CA2096833C - Procede de preparation de derives de taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale (I), nouveau x dérivés ainsi obtenus et compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R représente t.butoxy ou phényle, R1 représente hydrogène ou acétyle et Ar repré- sente phényle substitué ou .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué. Les nouveaux dérivés du taxane sont utiles comme antileu- cémiques et antitumoraux.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE.
CUVEAUX DERIVES OBTENUS ET COMPOSITIONS
PHA_RMACEUTIOLIF'S OL>~ LES CONTIENNENT
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale R ~ -O 0 OH

Ar - 0....
~0 OH
HO _ OCOCH3 OCOCSHS
dans laquelle R représente un radical t.butoxy ou phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Ar représente un radical aryle. 1 De préférence Ar représente un radical phényle éventuellement substitué
ou a- ou (3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi caux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radi caux alkyles, aryles, arylalcoyles, alkoxy, allcylthio, aryloxy, arylthio;
mercapto, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alhylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle, dialkylcarbamoyle, cyano, vitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alkyles et les portions alkyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou (i-naphtyles.
La présente invention concerne également les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R
repré-sente un radical t.butoxy ou phényle et Ar représente un radical phényle substitué
ou un radical a- ou (3-naphtyle éventuellement substitué comme indiqué précé-demment, c'est-à-dire les dérivés du taxane de formule Ar - 0.... (Ia) '. - 0 OH H

~E~JtLL~ p~ ~~~~r~t L~~~~.~
~~_

2 Plus particuliërement l'invention concerne les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (Ia} dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué
par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, amino, alkylamino, dialkyl amino, acylamino, alkoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, l'invention concerne les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar represente un radical phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alkyle (méthyle), allcoxy (méthoxy), dialkylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alkoxycarbonylamino (t.butoxycarbonylamino).
Dans EP-A-0 253 739 est décrite la préparation du taxol*à partir du Taxotère* (t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-53,20 dihydroxy-7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a.) qui peut lui-même étre obtenu selon le procédé décrit dans EP-A-0 336 par condensation de l'acide t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy (protégé)-sur la désacétyl-10 baccatine III convenablement protégée. Le taxol ét le Taxotère*
présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques. D'après Chem.
Abstr.
114 94569 q (1991), les métabolites du taxol qui sont des dérivés hydroxylés sur le noyau phényle en -3' ou sur le noyau phényle du benzoyle en -2 sont nettement moins actifs que le taxol.
Selon l'invention, les dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus de la manière suivante 1) le dérivé de foxazolidine de formule gënérale Ar ,COOH
(II) Boc-N p dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical t.butoxycarbonyle et R6 et R7, identiques ou dïfférents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventullement substïtué par un ou plu-sieurs radicaux aryles (phényle), ou aryle (phényle), ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaî-nons, est condensé avec un dérivé du taxane de formule générale * (marques de commerce) 2 bis R't _O~ -0 O-R2 HO ~~.. (III) H ~0 HO _ O=CO~C'H3 dans laquelle R'1 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 F'~~j~LE ~~ ~~~_:~~~..~~'x~r~~~E'~

3 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alkyle contient 1 à

4 atomes de carbone pour donner le produit de formule générale R~1_O~ ,0 Ar Cp_0~~~~~ (m ,, ~ . 0 O HO - H OCOCHg R ~R~ OCOCSHS
dans laquelle Ar, R'1, R2, R6 et R~ sont définis comme précédemment.
Généralement, l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodümide comme le dicyclohexylcarbodümide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialkylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 60 et 90°C.
Il est particulièrement avantageux d'utiliser un excès molaire d'acide de formule (II) par rapport au dérivé du texane de formule (III), l'agent de condensa-tion étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à l'acide de formule (II) et l'agent d'activation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport au dérivé du texane de formule (III).
Le produit de formule générale (IV) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par estérification d'un dérivé du texane de formule générale (III) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R2 représente un radical trialkylsi-lyle, suivi du remplacement du radical trialkylsilyle par un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle en passant intermédiairement par le produit de formule générale R~1-O~ 0 Ar ,CO-0~.... (Na) H . 0 WN ~ O HO v OCOCH3 Rg R7 OCOCSH~

dans laquelle Ar, R'l, R6 et R~ sont définis comme précédemment.
L'estérification peut être effectuée dans les conditions décrites précédem-ment.
Le produit de formule générale (IVa) peut être obtenu en traitant (ester de formule générale (IV) dans laquelle R2 représente un radical trialkylsilyle dont chaque partie alkyle contient 1 â 4 atomes de carbone par l'acide chlorhydrique ga-zeux dans un alcool tel que l'éthanol.
Le produit de formule générale (IV) dans laquelle R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu en traitant le produit de formule 1 « générale (IVa) par le chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine.
2 ) le produit de f ormu-~ e g~~né_r_ale ! IV) dan=. laquelle R2 représente un radical t.r_.ichl.oro-2,2,2 éthoxycarbonylf= est traité dans un milieu acide par un acide minéral ou organique éventuellement dant> un alcool dans des conditions qui sont sans effet s_zr les groupements pr~.~tecteurs R' 1 et R2 de façon à obtenir le produit de formule générale:
R~1'O~ _0 2~
Ar ,CO-0.....

NH ~ H / H =
O . HO ~ OCOCH3 dans laquelle Ar et R'1 sont définis comme précédemment et R2 represente un radi-cal trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que l'éthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que féthanol, 3) le produit de formule générale (V) est traité par un composé qui permet d'intro duire, sur la fonction amino, un radical t.butoxycarbonyle ou benzoyle pour obtenir 3 « le produit de formule r~
._ _ Ar ,CO-0~.... M) R-CONH OH HO ~ OCOCH3 OCOCSH$
dans laquelle Ar, R et R' I, sont définis comme précédemment et R2 représente un _rad.ical trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle. On rempla:Jc~ l.E~s groupements R' ~ et. R2 par des atomes d'hydrogène dans des :conditions appropriées puis, on isole _Le produit obt=enu et é~ientuell.ernent le; purifie.
Généralement on fait réagir 1e dicarbonate de di-tert.butyle ou le chlorure de benzoyle sur le produit de formule générale (VI) en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine, 4) le produit de formule générale (VI) est transformé en produit de formule géné
rale (I) par remplacement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle repré
sentés par R'1 et R2 par des atomes d'hydrogëne sans toucher au reste de la molé
cule.
Généralement le produit de formule générale (VI) est traité par le zinc en presence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C
ou su moyen d'un acide minêral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc.
Le produit de formule générale (III) peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0 336 841.
L'acide de formule générale (II) peut être obtenu par saponification en mi-lieu basique de l'ester de formule générale Ar~,COOR3 Boc-N ' O (VII) R ' _R

c dans laquelle Ar, R6 et R~ sont définïs comme p~cédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base miné-rale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium, potassium), un carbo-nate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbo-nate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau, à
une température comprise entre 10 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.
L'ester d.e '.o:rmule genEera~_e (\,%II;i peut être obtenu par action d' un rnéthoxy alcène éventuellement substitué par un ou ~>.i_usieurs radicaux aryles (méthoxy-2 propène), d'un dimét:hoxyalc:ane èventue:Llement ~>ubstitué par un ou plusieurs radic:~.u.zx ary_Les, d' un gem-cximéthoxy alcane éven~.uellement subs,t.itué par un o~a plusieurs radicaux aryles (diméthoxy-2r ~ ~:r_op,ane) ou un gem-diméthoxy-cycloalcane contenant 9 à 7 atomes de carbone ~>ur un dérivé
de la phénylisosérine deJ formule ~ér.éz-ale:
Ar ÇOOR3 (VIII) (CH3)3C0-CO-NH OH
dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S.
Généralement, la réaction du méthoxy alcène ou du gem-diméthoxy alcane ou du gem-diméthoacycycloalcane avec le produit de formule générale (VIII) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fart tel que l'acide p.toluènesulfonique à une température comprise entre 0°C et la tempëra-ture d'ébullition du mélange reactionnel. Les solvants qui conviennent particuliè-rement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques Cbenzène, toluène, xylène).
Le produit de formule générale (VIII) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la (3-phénylisosérine de formule générale Ar ÇOOR3 (IX) dans laquelle Ar et R3 sont définïs comme précédemment.

E~ 3 La réaction est gënéralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbo-rate de di-tert.butyle en opërant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.
Le dérivé de la ~i--phénylisosérine de formule générale (IX) peut être ~i~~~~ 7 obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale Ar ÇOOR3 (X) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.
Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en pré-sente d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une tempéra-ture comprise entre 0 et 50°C. Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression comprise entre 1 et 5 bars.
Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un azo-tore de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide (3-phényl-glycidique de formule générale O
(xt) Ar COOR3 dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.
Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (XI) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale OH O O
Ar N ~ O (XII) Hal dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo-gène, de préférence un atome de brome et l~ et R5, identiques ou différents, repré-sentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle.
Généralement, on opère en presence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et +25°C.
2~

~,~~~,t~~,~' s Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un aldé-hyde de formule générale Ar-CHO (XIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale O O
Hal ~
N- _O fXIVI

dans laquelle Hal, Rd et R5 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogénés (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80°C et 25°C, en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n-butyl-bore).
Le produit de formule générale (XN) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bro moacétique sur l'oxazolidinone correspondante.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton sont effectués dans la chloroforme deutéré. Selon la nature de la chaîne latérale, la numérotation des atomes est la suivante O ~. H-4' O
Ar . ,~ .
H-3' ~ ~ ~' O
Ar _ ~ H_2~ ~H_5~
Boc-N O
NH ~OH

R6 R~
Chaîne linéaire Chaine cyclique Les abréviations utilisées ont les significations suivantes s = singulet d = doublet dd = doublet de doublet t = triplet q = quadruplet m = massif Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Une solution de 0,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 1 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité
pendant 30 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré
sur verre fritté garni de célite*Le verre fritté est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlo-rométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
Le residu est additionné de 20 cm3 d'eau distillée et le solide cristallisé
est séparé par filtration, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,27 lcPa) à 20°C pendant 16 heures. On obtient 0,25 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamëtre [éluant : dichlorométhane-métha-nol (97-3 en volumes)) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées â sec sous pression réduite (0,27 kPa) à
40°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 0,2 g de tert-butoxycarbonylarnino-3 (méthyl-4 phé-nyl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5[3,20 tri-hydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a)2OD = -32° (c = 0,1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; CDCl3) 8 (ppm) : 1,14 (s, 3H : -C~3 16 ou 17) ; 1,24 (s, 3H : -C$3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(C$3)3) ; 1,7 (s, 1H : -O$ 1) ; 1,77 (s, 3H : -C$3 19) ; 1,85 (m, 1H : -(CH)-$ 6) ; 1,87 (s, 3H : -C$3 18) ; 2,26 (m, 2H : -C$2- 14) ; 2,33 (s, 3H : -COC$3) ; 2,4 (s, 3H : C~3-C6H4) ; 2,6 (ddd, 1H, J=6,5, 9,5 et 15 Hz : -(CH)-$
6) ; 3,38 (d, 1H, J=5,5 Hz : -O~ 2') ; 3,92 (d, 1H, j=7 Hz : -~3) ; 4,18 (d, 1H, J=8 Hz : -(CH)-$ 20) ; 4,22 (m, 2H : ~j 7 et -O~ 10) ; 4,33 (d, 1H, J=$ Hz : -(CH)-$
20) ; 4,6 (m, 1H : -$ 2') ; 4,96 (dd, 1H, J=1,5 et 9,5 Hz : ji 5) ; 5,22 (s, 1H : j~
10) ; 5,22 (m, 1H : j3 3') ; 5,4 (d, 1H, J=9 Hz : -I~CO-) ; 5,68 (d, 1H, J=7 Hz : -~ 2) ; 6,2 (t, 1H, J=9 Hz : -~ 13) ; 7,23 (AB, 4H, Jpg=8 Hz : CH3-C~) ; 7,5 [t, * (marque de commerce) 1o 2H, J=7,5 Hz :-OCOC6H5(-~ 3 et -$ 5)] ; 7,62 [tt, 1H, J=1 et 7,5 Hz : -OCOC6H5(-~ 4)] ; 8,12 [d, 2H, J=7,5 Hz : -OCOC6H5(-$ 2 et -~j 6)].
Le fart-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propio-rate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé
de la manière suivante A une solution de 0,45 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 pro-pionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dans 5 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,037 g d'hydrogé-nocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 0,108 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 5 cm3 de dichloromé-thane. La solution obtenue est agitée pendant ?cet heures à une température voisine de 20°C puis additionnée d'un mélange de 15 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. On obtient ainsi 0,5 g de fart-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
L'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbony-loxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a peut être prépare de la manière suivante Une solution de 0,6 g de fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-

5~,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-yle-13a dans 6 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. Le résidu est additionné de 40 cm3 de toluène puis la solution obtenue est concentrée à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. La même opération est répétée avec 40 cm3 de toluène. La meringue obtenue est dissoute dans 50 cm3 de dichloraméthane et la solution obtenue est additionnée de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturee d'hyd~génocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont reunies, ~~~~~~1 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentc~ées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,65 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
On obtient ainsi 0,45 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acé-toxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5 j3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a peut être pré-paré de la manière suivante A une solution de 0,4 g d'acide fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 10 cm3 de toluène on ajoute 0,247 g de N,N'-dicyclohexylcarbodümide, 0,675 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 et 0,046 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 80°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné d'un mélange de 20 crn3 de dichlorométhane et de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hy-drogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont reunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C. On obtient 1,1 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
On obtient ainsi 0,6 g de fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-?(3,10(3 taxène-11 peut être préparé
selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 336 841.
L'acide fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidi-necarboxylique-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante A une solution de 0,54 g de fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 25°C, une solution de 0,19 g d'hydrate d'hy droxyde de lithium dans 3 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est agité
pen dant 20 minutes à une température voisine de 25°C puis concentré à sec sous pres sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est dis sous dans 3,5 cm3 d'eau distillée puis extrait par 2 fois 1 cm3 d'oxyde de diisopro-pyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 1 par 5 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis extraite par 3 fois 4 cm3 de dichlo-rométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,43 g d'acide fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile orange.
Le fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une solution de 0,63 g de fart-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 0,2 cm3 de méthoxy-2 propène et de 3,4 mg de p-toluène sulfonate de pyridinium dans 18 cm3 de toluène est agitée pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le mélange réac-tionnel est chauffé jusqu'à l'ébullition et le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 1,25 cm3 de méthoxy-2 propène dans 15 cm3 de toluène au milieu réactionnel de manière à
maintenir constant le volume de ce milieu. Après 15 minutes de distillation, on ajoute 3,4 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium puis la distillation est poursuivie pendant 15 minutes. Le volume de distillat recueilli est alors de 20 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute ensuite 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases orga-niques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,3 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,54 g de fart-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecar-~~~~~~,~~s 13 boxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le fart-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propio-nate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante A une solution de 0,8 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propio rate-(2R,3S) d'éthyle dans 12 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,33 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à
une température voisine de 20°C, une solution de 0,94 g de dicarbonate de di.tert butyle dans 4 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C puis additionnée de 20 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C.
On obtient ainsi après cristallisation dans le cyclohexane 0,65 g de fart-butoxycar bonylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle fondant à 130°C.
L'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante A une solution de 1,15 g d'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propio rate-(2R,3S) d'éthyle dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 0,115 g de palladium à 10 % sur poudre de carbone. Le mélange réactionnel est agité sous une pression de 120 kPa d'hydrogène et à une température voisine de 22°C pendant 8 heures puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par 5 cm3 d'acétate d'éthyle et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,83 g d'amino-hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une pâte jaune pâle.
L'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante A une solution de 2,2 g de (méthyl-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2 (2R,3R) d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 1,04 g d'azoture de sodium et 0,86 g de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 5 heures 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné
d'un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis WO 92/09589 ~ PCT/FR91 /00928 concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2;4 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempé-rature voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,55 g d'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phé-nyl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile orange.
Le (méthyl-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-(2R,3R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante A une solution, refroidie à une température voisine de -75°C, de 2,3 cm3 d'éthanol dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute en maintenant la température à -75°C, 25 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane puis, goutte à
goutte, une solution de 8,36 g de [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-l propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est réchauffé jusqu'à une température voi-sine de 0°C puis maintenu à 0°C pendant 1 heure et refroidi à
nouveau à une tem-pérature voisine de -75°C. On ajoute ensuite en maintenant la température à -?5°C, une solution de 5,04 g d'acide citrique dans 28 cm3 de tétrahydrofwanne. Le milieu réactionnel est réchauffé jusqu'à une température voisine de 15°C puis maintenu à
15°C pendant 1 heure et additionné d'un mélange de 40 cm3 d'eau distillée et de 200 cm3 d'éther diéthylique. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,3 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 10 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de düsopropyle 2,2 g de (méthyl-4 phényl)-3 oxirannécarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle fondant à
66°C.
Le [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-l propylJ-3-(2S,3R) mé-thyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante A une solution de 35,8 g de (bromo-2 oxo-l éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 300 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on ajoute à
une température voisine de 20°C, 23,4 cm3 de triéthylamine puis, goutte à
goutte, 135 cm3 d'une solution 1M de triflate de di-n-butylbore dans le dichlorométhane.
Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de -75°C
puis on ajoute en maintenant la température à -75°C, 10,64 cm3 de méthyl-4 benzaldéhyde et réchauffe le milieu réactionnel jusqu'à une température voisine de 20°C
et le main-s tient à 20°C pendant 18 heures. On ajoute ensuite 100 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénosulfate de sodium et sépare la phase aqueuse par décantation et la réextrait par 2 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont reunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 69 g d'une huile brune que l'on purifie par 10 chromatographie sur 2000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre [élisant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)]
en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 16 à 24 sont réunies et concen-trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de düsopropyle 17 g de [bromo-15 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxa-wlidinone-2-(4S,5R) fondant à 139°C.
La (bromo-2 oxo-1 éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,SR) peut être préparée de la manière suivante A une solution, refroidie à une température voisine de -?5°C, de 106,2 g de méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 1080 cm3 de tétrahydrofu ranne anhydre on ajoute en maintenant la température à -75°C, 375 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans fhexane puis, goutte à goutte, 62,6 cm3 de bromure de bromacétyle. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de -70°C pendant 1 heure 30 minutes puis il est réchauffé jusqu'à une température voisine de -10°C et additionné de 600 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlo-rure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 500 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. On obtient 201 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 4000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre [élisant : cyclohexane-acétate d'éthyle (66-33 en volumes)] en recueillant des frac-tions de 500 cm3. Les fractions 4 à 13 sont réunies et ooncentc~ées à sec sous pres-sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 139,5 g de (bromo-2 oxo-1 éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune pâle.

En opérant comme dans l'exemple l, mais à partir de tert-butoxycarbonyl-amino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl-oxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a, on obtient 0,17 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionàte-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes pouvoir rotatoire : [a]20D = -42° (c = 0,58 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCl3) 8 (ppm) : 1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,32 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,76 (s, 3H : -C,~3 19) ; 1,86 (m, 1H : -(CH)-I~- 6) ; 1,93 (s, 3H
-C~3 18) ; 2,22 (dd, 1H, J=9 et 16 Hz : -(CH)-~ 14) ; 2,37 (dd, 1H, J=9 et 16 Hz -(CH)- -~I 14) ; 2,45 (s, 3H : -COC~-i3) ; 2,6 (m, 1H : -(CH)-~ 6) ; 3,35 (s, 1H : -O~
2') ; 3,94 (d, 1H, J=7 Hz : -H 3) ; 4,26 (AB, 2H, JAg=9 Hz : -CH2- 20) ; 4,28 (dd, 1H, J=7 et 12 Hz : -H 7) ; 4,62 (m, 1H : -H 2') ; 4,98 (d,' 1H, J=9 Hz : -H 5) ; 5,23 (s, 1H : -H 10) ; 5,45 et 5,58 (d et d, 1H chacun, J=10 Hz : -CH-N~CO-) ; 5,7 (d, 1H, J=7 Hz : -H 2) ; 6,28 (t, 1H, J=9 Hz : -H 13) ; 7,06 à 7,4 (m, 4H : F-C
Hue) ;
7,5 [t, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, 1H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,13 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 2 et -I~- 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants - le tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- famino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy-loxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
:°" rYi:~:~à f"i~" ~~ '"'y:_, ~,,...
É-:l,rL,;~;~~'"r~' - (acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecar-boxylique-5-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 164°C.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,SR) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 99°C.
- l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 73°C.
- l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (fluoro-2 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile j aune.
- la [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-2 phén~l)-3 oxo-l propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une meringue jaune.

En opérant comme dans (exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbony-lamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl-oxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a, on obtient 0,35 g de tert-butoxycarbonylarnino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a20D]= -27° (c = 0,97 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDC13) 8 (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,9 (m, 1H : -(CH)-H 6 et s, 3H : -18) ; 2,3 (d, 2H, J=8,5 Hz : -CH2 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 2,6 (m, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,48 (s, 1H : -OH 2') ; 3,92 (d, 1H, J=7 Hz : -H 3) ; 4,24 (dd, 1H, J=7 et 12 Hz : -H 7) ; 4,26 (AB, 2H, JAg=9 Hz : -CH2- 20) ; 4,61 (s, 1H : -H 2') ;
4,96 (d, 1H, J=9 Hz : -H 5) ; 5,24 (s, 1H : -H 10) ; 5,26 (m, 1H : -H 3') ; 5,43 (d, 1H, J=9 Hz : -NHCO-) ; 5,68 (d, 1H, J=7 Hz : -~ 2) ; 6,25 (t, 1H, J=8,5 Hz : -H
13) ;
7,35 (m, 4H : Cl-C Hue) ; 7,5 [t, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, 1H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,10 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 2 et -H

6)].
d~~ò

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants - le tert-butoxycarbonylamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichlo~-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'amino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy-loxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-

7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecarbo-xylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile incolore.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux crème fondant à 117°C.
- famino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile brune.
- fazido-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (chloro-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous farine d'une huile jaune.
- la [bromo-2 hydroxy-3 (chloro-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à
140°C.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir du tert-butoxycarbony-lamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy-loxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a, on obtient 0,15 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une me-ringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes ~~i.$~~.~.~ ~~ ~Ly~~~.~~~~i~~~l' - pouvoir rotatoire : [a]20D = -32° (c = 0,47 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDC13) b (ppm) : 1,15 (s, 3H : -Cj~3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -C~3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 9H : -C(C~- 3)3) ; 1,7 (m, 1H : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -C~I3 19) ; 1,88 (m, 1H
-(CH)-~ 6 et s, 3H : -C~3 18) ; 2,28 (d, 2H, J=8,5 Hz : -Cj~~ 14) ; 2,38 (s, 3H : -COC~3) ; 2,6 (m, 1H : -(CH)-~-I 6) ; 3,4 (m, 1H : -Oj~ 2') ; 3,8 (s, 3H : -OC$3) ; 3,92 (d, 1H, J=7 Hz : -~j 3) ; 4,2 et 4,33 (2d, 1H chacun, J=9 : Hz : -C~2 20) ; 4,25 (m, 1H : -~-I 7) ; 4,1 à 4,4 (m étalé, 1H : -O~ 10) ; 4,59 (m, 1H :
-~ 2') ;
4,95 (d, 1H, J=9 Hz : -H 5) ; 5,2 et 5,37 (2m, 1H chacun : -Cj~-NHCOO-) ; 5,22 (s, 1H : -~ 10) ; 5,69 (d, 1H, J=7 Hz : -I~ 2) ; 6,22 (t, 1H, J=8,5 Hz : -j~ 13) ;
6,92 [d, 2H, J=8 Hz : -C6H4-OC~-I3 (-H 3 et -~ 5)] ; 7,31 [d, 2H, J=8 Hz : -C6H4-OCH3 (-~ 2 et -~i 6)] ; 7,45 [t, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-~ 3 et -~ 5)] ; 7,62 [t, 1H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,11 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 2 et -~ 6)].
En opérant comme dans (exemple 1, mais à partir de matières premières convenables sont préparés les intermédiaires suivants - le ' tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'amino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acé-toxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidine carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecar-boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue blanche.
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 135°C.
- l'amino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
~~i.~.~~ r~~

- l'azido-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- le (méthoxy-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile j aune.
5 - la [bromo-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 oxo-l propyl]-3-(2S,3R) méthyl-phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à
130°C.

En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir du tert-butoxycarbonyl-amino-3 (fluoro-4 phényl}-3 hydro~cy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl-10 oxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a, on obtient 0,086 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 phényl}-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 15 - pouvoir rotatoire : [a]20D = -35° (c = 0,49 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; CDC13) (b ppm) : 1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,7 (m, 1H : -OH 1) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,87 (m, 1H
-(CH)-~-I 6) ; 1,87 (s, 3H : -CIE- 3 18) ; 2,3 (d, 2H, J=9 Hz : -C-H2 14) ;
2,36 (s, 3H
20 -COCH3) ; 2,6 (m, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,43 (m, 1H : -OH 2') ; 3,93 (d, 1H, J=7 Hz -I~- 3) ; 4,2 et 4,33 (AB, 2H, J~,_B=8 Hz : -CH2 20) ; 4,23 (m, 1H : -H 7) ;
4,6 (m, 1H : -H 2') ; 4,96 (dd, 1H, J=2 et ' 0,5 Hz : -H 5) ; 5,22 (s, 1H : -H 10) ;
5,25 (m, 1H : -H 3') ; 5,42 (d, 1H, J=10 Hz : -CH-NHCO-) ; 5,7 (dd, 1H, J=7 Hz : -H 2) ;
6,24 (t, 1H, J=9 Hz : -H 13) ; 7,09 [t, 2H, J=8,5 Hz : F-C6H4 (-H 3 et -H 5)]
; 7,38 [dd, 2H, J=8,5 Hz : F-C6H4 (-I~- 2 et -~ 6)] ; 7,5 [t, 2H, J=8,5 Hz : -OCOC6H5 (-~-I
3 et -j~ 5)] ; 7,62 [t, 1H, J=8,5 Hz : -OCOC6H5'(-I-~ 4)] ; 8,1 [d, 2H, J=8,5 Hz : -OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants - le tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, ~E~9¿~1.~ ~3~ ~I~â~:'~~~~4~~~,~:~é~1' - l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl-oxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, - le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-4 phényl)-4 oxazolidine carboxy late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, - l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-4 phényl)-4 oxazolidinecar-boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune, - le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,SR) d'éthyle sous forme d'une huile jaune, - le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 116°C, - l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 105°C, - l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune, - le (fluoro-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 40°C, - le [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-4 phényl)-3 oxo-l propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une meringue jaune.

A une solution de 5,52 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 350 cm3 de toluène on ajoute 3,55 g de N,N'-dicyclohexylcarbodümide. La solution est agitée 10 minutes à
une température voisine de 20°C, puis on ajoute 3 g de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 [préparé
selon la méthode décrite par J-N. Denis et al., J. Am. Chem. Soc., ~Q, 5917 (1988)]
et 0,52 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé
pen-dont 2 heures à une température voisine de 80°C, après avoir refroidi le mélange réactionnel à une température voisine de 20°C on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée puis extraite avec 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 10,8 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie flash (éluant:
dichlomméthane-méthanol [99,5-05 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 60 à 73 on obtient 3,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -45,3° (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaire) 6,5 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,15 ppm rn, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm m, 2H, CHO (H-5')+ H-7 4,15 et 4,25 2d, 2H, H-20 ppm 1,25 ppm , s, 15H, C(CH3)3 + 2 CH3 du cycle taxne 0,98 ppm t, 9H, CH3CSi 0,6 ppm q, 6H, CH2Si 3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 berzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sont ajoutés à 60 cm3 d'une solution éthano-lique O,1N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 0°C. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 0°C, on ajoute ensuite 250 cm3 de dichlorométhane, puis un mélange de 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 30 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 30°C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est puri-fiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempé-rature voisine de 40°C des fractions 15 à 30, on obtient 2,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,7(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes FEU~L~~ ~3~ ~~~~~~.~~.~~!~~' - pouvoir rotatoire : [a]20D = -65,1° (c =1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm m, 2H, H-10 et H-13 5,1 ppm m,1H, CHN (H-4') 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,45 ppm m, l H, H-7 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3 A une solution de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,7(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute en minutes goutte à goutte 0,4 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle.
Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 1 heure, puis on ajoute 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. Le milieu réactionnel est maintenu 4 heures à 80°C, on additionne alors 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on maintient la température à 80°C pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C, on ajoute 175 cm3 d'eau, 175 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 150 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 28 à 42 on obtient 2,57 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -55° (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) .. .... r .... 3.. .,.~:a~~'S~

6,4 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t,1H, H-13 5,6 ppm . dd, 1H, H-7 5,1 ppm m,1H, CHN (H-4') 5,05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,5 ppm d,1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,3 Zd, 2H, H-20 ppm 1,05 1,15 m, 9H, C(CH3)3 ppm Une solution de 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 32 cm3 d'acide formique est agitée 4,5 heures à une température voisine de 20°C.
Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à
une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est mis ~en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, cette solution est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse satu-rée d'hydrogènocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,74 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C
des frac-tions 13 à 25 on obtient 2,17 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -60,2° (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,25 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,15 ppm t, 1 H, H-13 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,35 ppm m, 2H, H-2' et H-3' 4,15 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 ~~~~~~~ ~~ ~ b~rJ .."Q

L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbony-loxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut également être préparé de la manière suivante Une solution de 0,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 5 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-Za époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans un mélange de 1,4 cm3 d'une solution éthanolique 3,4N d'acide chlorhydrique gazeux et de 0,6 cm3 de dichlorométhane est agitée 7 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de dichlorométhane, 10 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, fil-trée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 0,1 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatogra-phie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]). Après concen-15 tration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 14 à 20 on obtient 0,023 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio-nate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
20 A une solution agitée de 2,1 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio-nate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(i benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 52,5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute un mélange de 140 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydro-génocarbonate de sodium et de 140 cm3 d'eau. On additionne ensuite en 2 minutes 25 0,277 cm3 de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à
une température voisine de 24°C, la phase aqueuse est décantée puis extraite avec 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,3 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane- méthanol [99-en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tem-pérature voisine de 40°C des fractions 31 à 38 on obtient 2,03 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de ~ diacétoxy-4,10(3 benzoyloxy-Za époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les ~~i~~L~,~ ~~. ~~,c~?
i ~~~'~~~~~~~

suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -41,9° (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm)

8,15 ppm d, 2H
7,8 ppm d, 2H ] 2 x C6H5C0 + C6H5 (chaîne) 7,6 ppm t,lH ]

7,6 7,3 ppm m, lOH ]

7,05 ppm d, 1H, NH

6,35 ppm s, 1H, H-10 6,2 ppm t, 1H, H-13 5,8 ppm dd, 1H, H-3' 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CC13 4,8 ppm d, 1H , H-2' 4,2 et 4,35 ppm 2d, 2H, H-20 Le benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacé-toxy-4,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être transformé en taxol par remplacement du groupement trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy-ligue-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH
voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhy-drique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy-lique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -3,3° (c = 0,$ ; CHC13) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN

4,55 ppm d, 1H, GHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3 Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique dans 120 cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est porté à
ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique. Le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel. Après 1 heure 20 minutes de distillation on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillat recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute alors 25 cm3 d'une solu-tion aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décan-tée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 5,5 cm, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle [70-30 en volumes], fractions de 100 cm3). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) ~~~ILLE ~~ R~~~~~.~;~~~~~1'i d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -7,3° (c =1 ; CHC13) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN

4,45 ppm d, 1H, CHO

4,25 ppm q, 2H, OCH2-1,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3 Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode. suivante A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio-nate-(2R,3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g d'hydro-génocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22,1 g de Bicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réaction-nel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther iso-propylique ; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 11,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 124°C dont le pouvoir rotatoire est [a]20D =
6,3° (c =1 ; CHC13).
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être pré-paré par la méthode décrite par H. Hdnig et al, Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
E~MpLE 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à (exemple 6, mais à
partir de 10 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar-boxylique-5-(4S,SR) et de 12,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 F~ï~~LL~ D~ R~~r~~3~.~~~~~N'~

dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant :
dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]) et concentration à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 22 à 39 on obtient 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : (a]20D = -37,2° (c =1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,2 ppm . m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,25 ppm t, 1H, H-13 6,2 ppm s, 1H, H-10 5,55 pprn dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,9 et 4,6 ppm 2d, 2H, CH2CC13 7,78 ppm s, 2H, CH2CC13 4,45 pprri d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,28 ppm 2d, 2H, H-20 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3 L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 peut être préparé
selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à (exemple 6, mais à
partir de 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [95-5 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 lcPa) à
une température voisine de 40°C des fractions 7 et 8 on obtient 6,3 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-Za époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(tr-ichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les ~~~~~..~~ ~~ '~~~~~~~~.~t i~~N'T

suivantes - pouvoir rotatoire : [a120D = -39,7° (c =1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,45 à 7,3 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 5 6,3 ppm s, 1H, H-10 6,22 ppm t,1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 4,95 et 4,65 2d, 2H, CH2CC13 ppm 4,8 ppm s, 2H, CH2CCl3 10 4,40 ppm m, 3H, H-2'+ H-3' + H-20 4,2 ppm d, 1H, H-20 L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy-loxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-oxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 15 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a par action du dicarbonate de di.tert-butyle en présence d'une base minérale ou organique.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) 20 d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a est transformé en tert-butoxy carbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl oxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a par rempla cement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène 25 au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0 253 738.

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, mais à
partir de 0,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine-30 carboxylique-5-(4SR,5RS) et de 0,47 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,10 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthôxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant :
dichlorométhane-méthanol [99,5-0,5 en volumes]) et concentration à sec des fractions 9 à 11 sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, 0,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à
l'exemple 7.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy-lique-5-(4SR,5RS) peut être obtenu dans les conditions décrites dans l'exemple pour la préparation de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazo-lidinecarboxylique-5-(4S,5R).
Ainsi, à partir de 5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxa-zolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle, on obtient 4,54 g d'acide tert-butoxycar-bonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4SR,5RS) sous forme d'un solide blanc fondant à 110°C dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm ~ m, 1H, CHN

4,55 ppm d, 1H, CHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3 Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une solution de 0,42 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, de 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane et de 0,01 g d'acide p.toluènesulfonique dans 10 cm3 de toluène est portée à l'ébullition pendant 15 minutes ; on recueille 5 cm3 de distillat. On ajoute alors 5 cm3 de toluène et 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane, puis distille de nouveau 5 cm3 de distillat en minutes. Ce processus est répété 2 fois. Le milieu réactionnel est refroidi à
une température voisine de 20°C, on ajoute alors 20 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 20 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,42 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 15 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,5 cm ; éluant : dichlorométhane ; fractions de 10 cm3). Après concentration à
sec ~~~~~1.~ ~~ ~~~~~iii ~~~c~~I~3~' sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 6 à
13 on obtient 0,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN

4,45 ppm d, 1H, CHO

4,25 ppm q, 2H, OCH2-1,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3 Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 6 pour la préparation du tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle.
Ainsi, à partir de 0,78 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, on obtient 0,6 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à
102°C.
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. H~nig et al., Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à (exemple 6, mais à
partir de 1,7 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar-boxylique-5-(4S,5R) et de 2,9 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihy-droxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11, on obtient 3,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy-late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
- pouvoir rotatoire : [a]20D = -41,2° (c =1 ; méthanol).
~~I~tLL~ ~~' R~~r~~~L~~~~FI~T

Le tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a est transformé en amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a par action de l'acide formique comme décrit à l'exemple 6 pour le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acé-toxy-4 benzoyloxy2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a. Le produit ainsi obtenu possède des carac-téristiques physiques en tous points identiques à celles décrites à (exemple 9 pour le même produit.
- pouvoir rotatoire : [a]20D = -38,3° (c = 0,8 ; méthanol).
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy lique-5-(4S,5R) peut être obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 6 pour la préparation de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar boxylique-5-(4S,5R). Ainsi à partir de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle, on obtient 1,7 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 185°C.
- pouvoir rotatoire : [a]20D = +2,4° (c = 0,5 ; méthanol).
Le tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 1,12 g de diméthoxy-3,3 pentane et de 25 mg de p toluènesulfonate de pyridinium dans 25 cm3 de toluène est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est chauffé
jusqu'à
l'ébullition et le distillat est recueilli dans un récipient gradué. Après avoir recueilli 20 cm3 de distillat on additionne une solution de 1,12 g de diméthoxy-3,3 pentane et de 25 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 10 cm3 de toluène au milieu réactionnel et chauffe au reflux du toluène pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute ensuite 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
On obtient ~E~:~LE I~E ~E~3~~.~~E~ENT

ainsi 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
- pouvoir rotatoire : [a]20D = -8,9° (c =1 ; méthanol).
Le diméthoxy-3,3 pentane peut être préparé par la méthode décrite par Lorette et al., J. Org. Chem., ,x,1731, (1959).

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, mais à
partir de 0,9 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazo-lidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 1,443 g d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11, on obtient 1,85 g de tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazoli-dinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecar-boxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a est transformé
en amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acéfoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a par action de l'acide formique comme décrit à l'exemple 6 pour le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3 taxène-11 yle-13a. Le produit ainsi obtenu possède des caractéristiques physiques en tous points identiques à celles décrites à
l'exemple 8 pour le même produit.
- pouvoir rotatoire : [a]20D = -41,7° (c = 0,5 ; méthanol).
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidine-carboxylique-5-(4S,5R) peut être obtenu dans les conditions décrites à
l'exemple 6 pour la préparation de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazo-lidinecarboxylique-5-(4S,5R). Ainsi à partir de 1,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,SR) d'éthyle, on obtient 1 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidi-necarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue blanche.
- pouvoir rotatoire : [a]20D = -4,5° (c = 0,5 ; méthanol).
r~ y,. 'z° ~"' T~'r'7'..,~ ~ .. rit-..
a Le tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecar-boxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 1,22 g de diméthoxy-1,1 cyclohexane et de 25 mg 5 de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 25 cm3 de toluène est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est chauffé jus-qu'à l'ébullition et le distillat est recueilli dans un récipient gradué.
Après avoir recueilli 20 cm3 de distillat on additionne une solution de 1,22 g de diméthoxy-1,1 cyclohexane et de 25 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 10 cm3 de 10 toluène au milieu réactionnel et chauffe au reflux du toluène pendant 30 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute ensuite 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et 15 concentrées à sec sous pression réduite (2,7 lcPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 2,6 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatogra-phie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenils dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 6 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à
20 une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,25 g de tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le diméthoxy-1,1 cyclohexane peut être préparé par la méthode décrite par Lorette et al., J. Org. Chem., 24, 1731, (1959).
25 Les nouveaux produits de formule générale (Ia) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes.
Les nouveaux produits de formule générale (Ia) manifestent une activité
inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro-priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions 30 pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou 35 sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adré-~l~~l~~~

nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangio-carcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra-tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu-fièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu-tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (Ia) en une quantité
suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo-sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu-sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers sol-vants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité
et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen-sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pôur la préparation de solutions ou de sus-pensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que (huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose.
La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti-quement actif. La quantité de produit âctif dans une composition est telle qû
une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué cancuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti-corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu-kines, les interférons(a, (3 ou b) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents allcylants tels que les moutardes à
(azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlo-rambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, des triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de (acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme fétoposide et le teniposide, des anti-biotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomy-cine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et famino-glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et fêthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de reponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu-lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu-tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative-ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles.
Qénéralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces-safre, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à
l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo-giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, Ies doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi-quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte 1a voie d'administratïon, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 ét 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.
* (marque de commerce)

Claims (18)

1 - Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule général:
dans laquelle R représente un radical t.butoxy ou phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Ar représente un radical aryle, caractérisé en ce que:
a) on condense un dérivé de l'oxazolidine de formule générale:
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical t.butoxycarbonyle et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux aryles, ou aryle, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, sur un dérivé
du taxane de formule générale:
dans laquelle R'1 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale:
dans laquelle Boc, Ar, R'1, R2, R6 et R7 sont définis comme précédemment, b) on traite en milieu acide, dans des conditions qui sont sans effet sur R'1 et R2, pour obtenir le produit de formule générale:
dans laquelle Ar, R'1 et R2 sont définis comme précédemment, c) on traite par un réactif convenable permettant d'introduire un radical t.butoxycarbonyle ou benzoyle sur la fonction amino, pour obtenir un produit de formule générale:
dans laquelle Ar, R, R'1, et R2 sont définis comme précédemment, d) on remplace les groupements protecteurs R'1, et R2 par des atomes d'hydrogène dans des conditions appropriées puis, e) on isole le produit obtenu et éventuellement le purifie.

2. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que R6 et R7 identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényles.

3. Procédé selon la revendication l, carac-térisé en ce que R6 et R7 représentent un radical phényle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué ou un radical .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, aryles, arylalcoyles, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, mercapto, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle, dialkylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-méthyle, étant entendu que les radicaux alkyles et les portions alkyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a ou .beta.-naphtyles.

5. Procédé selon la revendication 4, carac-térisé en ce que les atomes d'halogènes sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 5, caractérisé en ce que les radicaux protecteurs représentés par R'1 et R2 sont des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou R'1 est un radical acétyle et R2 est un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 6, caractérisé en ce que la condensation du produit de formule générale (II) sur le dérivé du taxane de formule générale (III) est effectuée en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 7, caractérisé en ce que le traitement sélectif du produit de formule générale (IV) est effectué au moyen d'un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 8, caractérisé en ce que l'introduction d'un radical t.cndot.butoxycarbonyle ou benzoyle sur le produit de formule générale (V) est effectuée au moyen de dicarbonate de di-t.cndot. butyle ou de chlorure de benzoyle.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 9, caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs représentés par R'1 et R2 par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc en milieu acide acétique ou au moyen d'un acide minéral ou organique dans un alcool aliphatique en présence de zinc.

11 . Les nouveaux dérivés du taxane de formule générale:
dans laquelle R représente un radical t.butoxy ou phényle et Ar représente un radical phényle substitué ou .alpha.- ou .beta.-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisie parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, aryles, aralkyles, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, mercaptco, cylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle, dialkylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alkyles et les portions alkyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont ces radicaux phényles ou .alpha.- ou .beta.-naphtyles.

12. Les nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 11, caractérisés en ce que les atomes d'halogène sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 11, en association avec un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

14. Usage d'un dérivé tel que défini selon la revendication 11, pour le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules chez l'homme et les mammifères.

15. Les dérivés de l'oxazolidine de formule générale:

dans laquelle Ar est défini selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4, Boc représente le radical t.butoxy-carbonyle et R6 et R7, identiques ou différents, repré-sentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles, ou aryle, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons.

16. Les dérivés de l'oxazolidine selon la revendication 15, caractérisés en ce que R6 et R7 identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux phényles.

17. Les dérivés de l'oxazolidine selon la revendication 15, caractérisés en ce que R6 et R7 représentent un radical phényle.

18. Procédé de préparation d'un dérivé de l'oxazolidine tel que défini selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on fait réagir un méthoxyalcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles, un diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles ou un gem-diméthoxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale:

dans laquelle Ar es défini selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4, Boc représente le radical t.butoxycarbonyle et R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué
par un radical phényle, puis saponifie le produit obtenu.