FR2687151A1 - Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Nouveaux dérivés du taxane de formule générale (1), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ar représente un radical aryle R1 représente hydrogène ou acétyle R représente alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle,cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle, à l'exception des produits pour lesquels Ar représentant un radical aryle et R1 représentant hydrogène ou acétyle, R représente un radical tert.butyle ou éthyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale:
Figure img00010001

leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétéroeyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant I à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical phényle non substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical éthyle ou tert-butyle, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical aryle substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical tert-butyle.
De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acylarnino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, aikyl amino, diaikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino).
Selon la présente invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé réactif de formule générale:
R-O-CO-X (II) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R ou -O-CO-OR, sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale::
Figure img00030001

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou triaikylsilyle, dialkylarylsilyle, aikyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie aryle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour donner un produit de formule générale:
Figure img00030002

dans laquelle Ar, R, G1 et G2 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements G1 et G2 par des atomes d'hydrogène pour donner le produit de formule générale (I).
Généralement, l'action du dérivé réactif de formule générale (II) sur le dérivé de la baccatine ffi ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (fui) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium.
Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 20"C.
Généralement le remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 du produit de formule générale (IV) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque G1 et /ou G2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 400C lorsque G1 et/ou G2 représentent un radical silylé.
Le dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (fui) peut être obtenu par action d'un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G1 et G2 sur un produit de formule générale:
Figure img00040001

dans laquelle Ar, G1 et G2 sont définis comme précédemment, Boc représente le radical tert-butoxycarbonyle et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'oxazolldine de formule générale:
Figure img00040002

dans laquelle Ar, Boc, R2 et R3 sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale:
Figure img00050001

dans laquelle G1 et G2 sont définis comme précédemment.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une diallryl- aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90"C.
Le dérivé de l'oxazolidine de formule générale (VI) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester de formule générale:
Figure img00050002

dans laquelle Ar, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la lithine en opérant dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que l'éthanol.
L'ester de formule générale (Vm) peut être obtenu par action d'un méthoxyalcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (méthoxy-2 propène), d'un gem-diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (diméthoxy-2,2 propane) ou un gem-diméthoxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone (diméthoxy-1,1 cyclohexane) sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale:
Figure img00060001

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S.
Généralement, la réaction du méthoxyalcène ou du gem-diméthoxyalcane ou du gem-diméthoxycycloalcane avec le produit de formule générale (IX) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène).
Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la ,ss phénylisosérine de formule générale:
Figure img00060002

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 400C, de préférence voisine de 20"C.
Le dérivé de la Sphénylisosérine de formule générale (X) peut être obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale:
Figure img00060003

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une température comprise entre 0 et 50"C. I1 est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression comprise entre 1 et 5 bars.
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un azoture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide Fphénylglycidique de formule générale:
Figure img00070001

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (XII) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale:
Figure img00070002

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome et R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle.
Généralement, on opère en présence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 C et +250C.
Le produit de formule générale (XIII) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale:
Ar-CHO (XIV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure d'acide de formule générale:
Figure img00070003

dans laquelle Hal, R5 et R6 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogénés (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 C et 25"C, en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'anionisation (triflate de di-n-butylbore).
Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bromoacétique sur le sel de lithium de l'oxazolidinone correspondante.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un acide de formule générale:
Figure img00080001

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, (frtriméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (VII), suivi du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90 C.
Le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué généralement par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.
L'acide de formule générale (XVI) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale:
Figure img00090001

dans laquelle R, Ar et G3 sont définis comme précédemment et R7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithine, soude), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en opérant à une température comprise entre 10 et 400C, de préférence voisine de 25"C.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu dans les conditions habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986), à partir du produit de formule générale:
Figure img00090002

dans laquelle R, Ar et R7 sont définis comme précédemment.
Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale:
Figure img00090003

dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment. Généralement, on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium.
Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par réduction d'un azide de formule générale:
Figure img00090004

dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, qui est obtenu selon les méthodes connues d'ouverture d'un époxyde de formule générale:
Figure img00100001

dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, au moyen d'azoture de sodium dans l'éthanol à chaud.
L'époxyde de formule générale (XXI) peut être obtenu dans les conditions décrites par F.W. Bachelor et R.K. Bansal, J. Org. Chem., 34, 3600-04 (1969).
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 0,5 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a dans 12,5 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 12,5 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 12,5 cm3 d'eau distillée puis en une seule fois 93 mg de fluoroformiate d'adamantyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20"C. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 3 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient 0,57 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 12 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [êluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 22 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 0,52 g d'adamantyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl oxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 0,52 g d'adamantyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,10C3 taxène-11 yle-13a dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60"C puis on ajoute 1 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60"C puis refroidi à une température voisine de 20 C et filtré sur verre fritté garni de célite.
Le verre fritté est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.
Au résidu, on ajoute 20 cm3 de dichlorométhane. Le solide formé est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0,48 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 12 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 17 à 37 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 5 heures.On obtient ainsi 0,2 g d' adamantyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxêne-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -32 (c =0,5; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz;CDCl3) 6 (ppm) :1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,26 (s, 3H : -CH3 16 ou 17); 1,4 à 2,1 (m, 15H: -CH2- et -CH- de l'adamantyl) ; 1,7 (s, 1H: -OH 1); 1,77 et 1,88 (2s, 3H chacun : -CH3 18 et -CH3 19); 1,85 (m, 1H : -(CH)-H 6); 2,31 (d, 2H, J =9Hz: -CH214); 2,4 (s, 3H: -COCH3) ; 2,6 (m, 1H:-(CH)-H 6); 3,35 (d, 1H, J = 5 Hz: -OH 2'); 3,93 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 4,2 et 4,32 (2d, 1H chacun, J = 8 Hz :-(CH2)- 20); 4,23 (s, 1H: -OH 10); 4,25 (m, 1H: -H 7); 4,64 (m 1H : -H 2'); 4,96 (d, 1H,
J = 9 Hz: -H 5); 5,21 (s, 1H: - 10) ; 5,27 (d, 1H, J = 9Hz: -H 3'); 5,44 (d, 1H,
J = 9 Hz: -NHCO-); 5,69 (d, 1H, J = 7 Hz: -H2) ; 6,24 (t, 1H, J = 9 Hz: -H 13); 7,3 à 7,45 (m, 5H: -C6H5); 7,51 [t, 2H, J = 8,5 Hz: -OCOC6H5(-fl 3 et -H 5)]; 7,62 [t, 1H, J = 8,5 Hz : -OCOC6H5(-H 4)]; 8,13 [d, 2H, J = 8,5 Hz: -OCOC6Hs (-H2et -H 6)].
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétox4 benzoyloxy2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
On agite 14 g de tert.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxêne-11 yle-13a avec de l'acide formique à une température de 20 C.Après concentration à sec, reprise du résidu par le dichlorométhane et purification par chromatographie flash (éluant: dichlorométhane méthanol [95-5 en volumes)], on obtient 6,3 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -39,70 (c =1; méthanol).
On obtient 14 g de tert.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidi necarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -37,2" (c = 1 ; méthanol) par action de 10 g d'acide tert.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar boxylique-5-(4S,5R) sur 12,6 g d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-il dans le toluène à une température voisine de 80"C en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylamino-4 pyridine.
L'acide tert-butoxycarbonyl- 3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -3,3 (c = 0,8 ; CHCl3).
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 - (4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique dans 120 cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20"C. Le milieu réactionnel est porté à ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique. Le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel.Après 1 heure 20 minutes de distillation on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillat recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20"C, on ajoute alors 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénoearbonate de sodium.La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice [diamètre de la colonne : 5,5 cm, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes), fractions de 100 cm3].Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -7,30 (c = 1 ; CHCl3)
Le tert-butoxycarbonylamino- 3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode suivante:
A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22,1 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane.Le milieu réactionnel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20"C, puis on ajoute 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30"C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther iso propylique ;; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20"C. On obtient ainsi 11,9 g de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 124"C dont le pouvoir rotatoire est a]20D= 6,3 (c = 1
CHCl3).
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. Hônig et al, Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-11 peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0253738.
EXEMPLE 2
A une solution de 0,5 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-11 yle-13a dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 44 mg d'hydrogénocarbonate de sodium et en une seule fois 0,13 g de di-tert-pentyldicarbonate.
Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 200C puis on ajoute un mélange de 20 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient 0,66 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 13 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 10 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C. On obtient ainsi 0,52 g de tert-pentyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7131 1013 taxène- 11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,52 g de tert-pentyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis- (trichloro2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a, on obtient, 0,18 g de tert-pentyloxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d' acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 trihydroxy-1,713,1013 oxo-9 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -350 (c =0,4; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz;CDCl3) 6 (ppm) : 0,8 (t, 3H, J = 7 Hz: CH2CH3 du carbamate) ; 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,32 (s, 6H : -C(CH3)2 du carbamate) ; 1,69 (q, 2H, J = 7 Hz: -Clj2CH3 du carbamate) ; 1,73 (s, 1H: -O 1); 1,77 (s, 3H: -CH3 19); 1,85 [m, 1H : -(CH)-H 6]; 1,87 (s, 3H: -CH3 18); 2,29 (d, 2H, J = 9 Hz : C2- 14); 2,39 (s, 3H : -COCH3); 2,59 [m, 1H : -(CH)-H 6]; 3,4 (m, 1H: -OlI 2'); 3,92 (d, 1H, J = 7 Hz: - 3) ; 4,19 et 4,32 (2d, 1H chacun, J = 8 Hz: -(CH2)-20); 4,24 (m, 2H : -OH 10 et -H 7); 4,64 (m, 1H: - 2'); 4,95 (d, 1H, J =9Hz: -H 5); 5,22 (s, 1H : -H 10); 5,28 (d, 1H, J = 9 Hz : - 3'); 5,47 (d, 1H, J = 9 Hz -NHCO-) : 5,68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6,22 (t, 1H, J = 9 Hz: -H 13); 7,3 à 7,45 (m, 5H: -C6H5) ; 7,51 [t, 2H, J = 8,5 Hz: -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)]; 7,63 [t, 1H,
J = 8,5 Hz : -OCOC6Hs(-H 4)]; 8,11 [d, 2H, J =8,5Hz: -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 3
A une solution de 0,6 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a dans 10 cm3 d'acétate méthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 10 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 cm3 d'eau distillée puis goutte à goutte 0,57 cm3 d'une solution 1M de chloroformiate d'isopropyle dans le toluène.
Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 20"C. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 3 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 0,6 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 20 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 5 cm3.
Les fractions 2 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,38 g d'isopropoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,35 g d'isopropoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate
(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,1013 taxène-11 yle-113a, on obtient 0,11 g d'isopropoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3 S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-1 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -31" (c =0,5; méthanol) - spectre de RMN (300 MHz:CDCl3) 6 (ppm) : 1,11 et 1,17 (2d, 3H chacun, J = 7 Hz: -CH(CH3)2) ; 1,13 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,7 (s, 1H: -OH 1); 1,77 et 1,85 (2s, 3H chacun: -CH3 18 et -CH3 19); 1,85 (m, 1H : -(CH)-H 6); 2,25 (m, 2H: -CH2- 14); 2,38 (s, 3H :-COCH3) ; 2,58 (m, 1H: -(CH)- 6); 3,5 (m, 1H: -OH 2'); 3,92 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 4,19 et 4,32 (2d, 1H chacun, J = 8 Hz : -(CH2)-20) ; 4,23 (m, 2H: -OH 10 et -H 7); 4,64 (s, 1H: - 2'); 4,81 (m, 1H, J = 7 Hz: -CH(CH3) 4,96 (d, îH,J=9Hz: -H5) ; 5,23 (s, 1H: -H 10); 5,29 (d, îH,J=9Hz: -H 3'); 5,57 (d, 1H, J = 9 Hz: -NHCO-) ; 5,68 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6,23 (t, 1H, J = 9
Hz) : -H 13); 7,3 à 7,5 (m, 5H: -C6Hg) ; 7,51 [t, 2H, J = 8,5 Hz: -OCOC6H5(-H 3 et - 5)]; 7,63 [t, 1H, J = 8,5 Hz : -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 [d, 2H, J = 8,5 Hz -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le chorioearcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (Ia) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
I1 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons(a, ss ou b) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'allyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénoeoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles.
Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. I1 est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effet cacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux dérivés du taxane de formule générale:
Figure img00200001
dans laquelle:
Ar représente un radical aryle,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et
R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical phényle non substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical éthyle ou tert-butyle, et étant entendu que, lorsque Ar représente un radical aryle substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R ne peut pas représenter un radical tert-butyle.
2 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle ou a- ou ssnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles.
3 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
4 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino).
5 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif de formule générale:
R-O-CO-X (II) dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R ou -O-CO-OR, sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-10 baccatine m de formule générale::
Figure img00220001
dans laquelle Ar est défini comme comme dans l'une des revendications 1 à 4, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, dialkylarylsilylyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie allyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour donner un produit de formule générale:
Figure img00220002
dans laquelle Ar, R, G1 et G2 sont définis comme précédemment, puis remplace les groupements G1 et G2 par des atomes d'hydrogène.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'action du dérivé réactif de formule générale (II) sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (ici) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium.
7 - Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 0 et 500 C, de préférence voisine de 20"C.
8 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 du produit de formule générale (IV) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque Glet/ou G2 représentent un radical trichoro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque Gietlou G2 représentent un radical silylé.
9 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale:
Figure img00230001
dans laquelle Ar est défini comme dans l'une des revendications 1 à 4, R est défini comme dans la revendication 1 et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, ( > triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (VII), puis remplace les groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90 C.
11 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichlor-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.
12 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 4 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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FI943645A FI943645A (fi) 1992-02-07 1994-08-05 Uusia bakkatiini-III ja 10-deasetyylibakkatiini-III-johdannaisia, niiden valmistus ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000870A1 (fr) * 1995-06-20 1997-01-09 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Procede de preparation du taxol et de ses derives

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698582A (en) * 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
EP1260507A1 (fr) 1993-02-05 2002-11-27 Bryn Mawr College Synthèse de taxol, analogues et intermédiaires avec des chaines latérales variables du cycle A
DK0982301T3 (da) * 1993-06-11 2003-12-08 Upjohn Co Delta 6,7-taxoler antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende disse
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
WO1998002426A1 (fr) * 1996-07-15 1998-01-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane et medicaments les contenant
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
JPH1192468A (ja) * 1997-09-17 1999-04-06 Yakult Honsha Co Ltd 新規なタキサン誘導体
WO2002066448A1 (fr) * 2001-02-20 2002-08-29 Dabur India Limited Procede de preparation de paclitaxel (taxol) utilisant un acide 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylique
CN101835769A (zh) * 2007-08-22 2010-09-15 6570763加拿大有限公司 将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法
US8242166B2 (en) * 2008-03-31 2012-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COMPTES RENDUS DE L'ACADEMIE DES SCIENCES : SERIE II, vol. 299, no. 15, 21 Novembre 1984, Montreuil, FR, pages 1039 - 1043; V. SENILH ET AL.: 'Hémisynthese de nouveaux analogues du taxol. Etude de leur interaction acec la tubuline' *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, no. 3, Mars 1991, Washington, DC, US, pages 992 - 998; F. GUERITTE-VOEGELEIN ET AL.: 'Relationships between the structure of taxol analogues and their antimitotic activity' *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000870A1 (fr) * 1995-06-20 1997-01-09 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Procede de preparation du taxol et de ses derives
EP1116718A2 (fr) * 1995-06-20 2001-07-18 PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. Procédé de préparation de taxol et ses dérivés
EP1116718A3 (fr) * 1995-06-20 2001-08-29 PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. Procédé de préparation de taxol et ses dérivés

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