FR2679557A1 - Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDF

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Abstract

Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale (I), nouveaux dérivés ainsi obtenus et compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente t.butoxy ou phényle, R1 représente hydrogène ou acétyle et Ar représente phényle substitué ou alpha- ou beta-naphtyle éventuellement substitué. Les nouveaux dérivés du taxane sont utiles comme antileucémiques et antitumoraux. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE.
NOUVEAUX DERIVES OBTENUS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONflENNENT
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale:
Figure img00010001

dans laquelle R représente un radical t.butoxy ou phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Ar représente un radical aryle.
De préférence Ar représente un radical phényle substitué ou a- ou ssnaph- tyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou ssnaphtyles.
La présente invention concerne également les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R représente un radical t.butoxy ou phényle et Ar représente un radical phényle substitué ou un radical a- ou ssnaphtyle éventuellement substitué comme indiqué précédemment,
c'est-à-dire les dérivés du taxane de formule:
Figure img00010002
Plus particulièrement l'invention concerne les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, l'invention concerne les produits de formule générale (11) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical allyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (t.butoxycarbonylamino).
Selon l'invention, les dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus de la manière suivante: 1) le dérivé de l'oxazolidine de formule générale:
Figure img00020001

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical t.butoxycarbonyle et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou aryle (phényle), ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, est condensé avec un dérivé du taxane de formule générale::
Figure img00020002

dans laquelle R'1 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloo-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone pour donner le produit de formule générale:
Figure img00030001

dans laquelle Ar, R'1, R2, R6 et R7 sont définis comme précédemment.
Généralement, l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialcoylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 60 et 90"C.
I1 est particulièrement avantageux d'utiliser un excès molaire d'acide de formule (III) par rapport au dérivé du taxane de formule (il), l'agent de condensation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à l'acide de formule (m) et l'agent d'activation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport au dérivé du taxane de formule (IV).
Le produit de formule générale (V) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R2 représente un radical trichloro2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par estérification d'un dérivé du taxane de formule générale (IV) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R2 représente un radical trialcoylsilyle, suivi du remplacement du radical trialcoylsilyle par un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle en passant intermédiairement par le produit de formule générale:
Figure img00030002

dans laquelle Ar, R'1, R6 et R7 sont définis comme précédemment.
L'estérification peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.
Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu en traitant l'ester de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone par l'acide chlorhydrique ga zeux dans un alcool tel que méthanol.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu en traitant le produit de formule générale (VI) par le chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine.
2) le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radical trichloro2,2,2 éthoxycarbonyle est traité par un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs
R'1 et R2 de façon à obtenir le produit de formule générale:
Figure img00040001

dans laquelle Ar et R'1 sont définis comme précédemment et R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que l'éthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que I'éthanol, 3) le produit de formule générale (VII) est traité par un composé qui permet d'intro- duire, sur la fonction amino, un radical t.butoxycarbonyle ou benzoyle pour obtenir le produit de formule:
Figure img00050001

dans laquelle R et R'1 sont définis comme précédemment et R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
Généralement on fait réagir le dicarbonate de di-tert.butyle ou le chlorure de benzoyle sur le produit de formule générale (Vm) en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine, 4) le produit de formule générale (VE) est transformé en produit de formule générale (I) par remplacement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle représentés par R'1 et R2 par des atomes d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule.
Généralement le produit de formule générale (Vm) est traité par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60 C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc.
Le produit de formule générale (IV) peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0336841.
L'acide de formule générale (fui) peut être obtenu par saponification en milieu basique de l'ester de formule générale:
Figure img00050002

dans laquelle Ar, R6 et R7 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la lithine en opérant dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que l'éthanol.
L'ester de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un méthoxy-2 alcène (méthoxy-2 propène) ou d'un diméthoxy-2,2 alcane (diméthoxy-2,2 propane) sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale:
Figure img00060001

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S.
Généralement, la réaction du méthoxy-2 alcène ou du diméthoxy-2,2 alcane avec le produit de formule générale (X) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydroear- bures aromatiques (benzène, toluène, xylène).
Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la frphénylisosérine de formule générale:
Figure img00060002

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.
La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme 11 acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 400C, de préférence voisine de 20"C.
Le dérivé de la ssphénylisosérine de formule générale (XI) peut être obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale:
Figure img00060003

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.
Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une température comprise entre 0 et 5O0C. Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression comprise entre 1 et 5 bars.
Le produit de formule générale (mol) peut être obtenu par action d'un azoture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide ssphénylglycidique de formule générale:
Figure img00070001

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.
Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (XIII) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale:
Figure img00070002

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo- gène, de préférence un atome de brome et R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle.
Généralement, on opère en présence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 C et +250C.
Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale:
Ar-CHO (XV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure d'acide de formule générale:
Figure img00080001

dans laquelle Hal, R4 et R5 sont définis comme précédemment, préalablement anio nise.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogénés (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -800C et 250C, en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'anionisation (triflate de di-n-butylbore).
Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bromoacétique sur l'oxazoîidinone correspondante.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Une solution de 0,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-li yle-13a dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60"C puis additionnée de 1 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60"C puis refroidi à une température voisine de 20"C et filtré sur verre fritté garni de célite.Le verre fritté est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 lisa) à une température voisine de 400C.
Le résidu est additionné de 20 cm3 d'eau distillée et le solide cdstallisé est séparé par filtration, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,27 kPa) à 20"C pendant 16 heures. On obtient 0,25 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 lita) à 400C pendant 16 heures. On obtient ainsi 0,2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3 S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy 1,7ss,10ss oxo-9 taxène-Il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [α]20D = -32 (c =0,1; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz;CDCl3) 6 (ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,24 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,35 (s, 9H: -C(CH3)3);1,7(s, 1H: -OH 1); 1,77 (s, 3H : -CH3 19); 1,85 (m, 1H: -(CH)-H 6); 1,87 (s, 3H: -CH3 18); 2,26 (m, 2H: -CH2- 14); 2,33 (s, 3H: -COCH3) ; 2,4 (s, 3H: CH3-C6H4) ; 2,6 (ddd, 1H, J=6,5, 9,5 et 15 Hz: -(CH)-H 6); 3,38 (d, 1H, J=5,5
Hz: -OH 2'); 3,92 (d, 1H, j=7 Hz : -H3) ; 4,18 (d, 1H, J=8 Hz: -(CH)-H 20); 4,22 (m, 2H : -H 7 et -OB 10); 4,33 (d, 1H, J=8 Hz: -(CH)-H 20); 4,6 (m, 1H: -H 2'); 4,96 (dd, 1H, J=1,5 et 9,5 Hz: -H 5); 5,22 (s, 1H : -B 10); 5,22 (m, 1H: -H 3'); 5,4 (d, 1H, J=9 Hz: -NHCO-) ; 5,68 (d, 1H, J=7 Hz: -H 2); 6,2 (t, 1H, J=9 Hz: -H 13); 7,23 (AB, 4H, JAB=8 Hz: CH3-C6H4); 7,5 [t, 2H, J=7,5 Hz :-OCOC6Hs(-H 3 et -lI 5)]; 7,62 [tt, 1H, J=1 et 7,5 Hz: -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 [d, 2H, J=7,5 Hz: -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
Le tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl) -3 hydroxy-2 propionate (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante::
A une solution de 0,45 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13α dans 5 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,037 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20 C, une solution de 0,108 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 5 cm3 de dichlorométhane.
La solution obtenue est agitée pendant 24 heures à une température voisine de 20 C puis additionnée d'un mélange de 15 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis reextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
L'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbony loxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 0,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,1 0 taxène-ll yle-1 3a dans 6 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4heures à une température voisine de 200C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Le résidu est additionné de 40 cm3 de toluène puis la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. La même opération est répétée avec 40 cm3 de toluène. La meringue obtenue est dissoute dans 50 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est additionnée de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C.
On obtient 0,65 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre
[éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,45 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy513,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1 013 taxène-1 1 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante: :
A une solution de 0,4 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 10 cm3 de toluène on ajoute 0,247 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide, 0,675 g d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-513,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy 713,1013 taxène-Il et 0,046 g de diméthylamino4 pyridine.Le milieu réactionnel est ensuite chauffé sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 80"C, puis refroidi à une température voisine de 20"C et additionné d'un mélange de 20 cm3 de dichlorométhane et de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno carbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50"C. On obtient 1,1 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3.Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,10S taxène-li peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0336841.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,54 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 250C, une solution de 0,19 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 3 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 minutes à une température voisine de 25"C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est dissous dans 3,5 cm3 d'eau distillée puis extrait par 2 fois 1 cm3 d'oxyde de diisopropyle.La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 1 par 5 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis extraite par 3 fois 4 cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.
On obtient ainsi 0,43 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile orange.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 0,63 g de tert-butoxycarbonylamino3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 0,2 cm3 de méthoxy-2 propène et de 3,4 mg de ptoluène sulfonate de pyridinium dans 18 cm3 de toluène est agitée pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20"C. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à l'ébullition et le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 1,25 cm3 de méthoxy-2 propène dans 15 cm3 de toluène au milieu réactionnel de manière à maintenir constant le volume de ce milieu.Après 15 minutes de distillation, on ajoute 3,4 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium puis la distillation est poursuivie pendant 15 minutes. Le volume de distillat recueilli est alors de 20 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20"C, on ajoute ensuite 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,3 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 0,54 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl) -4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)3 propionate (2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,8 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle dans 12 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,33 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 200C, une solution de 0,94 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 4 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 200C puis additionnée de 20 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi après cristallisation dans le cyclohexane 0,65 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle fondant à 1300C.
L'amino-3 hydroxy-2 (méthyl4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 1,15 g d'azido-3 hydroxy-2 (méthyle phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 0,115 g de palladium à 10 % sur poudre de carbone. Le mélange réactionnel est agité sous une pression de 120 Ioea d'hydrogène et à une température voisine de 220C pendant 8 heures puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par 5 cm3 d'éthyle et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,83 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une pâte jaune pâle.
L'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,2 g de (méthyl-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2 (2R,3R) d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 1,04 g d'azoture de sodium et 0,86 g de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 5 heures 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20"C et additionné d'un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient 2,4 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (9010 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 1,55 g d'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile orange.
Le (méthyl-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-(2R,3R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution, refroidie à une température voisine de 75 OC, de 2,3 cm3 d'éthanol dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute en maintenant la température à -75 C, 25 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane puis, goutte à goutte, une solution de 8,36 g de [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl4 phényl)-3 oxo-l propyl]-1-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne.Le milieu réactionnel est réchauffé jusqu'à une température voisine de OOC puis maintenu à 00C pendant 1 heure et refroidi à nouveau à une température voisine de -75 C. On ajoute ensuite en maintenant la température à -75 C, une solution de 5,04 g d'acide citrique dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est réchauffé jusqu'à une température voisine de 150C puis maintenu à 150C pendant 1 heure et additionné d'un mélange de 40 cm3 d'eau distillée et de 200 cm3 d'éther diéthylique. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm3 d'éther diéthylique.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient 5,3 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre
[éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 10 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle 2,2 g de (méthyl4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle fondant à 66"C.
Le [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-l propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 35,8 g de (bromo-2 oxo-l éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 300 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on ajoute à une température voisine de 20"C, 23,4 cm3 de triéthylamine puis, goutte à goutte, 135 cm3 d'une solution 1M de triflate de di-n-butylbore dans le dichlorométhane.Le milieu réactionnal est refroidi à une température voisine de -750C puis on ajoute en maintenant la température à -75 C, 10,64 cm3 de méthyl-4 benzaldéhyde et réchauffe le milieu réactionnel jusqu'à une température voisine de 20"C et le maintient à 200C pendant 18 heures. On ajoute ensuite 100 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénosulfate de sodium et sépare la phase aqueuse par décantation et la réextrait par 2 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient 69 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur 2000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre [éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)] en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 16 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle 17 g de [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl4 phényl)-3 oxol pro pyl] -3 - (2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) fondant à 13 90C.
La (bromo-2 oxo-l éthyl)-3 méthyl4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) peut être préparée de la manière suivante:
A une solution, refroidie à une température voisine de -750C, de 106,2 g de méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 1080 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute en maintenant la température à -75 C, 375 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane puis, goutte à goutte, 62,6 cm3 de bromure de bromacétyle. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de -70 C pendant 1 heure 30 minutes puis il est réchauffé jusqu'à une température voisine de -10 C et additionné de 600 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 500 cm3 d'éther diéthylique.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 201 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 4000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre [éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (66-33 en volumes)] en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 4 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 139,5 g de (bromo-2 oxo-l éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune pâle.
EXEMPLE 2
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-3 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7j3,10j3 taxène-ll yle-13a, on obtient 0,14 g de tert-butoxycarbonylamino3 (fluoro-3 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihy droxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-ll yle-13a, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -340C (c =0,59; méthanol) - spectre de RMN (300 MHz; CDC13) 6 (ppm) : 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,36 (s, 9H: C(CH3)3) ; 1,77 (s, 3H: -CH3 19); 1,87 (s et m, 4H: respectivement -CH3 18 et -(CH) -H 6); 2,27 (d, 2H, J=9 Hz : -CH2- 14); 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; 2,6 (m, 1H: -(CH)-H 6); 3,42 (m, 1H: -OH 2'); 3,92 (d, 1H, J=7 Hz: : 3); 4,23 (dd, 1H, J=7 et 12 Hz: -H 7); 4,26 (AB, 2H, JAB=8 Hz : -CH2- 20); 4,61 (s, 1H : -H 2'); 4,95 (d, 1H, J=9 Hz: : 5); 5,22 (s, 1H: -H 10); 5,26 et 5,43 (d et d, 1H chacun, J=9,5
Hz:-CH-NHCO-) ;5,69(d, 1H,J=7 Hz:-H 2) ;6,24(t,1H,J=9Hz:-H 13); 7 à 7,4 (m, 4H:F-C6H4); 7,5 [t, 2H, J=7,5 Hz: -OCOC6Hs (-H 3 et -H 5)]; 7,62 [t, 1H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-H 4)]; 8,10 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC6Hs (-H 2 et -H 6)]
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants: - le tert-butyoxycarbonylamino3 (fluoro-3 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11-yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
- l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy 7(3,10p taxène-il yle-13a sous forme de cristaux blancs fondant à 140 C.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-3 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10 taxène-11 yle-13a sous forme d'une huile jaune.
- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-3 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue jaune.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-3 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 1120C.
- l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 80 C.
- l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (fluoro-3 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-3 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyle-4-phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 145 C.
EXEMPLE 3
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10 taxène-il yle-13a, on obtient 0,17 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -420 (c =0,58; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz; CDCl3) 6 (ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,32 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,76 (s, 3H : -CH3 19); 1,86 (m, 1H: -(CH)-H 6); 1,93 (s, 3H: -CH3 18); 2,22 (dd, 1H, J=9 et 16 Hz : -(CH)-H 14); 2,37 (dd, 1H, J=9 et 16 Hz: -(CH)-H 14); 2,45 (s, 3H : -COCH3) ; 2,6 (m, 1H : -(CH) -H 6); 3,35 (s, 1H : -OH 2'); 3,94
(d, 1H, J=7 Hz : -B 3); 4,26 (AB, 2H, JAB=9 Hz : -CE2- 20); 4,28 (dd, 1H, J=7 et 12 Hz: -H 7); 4,62 (m, 1H: -H 2'); 4,98 (d, 1H, J=9 Hz: -H 5); 5,23 (s, 1H: -H
10); 5,45 et 5,58 (d et d, 1H chacun, J=10 Hz: -CH-NHCO-) ; 5,7 (d, 1H, J=7 Hz: - H 2); 6,28 (t, 1H, J=9 Hz: -H 13); 7,06 à 7,4 (m, 4H: F-C) ; 7,5 [t, 2H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-H 3 et -H 5)]; 7,61 [t, 1H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-H 4)]; 8,13 [d, 2H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-H 2 et -H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants: - le tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,l0lj taxène-ll yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy7ss,10ss taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 1640C.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)4 oxazolidinecarboxylate5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 99 C.
- l'amino-3 hydroxy-2 (fiuoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 730C.
- l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (fluoro-2 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- la [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-2 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyle phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme dtune meringue jaune.
EXEMPLE 4
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbonylamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy 2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-ll yle-13a, on obtient 0,35 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a20D]= -27 (c =0,97; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz;CDCl3) 6 (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17); 1,25 (s, 3H: -ClI3 16 ou 17); 1,35 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,77 (s, 3H: -CH3 19); 1,9 (m, 1H : -(CH)-H 6 et s, 3H: -CH3 18); 2,3 (d, 2H, J=8,5 Hz: -CH2 14); 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 2,6 (m, 1H: -(CH)-H 6); 3,48 (s, 1H: -OH 2'); 3,92 (d, 1H, J=7 Hz: -H 3); 4,24 (dd, 1H, J=7 et 12 Hz: -H 7); 4,26 (AB, 2H, JAB=9 Hz: -CH2- 20); 4,61 (s, 1H: -H 2'); 4,96 (d, 1H, J=9
Hz: -H 5); 5,24 (s, 1H : -H 10); 5,26 (m, 1H : -H 3'); 5,43 (d, 1H, J=9 Hz -NHCO-) ; 5,68 (d, 1H, J--7 Hz: -H 2); 6,25 (t, 1H, J=8,5 Hz: -H 13); 7,35 (m, 4H: C1-C6H4); 7,5 [t, 2H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-S 3 et -H 5)]; 7,62 [t, 1H, J=8
Hz: -OCOC6Hs (-H 4)]; 8,10 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC6Hs (-H 2 et -H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants: - le tert-butoxycarbonylamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
- l'amino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl) -4 oxazolidinecarboxylate5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-ll yle-13a sous forme dune meringue blanche.
- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chlore-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile incolore.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl) - 3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux crème fondant à 1170C.
- l'amino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile brune.
- l'azido-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (chloro-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- la [bromo-2 hydroxy-3 (chloro-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 140 C.
EXEMPLE 5
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir du tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy7ss,10ss taxène-11 yle-13α, on obtient 0,15 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -32 (c =0,47; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz;CDCl3) 6 (ppm) : 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,38 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,7 (m, 1H: -OH 1); 1,78 (s, 3H : -CH3 19); 1,88 (m, 1H : -(CH)-H 6 et s, 3H: -CH3 18); 2,28 (d, 2H, J=8,5 Hz: -CHZ 14); 2,38 (s, 3H: -COCH3) ; 2,6 (m, 1H: -(CH) -H 6); 3,4 (m, 1H: -OH 2'); 3,8 (s, 3H:-C6H4-OCH3);3,92 (d, 1H,
J=7 Hz: -H 3); 4,2 et 4,33 (2d, 1H chacun, J=9 : Hz: -CH2 20); 4,25 (m, 1H : -H 7); 4,1 à 4,4 (m étalé, 1H: -OB 10); 4,59 (m, 1H: -H 2'); 4,95 (d, 1H, J=9 Hz : -H 5); 5,2 et 5,37 (2m, 1H chacun:-CH-NHCOO-) ; 5,22 (s, 1H: -H 10); 5,69 (d, 1H, J=7 Hz: -H 2); 6,22 (t, 1H, J=8,5 Hz: -H 13); 6,92 [d, 2H, J=8 Hz: -C6H4-OCH3 (-H 3 et -H 5)]; 7,31 [d, 2H, J=8 Hz: -C6H4-OCE3 (-E 2 et -E 6)]; 7,45 [t, 2H, J=8
Hz: -OCOC6Hs (-H 3 et -H 5)]; 7,62 [t, 1H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-H 4)3; 8,11 [d, 2H, J=8 Hz: -OCOC6Hs (-H 2 et -H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables sont préparés les intermédiaires suivants: - le tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'amino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10 taxène-Il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecar boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 1350C.
- l'amino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- l'azido-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (méthoxy-4 phényl)3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- la [bromo-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 1300C.
Les nouveaux produits de formule générale (11) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes.
In vivo, les produits de formule générale (H) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
D'une manière générale, les produits de formule générale (II) ont une activité au moins égale ou supérieure à celle du taxol ou des dérivés du taxane qui font l'objet du brevet européen EP-0 253738.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant un produit de formule générale (H) en association avec tout autre produit pharmaceutiquement acceptable qu'il soit inerte ou physiologiquement actif.
Ces compositions peuvent être présentées sous toute forme appropriée à la voie d'administration prévue. La voie parentérale est la voie d'administration préférentielle et notamment la voie intraveineuse.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fa çons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les produits de formule générale (II) sont particulièrement utiles dans le traitement des leucémies aiguës et des tumeurs solides à des doses comprises entre 1 et 2 mg/kg par voie intraveineuse pour un adulte.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims (10)

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale:
Figure img00220001
dans laquelle R représente un radical tbutoxy ou phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Ar représente un radical aryle, caractérisé en ce que: a) on condense un dérivé de l'oxazolidine de formule générale:
Figure img00220002
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical t.butoxycarbonyle et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou aryle (phényle), ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, sur un dérivé du taxane de formule générale::
Figure img00220003
dans laquelle R'1 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale:
Figure img00230001
dans laquelle Ar, R'1, R2, R6 et R7 sont définis comme précédemment, b) on traite en milieu acide, dans des conditions qui sont sans effet sur R'1 et R2, pour obtenir le produit de formule générale:
Figure img00230002
dans laquelle R'1 et R2 sont définis comme précédemment, c) on traite par un réactif convenable permettant d'introduire un radical t.butoxycarbonyle ou benzoyle sur la fonction amino, pour obtenir un produit de formule générale::
Figure img00230003
d) on remplace les groupements protecteurs R'1 et R2 par des atomes d'hydrogène dans des conditions appropriées puis, e) on isole le produit obtenu et éventuellement le purifie.
2 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et
Ar représente un radical phényle substitué ou un radical a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alxylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou > naphtyles.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que les radicaux protecteurs représentés par R'1 et R2 sont des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou des radicaux pouvant être transformés en radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la condensation du produit de formule générale (m) sur le dérivé du taxane de formule générale (IV) est effectuée en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le traitement sélectif du produit de formule générale (V) est effectué au moyen d'un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'intro duction d'un radical t.butoxycarbonyle ou benzoyle sur le produit de formule générale (VII) est effectuée au moyen de dicarbonate de di-t.butyle.
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs représentés par R'1 et R2 par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc en milieu acide acétique ou au moyen d'un acide minéral ou organique dans un alcool aliphatique en présence de zinc.
8 - Les nouveaux dérivés du taxane de formule générale:
Figure img00250001
dans laquelle R représente un radical t.butoxy ou phényle et Ar est défini comme dans la revendication 2.
9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon la revendication 8 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
10 - Les dérivés de l'oxazolidine de formule générale:
Figure img00250002
dans laquelle Ar est défini selon l'une des revendications 1 ou 2, Boc représente le radical tbutoxycarbonyle et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou aryle (phényle), ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons.
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CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 9, 29 août 1988, page 13, abrégé no. 66329q, Columbus, Ohio, US; N.F. MAGRI et al.: "Modified taxols. 4. Synthesis and biological activity of taxols modified in the side-chain", & JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, 1988, 51(2), 298-306 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 114, no. 11, 18 mars 1991, page 10, abrégé no. 94569q, Columbus, Ohio, US; B. MONSARRAT et al.: "Taxol metabolism. Isolation and identification of three major metabolites of taxol in rat bite", & DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, 1990, 18(6), 895-901 *

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FR2679557B1 (fr) 1995-01-13

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