PL166893B1 - Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych taksanu o działaniu terapeutycznym umożliwiającym leczenie stanów patologicznych związanych z nienormalnym wzrostem komórek.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 253 739 opisano wytwarzanie taksolu z Taxotere (2R,3S)-3-III-rzęd.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2-benzoiloksy-5p ,20-epoksy-7P ,10 P-dwuhydroksy-9-ketotaks-11-enylu-13 α), który to związek można otrzymać metodą opisaną w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 336 841 drogą kondensacji kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-fe-nylo-3-hydroksy-2-zabezpieczonego i 10-dezacetylobakatyny III, korzystnie zabezpieczonej. Taksol i Taxotere wykazują właściwości przeciwnowotworowe i przeciwbiałaczkowe. Według Chem. Abstr. 114 94569q (1991) metabolity taksolu, będące pochodnymi zhydroksylowanymi przy fenylu w pozycji 3 lub przy fenylu w benzylu w pozycji 2, są wyraźnie mniej aktywne niż taksol.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I)

w którym R oznacza rodnik t-butoksylowy lub fenylowy, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a Ar oznacza rodnik fenylowy, α-naftylowy lub β-naftylowy ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atomjodu, C-Cą-alkil, aryl, arylo-C1-C4-alkil, CrC4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkilotio, aryloksyl, grupę arylotio, grupę merkapto, grupę acyloaminową, grupę aroiloaminową, grupę (CrC4-alkoksy)karbonyloaminową, grupę aminową, grupę (CrC4-alkilo)aminową, grupę di(C1-C4-alkilo)aminową, karboksyl, (C1-C4-alkoksy)karbonyl, karbamoil, di(C1-C4-alkilo)karbamoil, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl, przy czym rodnikami arylowymi są fenyle, α-naftyle lub β-naftyle, polega na tym, że pochodną oksazolidyny o ogólnym wzorze (II)

(II) w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, Boc oznacza t-butoksykarbonyl, a R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą fenyli albo fenyl, względnie Re i R7 razem z atomem węgla, z którym są związane tworzą 4 - 7-członowy układ cykliczny, poddaje się reakcji z pochodną taksanu o ogólnym wzorze (III)

166 893 w którym R' i oznacza acetyl lub grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, a R2 oznacza grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, w obecności środka kondensującego i aktywatora, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV)

(IV) w którym Ar, R' i, R2, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, po czym na związek o wzorze (IV) działa się kwasem mineralnym lub organicznym, ewentulanie w obecności alkoholu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V)

w którym Ar, R' 1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.a następnie na związek o wzorze(V) działa się diwęglanem di-t-butylu lub chlorkiem benzoilu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VI)

(VI) w którym Ar, R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym na związek o wzorze (VI) działa się cynkiem w kwasie octowym albo kwasem mineralnym lub organicznym w alkoholu alifatycznym w obecności cynku, po czym wyodrębnia się produkt i ewentualnie oczyszcza się go.

Pochodne teksanu o wzorze ogólnym /I/, w którym Ri oznacza atom wodoru, R oznacza rodnik III-rzęd-butylowy lub fenylowy, zaś Ar oznacza podstawiony rodnik fenylowy albo rodnik α- lub β-naftylowy, ewentualnie podstawiony tak, jak to podano powyżej, a w szczególności rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma, identycznymi albo różnymi atomami lub rodnikami, wybranymi spośród atomów chlorowca oraz rodników: alkilowych, alkoksylowych, aminowych, alkiloaminowych, dwualkiloaminowych, acyloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych i trójfluorometylowych, to znaczy pochodne taksanu o wzorze:

1(66893

są związkami nowymi.

Związki o wzorze ogólnym /II/, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony atomem chloru lub fluoru albo rodnikiem alkilowym /metylowym/, alkoksylowym /metoksylowym/, dwualkiloaminowym /dwumetyloaminowym/, acyloaminowym /acetyloaminowym/ lub alkoksykarbonyloaminowych /III-rzęd-butoksykarbonyloaminowym/, są związkami nowymi.

Estryfikację prowadzi się przeważnie w obecności środka kondensującego, takiego jak karbodwuimid, na przykład dwucykloheksylokarbodwuimidu albo reaktywny węglan, na przykład węglanu 2-pirydylu oraz w obecności środka aktywującego, takiego jak dwualkiloaminopirydyna, na przykład 4-dwumetyloaminopirydyny, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim, jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze pomiędzy 60 i 90°C.

Szczególnie korzystnym jest użycie molowego nadmiaru kwasu o wzorze /II/ w stosunku do pochodnej taksanu o wzorze /III/, natomiast środek kondensujący stosuje się w ilości stechiometrycznej w stosunku do kwasu o wzorze II, a środek aktywujący stosuje się w ilości stechiometrycznej względem pochodnej taksanu o wzorze /III/.

2/ Produkt o wzorze ogólnym /IV/, w którym R2 oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy poddaje się działaniu kwasu nieorganicznego lub organicznego ewentualnie w alkoholu w warunkach nie mających wpływu na grupy ochronne Ri’ i R2 tak, aby otrzymać produkt o wzorze ogólnym:

w którym Ar i Ri ’ są określone jak powyżej, a R2 oznacza rodnik 2,2,2,-trójchloroetoksykarbonylowy. Przeważnie stosuje się kwas mrówkowy ewentualnie w alkoholu takim, jak etanol albo gazowy kwas chlorowodorowy w alkoholu takim, jak etanol.

3/ Produkt o wzorze ogólnym /V/ traktuje się związkiem umożliwiającym wprowadzenie do funkcji aminowej rodnika III-rzęd-butoksykarbonylowego lub benzoilowego, aby otrzymać

166 893 w którym Ar, R i R| są określone jak powyżej, a R2 oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy.

Produkt o wzorze ogólnym /VI/ przeważnie poddaje się reakcji z dwuwęglanem dwu-IIIrzęd-butylu lub chlorkiem benzoilu w rozpuszczalniku organicznym takim, jak chlorek metylenu i w obecności zasady nieorganicznej takiej, jak wodorowęglan sodu lub zasady organicznej takiej, jak trzeciorzędowa amina, na przykład trójetyloamina.

4/ Produkt o wzorze ogólnym /VI/ przekształca się w produkt o wzorze ogólnym /I/ poprzez zastąpienie grup 2,2,2,-trójchloroetoksykarbonylowych, stanowiących Ri ’ i R2, atomami wodoru bez naruszenia reszty cząsteczki. Produkt o wzorze ogólnym /VI/ traktuje się na ogół cynkiem w obecności kwasu octowego w temperaturze pomiędzy 30 i 60°C albo za pomocą kwasu nieorganicznego lub organicznego takiego, jak kwas solny lub roztwór kwasu octowego w alkoholu alifatycznym zawierającym od 1 do 3 atomów węgla w obecności cynku.

Produkt o wzorze ogólnym /IIP można wytworzyć w warunkach opisanych w opisie patentowym europejskim EP nr 0 336 841.

Kwas o wzorze ogólnym /II/ można otrzymać poprzez zmydlanie w środowisku zasadowym estru o wzorze ogólnym:

/VII/ w którym Ar, Ró i R7 są określone jak powyżej, a R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym.

Zmydlanie przeprowadza się na ogół za pomocą zasady nieorganicznej takiej, jak wodorotlenek metalu alkalicznego /litu, sodu, potasu/, węglan albo wodorowęglan metalu alkalicznego/wodorowęglan sodu, węglan lub wodorowęglan potasu/ w środowisku wodno-alkoholowym takim, jak mieszanina metanol-woda, w temperaturze pomiędzy 10 i 40°C, korzystnie około 20°C.

Ester o wzorze ogólnym /VII/ można otrzymać działając metoksyalkenem, ewentualnie podstawionym jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi /2-metoksypropen/, geminalnym dwumetoksyalkanem ewentualnie podstawionym jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi /2,2-dwumetoksypropan/, lub geminalnym dwumetoksycykloalkanem, zawierającym od 4 do 7 atomów węgla, na pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym:

Ar COORo

(CH₃)₃CO-CO-NH oh /VIII/ w którym Ar i R3 są określone jak powyżej, w postaci racemicznej lub korzystnie w postaci 2R, 3S.

Reakcję metoksyalkenu albo geminalnego dwumetoksyalkanu lub geminalnego dwumetoksycykloalkanu z produktem o wzorze ogólnym /VIII/ przeprowadza się przeważnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności mocnego kwasu takiego, jak kwas p-toluenosulfonowy, w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Szczególnie odpowiednie są rozpuszczalniki obrane spośród węglowodorów aromatycznych /benzen, toluen, ksylen/. Produkt o wzorze ogólnym /VIII/ można otrzymać przez acylowanie pochodnej β-fenyloizoseryny o wzorze ogólnym:

COOR,

HgN

OH /IX/ w którym Ar i R3 są określone jak powyżej.

Reakcję prowadzi się poddając działaniu diwęglanu di-tert-butylu w organicznym neutralnym rozpuszczalniku takim, jak octan metylu lub etylu w temperaturze w zakresie 0-40°C, korzystnie bliskiej 20°C.

Pochodną β-fenyloizoseryny o wzorze ogólnym /DC/ można otrzymać poprzez redukcję hydroksyazydku o wzorze ogólnym:

N

COOR /X/ w którym Ar i R3 są określone jak powyżej. Redukcję przeprowadza się przeważnie wodorem w obecności katalizatora takiego, jak pallad na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak octan etylu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze pomiędzy 0 i 50°C. Korzystne jest przeprowadzenie uwodorniania pod ciśnieniem pomiędzy ii 5 . iO⁵Pa.

Produkt o wzorze ogólnym /X/ można otrzymać działaniem azydku metalu alkalicznego takiego, jak azydek sodu na ester kwasu β-fenyloglicydowego o wzorze ogólnym:

/XI/

COOR3 w którym Ar i R3 są określone jak powyżej.

Przeważnie reakcję prowadzi się w mieszaninie wodno-organicznej, takiej jak mieszanina woda-tetrahydrofuran, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.

Ester o wzorze ogólnym /XI/ można otrzymać przez dehydrohalogenację produktu o wzorze ogólnym:

w którym Ar jest określone jak powyżej.

Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, a R4 i R5, identyczne lub różne, oznaczają rodnik alkilowy, zawierający od ido 4 atomów węgla, lub rodnik fenylowy.

Reakcję przeprowadza się przeważnie w obecności nadmiaru alkoholanu metalu alkalicznego, ewentualnie wytworzonego in situ, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy -80°C i +25°C.

166 893

Produkt o wzorze ogólnym /XII/ można otrzymać działając aldehydem o wzorze ogólnym:

Ar -CHO mil/ w którym Ar jest określone jak powyżej, na uprzednio zanionizowany halogenek o wzorze ogólnym:

Hal

/XIV/ w którym Hal, R4 i R5 są określone jak powyżej.

Przeważnie reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, obranym spośród eterów /eter etylowy/ i chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych /chlorek metylenu/ w temperaturze pomiędzy -80°C i 25°C, w obecności trzeciorzędowej aminy /trójetyloamina/ i środka enolizującego /trójfluorometanosulfonian dwu-n-butyloboru/. Produkt o wzorze ogólnym /XIV/ można otrzymać działaniem halogenku kwasu chlorowcooctowego, korzystnie bromku kwasu bromooctowego, na odpowiedni oksazolidynon.

Nowe związki o wzorze ogólnym /Ia/ wykazują szczególnie interesujące działanie biologiczne, a mianowicie znaczącą aktywność hamującą nienormalny wzrost komórkowy, to jest właściwości terapeutyczne umożliwiające leczenie stanów patologicznych związanych z nienormalnym wzrostem komórek. Stany patologiczne powodujące nienormalny wzrost komórek złośliwych lub niezłośliwych mogą dotyczyć różnych tkanek i/lub narządów, takich jak np. tkanki mięśniowe, kostne lub łączne, skóra, mózg, płuca, narządy płciowe, układy limfatyczne lub nerkowe, komórki sutkowe lub krew, wątroba, układ trawienny, trzustka oraz gruczoły tarczycy i nadnerczy. Do stanów tych należą także łuszczyca, guzy lite, nowotwory jajników, piersi, mózgu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerek lubjąder, mięsak Kapesi’ego, nowotwory dróg żółciowych, nowotwory skóry, nerwiak niedojrzały, guz Wilmsa, choroba Hodgkina, czerniak, rakowate wzrosty szpiku kostnego, przewlekłe białaczki limfatyczne oraz ostre lub przewlekłe granulocytowe nowotwory tkanki gruczołowej.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu nowotworów jajników. Mogą być one używane do zapobiegania lub opóźniania wystąpienia lub powtórnego występowania stanów patologicznych albo do leczenia tychże stanów patologicznych.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku można podawać choremu w różnych postaciach, przystosowanych do obranej drogi podawania, którą korzystnie jest droga pozajelitowa. Podawanie drogą pozajelitową obejmuje podawanie dożylne, dootrzewne, domięśniowe lub podskórne. Szczególnie korzystne jest podawanie dootrzewnowe lub dożylne.

Związkom wytworzonym sposobem według wynalazku można nadawać postać preparatów zawierających co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym /Ia/ w wystarczającej ilości, dostosowanej do użytku w lecznictwie ludzi lub zwierząt. Preparaty można wytwarzać zwykle stosowanymi metodami używając jeden lub kilka substancji wspomagających, nośników lub podłoży farmaceutycznie dopuszczalnych. Odpowiednimi nośnikami są rozcieńczalniki, sterylne środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki.

Preparaty korzystnie mają postać wodnych roztworów lub zawiesin albo roztworów nadających się do wstrzykiwania, które mogą zawierać środki emulgujące, barwniki, środki ochronne lub stabilizatory.

Dobór substancji wspomagających lub podłoży może być określony przez rozpuszczalność i właściwości chemiczne produktu, specjalny sposób podawania oraz uznane praktyki farmaceutyczne.

Do podawania pozajelitowego stosuje się wodne lub niewodne sterylne roztwory lub zawiesiny. Dla otrzymania niewodnych roztworów lub zawiesin można stosować naturalne oleje roślinne takie, jak olej z oliwek, olej sezamowy albo olej parafinowy lub nadające się do wstrzykiwania estry organiczne takie, jak oleinian etylu. Wodne roztwory sterylne mogą być wytworzone przez rozpuszczenie w wodzie soli farmaceutycznie dopuszczalnej. Roztwory wodne nadają się do podawania dożylnego, o ile odpowiednio nastawione jest pH i zrealizowana jest izotonia, na przykład poprzez dostateczną ilość chlorku sodu lub glukozy. Sterylizację można przeprowadzić poprzez ogrzewanie lub każdym innym sposobem nie naruszającym preparatu.

Jest oczywiste że wszystkie produkty wchodzące w skład tych preparatów wynalazku muszą być czyste i nietoksyczne w użytych ilościach.

Preparaty mogą zawierać co najmniej 0,01% produktu terapeutycznie aktywnego. Ilość produktu aktywnego w preparacie jest taka, żeby mogło być przepisane odpowiednie dawkowanie. Korzystnie preparaty sporządza się w taki sposób, żeby dawka jednostkowa dla podawania drogą pozajelitową zawierała od 0,01 do około 1000 mg produktu aktywnego.

Leczenie można przeprowadzić równolegle z innymi działaniami leczniczymi wprowadzającymi leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, terapię immunologiczną lub radioterapię albo modyfikatory oddziaływań biologicznych. Modyfikatory oddziaływań wprowadzają w sposób nie ograniczający limfokiny i cytokiny takie, jak interleukiny, interferony /α, β, lub δ/ oraz TNF. Takimi innymi środkami chemoterapeutycznymi, użytecznymi w leczeniu zaburzeń związanych z nienormalnym rozrostem komórek są, lecz nie wyłącznie, substancje alkilujące, np. iperyty azotowe, takie jak mechloretamin, cyklofosfamid, melfalan i chlorambucyl, sulfoniany alkilowe, takie jak busulfan, nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lomustyna, semustyna i streptozocyna, triazeny, takie jak dekarbazyna, antymetabolity, takie jak analogi kwasu foliowego, takie jak metoktrekstat, analogi pirymidyny, takie jak fluorouracyl i cytarabina, analogi purynowe, takie jak merkaptopuryna i tioguanina, produkty naturalne, takie jak alkaloidy barwinka, np. winblastyna, winkrystyna i wendezyna, epipodofilotoksyny, takie jak etopozyd i tenipozyd, antybiotyki, takie jak daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, bleamycyna, plikamycyna, i mitomycyna, enzymy, takie jak L-asparaginoza, rożne substancje jak kompleksy koordynacyjne platyny, takie jak cis-platyna, podstawione moczniki, takie jak hydroksymocznik, pochodne metylohydrazyny, takie jak prokarbazyna, supresory adrenokortykosteroidowe, takiejak mitotan i aminoglutetymid, hormony i antagoniści, takiejak adrenokortykosteroidy, np. prednison, progestageny, takie jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan motoksyprogesteronu i octan megestrolu, estrogeny, takie jak dwuetylostylbestrol i etynyloestradiol, antyestrogeny, takie jak tamoksyfen, androgeny, takie jak propionian testosteronu i fluoksymesteran, itd.

Dawki preparatów zmieniają się w zależności od postaci leku, substancji czynnej oraz stanu pacjenta poddawanego leczeniu. Na ogół są to dawki terapeutycznie skuteczne w leczeniu zaburzeń związanych z nienormalnym rozrostem komórek. Związki wytworzone sposobem według wynalazku można podawać tak często, jak to jest konieczne dla uzyskania pożądanego skutku leczenia. Niektórzy chorzy mogą szybko reagować na dawki stosunkowo silne lub słabe, a potem potrzebują słabych dawek podtrzymujących lub zerowych. Na ogół na początku leczenia stosuje się słabe dawki i, jeśli to konieczne, potem podaje się dawki coraz silniejsze, aż do uzyskania optymalnego skutku. W przypadku innych chorych konieczne może być podawanie dawek podtrzymujących od 1 do 8 razy dziennie, korzystnie od 1 do 4 razy, w zależności od potrzeb fizjologicznych danego chorego. Możliwe jest również, że w przypadku niektórych chorych trzeba będzie lek podawać tylko jeden lub dwa razy dziennie.

Na ogół dawki dla człowieka zawarte są między 0,01 i 200 mg/kg. W przypadku drogi dootrzewnej dawki przeważnie zawarte są miedzy 0,1 i 100 mg/kg, korzystnie między 0,5 i 50 mg/kg, a korzystniej między 1 i 10 mg/kg. W przypadku drogi dożylnej dawki przeważnie zawarte są między 0,1 i 50 mg/kg, korzystnie między 0,1 i 5 mg/kg, a korzystniej miedzy 1 i 2 mg/kg. Jest oczywiste że dla obrania najbardziej odpowiedniego dawkowania powinno się więc brać pod uwagę drogą podawania, wagę chorego, ogólny stan zdrowotny, jego wiek oraz wszystkie czynniki, mogące mieć wpływ na skuteczność leczenia.

166 893

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Widma magnetycznego rezonansu jądrowego wykonywano w deuterowanym chloroformie. W zależności od charakteru łańcucha bocznego numeracja atomów użyta w opisie widm jest następująca:

Rodnik liniowy Rodnik cykliczny

Użyto następujących skrótów: s = singlet, d = dublet, dd = dublet dubletów, t = triplet, q = kwadruplet, m = multiplet

Przykład 1. Roztwór 0,5g 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/4-metylofenylo/-2hydroksypropionianu-/2R,3S/ 4-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 |3,20-epoksy-1-hydroksy-9-keto7β, 10β -bis-/2,2,2^t^^<5j<^l^ll^r^(^^(^i^<^ł^.s^/-^!^^I^ł^<^^^l^^^^y-11-taksenylu-13 α w mieszaninie 10 cm³ metanolu i 10 cm³ kwasu octowego ogrzewa się, mieszając w atmosferze argonu aż do temperatury około 60°C, a potem dodaje lg sproszkowanego cynku. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C, a potem chłodzi do temperatury około 20°C i sączy przez sączek ze szkła spiekanego wyłożony cellitem. Sączek ze szkła spiekanego przemywa się 3 razy porcjami po 10cm3 dwuchlorometanu i przesącze łączy się, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C.

Do pozostałości dodaje się 20 cm³ wody destylowanej i wykrystalizowane ciało stałe oddziela się przez odsączenie, przemywa 4 razy porcjami po 5 cm3 wody destylowanej i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 10,21 kPa/ w 20°C w ciągu 16 godzin. Uzyskuje się 0,25g białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię na 40g krzemianki /0,063-0,2 mm/, zawartej w kolumnie o średnicy 2 cm [eluent: dwuchlorometan-metanol/objętościowo 97:3/], zbierając frakcje po 20 cm'3. Frakcje od 5 do 12 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /0,27 kPa/ w 40°C w ciągu 16 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 0,2g 3-III-rzęd.but.oksykarbonyloamino-3-/4-metylofenylo/-2/hydroksypropionianu-/2R,3S/ 4-acetoksy-2abenzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e , 10e-trójhydroksy-9-keto-11-taksenylu-13 a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

-zdolność skręcania: [ α ]20= -32°/c=0,1; metanol/

-widmo NMR /250 MHZ; CDCW δ/ppm/: 114 /s,3H: - CH 16 lub 17/; 1,24 /s,3H:-CH316 lub 17/; 1,35 /s,9H=-C/CHs/3/; 1,7/s,iH:-OH1/; 1,77/s,3H;-CH3 19/; 1,85/m,lH:-/CH/-H6/; 1,87/s,3H:-CHb 18/;2,26/m,2H: -CH2-14/; 2,33 /s,3H:-COCH_3/; 2,4 /s,3H: CH3-C6 H/; 2,6 /ddd, 1H,J=6,5,9,5 i 15 Hz:-/CH/-H 6/; 3,38 /d,lHJ=5,5 Hz:-CH 27; 3,92 /d,lH,j=7Hz: -H3/; 4,18 /d,lH,J=8 Hz: -/CH/-H 20/; 4,22 /m,2H: -H7 i -CH 10/; 4,33 /d,lH,J=8Hz:-/CH/-H 20/; 4,6 /m,lH: -H 27; 4,96 /dd,lH/J=1,5 i

9,5 Hz:-H5/; 5,22 /s,1H:-H 10/; 5,22 /m,lH:-H 37; 5,4 /d,lH,J=9Hz: -NHCO-/; 5,68 /d,lH/ J=7Hz:-H2/; 6,2 /t,lH,J=9Hz:-H13/; 7,23 /AB,4H,JAB=8Hz: CH3-PóH4/; 7,5 [t,2H,J=7,5Hz:

- OCOC₆Hs/-H 3 i -H 5/];

7,62 [tt, 1H, J=1 i 7,5 Hz: -OCOC0H5/-H4/]; 8,12 [d,2H,J=7,5 Hz: -OCOC6H5/-H2 i H6/

3-III-rząd-butoksykarbonyloamino-3-/4-metylofenylo//-2-hydroksypropionian-/2R,3S/

4-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7 β , 10 e-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbomyloksy-11 -taksenylu-13 a można otrzymać w sposób następujący:

Do utrzymywanego w atmosferze argonu roztworu 0,45g 3-amino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu-/2R,3S/ 4-acetoksy-2 a benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1,13a-dwu-1-hydroksy-9-keto 7 β , 10 β -bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13 a w 5

166 893 cm³ dwuchlorometanu, dodaje się 0,037g wodorowęglanu sodu, a następnie w temperaturze około 20°C wkrapla się roztwór 0,108g dwuwęglanu dwu-III-rzęd-butylu w 5 cm³ dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze około 20°C„ a potem dodaje mieszaniny 15 cm³ wody destylowanej i 20 cm³ dwuchlorometanu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację, a potem ponownie ekstrahuje za pomocą 20 cm³ dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymuje się 0,5g

3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-3-/4-metylofenylo/-2-hydroksypropionianu-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2 a -benzoilok.sy-5e,20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7p,10 e-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/karbonyloksy-11-taksenyiu-13 a w postaci białej pianki. 3-amino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e , 20-epoksy-1-hydroksy-9-kato-7 β ,10 β-bis-/2,2,2-trójchloΓoetoksy/ -karbonyloksy-11-taksenylu-13 α można wytworzyć następująco:

Roztwór 0,6g3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-5-oksazolidynokarboksylanu-/4S, 5R/4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 1 -hy droksy-9-keto-7 β, β -bis/^2,2,^^t^I^<^jj3l^loI^<t^tt^t^^^^/^l^ί^I^ł^<^^ul^tk^^-l 1-taksenylu-13 α w 6 cm^kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze około 20°C, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze 40°C. Do pozostałości dodaje się 40 cm3 toluenu, a następnie otrzymany roztwór zatęża się do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem

12,1 kPa/ w temperaturze 40°C. Tę samą operację powtarza się z 40 cm³ toluenu. Otrzymaną piankę rozpuszcza się w 50 cm³ dwuchlorometanu i do uzyskanego roztworu dodaje się 25 cm³ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ponownie ekstrahuje za pomocą 25 cm³ dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczaem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 0,65g białej pianki, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii na 40g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zawartej w kolumnie o średnicy 2 cm [eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 98:2/] zbierając frakcje po 20 cm2. Frakcje od 5 do 9 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Uzyskuje się w ten sposób 0,45g 3-amino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu/2R, 3S/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7P, 10β-bis-/2,2,2trójchloro^toks^/^^l^i^r^ł^ctι^2^1l^Jt^ί^S^^I 1-taksenylu-13a w postaci białej pianki.

3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4/4-metylofenylo/-oksazolidynokarboksyl an-5-/4S, 5R/ .

4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karboksylowy-11-taksenylu-13a można wytworzyć następująco:

Do roztworu 0,4g kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-oksazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/ w 10 cm³ toluenu dodaje się 0,247g N,N’dwucykloheksylokarbodmiimidu, 0,675g 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1,13a -dwuhydroksy-9-keto-7β, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-1l-taksanu i 0,046g 4-dwumetyloaminopirydyny. Następnie środowisko reakcyjne ogrzewa się mieszając w ciągu 3 godzin w temperaturze około 80°C, a potem chłodzi do temperatury około 20°C i dodaje do niego mieszaninę 20 cm³ dwuchlorometanu oraz 25 cm3 nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację, a potem ekstrahuje ponownie za pomocą 15 cm³ dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze 50°C. Uzyskuje się 1,1 g żółtej pianki, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii na 40g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zawartej w kolumnie o średnicy 2 cm [eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 98:2/], zbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje od 3 do 6 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 0,6g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-oksazolidyno-karboksylanu-5-/4S, 5R/4acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β, 10 β -bis/2,2,2-trójchloroetoksy/-k;ałb3nyloksy-11-taksenylu-13-α w postaci białej pianki, 4-acetoksy-2a -benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1,13 α-dwuhydroksy-9-keto-7 β , 10β-bis-/2,2,2-trójchloroeto16

166 893 ksy/-karbonyloksy-ii -taksen można wytworzyć według metody opisanej w opisie patentowym europejskim EP nr 0 336 84i.

Kwas 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-oksazolidynokarboksylowy-5-/4S, 5R/, można wytworzyć następująco:

Do roztworu 0,54g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/oksazolidyno-karboksylanu-5-/4S, 5R/etylu w iO cm³ etanolu dodaje się w temperaturze około 25°C roztwór 0,i9g wodzianu wodorotlenku litu w 3 cm3 wody destylowanej. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze około 25°C, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 3,5 cm3 wody destylowanej, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po i cm3 eteru dwuizopropylowego. Następnie fazę wodną zakwasza się do pH około i za pomocą 5 cm3 wodnego roztworu i N’ kwasu solnego i ekstrahuje 3 razy porcjami po 4 cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°c. Tak otrzymuje się 0,43g kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-oksazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/ w postaci oleju o barwie pomarańczowej.

3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-oksazolidynokarboksy lan-5-/4S, 5R/ etylu można wytworzyć następująco:

Roztwór 0,63g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu-/2R, 3S/ etylu, 0,2 cm3 2-metoksypropenu i 3,4 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 18 cm3 toluenu miesza się w ciągu 2 godzin i 30 minut w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się aż do wrzenia i destylat zbiera do wyskalowanego naczynia, podczas gdy do środowiska reakcji dodaje się kroplami roztwór i ,25 cm³ 2-metoksypropenu w i5 cm³ toluenu tak, aby utrzymać stałą objętość tegoż środowiska. Po i5 minutach destylacji dodaje się 3,5 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego, a następnie destylację kontynuuje się w ciągu i5 minut. Objętość zebranego destylatu wynosi wtedy 20 cm³.

Środowisko reakcyjne chłodzi się do temperatury około 20°C, następnie dodaje 2 cm³ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po 5 cm³ dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,3 kPa/ w temperaturze około 40°C. Tak otrzymuje się 0,54g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metylofenylo/-oksazolidynokarb'oksylanu-5-/4S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju.

3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu można wytworzyć następująco:

Do utrzymywanego w atmosferze argonu roztworu 0,8g 3-amino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu-/2R, 3S/ etylu w i2 cm³ dwuchlorometanu dodaje się 0,33g wodorowęglanu sodu, a potem w temperaturze około 20°C wkrapla roztwór 0,94g dwuwęglanu dwu-III-rzęd-butylu w 4 cm3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 2 godzin i 30 minut w temperaturze około 20°C, a potem dodaje do niego 20 cm3 wody destylowanej. Fazę wodną oddziela się przez dekantację, a następnie ekstrahuje ponownie za pomocą 20 cm³ dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnesu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze 40°C. W ten sposób po krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje się 0,65g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-amino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu-/2R, 3S/ etylu topiącego się w temperaturze i30°C.

amino-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu można wytworzyć w sposób następujący:

Do roztworu i, i5g 3-azydo-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu-/2R, 3S/ etylu w 35 cm3 octanu etylu dodaje się 0,ii5 i0%-owego palladu na sproszkopwanym węglu. Mieszaninę reakcyjną miesza się pod ciśnieniem i20 kPa wodoru i w temperaturze około 22°C w ciągu 8 godzin, a potem sączy na sączku ze szkła spiekanego wyłożonego cellitem. Sączek ze szkła spiekanego przemywa się za pomocą 5 cm³ octanu etylu, a przesącze łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Tak otrzymuje się 0,83g

3-amino-2-hydroksy-3-/4-metyIofenylo/-propionianu-/2R, 3S/ etylu w postaci pasty o barwie blado-żółtej.

166 893

3-azydo-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu można wytworzyć następująco:

Do roztworu 2,2g 3-/4-metylofenylo/-oksiranokarboksylanu-2-/2R, 3R/etylu w 60 cm³ etanolu dodaje się 1,04g azydku sodu i 0,86g chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin i 30 minut, a potem chłodzi do temperatury około 20°C i dodaje do niej mieszaninę 50 cm3 octanu etylu oraz 50 cm3 wody destylowanej. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ponownie ekstrahuje za pomocą 50 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśniem 12,1 kPa/ w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 2,4g oleju o barwie pomarańczowej który oczyszcza się za pomocą chromatografii na 80g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zawartej w kolumnie o średnicy 2 cm [eluent: cykloheksan-octan etylu /objętościowo 90:10/], zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje od 8 do 16 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. Tak otrzymuje się 1,55g 3~azydo-2-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-propionianu /2R, 3S/ etylu w postaci oleju o barwie pomarańczowej.

3-/4-metylofenylo/-oksiranokarboksylan-/2R, 3R/ etylu można wytworzyć następująco:

Do schłodzonego do temperatury około -75°C roztworu 2,3 cm3 etanolu w 40 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się, utrzymując temperaturę -75°C, 25 cm3 roztworu 1,6M n-butylolitu w heksanie, a potem wkrapla roztwór 8,36g. 3-/2S, 3R/-[2-bromo-3-hydroksy-3-/4/metylofenylo/-1-ketopropylo]-4/metylo-5-fenylo-oksazolidynonu-274S, 5R/ w 120 cm³ tetrahydrofuranu. Środowisko reakcyjne podgrzewa się aż do temperatury około 0°C, a potem utrzymuje się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i ponownie ochładza do temperatury około -75°C. Następnie, utrzymując temperaturę -75°C, dodaje się roztwór 5,04g kwasu cytrynowego w 28 cm3 tetrahydrofuranu. Środowisko reakcyjne podgrzewa się aż do temperatury około 15°C, a potem utrzymuje w temperaturze 15°C w ciągu 1 godziny oraz dodaje do niego mieszaninę 40 cm3 wody destylowanej i 200 cm3 eteru dwuetylowego. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ponownie ekstrahuje 2 razy porcjami po 50 cm3 eteru dwuetylowego. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem

12,1 kPa/ w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 5,3g oleju o barwie pomarańczowej, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na 200g krzemionki /0,063-0,2 mm/ zawartej w kolumnie o średnicy 2 cm [eluent: cykloheksan-octan etylu/ objętościowo 90:10/], zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje od 10 do 20 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Po krystalizacji z eteru dwuizopropylowego otrzymuje się 2,2g 3-/4-metylofenylo/-oksiranokarboksylanu-2-/2R, 3R/ etylu, topiącego się w temperaturze 66°C. 3-/2S, 3R/-[ 2-bromo-3-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-1 -ketopropylo] -4-metylo-5-fenylooksazolidynon-2-/4s, 5RZ można wytworzyć w sposób następujący:

Do roztworu 35,8g 3-/2-bromo-1 -keto-etylo/-4-metylo-5-fenyloksazolidynon U-2-/4S, 5R/ w 300 cm3 bezwodnego eteru dwuetylowego dodaje się w temperaturze około 20°C 23,4 cm3 trójetyloaminy, a następnie wkrapla 135 cm3 roztworu 1M triflanu dwu-n-butylobaru w dwuchlorometanie. Środowisko reakcyjne chłodzi się do temperatury około -75°C, a potem utrzymuje temperaturę -75°C, dodaje się 10,64 cm3 4-metylobenzaldehydu i podgrzewa środowisko reakcji aż do temperatury około 20°C i utrzymuje je w temperaturze 20°C w ciągu 18 godzin.

Następnie dodaje się 100 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu oraz oddziela fazę wodną przez dekantację i ponownie ekstrahuje 2 razy porcjami po 100 cm'3 eteru dwuetylowego. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 69g brunatnego oleju, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na 2000g krzemionki /0,063-0,2 mm/, znajdującej się w kolumnie o średnicy 5 cm [eluent: cykloheksan-octan etylu /objętościowo 70:30/] i zbierając frakcje po 200 cm3. Frakcje od 16 do 24 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Po krystalizacji z eteru dwuizopropylowego otrzymuje się w ten sposób 17g 3-/2S, 3R/-[ 2-bromo-3-hydroksy-3-/4-metylofenylo/-l-ketopropylo]-4-metylo-5-fenylo-oksazolidynonu-2-/4S, 5R/; topiącego się w temperaturze 139°C.

166 893

3-/2-bromo-1 -ketoetylo/-4/metylo-5-fenylooksazolidynon-2-/4S, 5R/ można wytworzyć następująco:

Do schłodzonego do temperatury około -75°C roztworu 106,2g 4-metylo-5-fenylooksazolidynonu-2-/4S, 5R/ w 1080 cm³ bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się, utrzymując temperaturę -75°C, 375 cm³ roztworu 1,6M n-butylolitu w heksanie, a potem wkrapla się 62,6 cm³ bromku bromoacetylu. Środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze około -70°C w ciągu 1 godziny i 30 minut, a potem podgrzewa aż do temperatury około -10°C i dodaje do niego 600 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ponownie ekstrahuje za pomocą 500 cm3 eteru dwuetylowego. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem nmagnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 201g żółtego oleju, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na 4000g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zawartej w kolumnie o średnicy 10 cm3 [eluent: cykloheksan-octan etylu /objętościowo 66:33/] zbierając frakcje po 500 cm3.

Frakcje od 4 do 13 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 139,5g 3-/2-bromo-1-ketoetylo/-4-metylo-5-fenylooksazolidynonu-2-/4S, 5R/ w postaci bladożółtego oleju.

Przykład 2. Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/2-fluorofenylo/-2-hydroksypropionianu-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a -benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-keto-7e, 10β -bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/ karbonyloksy -11- taksenylu-13α otrzymuje się 0,17g 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/2-fluorofenylo/2-hydroksypropionianu-/2R, 3S/4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e , 20-epoksy-1,7e , ΙΟβ-trójhydroksy-9-keto-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

-zdolność skręcania: [ α ]d° =-42° /c=0,58; metanol/

-widmo NMR /400 MHz; CDCl3 δ/ppm/: 1,14 /s, 3H:-C,Hs 161ub 17/; 1,25/s,3H: -CH3 161ub 17/; 1,32 /s,9H: -C/CH3/3/; 1,76 /s,3H: -CH3 19/; 1,86 /m, 1H:-/CH/-H 6/; 1,93 /s,3H:-CHh 18/; 2,22 /dd, 1H, J=9 i 16 Hz:-/CH/-H 14/; 2,37/dd, 1H,J=9i 16Hz:-/CH/-H 14/;2,45/s,3H:-COCH33;2,6/m,1H:-/CH/-H 6/; 3,35 /s, 1H:-OH 27; 3,94 /d,1H,J=7Hz:-H 3/; 4,26 /AB,2H, Jab=9Hz:-CH2-20/; 4,28 /dd, 1H,J=7 i 12 Hz: -H7/; 4,62/m, 1H:-H27;4,98/d,1H,J=9Hz:-H5/; 5,23/s1H:-H 10/; 5,45 i 5,58 /d i d, każdy 1H,J=10Hz:-CH-NHCO-/; 5,7 /d1H,J=7Hz:-H 2/; 6,28 /t,1H,J=9Hz:-H13/; 7,06 do 7,4 /m,4H: F-C6HV; 7,5 [ t,2H,J=8Hz:-OCOC6H5/-H3 i -H5/]; 7,61 [t,1H,J=8Hz; -OCOC6H5 C-H4/; 8,13 [d,2H,J=8Hz:OCOC₆H5/-H2 i -H6/].

Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z odpowiednich surowców wytwarza się następujące związki pośrednie:

-3-amino-2-hydroksy-3-/2-fluorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7|3, 10e-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11taksenylu-13a w postaci białej pianki - 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4/2-fluorofenylo/-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/4-acetoksy-2a-benzoiIoksy-5P, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7e, 10e-bis-/2,2,2-trójchlorotoksy/-karbonyloksy-11-takenylu- 12a w postaci białej pianki.

- kwas 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/2-fluorofenylo/-oksazolidynokarboksylowy-6-/4S, 5R/ w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 164°C.

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/2-f!uorofenylo/-oksazoIidynokarboksylan-5-/4S, 5R/-etylu w postaci żółtego oleju.

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-372-fluorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 99°C.

- 3-amino-2-hydroksy-3-/2-fluorofenylo/-propionian72R, 3S/ etylu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 73°C.

-3-azydo-2-hydroksy-3-/2-fluorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci żółtego oleju.

- 3-/2-fluorofenylo/-oksiranokarboksylan-2-/2R, 3R/ etylu w postaci żółtego oleju.

-3-/2S, 3R/-[2-bromo-3-hydroksy-3-/2-fluorofenylo/1-ketopropylo]-4-metylo-5-fenylooksazolidynon-2-/4S, 5R/ w postaci żółtej pianki.

166 893

Przykład 3. Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/ 4-chlorofenylo/-a-hydroksypropionian-/aR, 3S/ 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β,10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a otrzymuje się 0,35g 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/4-chlorofenylo/a-hydroksypropionianu-/aR, 3S/4-acetoksy-2a -benzoiloksy-5β, 20-epoksy-l ,7 β , 10β -irójhydroksy-9-keto-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

Zdolność skręcania: [ α ]d°= -27° /c=0,97; metanol/ widmo NMR /400 MHz; CDcl3/

Ó/ppm/: 1,15 /s,3H:-CH3 16 lub 17/; 1,25 /s,3H: -CH3 16 lub 17/; 1,35 /s,9H: -C/CH3/3/; 1,77 /s,3H:-CH3 19/; 1,9/m,iH:-/CIH--I6is, 3H: -CH318/; 2,3 /d,2H, J=8,5 Hz: -CH2 14/; 2,39 /s, 3H: -COCH3/; 2,6 /m,iH: -/CH/-H 6/; 3,48 /s,1H:-OH 27; 3,92 /d, 1H,J=7Hz:-H 3/; 4,24 dd , 1H, J=7 i 12 Hz: -H^/; 4,26 /ΑΒ,2Η4αβ=9Ηζ:<Ε[₂-2()/; 4,6i /s, 1H:-H 27; 4,96 /d, 1H,J=9 Hz ; -H 5/; 5,24 /sUtt-mO/; 5,26 /mJH: -H 37; 5,43 /dJH^Hz-NHCO-/; 5,68 /dJH, J=7Hz: -H 2); 6,25 /t,lH,J=8,5 Hz: -H 13/; 7,35 /m,4H: Cl-CóHą/; 7,5 [t,2H,J=8Hz;-OCOC6H5)-H3 i -H5/]; 7,62 [tJH,J=8Hz: -OCOC6H5/-H4)]; 8,10 [d,2H,J=8Hz:-OCOC₆H5/-H 2 i -H 6)].

Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z odpowiednich surowców wytwarza się następujące związki pośrednie:

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-3-/4-chlorofenylo/-a-hydroksypropionian-/2R, 3S) 4acetoksy-2 α -benzoiloksy-5e , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7 β, 10 β -bis/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki.

- 3-amino-2-hydroksy-3-/4-chlorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a -benzoiloksy-5 β , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7e , 10 β bis72,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy11-taksenylu-13a w postaci białej pianki.

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-chlorofenylo/-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ 4-acetoksy-2oc -benzoiloksy-5 β , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto7β , 10 β -bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbon;yl^l^^^-11-taksenylu-13 α w postaci białej pianki.

- kwas 3-III-rżęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-chlorofeny lo/-oksazolidynokarboksylowy-5-/4S, 5R/ w postaci bezbarwnego oleju.

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-chlorofenylo/-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju.

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-/4-chlorofenylo/-propionian-/2R, 3S) etylu w postaci kryształów o barwie piaskowej, topiących się w temperaturze 117°C

- 3-amino-2-hydroksy-3-/4-chlorofenylo/-propionian-/2R, 3S/etylu w postaci brunatnego oleju.

- 3-azydo-2-hydroksy-3-/4-chlorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci żółtego oleju.

- 3-/4-chlorofenylo/-oksiranokarboksylan-2-/2R, 3R/ etylu w postaci żółtego oleju.

3-/2S, 3R//-[2-bromo-3-hydroksy-3-/4-chlorofenylo/-1-ketopropylo]-4-metylo-5-fenylooksazolidynon-2-)4S, 5R/ w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 140°C.

Przykład 4. Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/4-metoksyfenylo/-2-hydroksypropionianu-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2 α benzoiloksy^ , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7p, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy )karbo nyloksy-11-taksenylu-13 a otrzymuje się 0,15g 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-)4metoksyfenylo/-2-hydroksypropionianu-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy1,7β, 10β-trójhydroksy-9-keto-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ α ]d = -32 )c = 0,47; metanol/

- widmo NMR /400 MHz: CDG3/ δ/ppm): 1,15 /s,3H:-CH3 16 lub 17/; 1,25 /s,3H:-CH3 16 lub 17 /; 1,38 /s,9H:-C/CRM;

1,7 /m,l H:-OH1/; 1,78 /s,3H: -CH3 19/; 1,88 /m,lH:-/CH/-H 6 i s,3H: -CH 18/; 2,28 /d,2H, J=8,5Hz:-CHa 14/; 2,38 /s,3H:-COCH3/; 2,6 /m,m:-/CH/-H 6/; 3,4 /m, 1H:-OH 2’ /; 3,8 /s,3H:-^C6H4-OCH3/; 3,92 /dJH,J=7Hz: -H 3/; 4,2 i 4,33 /2d, każdy 1H, 1=9: Hz:-CHa 20/; 4,25 /mJH: -H 7/; 4,1 do 4,4/m rozłożony, 1H:-OH 10/; 4,59/mJH: -H27; 4,95/d, 1H,J=9 Hz:-H

166 893

5/; 5,2 i 5,37/2m, każdy 1H: -CH-NHCOO-/; 5,22 /s,iH:-H 10/; 5,69 /d, 1H, J=7Hz:-H 2/; 6,22 /t,iH,J=8,5 Hz:-H 13/; 6,92 [ d,2H,J=8Hz:-CóH4-OCH3 /-H3 i -H5/]; 7,31 [ d,2H, J=8Hz; -C5H4 -OCH3/-H2 i -H6/]; 7,45 [ t, 2H, J=8Hz:-OCOC^lH5/-H3 i -H5/]; 7,62 [ t, 1H,J=8Hz:-OCOC6H5/H4/]; 8,11 [ d,2H,J=8Hz:-OCOCóH5/-H2 i -H6/].

Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z odpowiednich surowców wytwarza się następujące związki pośrednie:

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-3-/4-metoksyfenylo/-2-hydroksypropionian-/2R, 3S/

4-acetoksy-2 a -benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7e, 1θβ -bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki,

- 3-amino-2-hydroksy-3-/4-metoksyfenylo/-2-hydroksy-propionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy2 a -benzoiloksy-5e , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7 β , 10β -bis/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki.

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-2,2-dwumetylo-4-/4-metoksyfenylo/-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ 4-acetoksy-2 α -benzoiloksy-5e , 20-epoksy-1-hydroksy-9keto-7e, 10e-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11 -taks^n^li^^13 α w postaci białej pianki,

- kwas 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-metoksyfenylo/-oksazolidynokarboksylowy-5-/4S, 5R/ w postaci białej pianki,

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-metoksyfenylo-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju,

- 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-/4-metoksyfenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 135°C,

- 3-amino-2-hydroksy-3-/4-metoksyfenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci żółtego oleju,

- 3-azydo-2-hydroksy-3-/4-metoksyfenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci żółtego oleju,

- 3-/4-metoksyfenylo/-oksiranokarboksylan-2-/2R, 3R/ etylu w postaci żółtego oleju,

- 3-/2S, 3R/-[ 2-bromo-3-hydroksy-3-/4-metoksyfenylo/-1-ketopropylo]-4-metylo-5fenylooksazolidynon-2-/4S, 5R/ w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 130°C.

Przykład 5. Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-3-/4-fluorofenylo/-2-hydroksypropionianiu-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a-benzoiloksy5P,20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7 β, 1^e-bis- /2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a otrzymuje się 0,086g 3-nI-rzęd-butoksykarbonylamino-3-/4-fluorofenylo/-2-hydroksypropionianu-/2R, 3S/4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, -20-epoksy-1,7e, 10β -trójhydroksy9-keto-11 -taksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ a ]d2 = -35° /c=0,49; metanol/

- widmo NMR /250 MHz; CDCb/ /δ ppm/: 1,14/s,3H:-CH3 161ub 17/; 1,25/s,2H:-CH316iub 17/; 1,35 s, 9H:-C/CH/3/; 1,7 /m,iH:-OH 1/; 1,77 /s,3H:-CHa 19/; 1,87 /m,lH:-/CH/-H 6/; 1,87 /s,3H: -CH3 18/; 2,3 /d, 2H,J=9Hz:-C-H2 14/; 2,36/s, 3H:-COCH7; 2,6/m,lH: -/CH/-H6/; 3,43 /m,lH,-OH 27; 3,93 /d, 1 H,J=7Hz:-H 3/; 4,,2 i 4,33 1AB,2H,J_Ab=8Hz:-CIH 22)1/ 4,23 lm, 1 H:-H7/; 4,6 /m. 1H: -H27; 4,96 /dd,iH,J=2 i 10,5 Hz:-H 5/; 5,22 s.1H:-H 10/; 5,25 /m,lH:-H 37; 5,42 /d,lH,J=10Hz:-CH-NH CO-/; 5,7 /dd, 1H,J=7Hz:-H2/; 6,24' /t,lH,J=9Hz:-H13/; 7,09 [ t,2H,J=8,5 Hz: F^W-H i -H 5/]; 7,38 /dd,2H,J=8,5 Hz: F-CóH4/-H2 i H6/]; 7,5 /t,2,H,J=8,5 Hz: -OCOC6H5/-H 3 i-H 5/]; 7,62 [t,lH,J=8,5Hz;-OCOC6H5/-H4/]; 8,1 [d, 2H, J=8,5 Hz:-OCOCóH5/-H2 i -H6/].

Postępując tak, jak w przykładzie 1, ale wychodząc z odpowiednich surowców wytwarza się następujące związki pośrednie:

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-3-/4-fluorofenylo/-2-hydroksypropionian-/2R, 3S/ 4acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7e , 10Ββ -bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki,

- 3-amino-2-hydroksy-3-/4-fluorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a -benzoiloksy-5 β , 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7e, 10e-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11takseny!u-13a w postaci białej pianki,

166 893

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-fluorofenylo/-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5RJ 4-acetoksy-2a -benzoiloksy-5P , 20-epoksy-ihy droksy-9-keto7β, iO β -bis-./2,2,2-trój(^l^l^i^i^i^(^<^l<sy₁^-^l^^i^ł^^i^;^ll^l^i^^-ii-taks^i^;^l^-i3 α w postaci białej pianki,

- kwas 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-fluorofenylo/-oksazolidynokarboksylowy-5-/4S, 5R/ w postaci żółtego oleju,

- 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-/4-fluorofenylo/-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju,

- 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-/4-fluorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze ii6°C,

- 3-amino-2-hydroksy-3-/4-fluorofenylo/-propionian-.2R, 3S/ etylu w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze i05°C.

- 3-azydo-2-hydroksy-3-/4-fluorofenylo/-propionian-/2R, 3S/ etylu w postaci żółtego oleju,

- 3-/4-fluorofenylo/-oksiranokarboksylan-2-/2R, 3S/ etylu w postaci blado-żółtych kryształów, topiących się w temperaturze 40°C,

- 3-/2S, 3R/-[ 2-bromo-3-hydroksy-3-/4-fluorofenylo/-i -ketopropylo]-4-metylo-5-fenylooksazolidynon-2-/4S, 5R/ w postaci żółtej pianki.

Przykład 6. Do roztworu 5,52g kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-feny!ooksazolidyno-karboksylowego-5-/4S, 5R/ w 350 cm³ toluenu dodaje się 3,55g N,N’dwucykloheksylokarbodwuimidu. Roztwór miesza się w ciągu i0 minut w temperaturze około 20°C, a potem dodaje 3g 4,10β-dwuacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-i,i3adwuhydroksy-9-keto-7β-trójetylosililoksy-i1-taksenu [wytworzonego metodą opisaną przez J.N.Denisa i innych, J.Am.Chem.Soc. ii0, 59i7 /i988] i 0,52g 4-dwumetyloaminopirydyny.

Następnie środowisko reakcyjne ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze około 80°C i po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury około 20°C, dodaje się 250 cm3 nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po 200 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 30°C. Otrzymuje się i0,8g oleju o barwie pomarańczowej, który oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [eluent: dwuchloIΌmetan-meianol/objętościowo 99,5:0,5/]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 60 do 73 otrzymuje się 3,7g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4,i0β-dwuacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20epoksy- 1-hydroksy-9-keto-7β-trójetylosililoksy-1i -taksenylu- i3a - w postaci żółtej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ α ]d = -45,3° /c=0,5; metanol/

- widmo NMR /400 MHZ; przesunięcia w ppm/

7,35 ppm

6.5 ppm 6,25 ppm 5,i, ppm

4.5 ppm

4,i5 i 4,25 ppm i ,25 ppm 0,98 ppm 0,6 ppm m , 5H , CóHs /łańcuch/ iii iH , H-i0 t, iH, H-i3 m, iH , CHN/H-4’/ m, 2H , CHO/H-5/+H-7 2d, 2H, H-20 s , 15H , C/CHsZ 4-2CII3 ρίβι&ίβΜΗ taksenu L 9H , CH3 C2^i q , 6H, CH₂ iii

3g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumety!o-4-fenylo-oksazolidynokarboksylanu-5/4S, 5R4,i0β-dwuacetoksy-2α-benzoi!oksy-5β , 20-epoksy-i-hydroksy-9-keto-7β -trójetylosililoksy-ii-taksenylu-i3a dodaje się do 60 utrzymywanego w temperaturze 0°C etanolowego roztworu 0,iN gazowego kwasu chlorowodorowego. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze 0° i dodaje następnie 250 cm3 dwuchlorometanu, a potem mieszaniny 30 cm‘3 nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 30 wody.

Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 30°C. Otrzymuje się 2,8g białej

166 893 pianki, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [eluent: dwuchlorometan-metanol/ objętościowo 99:1/]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 15 do 30 otrzymuje się 2,33g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4,10β-dwuacetoksy-2α-benzoiloksy^, 20-epoksy-1,7β-dwuhydroksy-9-keto-11-taksenylu-13a w postaci żółtej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

-zdolność skręcania: [ α ]d° = -65,1° /c=1; metanol/

-widmo NMR /250 MHz; przesunięcia w ppm/

7,35 ppm m, 5H , CóHs /łańcuch/

6,3 ppm m, 2H, H-101H- 13

5,1ppm m, 1H, CHN HIM’/

4,5 ppm d, 1’ , CnCHO-LS’/

4,45 ppm m , 1H , H-7

4,1 i 4,3 ppm 2d, 2H, H-20

1,05 do 1,15 ppm m, 9H, C/CH3/3

Do roztworu 2,3g 3-III-tzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4,l0β-dwuacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1,7βdwuhydroksy-9-keto-11-taksenylu-13a w 35 cm³ pirydyny dodaje się kroplami w ciągu 10 minut 0,4 cm³ chloromrówczanu 2,2,2-trójchloroetylu. Środowisko reakcyjne ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny, a potem dodaje 0,36 cm³ chloromrówczanu 2,2,2,trójchloroetylu. Środowisko reakcyjne utrzymuje się w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C, a potem dodaje 0,36 cm3 chloromrówczanu 2,2,2,-trójchloroetylu i utrzymuje w temperaturze 80°C w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu środowiska reakcyjnego do temperatury około 20°C dodaje się 175 cm³ wody, 175 cm³ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 150 cm³ dwuchlorometanu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po 25 cm³ dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /0,13 kPa/ w temperaturze około 30°C.

Otrzymuje się 2,8g białej pianki, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [ eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 99:1/]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12, 1 kPa/ w temperaturze około 40^ frakcji od 28 do 42 otrzymuje się 2,57g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolisynokarboksyIanu-5-/4S, 5R/ 4,10β-dwuacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, °0-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7 β-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

-zdolność skręcania: [ α ]D = -55° /c=0,5; metanol /- widmo NMR /400 MHz; przesunięcia w ppm/

7,35 ppm

6.4 ppm 6,25 ppm 5,6 ppm

5.1 ppm

5,05 i 4,65 ppm

4.5 ppm

4.1 i 4,3 ppm 1,05 do 1,15 ppm m, 5H, CóH5 /łańcuch/ s, 1H,, H-10 t, 1H, H-13 dd, 1H , H-7 m, 1H , CHN/H-47 2d, 2H, CH₂ CCb d, 1H , CHOH1-57 , 2H, H-20 m, 9H, C/CH/33

Roztwór 3,°g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-4-/4S, 5R/ 4,10β-dwuacetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epksy-1-hydroksy-9-keto7β72,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13 α w 32 cm³ kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 4,5 godzin w temperaturze około 20°^ Środowisko reakcyjne zatęża się do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /0,13 kPa/ w temperaturze około 30°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 150 cm³ dwuchlorometanu i roztwór ten przemywa za pomocą 50 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu,

166 893 sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /0,13 kPa/ w temperaturze około 30°C.

Otrzymuje się 2,74g pianki o barwie piaskowej, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 99:1/]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 13 do 25 otrzymuje się 2,17g 3-amino-2--hydroksy-3-fenylopropionianu-/2R, 3S/4,10e-dwuacetoksy-2a -benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-keto-7e-/2,2,2-trójchloroetok sy/-karbonyloksy-11 -aksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ a ]D2 = -60,2° /c=0,5; metanol/

- widmo NMR /400 MHZ; przesunięcia w ppm/

7.4 do 7,25 ppm

6.4 ppm

6.15 ppm 5,55 ppm 5,05 i 4,65 ppm 4,35 ppm

4.15 i 4,3 ppm m, 5H, C₆H5 /łańcuch/ s, 1H, H-10 t, 1H, H-13 dd , 1H, H-7 2d, 2H , CH2 CC1₃ m, 2H, H-2, i H-3’

2d, 2H , H-20

3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropianian-/2R, 3S/ 4,10e-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy5β 20-epoksy-1 -hydroksy^-keto^e-^^^-trójchloroetoksyZ-karbonyloksy-11 -taksenylu-13a można również wytworzyć w sposób następujący:

Roztwór 0,1g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylc^-^4^-^l^^r^ylk^c^k^k^_Sazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4,10e-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7e-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13a w mieszaninie 1,4 cm³ etanolowego roztworu 3,4N gazowego kwasu chlorowodorowego i 0,6 cm³ dwuchlorometanu miesza się w ciągu 7 godzin w temperaturze około 20°C. Potem do środowiska reakcyjnego dodaje się 2 cm³ dwuchlorometanu, 1 cm³ wody i 1 cm³ nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /0,13 kPa/ w temperaturze około 30°C. Otrzymuje się 0,1 g żółtej pianki, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [eluent: dwuchlorcmetarmetancl /objętościowo: 98:2/]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,7 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 14 do 20 otrzymuje się 0,023g 3-amino-2-hydrcksy-3-ferylcpropionianu-/2R, 3S/ 4,10β-dwuacetoksy-2α-benzoilcksy-5β, 20-epoksy-1 -hydrcksy~9~ketc~7β-/2,2,2-trójchlcr<^^t^(^l^^^/^^~^ί^I^l^OI^^ll^l^^^^-11 -taksenylu-13a w postaci białej pianki.

Do poddanego mieszaniu roztworu 2,1g 3-amino-2-hydrcksy-3-fenyloprcpicriaru-/2R, 3S/ 4,10β-dwuacetcksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1 -hydroksy^-keto^e-^^^-trójchloroetoksy/-karbcnyloksy-11-taksenylu-13a w 52,5 cm3 octanu etylu dodaje się mieszaniny 140 cm³ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 140 cm³ wody. Następnie w ciągu 2 minut dodaje się 0,277 cm³ chlorku benzoilu. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze około 24°C, dekantuje się fazę wodną, a potem ekstrahuje 3 razy porcjami po 50 cm³ dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 30°C. Otrzymuje się 2,3g pianki o barwie piaskowej, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 99:1/]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 31 do 38 otrzymuje się 2,03g 3-berzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionianu-/2R, 3S/ 4,10e-dwuacetoksy^a-benzoiloksy^e, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-keto-7e-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11 -taksenylu-13a w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych.

- zdolność skręcania: [ a ]d2 = 41,9°/c=0,5; metanol/

- widmo NMR /250 MHz; przesunięcia w ppm/

8,15 ppm d, 2H ]

7,8 ppm d, 2H] 2xCóH5CO+C6H5 /łańcuch/

7,6 ppm t, 1H]

166 893

7,6 do 7,3 ppm m, 10H ]

7,05 ppm d,lH, NH

6,35 pm s, 1H, H-10

6.2 ppm t,lH, H-13

5.8 ppm dd,lΗ, H-3’

5.55 ppm dd,lH, H-7

5,05 i 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CCb

4.8 ppm d , 1H, H-2’

4.2 i 4,35 ppm 2d, 2H, H-20

--benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian-/2R, 3S/ 4,10β-dwuacetoksy-2 a-benzoiloksy^, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β -/2,2,2-trójchlorretoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu13α można przekształcić w taksol poprzez zastąpienie grupy 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowej atomem wodoru za pomocą cynku w obecności kwasu octowego według metody opisanej w opisie patentowym europejskim EP nr 0 253 738.

Kwas 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynakarboksylowy5-/4S, 5R/ można wytworzyć w sposób następujący:

Do poddanego mieszaniu roztworu 12,8g 3-III-rzęd-butoksykarbonyIo-2,2-dwumetylo-4fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ etylu w 200 cm3 etylu w 200 cm3 etanolu dodaje się w ciągu 10 minut roztwór 4,62g wodzianu wodorotlenku litu w 80 cm3 wody. Po 10 minutach dodatkowego mieszania środowisko reakcyjne zatęża się do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 70 cm³ wody, a następnie ekstrahuje 3 razy porcjami po 20 cmt eteru izopropylowego. Następnie fazę wodną zakwasza się do pH około 2,6 poprzez dodanie około 100 cm³ wodnego roztworu 1N kwasu solnego, a potem ekstrahuje 3 razy porcjami po 50 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, a potem zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Tak otrzymuje się 11,3g kwasu 3-In-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazoHdynokarboksylowego-5-/4S,5R/ w postaci żółtego oleju o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ α ]D = -3,3° /c = 0,8; CHCb/

- widmo NMR /250 MHz; przesunięcia w ppm/

7,4 ppm m, 5H, CćHs

5.2 ppm m, 1H, CHN

4.55 ppm d, 1H, CHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3

1,75 ppm s, 3H, C-CH3

1.2 ppm m, 9H, c/CH-/3-In-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylo-oksazolidynokarboksylan-574S, 5R/ etylu można otrzymać w sposób następujący:

Roztwór 11,7g 3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu-/2R, 3S/ etylu, 3,6 cm* 2-metoksypropenu i 0,06g kwasu p-toluenosulfonowego w 120 cm3 toluenu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze około 20°C.

Środowisko reakcyjne doprowadza się do wrzenia, a następnie dodaje 0,06g kwasu p-toluenosulfonowego. Destylat zbiera się do wyskalowanego naczynia, podczas gdy kroplami dodaje się roztwór 18 cm3 2-metoksypropenu w 82 cm3 toluenu tak, aby utrzymywać stałą objętość środowiska reakcyjnego. Po 1 godzinie i 20 minutach destylacji dodaje się 0,06g kwasu p-toluenosulfonowego, a następnie destylację kontynuuje się w ciągu 10 minut. Objętość zebranego destylatu wynosi wtedy 100 cm3' Środowisko reakcyjne chłodzi się do temperatury około 20°C, a wtedy dodaje się 25 cm3 nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po 10 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 20,8g żółtego oleju, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na 630g żelu krzemionkowego [ średnica kolumny: 5,5 cm, eluent: cykloheksan-octan etylu /objętościowo 70:30/, frakcje po 100 cm3]. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze

166 893 około 40°C frakcji od 3 do 9 otrzymuje się 13g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4fenylo-oksazoHdynokarboksylanu-574S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ α ]D⁰ = -7,3° /c=1; CHClV

- widmo NMR /250 MHz; przesunięcia w ppm/

7.3 ppm m, 5H , CeHs

5,05 ppm m, 1H, CHN

4,45 ppm d, 1H, CHO

4,25 ppm q, 2H, OCH21,8 ppm s , 3H, C-CH3

1,7 ppm , , 3H , C-CH3

1.3 ppm ,, 3H , O-C-CH3

1,1 ppm m, 9H , C/CH333

3-III-rzęd-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian-/2R, 3S/ etylu można wytworzyć według następującej metody:

Do poddanego mieszaniu roztworu 16g 3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu-/2R, 3S/ etylu w 160 cm³ dwuchlorometanu dodaje się 7,1g wodorowęglanu sodu, a potem wlewa w ciągu 40 minut roztwór 22,1g dwuwęglanu dwu-III-rzęd-butylu w 40 cm3 dwuchlorometanu. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 3,25 godzin w temperaturze około 20°C, a potem dodaje 150 cm3 wody. Fazę organiczną dekantuje się, a fazę wodną ekstrahuje za pomocą 50 cm3 dwuchlorometanu, a następnie połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 30°C. Otrzymaną pozostałość rozciera się w 50 cm3 eteru propylowego, a otrzymane ciało stałe sączy się, a potem suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 20°C. W ten sposób otrzymuje się 11,9g 3-III--rzęd-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu-30R, 3S/ etylu w postaci białego proszku, topiącego się w temperaturze 124°C i mającego zdolność skręcania wynoszącą:

[ α ]έ° = 6,3° / c=1; CHCb.

3-amίno-2-hydroksy-3-fenylopropionian-/0R, 3S/ etylu można wytworzyć metodą opisaną przez H.Honiga i innych, Tetrahedron, 46, p.3841 /1990/.

Przykład 7. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodząc z 10g kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/ i z 12,6g 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1,13αdwuhydroksy-9-keto-7e, 10e-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenu otrzymuje się, po oczyszczeniu za pomocą chromatografii rzutowej eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 98:2/ ] i zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 22 do 39,14g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1hydroksy-9-keto-7e, 10e-bis72,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13 α w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

-zdolność skręcania: [ α ]t2 = -37,2° /c=1; metanol/

- widmo NMR /400 MHz; przesunięcia w ppm/

7,4 do 7,2 ppm m, 5H, C6H5 /łańcuch/ t, 1H,H-13 s, 1H , H-10 dd , H , H-7 m, H, CHNHi,47 dd_t2H , CH₂CCb 2H , CH2CCJ3 d, 1H, CHO/H-57 2d, 2H , H-20 m,9H, C/CH3/3

6,25 ppm 6,2 ppm 5,55 ppm

5.1 ppm

4,9 i 4,6 ppm 7,78 ppm s, 4,45 ppm

4.1 i 4,28 ppm

1.1 ppm

166 893

4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1, 13α-dwuhydroksy-9-keto-7β,10β-bis/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-1--taksen można wytworzyć metodą opisaną w opisie patentowym europejskim RP nr 253 738.

Przykład 8. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodząc z 14g 3-II-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β, 10βbis-/2,2,2,-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11-taksenylu-13 a, po oczyszczeniu za pomocą chromatografii rzutowej [ eluent: dwuchlorometan-metanol /objętościowo 95:5/ ] i zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji 7 i 8, otrzymuje się 6,3g 3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β, -0β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11taksenylu-13α w postaci białej pianki o następujących cechach charakterystycznych:

- zdolność skręcania: [ α ]d2 = -39,7° /c=1; metanol/

- widmo NMR /400 MHz; przesunięcia w ppm

7,45 do 7,3 ppm 6,3 ppm 6,22 ppm 5,6 ppm 4,95 i 4,65 ppm 4,8 ppm 4,40 ppm 4,2 ppm m, 5H, CeHs /łańcuch/ s, 1H, H-10 t, 1H, H-13 dd, 1H, H-7

2d, 2H, CHbCCb s, 2H, CH2CCb m, 3H, H-2’+H-3-20 d, 1H, H-20

3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5 β, 20epoksy- 1 -hydroksy^-keto^, 1 Oβ-bis-/2,2,2-trójchtofoetoksy/-barbonylo-oo -tl -taksenylu13α zostaje przekształcony w 3-ΠI-rzęd-bntoksykarbonsloamiko-2-hydroksy-3-fenylopropionian-/2R, 3S/4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β, 1 Οβ-bis/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbokyloksy-l1-taksekslu-1-α działaniem dwuwęglanu dwu-IIIrzęd-butylu w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej.

--III-rzęd-butoksykarbonsloamino-2-hsdroksy-3-fenslopropionian-/2R, 3S/ 4-acetokss2α-benzoilokss-5β, 20-epoksy-1-hsdroksy-9-keto-7β, 10β-bis-/2,2,2,-trójchloroetoksy/-karbonsloksy-11-taksenylu-13α zostaje przekształcony w 3-IΠ-rzęd-bntoksykarbonyloamino -2-hydrokss-3-fenylopropioniak-/2R, 3S/ 4-acetokss-2α-benzoiloksy-5p, 20-^]^^^^;^-1,7β, 10β-trójhydroksy-9-keto-11-taksenylu-1-α poprzez zastąpienie grup 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowych atomem wodoru za pomocą cynku w obecności kwasu octowego, według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym europejskim EP nr 0 253 738.

Przykład 9. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodząc z 0,54g kwasu 3-IΠ-rzęd-butoksskarbonslo-2,2,-dwumetylo-4-fenylooksazolidsnokarboksslowego-5-/4SR, 5RS/ oraz z 0,47g 4-acetoksy-2α-bekzoiloksy-5β, 10-epoksy1,1 -α-dwuhydroksy-9-keto-7β, 10β-bit-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonylokts-11 -taksenu, po oczyszczeniu za pomocą chromatografii rzutowej [eluent: dwuchlorometak-matanol /objętościowo 99,5:0,5/ ] i zatężeniu do suchości frakcji od 9 do 11 pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 0,5g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetslo-4fekslooksazolidynokarboksslanu-5-/4S, 5R/ 4-acatokss-2α-benzoiloksy-5β, 20-epokss-1-hsdrokss-9-keto-7β, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetokty/-karbonyloksy-11-taksekslu-13α w postaci białej pianki, której cechy charakterystyczne są identyczne z cechami produktu, otrzymanego w przykładzie 7. Kwas 3-IΠ-rzęd-butoksykarbonslo-2,2-dwumetylo-4-fekylooksazolidsnokarboksylowy-5-/4SR, 5RS/ można otrzymać w warunkach opisanych w przykładzie 5 dla wytwarzania kwasu 3-IΠ-rzęd-butoksykarbonylo-2,2,-dwumetslo-4-fenylooktazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/.

Tak więc wychodząc z 5g 3-ΠI-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetslo-4-fenylooksazolidykokarboksylanu-5-/4SR, 5RS/ etylu otrzymuje się 4,54g kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonslo-2,2-dwumetylo-4-fenslooksazolidsnokarboksslowego-5-/4SR, 5RS/ w postaci białego ciała stałego, topiącego się w temperaturze 110°C o następujących cechach charakterystycznych:

166 893

Widmo NMR /250 MHz; przesunięcia w ppm/

7,4 ppm m, 5H, €6¾

5.2 ppm m, iH, CHN

4,55 ppm d, iH, CHO i ,85 ppm s, 3H, C-CEZ i ,75 ppm s, 3H C-CRb i ,2 ppm m, 9H, C/CH^

3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5-/4SR, 5RS/ etylu można wytworzyć w sposób następujący:

Roztwór 0,42g /-ΠI-rzęd-butoksykarbony!amino-2-hydroksy~/-feny!opropiomanu/2RS, 3SR/ etylu, i cm3 2,2-dwumetaksypropanu i 0,0ig kwasu p-toluenosulfonowego w i0 cm3 toluenu doprowadza się do wrzenia w ciągu i5 minut. Zbiera się 5 cm3 destylatu. Wtedy dodaje się 5 cm, toluenu i i cm' 2,2-dwum^t^ksypropanu, a następnie oddestylowuje ponownie 5 cin destylatu w ciągu i5 minut. Proces ten powtarza się 2 razy. Środowisko reakcyjne chłodzi się do temperatury około 20°C i wtedy dodaje 20 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje za pomocą 20 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Uzyskuje się w ten sposób 0,42g żółtego oleju, który oczyszcza się za pomocą chromatografii na i5g żelu krzemionkowego /średnica kolumny: i,5 cm; eluent: dwuchlorometan; frakcje po i0 cm3/. Po zatężeniu do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C frakcji od 6 do i3, otrzymuje się 0,2g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4SR, 5RS/ etylu w postaci żółtego oleju o następujących cechach charakterystycznych:

widmo nMr /250 MHz; przesunięcia w ppm/

7.3 ppm mi5Hi CóH5

5,05 ppm m, iH, CHN

4,45 ppm d, iH, CHO

4,25 ppm q ,2H, OCH2i ,8 ppm s, 3H, C-CH3 i ,7 ppm s, 3H, C-CH i ,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 i, i ppm m, 9H, C/CH3/3

3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-/-fenylopropionian-/2RS, 3SR/ etylu można otrzymać metodą, opisaną w przykładzie 6 dla wytwarzania /-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian-2R, 3S/ etylu. Tak więc wychodząc z 0,78g 3amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu-/2RS, 3SR/ etylu otrzymuje się 0,6g

3- III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-/-fenylopropiomanu-/2RS, 3SR^etylu w postaci białego proszku, topiącego się w temperaturze iO2°C.

3-amino-2-hydroksy-/-fenylopropionian-/2RS, 3RS/ etylu można otrzymać metodą opisaną przez H. Honiga i innych, Tetrahedron, 46, p.384i /i990/.

Przykład i0. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodząc z i ,7g kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwuetylo-4-fenyloksazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/- oraz z 2,9g 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-i, i 3a-dwuhydroksy-9-keto-7P, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-i1 -taksenu otrzymuje się 3,5g/-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwuetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S,5R/

4- acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-i-hydroksy-9-keto-7 β, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-i i-taksenylu-i3a w postaci białej pianki.

- zdolność skręcania: [ a ]d = -41,2° /c=i; metanol/ /-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwuetylo-4-fenylo-oksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-i-hydroksy-9-keto-7β 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-ii-taksenylu-i3a jest przekształcany w 3-amino-2-hydroksy-/fenylopropionian-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P, 20-epoksy-i-hydroksy-9-keto-7p, i0P -bis-/2,2,2,-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-i1-taksenylu-1/a działaniem kwasu mrów28

166 893 kowego tak, jak to opisano w przykładzie 6 dla 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4fenyloksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,2H-epo ksy-1-hydroksy-9-keto-7 β, 10β-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-karbonyloksy-11 -taksenylu-13α. Tak otrzymany produkt ma charakterystyczne cechy fizyczne identyczne we wszystkich punktach z cechami opisanymi w przykładzie 8 dla tego samego produktu.

- zdolność skręcania: [ α ]D° = -38,3° /c=0,8; metanol/

Kwas 3-III-rzęd~butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylowy5-/4S, 5R/ można otrzymać w warunkach opisanych w przykładzie 6 dla wytwarzania kwasu 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylooksazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/. Tak więc wychodząc z 2,3g S-III-rzęd-butoksykarbonylo-^-dwuetylo^fenylooksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ etylu otrzymuje się 1,7g kwasu 3-III-tzędbutoksykarbonylo-2,2-dwuetylo-4-fenylo-oksazolidynokarboksylowego-52/4S, 5R/ w postaci białych kryształów, topiących się w temperaturze 185°C.

zdolność skręcania: [ α ]d = +2,4° /c=0,5; metanol/

3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwuetylo-4-fenyloksazolidynokarboksylan-5-/4S, 5R/ etylu można wytworzyć następująco:

Roztwór 2,5g 3-III-rzęd-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy~3-fenyloptopionianu-/°Rl 3S/etylu, 1,12g 3,3-dwumetoksypentanu i 25 mg p-toluenosufonianu pitydyniowego w 25 cm3 toluenu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się aż do wrzenia i zbiera destylat do wyskalowanego naczynia. Po zebraniu 20 cm3 destylatu do środowiska reakcyjnego dodaje się roztwór 1,12g 3,3-dwumetoksypentanu i 25 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 10 cm toluenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia toluenu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Środowisko reakcyjne chłodzi się do temperatury około 20°^ a następnie dodaje 10 cm3 nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po 10 cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40^OC Tak otrzymuje się 2,3g 3-III-rzędbutoksykarbonylo-2,2-dwuetylo-4-fenylooksazolidyno-karboksylanu-5-/4S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju.

Zdolność skręcania: [ α ]d° = -8,9° /c=1; metanol/ 3-3-dwumetoksypentan można otrzymać metodą opisaną przez Lorette i innych, JOrg-Chem., 24, 1731 /1959/.

Przykład 11. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodzi się z 0,9g kwasu 3-ΠI-rzęd-butoksykatbonylo-2-spirocykloheksano-4--enylooksazolidynokarboksylowego-5-/4S, 5R/ i z 1,443g 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy1.13a-dwuhydroksy-9-keto-7β„ 10β, -bis-/2,2,2-trójchIoroetoksy/-karbony foksy-11 -taksenu otrzymując 1,85g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2-spirocykloheksano^-fenylooksrzolid/nokarboksylrnu-5-/4S, 5R/ 4-acetoks/-°α-benzoiloksy-5β, -°H-epoks/-1-h/droksy-9-Seto-7β„ 1Hβ,-bis-/2,2,2-ttójchloroetoksy/-katbonyloksy-11-taksenylu-13 α w postaci białej pianki.

3-III-tzęd-butoSs/karbonylo-2-spirocykloheksrno-4--enylooksazolldynokarboks/lan-5/4S, 5R/ 4-αcetoks/-2α-benzoiloksy-5β„ 20-epoks/-1-h/droksy-9-keto-7β,, 10β,-bis--2,2,°trójchloroetoSsy-karbonyloksy-11-taksenylu-13 α przekształca się w 3-amino-2-hydroSsy-3fenyloptopionirn-/2R, 3S/ 4-acetoksy-2α-benzoiloks/-5β, 20-epoksy-1-hydroksy-9-keto-7β„ 1Hβ,-bis-/2,°,2-trójchloroetoksy/-karbon/loksy-11-trksen/lu-13a działaniem kwasu mrówkowego tak, jak to opisano w przykładzie 6 dla 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4fenylooksazolid/nokαrboksylαnu-5--4S,5R/4-metoks/-°α-benzoiloksy-5β,20-epoks/- 1-hydro ksy-9-keto-7β„ 10β,-bis-/2,2,2-trójchloroetoksy/-krtbonyloksy-11-taksenylu-13a . Tak otrzymany produkt ma cechy charakterystyczne we wszystkich punktach identyczne z cechami opisanymi w przykładzie 8 dla tego samego produktu.

Zdolność skręcania: [ α ]D° = -41,7° /c=0,5; metanol/.

Kwas 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2-spitoc/kloheksano-4-fenylooksazolid/nokarboksylowy^-MS, 5R/ można otrzymać w warunkach opisanych w przykładzie 6 dla

165893 otrzymania kwasu 3-ΠI-rzęd~butoksykarborylo-2,2-dwumetylo-4-fenyloksazolidynokarboksylowego^-MS, 5R/.

W ten sposób wychodząc z 1,2g S-III-rzęd-butoksykarbonylo^-spirocykloheksano^fenylooksazolidyrckarboksylanu-5-/4S, 5R/ etylu otrzymuje się 1g kwasu 3~IΠ-rzęd-butoksykarbonylc-2-spirocykloheksano~4-fenylooksazclidynokarboksylowego~5-/4S, 5R/ w postaci białej pianki.

Zdolność skręcania: [ a ]D2 = -4,5° /c=0,5; metanol/

3-ni-rzęd-butoksykarbonylo-2-spir(x:ykloheksano-4-fenylooksazolidynokarboksylan-5/4S, 5R/ etylu można wytworzyć w sposób następujący:

Roztwór 2,5g 3-III~rzęd~butoksykarbonylamino~2-hydroksy-3~fenylopropioniaru-/2R, 3S/ etylu, 1,22g 1,1-dwumetoksycykloheksanu i 25 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 25 cm³ toluenu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się aż do wrzenia i zbiera destylat do wyskalowanego naczynia. Po zebraniu 20 cm³ destylatu dodaje się do środowiska reakcyjnego roztwór 1,22g 1,1-dwumetoksycykloheksanu i 25 mg p-toluenosulfomanu pirydyniowego w 10 cm3 toluenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia toluenu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 godzin. Środowisko reakcyjne chłodzi się do temperatury około 20°C, następnie dodaje 10 cm3 nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną dekantuje się, a potem ekstrahuje 2 razy porcjami po 10 cm3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem 12,1 kPa/ w temperaturze około 40°C. Otrzymuje się 2,6g białej pianki, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii na 100g krzemionki /0,063-0,2 mm/, zawartej w kolumnie o średnicy 2 cm /eluent: dwuchlorometan/, zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje od 6 do 13 łączy się i zatęża do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem /0,27 kPa/ w temperaturze około 40°C. Tak otrzymuje się 1,25g 3-III-rzęd-butoksykarbonylo-2-spirocykloheksano~4-fenylocksazolidynokarboksylanu-5-/4S, 5R/ etylu w postaci żółtego oleju.

1,1-dwumetoksycykloheksan można otrzymać metodą opisaną przez Lorette i innych, J.Org.Chem., 24, 1731 /1959/.

166 893

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza rodnik t-butoksylowy lub fenylowy, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, że pochodną oksazolidyny o ogólnym wzorze (II)

   Ar _%COOH ^BocN\/° (Π)

   R_S ^Z r₇ w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, Boc oznacza t-butoksykarbonyl, a Re i R7 są jednakowe i oznaczają metyle, poddaje się reakcji z pochodną taksanu o ogólnym wzorze (III) (HI) w którym R’ i oznacza acetyl lub grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, a R2 oznacza grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, w obecności środka kondensującego i aktywatora, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV) (IV)

   166 893 w którym Ar, R’ i, R2, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, po czym na związek o wzorze (IV) działa się kwasem mineralnym lub organicznym, ewentualnie w obecności alkoholu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V) w którym Ar, R’ i i R2 mają wyżejpodane znaczenie, a następnie na zwitek o wzorze (V) działa się diwęglanem di-t-butylu lub chlorkiem benzoilu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VI) w którym Ar, R, R’ i i R2 mają wyżej podane ^n^c^^^ni^, po czym na związek o wzorze (VI) działa się cynkiem w kwasie octowym albo kwasem mineralnym lub organicznym w alkoholu alifatycznym w obecności cynku, po czym wyodrębnia się produkt i ewentualnie oczyszcza się go.
2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza rodnik t-butoksylowy lub fenylowy, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a Ar oznacza rodnik fenylowy, α-naftylowy lub β-naftylowy ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atomjodu, Ci-C4-alkil, aryl, arylo-Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, grupę Ci-C4-alkilotio, aryloksyl, grupę arylotio, grupę merkapto, grupę acyloaminową, grupę aroiloaminową, grupę (Ci-C4-alkoksy)karbonyloaminową, grupę aminową, grupę (Ci-C4-alkilo)aminową, grupę di(Ci-C4-alkilo)aminową, karboksyl, (Ci-C4-alkoksy)karbonyl, karbamoil, di(Ci-C4-alkilo karbamoil, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl, przy czym rodnikami arylowymi są fenyle, α-naftylelub β-naftyle, znamienny tym, że pochodną oksazolidyny o ogólnym wzorze (II)

   166 893 (II) w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, Boc oznacza t-butoksykarbonyl, a Ró i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają Ci-C4-alkil lub fenyl, względnie Ró i R7 razem z atomem węgla, z którym są związane tworzą 4 - 7-członowy układ cykliczny, przy czym gdy Ar oznacza fenyl, to wówczas jeden z podstawników Ró i R7 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem metylu, poddaje się reakcji z pochodną taksanu o ogólnym wzorze (III) w którym R’ 1 oznacza acetyl lub grupę 2.2.2-trichloroetoksykarbonylową, a R2 oznacza grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, w obecności środka kondensującego i aktywatora, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV) (IV) w którym Ar, R’ 1, R2, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, po czym na związek o wzorze (IV) działa się kwasem mineralnym lub organicznym, ewentualnie w obecności alkoholu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V) w którym Ar, R’ 1 i R2 mają wyżej podane znaczenie,a następnie na związek o wzorce (V) działa się diwęglanem di-t-butylu lub chlorkiem benzoilu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (VI)

   166 893 w którym Ar, R, R’i i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym na związek o wzorze (VI) działa się cynkiem w kwasie octowym albo kwasem mineralnym lub organicznym w alkoholu alifatycznym w obecności cynku, po czym wyodrębnia się produkt i ewentualnie oczyszcza się go.
3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza rodnik t-butoksylowy lub fenylowy, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a Ar oznacza rodnik fenylowy, α-naftylowy lub β-naftylowy ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CrCą-alkil, aryl, arylo-C|-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkilotio, aryloksyl, grupę arylotio, grupę merkapto, grupę acyloaminową, grupę aroiloaminową, grupę (C1-C4-alkoksy)karbonyloaminową, grupę aminową, grupę (CrC4-alkilo)aminową, grupę di(C1-C4-alkilo)aminową, karboksyl, (C1.C4alkoksy)karbonyl, karbamoil, di(CrC4-alkilo)karbamoil, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl, przy czym rodnikami arylowymi są fenyle, α-naftyle lub β-naftyle, znamienny tym, że pochodną oksazolidyny o ogólnym wzorze (II)

   M'

   X

   COOH _R/\ ^r6 ^R7 (II) w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, Boc oznacza t-butoksykarbonyl, a R i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą fenyli albo fenyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników Re i R7 oznacza C1-C4-alkil podstawiony jednym lub większą liczbą fenyli, poddaje się reakcji z pochodną taksanu o ogólnym wzorze (III)

   166 893 (III) w którym R’ i oznacza acetyl lub grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową,, a R2 oznacza grupę 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, w obecności środka kondensującego i aktywatora, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV) (IV) w którym Ar, R' 1, R2, Ró i R7 mają wyżejpodane znaczenie, po czym na związek o wzorze (IV) działa się kwasem mineralnym lub organicznym, ewentualnie w obecności alkoholu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (V) w którym Ar, R’ i i R2 mają wyżej podane znaczenie,a następnie na związek o wzorze (V) działa się diwęglanem di-t-butylu lub chlorkiem benzoilu, z wytworzeniem związku o ogólnym w którym Ar, R, R’i i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym na związek o wzorze (VI) działa się cynkiem w kwasie octowym albo kwasem mineralnym lub organicznym w alkoholu alifatycznym w obecności cynku, po czym wyodrębnia się produkt i ewentualnie oczyszcza się go.

   166 893