potom jeste po kápkách 0,5/ cm 1M roztoku isopropylchlorformiátu v toluenu.

Reakční směs blízké 20 °C. Vodná 3 huje trikrat 10 cm vysuší nad síranem suchu za sníženého se míchá po dobu 30 minut při teplotě fáze se oddělí dekantací a potom extra ethylacetáru. Organické fáze se sloučí hořečnat ' · ’’ --jí ' 'tom zahustí k tlaku (2,i k?a; při tep~'cě 40 °C.

Takto se získá 0,6 g bílého pevného nadýchaného pro25 duktu, který se přečisti chromatograficky na 20 g silikagelu (0,04-0,063 mm) naplněném v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a '.methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 5 cn?. Frakce 2 až 11 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,38 g (2R,3S)4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-isopropylkarbonylamino-3-fenyl-2-hydrcxyprcpionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu.

Jestliže se postupuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,35 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trixhlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alf a-y1-3-isopropoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, potom se získá 0,11 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5ceta,20-epoxy1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-1-taxen-13alfa-yl-3-isoprocoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky :

,20 optická otáčivost /alfa/ nukleární magnetickorezonanční spektrum:

= -31 (c = 0,5, methanol)

( 300	MKz	, CC	>Cl-j) delta (ppm
1,11	a 1	,17	(2d,3H každý,J -
1,13	(s,	3H:	-CH₃ 16 nebo 17),
1 , 26	(s,	3H:	-CH₃ 16 nebo 17),
1 ,7	( s , 1	H: -	OH 1 ) ,
1 ,77	a 1	,85	(2s,3H každý: -CH
1,85	(m,	1H :	-(CH)-H 6 ) ,
2,25	(m,	-	...” '
2,38	(s,	3H:	-COCH₃),
2,58	(m,	1H:	-(CH)-H 6),
3,5	(m, 1	J : -	•CH 2 ' ) ,

a -CH₃ 19),

-CH(CK₃ ) _?

3,92 (ά,1K,J = 7 : -Η 3 ) ,

4,19 a 4,32 (2d,ΙΗ každý,J = 8: -(CH₂)-20),

4,	23	(m,	2 H: _ u	10 a -H 7 ) ,
4,	64	( s ,	1 K: -K	2') ,
4,	8 1	(m,	lří,J =	7: -CH(CH₃)₂),
4,	96	(d,	1 n, j —	9: -K 5),
5,	23	( s,	1 Η: -H	.10) ,
5,	29	(d,	1H,J =	9, -H 3 ' ) ,
5 ,	57	(d,	lh,J =	9: -NKCO-),
5,	68	(d,	1 ti, J —	7: -K 2),
6,	23	(t,	1H,J =	9: -K 13),
7,	3 a	ž 7	,5 (m,	5H: -C_cH,}, 6—a
7,	5 1	/t,	2ri, J —	8,5: -OCOCgH. (-H 5)/,
63	/t	, 1 K	. ,J = 8	,5: -OCOC_cH-(-K 4)/,

8,12 /d,2H,J - 8,5: -OCOC.H_(-H 2 a -H 6)/.

OD — —

Příklad 4

K roztoku 0,794 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta, 20-eooxy-l-hydroxy-9-oxo-7 bet a , 1 Obeta-bis- (2,2,2-tric’nlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-y1-3-amino-2-hydroxy-3fenvlorooionátu ve 30 dimethylformamidu, udržovanému pod atmosférou argonu, se najednou přidá 0,209 g 1-methylcyklohe_Xyl-4-nitrofenvlkarbonátu ’ Reakční směs se potom míchá po dobu 9 hodin při teplotě 80 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a potom se k ní přidá 300 cm destilované vody a 100 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom dvakrát extrahuje 50 cín ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se bílv pevný nadýchaný produkt, který se přečistí chromakoloně o průměru 2,5 cm, pnceaiz se jaxo £-ucni soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 15 cm . Frakce 13 až 32 se sIouí.:· ·; s;.í k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 0,2 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-bpnzoyloxy5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy-3~(1-methylcyklohexyl )oxykarbonylamino-3-fenylpropionátu ve formě bílého nadýchaného produktu.

Roztok 0,47 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxenu-13alfa-yl-2-hydroxv-3-(1-methylcyklohexyl)oxykarbonylamino-3-fenylpropionátu ve směsi 10 cm³ methanolu a 10 cn? kyseliny octové se zahřívá za míchání a pod atmosférou argonu až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k takto zahřátému roztoku přidá 0,94 g zinkového prášku. Reakční směs se potom míchá do dobu 15 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 10 cn? dichlormethanu, filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) oři teolotě blízké 40 °C.

Ke zbytku se přidá 20 cm dichlormethanu, vyloučený pevný zbytek se oddělí filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Získá se 0,55 g bílého pevného nadýchaného produktu, který se přečistí chromatograficky na 14 g silikagelu (0,04-0,063 mm) naplněného do kolony o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 5 cm\ Frakce 23 až 37 se sloučí a zahusti za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 5 hodin.

oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl2-hydroxy-3-(1-methylcyklohexyl)oxykarbonylamino-3-fenylpropicnátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alfa/^^- ~36° (c = 0,47, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: <

(400 MHz, CDCl^) delta v ppm

1.10 až 2,10 (mt,10H: -CH₂~ cyklohexylu) ,

1,15 (s,3H: -CH^ 16 nebo 17),

1.25 (s,3H: -CH₃ 16 nebo 17),

1.37 (s,3H: -CH₃ v poloze 1 cyklohexylu),

1,70 (s,1H): -OH 1),

1,78 (s,3H: -CH₃ 19),

1.86 /mt,1H: -(CH)-H 6/,

1.87 (s,3H: -Cí^),

2.30 (mt,2H: -CH₂“ 14),

2,40 (s,3H: -COCH₃),

2,60 /mt,1H: -(CH)-H 6/,

3.38 (d,1H,J = 3,5: -OH 2'),

3,92 (d,1H,J = 7: -H 3),

4,20 /d,1H,J = 8: -(CH-K 20/,

4.23 (mt,1H: -H 7),

4.25 (s,1H: -OH 10),

4,33 /d,1H,J = 8: -(CH)-H 20/,

4,6 6 (šir.s,1H: — H 2'),

4,96 (šir.d,1H,J=10: - H 5 ) ,

5,22 (s,1H:-H 10),

5.30 (dd,1H,J = 10 a 2_ -H 3^?),

5,49 (d,1H,J = 10: -NH- 3'),

5,69 (d,1H,J = 7: -H 2),

6.24 (t,1H,J=9: -Η 13),

7,45 /mt,5H: -C_gH_g v poloze 3 (-H 2 až -H 6)/,

7,51 /t,2H,J = 7,5: -OCOC_gH ( - H 3 a -H 5)/,

7,62 /t,H,J = 7,5: -OCOC_gH₅ (-H 4)/,

8.11 /d,2H,J - 7,5: -OCOC,H_ (-H 2 a -H 6).

b Ξ (2R,3S)- 4-acetoxy-2a1fa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-tr ichlorethoxy)karbonyloxy-·i taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven způsobem popsaným v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/08589.

1-Methylcyklohexyl-4-nitrofenylkarbonát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,14 g 1-methylcyklohexanolu v 15 cm^ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se při teplotě blízká 20 °C přidá 0,79 g bezvodého pyridinu a potom ještě po kačkách a při udržování stejné teploty roztok 2,01 g 4-nitrofenylchlorformiátu v 15 cm^ dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se bílý pevný nadýchaný produkt, který se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,04-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,3 g 1~methylcyklohexyl-4-nitrofenylkarbonátu ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 5

Jestliže se postupuje způsobem podle příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzovloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy-3-(1 methyl-1-trifluormethyl)etnoxykarbonylamino-3-fenylpropionátu, získaného reakcí (1-methyl-1-trifluormethyl)ethyl-4-nitrofenylkarbonátu s (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-eooxvnyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátem, potom se získá 0,075 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzovloxy5 bet a , 2 0--epoxy- 1 , 7 beta , 1 Obe ta-tri hydroxy-9-o xo- 1 1 - taxen- 1 3alf a30 </l-2-hydroxy-3-( 1 -methyl- 1 -triflucrmethyl) ethoxykarbonylamino3-fsnylpropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky: _K optická otáčivost /alfa/^ = -23° (c = 0,44, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400	MHz, CDC1₃) delta (	ppm)
1,15	(s,3H: -CH^ 16 nebo	17) ,
1,25	(s,3H: -CH₃ 16 nebo	17) ,
1,54	a 1,60 /2s,3K každý	: -C(C
1 ,70	(s,1H: -OH 1),
1,77	(s,3H: -CH₃ 19),
! ,84	(s,3H: -CH₃ 18),
1,85	/mt,1K: -(CH)-K 6/,
2,25	(d,2H,J = 9: -CK₂-	14) ,
2,37	(s,3K: -COCH₃),
2,60	/mt,lH: -(CH)-H 6/,
3,36	(d,1H,J = 5: -OH 2'	) ,
3,92	( d , 1 H , d = 7: -H 3) ,
4,13	/d,1H,J = 3: -(CH)-	H 20/,
4,21	1 (s,1H: -OH 10),
4,23	(m i— , 1 H. — n / ) ,
4,33	/d,1H,J = 3: -< CH)-	H 20/,
4,63	(šir.s,1 Η: -H 2: ),
4,95	(šir.d,1H,J = 10: -	H 5 ) ,

5,21	( s , 1 H : -	H 10),	5,25 (šir	-d,1H,J =	10: -H 3 ),
5,63	(d,1H,J	= 7 : -	H 2) ,
5,73	(d, 1 H, J	= 10:	-ΝΞ- 3'),
6,62	(t,1K,J	— 9 ; _	H 13),
7,30	až 7,45	/mt,5H	: -C_cK, v 6 □	poloze 3	(-K 2 až -K
7,52	/t,2H,J	= 7,5:	-OCOC.K.	(-H 3 a H	5)/,
			O 3
7,63	/1, 1 H, d	= 7,5:	-OCOC-H_c o 5	(-H 4)/,
8,12	/d,2H,J	= 7,5:	-CCOC,H-	(-H 2 a H	6 ) /.

Příklad 6 .< roztek;. 0,741 g ( 2H, 3S )-4-acetoxv-2alfa-benzoyloxy31

5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy3-fenylpropionátu v 10 cn? bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se po kapkách přidá roztok 0,211 g 1-methyl-cyklopropyl-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu ve 4 cm³bezvodého pyridinu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 10 cm^ destilované vody a 10 cn? dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom se extrahuje dvakrát 10 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,9 g bílého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm), naplněného v koloně o průměru 1,5 mm, přičemž se jako elučnísoustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 15 c.mU . Frakce 30 až 37 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě 4 0 °C.

Takto se získá 0,578 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxv-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-{2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy-3-(1-methylcyklopropyl)oxykarbonylamino-3-fenylpropionátu ve formě bílého nadýchaného produktu.

Roztok 0,58 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-y1-2-hydroxy-3-(1-methylcyklooropyl)karbonylamino-3-fenylpropionátu ve směsi 25 cm^ methanolu a 25 cm^ kyseliny octové se zahřívá za míchání pod argonovou atmosférou až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k roztoku přidá 2,3 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá do dobu °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom třikrát promyje 15 cn? methanolu a filtráty se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při te32 plotě blízké 40 °C.

Ke zbytku se přidá 50 cn? destilované vody, načež se vykrystalizovaný pevný podíl oddělí filtrací, čtyřikrát promyje 10 cm³ destilované vody a vysuší za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin.

Takto se získá 0,32 g bílého pevného nadýchaného produktu, který se přečistí chromatografíčky na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 5 cm³. Frakce, které obsahují pouze požadovaný produkt, se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 5 hodin.

Takto se získá 0,11 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzovloxv-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-2-hydroxy-3-(1-methylcyklopropyl)oxykarbonylamíno-3 fenvlorooionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alřa/³^ = -33° (c = 0,52, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^) delta (ppm)

0,48 a 0,80 (2mt,2H každý: -C^^- cyklopropyl
1,13	( s , 3 H :	-H^ 16 nebo 17),
1,25	( S , 3 H:	-CH^ 16 nebo 17),
1,42	(s,3H:	-CH^ v poloze 1 cyklopropylu),
1 ,76	(S,3H:	-CH₃ 19),
1,75	až 1,90	/mt,1H: -(CH)-H 6),
1 ,83	(s,3H:	-CH₃ 13),
2,28	(d,2H,J	=8,5: -CF„- 14),
2, 33	(S,3H:	-coch₃),
2,58	/mt,1H:	-(CH)-H 6/,
3,33	(mf,1H:	-OH 2·'),

3,91	( d , 1 Η, J = 7 : - H 3 ) ,
4,19	/d,1H,J = 8: -(CH)-H 20/	t
4,20	( S , 1 H : -OH 10),
4,23	(mt,1H: -H 7),
4,31	/d,1H,J = 8: -(CH)-H 20)	r
4,63	(šir.s,1 Η: -H 2· ),
4,94	(šir.d,1H,J = 10: -H 5),
5,20	(s,1H: - H 10),
5,28	(šir.d,1 Η,J = 10: -H 3 )	t
5,51	(d,1H,J=10: -NH- 3'),
5,68	( d , 1 K, J = 7 : - H 2 ) ,
6,22	(t, 1 Η,J = 3,5: -H 13),
7,25	až 7,45 /mt,5H: -CgH,. ^v	poloze 3'	(-H 2 až
7,51	/t,2H,J = 7,5: -OCOCVH o 5	(-H	3 a H	5)/,
7,62	/t,1H,J = 7,5: -OCOCgH-	(-H	4)/,
8,12	/a,2H,J = 7,5: -OCOCV-L· 0 t	(-H	2 a H	6)/.

•H 6)/,

1-Methylcyklopropyl-1,2,2, 2-tetrachlorethylkarbonáí může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,567 g 1-methylcyklopropanolu v 10 cm^ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se oři teplotě blízké 5 °C přidá 0,38 cm^ bezvodého pyridinu a potom ještě při udržování téže teploty 0,72 cn? 1,2,2,2-tetracnlorethylchlorformiátu. Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 10 cn? 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 10 cn? dichlormethanu. Organické fáze. se sloučí, promyjí 10 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 1,15 g světležluténo oleje, který se přečistí chromatograficky na 25 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolonv o Drúměru 1 cm, Dřičemž se jako eluční soustava do34 užije směs dichlormethanu a cyklohexanu v objemovém poměru 50: 50 a jímají se frakce o objemu 12 cn?. Frakce 3 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 0,14 g 1-methylcyklopropyl-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 7

Jestliže se postupuje jako v příkladu 6 avšak s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,60 g (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obetabis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11 -taxen-13alfa-yl-2hydroxy-3-(2-chlor-1,1-dimethyl)ethoxykarbonylaminc-3-fenylpropionátu, získaného reakcí (2-chlor-1,1-dimethyl)ethyl-1,2,2,2tetrachlorethylkarbonátu s (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1-hydroxv-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-zrichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydrcxy-3-fenylprooionátem, potom se získá 0,203 g (2R,3S)-4-aceto:<y-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1,7beta,10beta-S-oxo-11-taxen-13aIfayl-2-hydroxy-3- ( 2-chlor-1 , 1 -dimethyl) ethoxykarbcnylamir.o-3fenylpropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alfa/^^ -34° (c = 0,45, methanol) , nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl-j) delta (ppm)

1,16 a 1,28 (2s,3H každý: -CH₃ 16 a -CH₃ 17),

1,41 a 1,44 /2s,3H každý: -C(CH₃)_?/,

1 , 69	(s,1H: -OH 1	) ,
1 , 78	(s,3H: -Cý₃	19),
1 , 80	až 1,95 /mt,	1 H : - (C H ) - H 6 / ,
1 ,87	(s,3H: -CH₃	18),

2,31 (ab,2H,J = 16 a 9: -CH₂~ 14),

2,37	(s,3H: -COCH₃),
2,60	/mt,1H: -(CH)-H 6/,
3,35	(mf,1H: -OH 2 ' ) ,
3,65	a 3,76 (2d,1H každý,J ~ 11:	-CH₂C1),
3,95	(d,1 1 Η,J = 7: -H 3),
4,17	(šir.s,1H: -OH 10),
4,23	a 4,32 (2d,1H každý,J = 8:	-CH₂- 20),
4,24	(mt,1H: -H 7 ) ,
4,65	(šir.s,1 Η: -H 2 i ) ,
4,95	(šir.d, 1h’,J = 10: -H 5) ,
5,22	(s,1H: -H 10),
5,30	(šir.d, 1 Η,J = 10: -H 3 ; ) ,
5,58	(d, 1H,J - 10: -NH- 3·') ,

5,71 (d, 1 Η, J = 7: -Η 2), 6,27 (t,1H,J = 9: -H 13),

7,30	až 7,50	/mt,5H	: -CgH^ v poloze 3-(-	•H 2 až -H 5)/,
7,50	/t,2H,J	- 7,5:	-OCOCgH	5	(-H 3 a -H	5)/,
7,61	/t,1H,J=	--Ί ,5: -	OCOC_cH_c 6 5	(-	-H 4)/,
8,12	/d,2H,J	= 7,5:	-ΟΟΟΟθΗ	5	(-H 2 a -H	6)/.

Příklad 8

Jestliže se postupuje jako v přikladu 6 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,35 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1 Obeta-bis(2,2,2-trichloretnoxy)karbonyloxy-1-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy3-cyklohexylkarbonylamino-3-fenylpropionátu, získaného reakcí cyklohexyl-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu s (2R,3S)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta1Obeta-bis-(2,2,2-trichloretnoxy)karbonyloxy-11-taxen-1laifayl-l-amino^-hydroxy-l-f enylpropionátem, potem se získá 0,090 g trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-2-hydroxy-3-cyklohexylkarbonylamino-3-fenylpropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

nukleární magnetickorezonancm spektrum: (400 MHz, CDCl^) delta (ppm)

1,16	a 1,28 (	:2s,3H každý: -CH	16 a -CH₃	17)
0,95	až 1,95	(mt,10H: -CH₂~ c	yklohexylu)	/
1,77	(s,3H: -	-CH₃ 19),
1 ,80	až 1,95	/mt,11H: -(CH)-H	6/,
1 ,87	(s,3H: -	-CH₃ 18),
2,27	(ab,2H,J = 16 a 9: -CH-	14) ,
2,42	(s,3H:	-cock₃),
2,61	,/mt, 1 H :	-(CH)-K 6/,
3,40	(šir.s,	1H: -OH 2 ') ,
3,94	(d, 1H, J	= 7: -H 3),
4,15	až 4,30	(s,2H: -OH 10 a	-H 7) ,
4,20	a 4,3 3	(2d,1H každý,J =	8: -CH₂~ 20	),
4,52	(mt,1H:	-CH cyklohexylu)	f
4,68	(šir.s,	1 Ε: -H 2 ') ,
4,96	(šir.d,	1H,J = 10: -H 5),
5,23	( S , 1H :	-H 10),
5,34	(šir.d,	1H,J = 10: -H 3^;)	r
5,58	(d, 1Η, J	= 10: -NH- 3 ' ) ,
5,70	(d,1H,J	= 7: -H 2),
6,27	(t,1H,J	- 9 : -H 113),
7,25	a z 7,50	/mt,5fí: -C_cH_ v	poloze 3'(-	H 2
7,53	/t,2H,J	= 7,5: -OCOC_gH₅'	(-H 3 a -H	5)/,
7,64	/t,1H,J	= 7,5: -OCOC_gH₅	(-H 4)/,
8,13	/d,2H,J	- 7,5: -OCOC^n^0 j	(-H 2 a -H	6)/.

Příklad 9

Jestliže se postupuje jako v příkladu 6 s výjimkou spořívající v tem, že se vvjhází 2 '0,7 5 : { 2 ?., 3S ) - 4-aceto:·:·; ·· .. 1benzoyloxy-5beta , 2 0-epoxy·- 1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11 -taxen-13alfa yl-2-hydroxy3-cyklobutyloxykarbonylamino-3-fenylpropionátu, získaného reakcí ( 2R, 3S)-4-acetoxy-2alfe-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxv-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-1 1-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenvlpropionátu s cyklobutyl-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátem, potom se získá 0,128 g ( 2R, 3S )-4-acetoxy-2al^_,f abenzoyloxy-5beta , 20-epoxy1 ,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11 - taxen-13alfa-yl-2-hydroxy3-cyklobutyloxvkarbonylamino-3-fenvlpropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristik··/ .

optická otáčivost /alfa/²⁰ = -31° (c

0,47, methanol) nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400	MHz, CDCl^) delta (opm
1 ,13	a 1,23 (2s,3H každý: -CH^ 16 a -CH^ 17),
1 , 30	až 2,30 (mt,6H: -CH^- cyklobutyl): 1,75 (s,3K
1,75	až 1,90 /mt,1H: -(CH)-H 6/,
1 ,82	(s,3H: -CK^ 13),
2,10	až 2,30 (mt,2H: -CH₂~ 14),
2,37	(s,3H: -C0CH₃),
2,57	/mt,1K: -(CH)-H 6)/,
3,32	(mf rozt.,1H: -OH 2 ),
3,90	( d , 1 n , J = 7 : - H 3 ) ,
4,18	a 4,30 (2d,1H každý,J = 3, -ΟΗ₂~20),
4,22	(mt,1H: -H 7),
4,62	{d,1H,J = 2,5: -H 2 ) ,
4,80	(kvint.,1H,J % 7,5 -CH cykoobutylu,
4,92	(šir.d,1H,J = 10: -H 5),
5,18	(Ξ,1H: -H 10),
5,27	( sir . d, 1 ti, J = 10: -H 3 i ) ,
5,53	(d,1H,J - 10: -NH- 3 ' ),
5,66	(d,11K,J = 7: -H 2),

6,22 ír,

7,	25	až 7,45	/mt, 5 H :	-C.H- ν-	poloze 3·^ζ(-	H 2 až - H
				α r		— —
7,	50	/1,2 H, J	= 7,5:	-OCOC _rH _ 6 3	(-H 3 a -H	5 )/,
7,	o 1	/1, i H, J	= 7,5:	~ococ₆h₅	(-H 4)/,
3,	1 1	/d,2H, J	~ 1,5·.	-ococ₅h₅	( - H 2 a -H	6 ) /.

Příklad 10

Jestliže se postupuje jako v příkladu 6 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,71 g (2R,3S)-4-acetóxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy ) karbonyloxy- 1 1 - taxen-13alfa-yl-2-hydroxy-3-(1-methylcyklopentyl)oxykarbonylamino-3-fenylpropionátu, získaného reakcí 1-methylcyklopentyl-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu s (2R,3S)-4-acetoxy~2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11 taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátem, potom se získá 0,103 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy-3-(1-methylcyklopentyl)oxykarbonylamino-3-fenylpropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alfa/²⁽^_D= -2S°C (c = 0,50, methanol) , nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^) delta (ppm)

1,15 a 1,26 (2s,3H každý: -CH₃ 16 a -0Η_β 17),

1,45 (s,3H: -CH₃ 1-methylcyklopentylu),

1,40 až 1,75 a 2,03 2mt, 6H resp. 2H: -CH₂- 1-methylcyklopentylu) ,

1,76 (s,3K: -ΟΗ_β 19),

1,80 až 1,90 /mt,1H: -(CH)-H 6 /,

1,85 (s,3H: -CH₃ 18),

2.30 (d,2H,J = 9: -CH₂“ 14),

2,36 (s,3H: -COCH₃),

2,59 /mt,1H: -(CH)-H 6/,

3.30 /mt rozt.,1H: -(CH)-H 6/,

3,30 rozt., 1H: -OH 2') ,

3.94 (d.1H,J - 9: CH,“ 20),

4,22 ( m c , 1 H; - H .· - H 7 ') ,

4,62 (d, 1 Η,J = 1,5: - H 2 ') ,

4.95 (šir.d,1H,J = 10: ~H 5),

2 1	( s,	1H:	-H	10) ,
26	( ši	r.d,	1H,	J - 10: -H 3·/	) ,
43	(d,	1H, J	=	10: -NH- 3Ú,
70	(d,	1H, J	=	7: -H 2),			\
23	(t,	1H, J	=	9: -H 13),
30	až	7,45	/m	it,5H: -C_ďH_c V 6 5	poloze 3^;)-	-H 2 až -H 6)/
50	/t,	2H, J	=	7,5: -OCOC,H_c O 5	(-H	3 a -H	5)/,
61	/t,	1H, J	=	7,5: -OCOC,H O 3	(-H	4)/,
1 1	/d,	2H, J	-	7,5: -OCOC_rH_co 5	(-H	2 a -H	6)/.

Příklad 11

Jestliže se postupuje jako v příkladu 6 s výjimkou soočívající v tom, že se vychází z (2R,3S)-4-acetoxv~2alfa-benzovloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alřa-yl-2-hydroxy-3-(3-pentyl)oxykarbonylamino-3-fenylpropionátu, získaného reakcí 3pentyl-1,2,2,2tetrachlorethylkarbonátu s (2R,3S)-4-acetoxv2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obetabis- ( 2 , 2 , 2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátem, potom se získá 0,115 g (2R,3S)4-aceoxy--2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-2~hydroxy-3-(3-pentyl)oxvkarbonylamino-3-fenylpropionátu ve formě bílého oevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

0 optická otáčivost /alfa/ = -31 ° (c = 0

52, methanol,

nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCi	3'	400	MHz) delta (ppm)
0,76	a	0,84	(šir.t resp, t,3H každý,J = 7
1,15	a	1 ,26	(2s, 3H každý: -CH^ 16 a -CH^
1,<10		i r n
1,69	(s	, 1H:	-OH i ) ,
1 ,78	( s	,3H:	-CH₃ 19),
1 ,80	až	1,95	/mt,1H: -(CH)-H 6/,

5: -CK^ pentylu), 17) ,

1 , 87	(s,3H: -CH₃ 18),
2,31	(ab, 2H, J = 16 a 9 :	- 14 ) ,
2,38	(s,3H: -COCH₃),
2,60	/mt,1H: -(CH)-H 6/,
3,31	(d, 1H, J = 3 : -OH 2 ·' ) ,
3,94	(d,1H,J = 7: -H 3),
4,17	(šir.s,1H: -OH 10),
4,22	a 4,32 (2d,1H každý,J =	8: -Ch’₂-	20) ,
4,24	(mt,1 Η: -H 7),
4,55	(kvint.,1H,J = 7,5: -CH	(^C2^K5) 2^'
4,65	(šir.s,1H: -H 2·),
4,95	(šir.d,1H,J = 10: -H 5)	r
5,22	( s,1H: -H 10),
5,32	(šir.d,1H,J = 10: -H 3'	) ,
5,54	(d,1H,J = 10: -NH- 3'),
5,70	(d, 1 Η, J = 7 : - H 2 ) ,
6,24	(t,1H,J=9: -H 13),
7,30	až 7,45 /mt,5H: -C_cH. v	poloze 3	(-H 2
7,50	/t,2H,J = 7,5: -OCOCgHg	(-H 3 a -	H 5 ) / ,
7,61	/t,1H,J = 7,5: -CCCCgH-	(-H 4)/,
8, 12	/d,2H,J = 7,5: -OCOCgH₅	(-H 2 a	-H 6)/.

Příklad 12

K roztoku 0,16 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfayl-2-hydroxy-3-/(4-methoxy-2-benzyloxy-1,1-dimethyl/ethoxykarbonylamino-3-fenylpropionátu v 10 cm³ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,115 g 2,3-dicnlor-5,6-dikyanobenzochinonu a potom ještě 0,2 cm³ destilované vody. Reakční směs se potom míchá po dobu iedné hodiny a 30 minut pri replota h 1 u^Λ °C, nacez se k ní přidá 100 cm dachlorme tínánu. Organzcra raze se oudeli o-akantací, dvakrát promyje 50 cm^J nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 0,171 g bílého pevného nadýchaného produktu, který se přečistí chromatograficky na 10 g silikagelu (0,063-0,2 mm)naplněného do kolony o průměru 1 cm, přičemž se použije eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce ocbjemu 5 cn?. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 0,083 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-1i-taxen13alfa-yl-2-hydroxy-3-(2-hydroxy-1,1-dimethvl)ethoxykarbonylamino-3-fenylpropionátu ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alfa/^® = -31° (c=0,47, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400	MHz, CDC1₃ e £CD₃OD) delta (	ppm)
1,01	a 1,10 (2s,3H každý: -CH^ 16	a -CH₃ 17),
1,18	a 1,22 /2s,3H každý: -CÍCH^)	2/'
1 ,62	(s,3H: -CH₃ 19),
1 ,70	až 1,85 /mt,1H: -(CH)-H 6/,
1 ,80	(s,3H: -CH₃ 18),
2,04	a 2,17 (2dd,2H,J = 16 a 9: -	CH₂- 14),
2,28	(s,3H: -COCK₃),
2,39	/mt,1H: -(CH)-H 6/,
3,26	a 3,46 /2d,2H,J = 13: -C(CK₃	)2 TH ₂ OH/,
3,76	(d , 1 Η, J - 7 : - H 3 ) ,
4,08	(dd,1H,J = 13 a 7: -H 7),
4,13	a 4 .· 19 ( -- ' - J - ~ -	... — ... D n \
4,46	(d, 1K,J - 2: -H 2· } ,
4,85	(šir.d,1 Η,J = 10: -H 5),
5,10	(s,1H: -H 10),

1 1	(d,1H,J = 2:	-H 3),
55	(d,1H,J =7:	-H 2) ,
1 2	(t,11H, J = 9	: -H 13),
1 5	až 7,35 /mt,	cH: ^_c6^H5	v	poloze 3'(-	-H	2 až
38	/t,2K,J = 7,	5: -OCOC₆H	5	(-H 3 a -H	5	)/,
49	/t,1H,J = 7,	5: -OCOC,H Ό	5	( ~ H ) / ,
97	/d,2H,J = 7,	5: -OCOCgH	5	(-H 2 a -H	6	)/-

( 2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,7beta,1 O beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy3-/2-(4-methoxy)benzoyloxy/-1,1-dimethyl/ethoxykarbonylamino3-fenyloropionát se získá reakcí zinku v kyselině octové s (2R,3S) - 4-acetoxy-2 alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy- 1 -hydroxy9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy1 1 -taxen- 1 3alf a-yl-2-'nydroxy-3-/2-/ ( 4-methoxy ) benzoyloxy/- 1,1 — dimethyl/ethoxykarbonylamino-3-fenvlpropionáten, který se zase získá reakcí /2-/(4-methoxy)benzyloxv/-1,1-dimethylethylen-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu s (2R,3S)-4-acetoxy2a1fa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obetabis- ( 2 , 2 , 2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátem.

(4-Methoxy)-1-benzyloxy-2-methyl-2-propanol může být připraven následujícím způsobem.

K 120 cn? bezvodého dimethylformamidu, udržovaného po atmosférou argonu, se při teplotě blízké 15 °C přidá 9,6 g olejová suspenze (50% hmotnostně) nydridu sodného a potom ještě po kapkách a při udržování téže teploty roztok 10,9 g 1chlor-2-methyl-2-propanolu ve 20 ce? bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá při teplotě blízké 20 °C po kankách roztok 12,5 cm 4-methexyben.zylalktholu ve 20 cm^ bezvodého dimetny 1 íormamidu a s:aes se mřena pri řeze replone po dobu 48 hodin. Potom se reakční směs zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 8 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou

Ca při této teplotě se udržuje po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom přidá k 1200 cn? destilované vody a okyselí na hodnotu pH blízkou 5 přidáním 175 cn? 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 250 cn? dichlormečhanu se vodná fáze oddělí dekantací, načež se extrahuje dvakrát 250 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a potom za tlaku 0,27 kPa při teplotě 60 °C. Zbylý olej se přečistí chromatografíčky na 500 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm, přičemž se jako eluč.ní soustava použije samotný dichlormethan a jímají se frakce o objemu 75 cm^. Frakce 13 až 45 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 k?a) oři teolotě 40 °C.

Takto se získá 13,6 g 1-(4-methoxy)benzyloxy-2-methyl2-propanolu ve formě žlutého oleje.

/2-/4->Iethoxy ) benzyloxy/- 1 , 1 -dimethyl/ethyl-1,2,2,2tetrachlorethylkarbonát se získá reakcí 1-(4-methoxy)benzyloxy2-methylpropanolu. s 1 , 2,2,2-tetrachlorethylchlorformiátern v přítomnosti pvridinu oři teolotě 0 °C.

Příklad 13

Jestliže se postupuje jako v příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,26 g (2R,3S)-4-acetoxv-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-2-hydroxy3-(1,1-dimethyl-2-propin)yloxykarbonylamino-3-fenylpropionátu, získaného reakcí 1,1-dimethylpropin-4-nitrofenylkarbonátu s (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxytaxen—13a_ca-yr-j-anznc-z-nycroxy-j-zeny i prooioná oem, potom se získá 0,013 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5heta,20epoxy- 1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa yl-2-hy44 droxy-3-(1,1-dimethyl-2-propin)yloxykarbonylamíno-3-fenylpropionátv ve formě bílého pevného nadýchaného produktu, který má následující charakteristiky: nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,CDC1₃) delta (v ppm)

1,15 (s,3H: -CH₃ 16 nebo 17),

1.26 (s,3H: -CH₃ 16 nebo 17),

1.60 a 1,64 /2s,3H každý: -(C(CH₃)_?/,

1,67 (s,1H: -OH 1),

1,79 (s,3H: -CK₃ 19),

1,87 (s,3H: -CH₃ 18),

1,87 /mt,1H: -(CH)-K 6/,

2,3 5 (ab limit. ) ,J = 16 a 9 Hz,2H: -CH₂- 14),

2,-38 (s,3H: -COCH₃ ) ,

2,43 (s,1H: -C=CH),

2.60 /mt,1H: -(CH)-H 6/,

3.27 (d,J = 4,1H: -OK 2 ·') ,

3.95 (d,J = 7, 1H: - H 2),

4,17 (šir.s,1H: -OH: -OH 10),

4,23 /d,J = 8,1H: -(CH)-H 20/,

4,23 (mt,1H: -H 20/,

4.32 /d,J = 8,1H: -(CH)-H 20/,

4,6 4 (mt,1 Η: -H 2'),

4.95 (dd,J = 10 a 2, 1H: -H ' 5,

5,21 (šir.s,1H: -H 10),

5.33 (šir.d,J = 10,1H: -H 3·'),

5.52 (d,J = 10,1H: -NH- 3 í,

5,71 (s,J = 7,13: -H 2),

6,26 (t,J = 9,1H: -H 13),

7,30 až 7,45 /mt,5H: v· poloze 3·' (-H 2 až -H 6)/, o a — —

7.52 /t,J = 7,5,2K: -OCOC_gH₅ (-H 3 a -H 5)/, ,63 7,5,1H: -OCOC,7 . 7’ <;

O

8,12 /d,J = 7,5,2H: -OCOC^ (-H 2 a ~K 6)/.

1,1-Dimethyl-2-propin-4-nitrofenylkarbcnát ve formě krémově zbarvených krystalů tajících při teplotě 58 °C může být získán reakcí 1,1-dimethyl-2-propinolu s 4-nitrofenvlchlorformuátem.

Nové produkty obecného vzorce I mají obzvláště zajímavé _kbiologické účinky.

Tyto nové produkty obecného vzorce I významně inhibují abnormální proliferaci buněk a mají terapeutickou účinnost umožňující léčení nemocí, u kterých dochází k patologickým stavům spojeným s uvedenou abnormální proliferaci buněk. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo vazebné tkáně, kůži, mozek, plíce, pohlavní orgány, Ivmfatický nebo ledvinový systém, buňky mléčných žláz nebo krvinky, játra, zažívací ústrojí, slinivku břišní a štítné a adrenální žlázy. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, tuhé nádorv, rakovinu vaječníku, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu prostaty, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin, rakovinu varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, chcriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgki.novu chorobu, melanomy, mnohotný myelom, chronickou lymfocytní leukémii a akutní nebo chronický granulocytní lymfom. Nové produkty podle vynálezu jsou obzvláště užitečné při léčení rakoviny vaječníku. Produkty podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo retardování vzniku nebo recidiv patologických stavů nebo pro léčení těchto patologických stavů.

Produkty podle vynálezu mohou být nemocnému podávány v různých formách odpovídajících zvolenému způsobu podání, kterým je výhodně parenterální podání. Parenterální- sedaní zamuskulární podání nebo sub^kutánní podání. Výhodnějším podáním je intraperitoneální nebo intravenozní podání.

vyrn

.. z z <

ucm obsahují alespoň jeden produkt obecného vzorce Ia v množství, které je dostatečné pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné, resp. jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad, nosičů nebo pomocných látek. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně tyto farmaceutické kompozice mají formu vodných roztoků nebo suspenzí a injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulcační činidla, barviva, konzervační prostředky nebo stabilizační činidla.

Volba přísad nebo pomocných látek může být ovlivněna rozpustností a chemickými vlastnostmi použitého produktu, způsobem podání a vžitými farmaceutickými praktikami.

Pro Darenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamcvý olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, například ethvloleát.

Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli rozpuštěné ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenozní podání za předpokladu, že hodnota pH těchto roztoku je vhodně nastavena a že je zajištěna isotonicita, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo jiným vhodným způsobem, který nepříznivě neovlivňuje vlastnosti farmaceutické kompozice.

Je samozřejmé, že všechny produkty tvořící součást farmaceutické kompozice mu^ysí být čisté a v použitém množství netoxické.

Tyto kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné látky. Množství účinné látky v kompozici je takové, aby bylo možné předepsat vhodné dávkování. Výhodně se tyto

- 47 farmaceutické kompozice připraví tak, aby jednotková dávka obsahovala 0,01 až 1000 mg účinné látky v případě parenterálního podání.

Použití produktů podle vynálezu může být provedeno současně s podáváním ostatních terapeuticky účinných látek, které zahrnují antineoplastická léčiva a monoklonální protilátky, jakož i současně s imunologickou terapií nebo radioterapií nebo současně s podáváním modifikátorů biologické odezvy. Tyto modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokinv a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF. Další chemoterapeutická činidla, použitelná při léčení poruch podmíněných abnormální buněčnou proliferací, zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkové yperitv jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty jako busulfan, nitrosomočoviny jako carmustin, lomusin, semustin a streptczccin, triazeny jako dacarbazin, antimetabolity, jako analogy kyseliny listové, například methotrexat, analogy pyrimidinu jako fluorouracil a cvtarabin, analogy purinů, jako merkaotopurin a thioguanin, přírodní produkty jako alkaloidy z Vinca rosea jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy jako L-asparagináza, různá činidla jako koordinační komplexy platiny, například cisplatina, substituované močoviny jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu jako procarbazin, adrenokortikoidní supresory jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla jako adrenokortikosteroidy jako prednison, progestinv jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a mecestrolacetát, oestrogenv jako diethylstilbestrol a ethinylestradiol, anticestrogeny jako ron.

Použitelnými dávkami v rámci provádění způsobu podle u jsou dávky , která uvolňují profylaktická léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Dávky se mění v závislosti na způsobu podání, zvoleném konkrétním produktu a charakteristikách léčeného pacienta. Obecně jsou těmito dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch podmíněných abnormálIní buněčnou proliferací. Produkty podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocí může být dosaženo rychlé odezvy na relativně silné nebo slabé dávky a potom je zapotřebí podávat je slabé udržovací dávky nebo nepodávat d^ávky žádné. Obecně budou na počátku léčení podávány jen slabé dávky, načež budou v případě potřeby podávány dávky čím dál tím silnější až do okamžiku, kdy bude dosaženo optimálního účinku. V případě ostatních nemocí může být nezbytné podávat udržovací dávky 1- až 8-krát denně,výhodně 1- až 4-krát denně, a to podle fyziologické potřeby pacienta. Rovněž je možné, že v případě některých nemocí bude zapotřebí podávat účinnou látk jednou až dvakrát denně.

jouze

U člověka tyto dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. V případě intraperitoneálního podání budou tyto dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg, výhodně 0,5 až 50 mg/kg a ještě specifičtěji 1 až 10 mg/kg. Při intravenózním podání činí tyto dávky obecně 0,1 až 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg a ještě specifičtěji 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že volba nejvncdnějšího dávkování bude záviset na způsobu podání, hmotnosti pacienta, jeho obecném zdravotním stavu, jeho věku a na všech ostatních činitelích, které mohou ovlivnit účinnost léčení.

Následující příklad ilustruje kompozici podle vynálezu.

Příklad ' t mc crcduktu z.n t. ?· v z. ·. ·. ·'. z ‘ se rozpustí v 1 cm' produktu Emulphor EL 820 a 1 cm^J einanolu, načež se získaný roztok zředí 18 cm³ fyziologického roztoku. Tato kompozice se podává zaváděním do perfuze fyziologického roztoku po dobu jedné hodiny.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Nové deriváty taxanu obecného vzorce ve kterém

Ar znamená arylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku nebo acetyLovou skuoinu a

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skuoinu obsahující 1 až 3 uhlíkových atomů, alkenylovou skuoinu cbsahuiící 3 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykioalkvlovou skuoinu obsahujících 3 až 6 uhl íkcvi-n atomů, cvklc.- ke-·· ůobicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou příoadně substicuovánv ⁴edn£m nebo několika substituenty zvolenými ·? mro?^:50 ny zahrnující atomy halogenů, hydroxv-skupinu, alkyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje ! až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupi- ’ nu, 1-piperazinylovou skupinu, případně substituov=nou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahu j ící 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykioalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových aromů, cykioalkenylovou skupinu obsahující 4 az 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, která na jedním nebo několika subst zahrnující atomy halogenů, ah cí 1 až 4 uhlíkové atomy a a) 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 5- nebo 6-čIennou nasycer tou heterocyklřekou ·skupinu, tuována jednou nebo několika bujícími po ’ až 4 uhlíkových je připadne substituovarituenty zvolenými z množiny Lkylovou skupinu cbsahujíLkyloxy-skupinu obsahující

'.ou nebo nenasycenou dusíkakterá je případně substialkylovýtni skupinami cbsaí atomech, ořičemž cykloalkylová, cvkloalksnylová nebo bicykloalkylová skupina může .být případně substituována jednou nebo několika alkvlovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a když Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu aRj známe ná atom vodíku nebo acetylovou skupinu , -R nemůže znamenat ethylovou nebo terč.butylovou skupinu, a když Ar znamená substituovanou arylovou skupinu a

R znamená.

lovou skuoinu.

atom
2. Nové deriváty taxanu podle nároku 1, ve kterých Ar znamená fenvlovou skupinu nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu', alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinvlovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupin.u, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, arovlamino-skupinu, alkoxykarbonylami.uo-skuoinu, amino-skuoinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skuoinu, alkoxykárbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyanc-skupinu, nitro-skuoinu a trifluormethvlovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 3 až S uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylová skuoina nebo alfanebo beta-naftylová skupina.
3. Nové deriváty taxanu podle nároku 1, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituentv zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a trifluormethvlovou skuoiuu.
4. Nové deriváty taxanu podle nároku 1, ve kterých Ar znamená fenvlovou skupinu, která je případně substitucvána například methylovou skupenou, alkoxy-skupincu, například metnoxy-skupinou, dialkylamino-skupinou, například dimethylamir.o-skuoinou, acylamino-skupinou, .například acetvlami.no52 skupinou, nebo alkoxykarbonylamino-skupinou, například terc.butoxykarbonylamíno-skupinou.
5. Způsob přípravy nových derivátů taxanu podle některého z nároků 1 až 4,vyznačený tím, že se uvede \ v reakci reaktivní derivát obecného vzorce II

R-O-CO-X (II) ve kterém R má význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, nebo skupinu -0-R, -O-CO-OR nebo -O-Ph, kde Ph znamená fenylovou skupinu substituovanou elektrofilní skupinou, nebo 1,2,2,2-tetrachlorethoxy-skupinu, s derivátem baccatinu III nebo 1O-deacetylbaccatinu III obecného vzorce

Ar h₂n

OH ve kterém Ar má význam uvedený v některém z nároků 1 až 4, znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jako 2,2,2-trichlorethoxvkarbonylcvou skupinu nebo trialkyIsilylovou skuoinu, dialkvlarvlsilylovou skupinu, alkvlčiarylsilvlovop skupinu nebo triarylsilylovou ‘.tupena, vc kterých xaždy -ckyrovy zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a každý arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, a G₂ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, za vzniku produktu obecného vzorce ve kterem Ar, R, G. a G^ mají výše uvedené významy, načež se skupiny G. a nahradí atomy vodíku.
6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č e n ý t í m , že se reakce reaktivního derivátu obecného vzorce II, ve kterém·

X znamená atom halogenu nebo skupinu -0-R nebo -O-CO-OR, s derivátem baccatinu III nebo 1O-deacetylbaccatinu III obecného vzorce III provádí v organickém rozpouštědle, jakým je ester jako ethylacetát, v přítomnosti minerální nebo organické báze, jakou je nydrogenuhličitan sodný, při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačený t í m , že se reakce reaktivního derivátu obecného vzorce II, ve kterém X znamená skuoinn -C-ki, · om ní ~· zvoleném z množiny zahrnující ethery, nitriiy, amidy a halogenované alifatické uhlovodíky při teplota 50 až 100 °C.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se reakce reaktivního derivátu obecného vzorce II, ve kterém

X znamená 1,2,2,2-tetrachlorethoxy-skupinu, provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery) nitrilv, amidy a aromatické aminy při teplotě blízké 0 °C.

\
9. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin G^ a G^ produktu obecného vzorce IV atomy vodíku se provádí působením zinku v kyselině octové při teplotě 30 až 60 °C nebo minerální nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy v přítomnosti zinku v případě, že G₁ nebo/a G₂ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, nebo v kyselém prostředí v případě, že G^ nebo/a G₂ znamenají silvlovanou skupinu.
10. Způsob přípravy nového derivátu taxanu podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený t í m , že se uvede v reakci kyselina obecného vzorce XVI

Ar COOK

RO-CO-NK

0-C-(xvi) ve kterém Ar má význam uvedený v některém ' nároků ’ z .

R má význam uvedený v nároku ; a z-.ame..ci ochrannou u ,u.. u hydroxy-funkce, jakou je methoxymethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, be.nzyloxymethylová skupina, ( beta-trimethy 1silyletnoxy)methylová skupina, tetranydropyranylová skupina,

2,2,2-trichlorethoxymethylová skupina nebo 2 , 2 , 2-trichlorethoxykarbonylová skupina, případně ve formě anhydridu, s derivátem taxanu obecného vzorce VII, načež se nahradí ochranné skupiny G₁ , 6>2 ^a ^3 ^atomy vodíku. ^v
11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se esterifikace provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid jako dicyklohexylkarbodiimid nebo reaktivní karbonát jako 2-pyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-cyrroiidinopyridin, a v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, například benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropvlbenzen a chlorbenzen), ether, například tetrahydrofuran, nitril, například, acetonitril, ester, například ethylacetát, při teplotě 0 až 90 °C.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se nahrazení ochranných skupin , G₂ a G^ atomy vodíku provádí působením zinku v přítomnosti kyseliny octové při teoiotě 30 až 60 °C nebo minerální nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy v přítomnosti zinku v případě, že jedna z ochranných skupin znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, nebo v kyselém prostředí v případě, že jedna z ochranných skupin znamená silvlovanou skupinu.
13. Farmaceutická kompozice, že obsahuje dostatečné množství vyznačená alespoň jednoho de tím, vatu coule rexterano z - .. - . ..... ci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými produkmy, které jsou inertní nebo fyziologicky aktivní.