PT102283A - Processo de preparacao de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol e intermediarios - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol e intermediarios Download PDF

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Jean-Marc Paris
Jean-Dominique Bourzat
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

83 322 SM/CT N' 0452/yy 1
DESCRIÇÃO "Processo de preparação de derivados do taxol ou 10-desacetiltaxol e intermediários" O presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol, ou bacatina III ou desacetilbacatina III (daqui em diante também designados por derivados de taxano) com a fórmula geral:
na qual R representa um radical t-butoxi ou fenilo, Rj_ representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e Ar representa um radical fenilo.
Em EP-A-0 253 739 descreve-se a preparação do taxol a partir do Taxótero (3-t-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxipropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2-benzoiloxi-5p,20-βροχί-7β,10p-di-hidroxi-9-oxo-ll-taxeno-13a-ilo) que pode, ele próprio ser obtido segundo o processo descrito em EP-A-0 336 841, por condensação do ácido 3-t-butoxicarbonilamino-3-fenil-hidroxi protegido em 2 e da 10-desacetilbacatina III convenientemente protegida. 0 taxol e o Taxótero apresentam propriedades antitumorais e antileucémicas. De acordo com o Chem. Abstr. 114 94569 q (1991) , os metabolitos do taxol que são derivados hidroxilados no núcleo fenilo em 3' ou no núcleo fenilo do benzoílo em 2, são nitidamente menos activos do que o taxol.
De acordo com o invento, os derivados do taxano com a fórmula geral (I) podem ser obtidos da seguinte forma: 1) o derivado da oxazolidina de fórmula geral: 83 322 SM/CT N° 0452/99 2
Ar
COOH (II) na qual Ar é definido como anteríormente, Boc representa o radical t-butoxicarbonilo e Rg R7, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (fenilo) , ou arilo (fenilo) , ou Rg e R7 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se ligam, um ciclo com 4 a 7 átomos na cadeia, é condensado com um derivado do taxano de fórmula geral:
RpO q O-Rg
0 HO OCOCH3 OCOCgHg (ΠΙ) na qual R'i representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidroxi tal como o radical 2.2.2- tricloroetoxicarbonilo e R2 representa um grupo protector de função hidroxi tal como o radical 2.2.2- tricloroetoxicarbonilo ou um radical trialquilsililo, no qual cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, para se obter o produto com a fórmula geral:
Ryo 0 o-r2
OCOCgHg SM/CT N° 0452/99 3
na qual Ar, R'i, R2/ R6 e R7 são definidos como anteriormente.
Geralmente, a esterificação é efectuada na presença de um agente de condensação tal como uma carbodiimida, tal como a diciclo-hexilcarbodiimida, ou um carbonato reactivo, tal como o carbonato de 2-dipiridilo, e de um agente de activação tal como uma dialquilaminopiridina, tal como a 4-dimetilaminopiridina, operando num solvente orgânico tal como o benzeno, o tolueno, os xilenos, o etilbenzeno, o isopropilbenzeno ou o clorobenzeno, a uma temperatura compreendida entre 60 e 90°C. E particularmente vantajoso utilizar um excesso molar do ácido com a fórmula (II) em relação ao derivado do taxano de fórmula (III), sendo o agente de condensação utilizado na quantidade estequiométrica em relação ao ácido de fórmula (II) e sendo o agente de activação utilizado na quantidade estequiométrica em relação ao derivado do taxano de fórmula (III) · 0 produto de fórmula geral (IV) na qual R'p é definido como anteriormente, e R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, pode ser obtido por esterificação de um derivado do taxano de fórmula geral (III), na qual R'i é definido como anteriormente e R2 representa um radical trialquisililo seguido da substituição do radical trialquilsililo por um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, passando intermediariamente, pelo produto de fórmula geral:
0 OH
(IVã) 0
83 322 SM/CT N° 0452/99 4 na qual Ar, R'i, Rg e R7 são definidos como anteriormente. A esterificação pode ser efectuada nas condições anteriormente descritas. 0 produto de fórmula geral (IVa) pode ser obtido tratando o éster com a fórmula geral (IV) , na qual R2 representa um radical trialquilsililo, no qual cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, com ácido clorídrico gasoso, num álcool tal como o etanol. 0 produto de fórmula geral (IV), na qual R2 tepresenta um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, pode ser obtido tratando o produto com a fórmula geral (IVa) com o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, operando num solvente orgânico básico tal como a piridina. 2) o produto com a fórmula geral (IV) , na qual R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, é tratado com um ácido, inorgânico ou orgânico, eventualmente, num álcool, em condições sem qualquer efeito nos grupos protectores R'i e R2, de forma a obter o produto de fórmula geral: á Ί-0 Λ O-Ro
ÕCOCgHg (V) 0 i na qual Ar e R']_ são definidos como anteriormente e R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
De um modo geral, utiliza-se o ácido fõrmico, eventualmente, num álcool, tal como o etanol, ou o ácido clorídrico gasoso num álcool tal como o etanol. 3) o produto com a fórmula geral (V) é tratado com um 5 SM/CT Ν' 0452/99 composto que permite introduzir, na função amino, .um radical t-butoxicarbonilo ou benzoílo, para se obter o produto com a fórmula:
na qual Ar, R e R'i são definidos como anteriormente e R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
De um modo geral, faz-se reagir o dicarbonato de di-terc-butilo ou o cloreto de benzoílo com o produto de fórmula geral (VI) , operando num solvente orgânico, tal como o cloreto de metileno, na presença de uma base inorgânica tal como o bicarbonato de sódio, ou de uma base orgânica tal como uma amina terciária, tal como a trietilamina. 4) o produto de fórmula geral (VI) é transformado no produto com a fórmula geral (I), por substituição dos grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, representados por R']_ e R2, por átomos de hidrogénio, sem tocar no resto da molécula.
De um modo geral, o produto com a fórmula geral (VI) é tratado com zinco, na presença de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 30 e 60°C, ou usando um ácido inorgânico ou orgânico, tal como o ácido clorídrico ou o ácido acético, em solução num álcool alifático, contendo 1 a 3 átomos de carbono, na presença do zinco. 0 produto com a fórmula geral (III) pode ser preparado nas condições descritas na Patente Europeia EP 0 336 841. o ácido com a fórmula geral (II) pode ser obtido por
em meio básico, do éster com a fórmula geral: fn 322 SM/CT Ν' 0452/99 saponif icação,
Ar 8oc-N
X .COORg 0 Rt (VII) na qual Ar-, Rg e Ry são definidos como anteriormente e R3 representa um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical fenilo.
De um modo geral, a saponificação é efectuada usando uma base inorgânica, tal como um hidróxido de metal alcalino (lítio, sódio, potássio), um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino (bicarbonato de sódio, carbonato ou bicarbonato de potássio) em meio hidro-alcoólico, tal como uma mistura de metanol-água, a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, de preferência, a uma temperatura de cerca de 20°C. * O éster com a fórmula geral (vil) pode ser obtido por acção de um metoxialceno, eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (2-metoxipropeno), de um gem-dimetoxialcano, eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (2,2-dimetoxipropano) ou de um gem-dimetoxicicloalcano, contendo 4 a 7 átomos de carbono, com um derivado da feniliso-serina com a fórmula geral:
(CH3)3CO-CO-NH
Ar CW COQR-5 (VIII)
OH na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente, sob a forma racémica ou, de preferência, sob a forma 2R, 3S.
De um modo geral, a reacção do metoxialceno, do gem-dimetoxialcano ou do gem-dimetoxicicloalcano com o produto com a fórmula geral (VIII) é efectuada operando num solvente orgânico inerte, na presença de um ácido forte, tal como o 7 SM/CT N° 0452/99
entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Os solventes particularmente adequados são escolhidos de entre os hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno). 0 produto com a fórmula geral (VIII) pode ser obtido por acilação de um derivado da β-feniliso-serina com a fórmula geral:
(IX) na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente. A reacção é realizada, de um modo geral, fazendo reagir o dicarbonato de di-terc-butilo, operando num solvente orgânico inerte tal como um éster, tal como o acetato de metilo ou de etilo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C, de preferência, a uma temperatura de cerca de 20°C. O derivado da β-feniliso-serina com a fórmula geral (IX) pode ser obtido por redução de uma hidroxiazida com a fórmula geral:
(X) na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente.
De um modo geral, a redução é efectuada usando hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono, operando num solvente orgânico inerte, tal como o acetato de etilo. De preferência, opera-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. É vantajoso efectuar a hidrogenação sob uma pressão compreendida entre 1 e 5 bar. O produto com a fórmula geral (X) pode ser obtido por
83 322 SM/CT Ν° 0452/99 8 reacção de uma azida de metal alcalino, tal como a azida de sódio, com um éster do ácido β-fenilglicídico com a fórmula qeral:
O
Ar COORj na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente.
De um modo geral, opera-se numa mistura hidro-orgânica, tal como uma mistura de água-tetra-hidrofurano, â temperatura de refluxo da mistura reaccional. 0 éster com a fórmula geral (XI) pode ser obtido por desídro-halogenação de um produto com a fórmula geral: OH Ar
Hai Λ\_7
(XID na qual Ar é definido como anteriormente, Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência, um átomo de bromo e R4 e R5, que são idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo.
De um modo geral, opera-se na presença de um excesso de um alcoolato de metal alcalino, eventualmente preparado in situ. num solvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -80°C c +2 5 0 c. 0 produto com a fórmula geral (XII) pode ser obtido por reacção de um aldeído com a fórmula geral:
Ar-CHO (XIII) 83 322 SM/CT K" 0452/99
9 na qual Ar é definido como anteriormente, com um halogeneto com a fórmula qeral:
(XIV) na qual Hal, R4 e R5 são definidos como anteriormente, previamente anionizado.
De um modo geral, opera-se num solvente orgânico inerte escolhido de entre os éteres (éter etílico) e os hidrocarbonetos alifãticos halogenados (cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre -80°C e 25°C, na presença de uma amina terciária (trietilamina) e de um agente de enolização (triflato de di-n-butilboro) . 0 produto com a fórmula geral (XIV) pode ser obtido por reacção de um halogeneto de um ácido halogenoacético, de preferência, o brometo do ácido bromoacético, com a oxazolidinona correspondente.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão são efectuados em clorofórmio deuterado. De acordo com a natureza da cadeia lateral, a numeração dos átomos é a seguinte:
o
Cadeia linear
Cadeia cíclica
83 322 SM/CT N° 0452/99 10
As abreviaturas utilizadas têm os significados seguintes: s singuleto d = dupleto dd = dupleto de dupletos t tripleto q = quadrupleto m maciço
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento: EXEMPLO 1
A uma solução de 5,52 g de ácido 3 -terc-butoxicar-bonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico- (4S,5R) em 350 cm3 de tolueno, adicionam-se 3,55 g de N,N' -diciclo-hexilcarbodiimida. Agita-se a solução durante 10 minutos a uma temperatura de cerca de 20°C e, depois, adicionam-se 3 g de 4,lOS-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5fi, 20-epoxi-l, 13oc-di-hidroxi-9-oxo-7S-trietilsililoxi-ll-taxeno [preparado de acordo com o processo descrito por J-N. Denis et al. , J. Am. Chem. Soc. , 110, 5917 (1988)] e 0,52 g de 4-dimetilaminopiridina. Em seguida, aquece-se o meio reaccional durante 2 horas a uma temperatura de cerca de 80°C e, após se ter arrefecido a mistura reaccional até uma temperatura de cerca de 20°C, adicionam-se 250 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 200 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se assim 10,8 g de um óleo cor-de-laranja que é purificado por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (99,5-0,5 em volume)]. Após concentração, até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 4 0 °C, das Iracções 60 a 73, obtêm-se 3,7 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5E,20-epoxi-l- hidroxi-9-oxo-7S-trietilsililoxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue amarelo cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a]20o = -45,3° (c=0,5; metanol)
83 322 SM/CT N° 0452/99 11 - espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm) 7,35 ppm m, 5H, CgHs (cadeia) 6,5 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,15 ppm m, 1H, CHN (H-4 1 ) 4,5 ppm m, 2H, CHO (H-51)+H-7 4,15 e 4,25 ppm 2d, 2H, H-20 1,25 ppm α, 15H, C (CH3)3+2 CH3 0,98 ppm t, 9H, CH3CS1 0,6 ppm q, 6H, CH2Si
Adicionam-se 3 g de 3-terc-butoxicarbonil-2;2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S, 5R) de 4,10£-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fi-trietilsililoxi-ll-taxeno-13a-ilo a 60 cm3 de uma solução etanôlica 0,1N de ácido clorídrico gasoso mantido a 0°C. Agita-se o meio reaccional durante 48 horas a 0°C, adicionam-se, em seguida, 250 cm3 de diclorometano e, depois, uma mistura de 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e de 30 cm3 de água. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,8 g de um merengue branco que é purificado por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 15 a 30, obtêm-se 2,33 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-l,71S-di-hidroxi-9-oxo-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue amarelo cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a]20p = -65,1° (c=l, metanol) - espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm) 7,35 ppm m, 5H, CgH5 (cadeia) 5,3 ppm m, 2H, H-10 e H-13 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,45 ppm m, 1H, H-7 322 SM/CT N° 0452/99 12
4,1 e 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 a 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3 A uma solução de 2,23 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato- (4S, 5R) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-l,7S-di-hidroxi-9-oxo-ll-taxeno-13ot-ilo em 35 cm3 de piridina, adicionam-se, gota a gota, durante io minuto^, 0,4 cm3 de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo. Aquece-se o meio reaccional a 80°C durante 1 hora e, depois, adicionam-se 0,36 cra^ de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo. Mantém-se o meio reaccional durante 4 horas £ 80°C, adicionam-se então 0,36 cm3 de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo e mantém-se a temperatura a 80°C durante 30 minutos. Após se ter arrefecido o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 20 °C, adicionam-se 175 cm3 de água, 175 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 150 cm3 de diclorometano. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 25 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 3 0°C. Obtêm-se 2,8 g de um merengue branco que é purificado por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-rnetanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cercsi de 40°C, das fracções 28 a 42, obtêm-se 2,57 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4$, 5R) de 4,10S-diacetoxi-2a-ben-zoiloxi-5fi,20-epoxi-l-hidroki-9-oxo-7β-(2,2,2-tricloroetoxi)- um merengue carboniloxi-ll-taxeno-13a-i1-o sob a forma de branco cujas característica£ são as seguintes: - poder rotatório: [a]= -55° (c=0,5; metanol) - espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm)
7,35 ppm m, 5H, C5H5 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN SM/CT N° 0452/99 5.05 e 4,65 ppm 4.5 ppm 4,1 e 4,3 ppm 1.05 a 1,15 ppm 13 2d, 2H, CH2CC13 d, 1H, CHO (H-5') 2d, 2H, H-20 m, 9H, C(CH3)3
Agita-se uma solução de 3,2 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4,10β-diacetoxi~2a-benzoiloxi-5S,20-epuxl-l-hidroxi-9-oxo-7S-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo em 32 cm3 de ácido fórmico, durante 4,5 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Concentra-se o meio reaccional até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 3 0°C. Coloca-se o resíduo obtido em solução em 150 cm3 de diclorometano, lava-se esta solução com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se concentra-se até a secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,74 g de um merengue castanho-claro que é purificado por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracçóes 13 a 25, obtêm-se 2,17 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R, 3S) de 4,10β-άί3αβ1οχί-2α-όβηζοϊ1οχϊ-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S-(2,2,2-tricloroetoxi)carbonilo-xi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [α]20ρ = -60,2° (c=0,5; metanol) - espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm) 7.4 a 7,25 ppm 6.4 ppm 6.15 ppm 5,55 ppm 5.05 e 4,65 ppm 4,35 ppm 4.15 e 4,3 ppm m, 5H, CgHs (cadeia) s, 1H, H-10 t, 1H, H-13 dd, 1H, H-7 2d, 2H, CH2CC13 m, 2H, H-2' e H-31 2d, 2H, H-20 O 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10£-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5£,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β (2,2,2 14 83 322 SM/CT Ν' 0452/99 tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo pode igualmente ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 0,1 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato- (4S,5R) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S- (2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo numa mistura de 1,4 cm3 de uma solução etanólica 3,4N de ácido clorídrico gasoso e de 0,6 cm3 de diclorometano, durante 7 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Ao meio reaccional adicionam-se então 2 cm3 de diclorometano, 1 cm3 de água e 1 cm3 de uma solução, aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 0,1 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 14 a 20, obtêm-se 0,023 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10fi-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l- hidroxi-9-oxo-7£-(2,2,2-tricloroetoxi) carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco. A uma solução agitada de 2,1 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10S-diacetoxi-2a~benzoiloxi-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S-(2,2,2-tricloroetoxi)carbonilo-xí-ll-taxeno~13a-ilo em 52,5 cm3 de acetato de etilo, adiciona-se uma mistura de 14 0 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e de 14 0 cm3 de água. Em seguida, adicionam-se, durante 2 minutos, 0,277 cm3 de cloreto de benzoílo. Agita-se o meio reaccional durante 15 minutos a uma temperatura do ccrca de 24°C, decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 3 vezes 50 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,3 g de um merengue castanho-claro 83 322 SM/CT N° 0452/99 15
que é purificado por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 31 a 38, obtêm-se 2,03 g de 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10β-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7Ê-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a]2()p = -41,9° (c=0,5; metanol) - espectro de RMN 8,15 ppm 7.8 ppm 7.6 ppm 7.6 a 7,3 ppm 7.05 ppm 6,35 ppm 6.2 ppm 5.8 ppm 5,55 ppm 5.05 e 4,62 ppm 4.8 ppm 4.2 e 4,35 ppm (250 MHz; desvios em ppm) d, 2H ]
d, 2H ] 2 x C6H5C0 + C6H5 (cadeia) t, 1H ] m, 10H ] d, 1H, NH s, 1H, H-10 t, 1H, H-13 dd, 1H, H-3' dd, 1H, H-7 2d, 2H, CH2CC13 d, 1H, H-2' 2d, 2H, H-20 0 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10B-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7£-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo pode ser transformado em taxol por substituição do grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por um átomo de hidrogénio, usando zinco, na presença de ácido acético, de acordo com o processo descrito na Patente Europeia EP 0 253 738. O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) pode ser preparado da seguinte forma: A uma solução agitada de 12,8 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo em 200 cm^ de etanol, adiciona-se, durante 10 minutos, uma solução de 4,62 g de hidrato de hidróxido de lítio em 80 cm2
S3 322 SM/CT Ν' 0452/99 16 de água. Após 10 minutos de agitação suplementar, concentra-se o meio reaccional até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Dissolve-se o resíduo obtido em 70 cm3 de água e, depois, extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de óxido de isopropilo. Em seguida, acidifica-se a fase aquosa até um pH de cerca de 2,6 pela adição de cerca de 100 cm3 de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e, depois, extrai-ee com 3 vezeo 50 cm3 de diclororactano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 11,3 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2 -dimetíl-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico- (4S,5R) sob a forma de um óleo amarelo cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a]20p = -3,3° (c=0,8; CHCI3) - espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN 4,55 ppm d, 1H, CHO 1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3 O 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazoli-dinocarboxilato-(4S,5R) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 11,7 g de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo, de 3,6 cm3 de 2-metoxipropeno e de 0,06 g de ácido p-toluenossulfónico em 120 cm3 de tolueno, durante 1 hora, a uma temperatura de cerca de 20°C. Leva-se o meio reaccional à ebulição e, depois, adicionam-se 0,06 g de ácido p-toluenossulfónico. Recolhe-se o destilado num recipiente graduado enquanto que se adiciona, gota a gota, uma solução de 18 cm3 de 2-metoxipropeno em 82 cm3 de tolueno de modo a manter constante o volume do meio reaccional. Após 1 hora e 20 minutos de destilação, adicionam-se 0,06 g de ácido p-toluenossulfónico e, depois, prossegue-se a destilação 83 322 SM/CT N" 0452/99
17 durante 10 minutos; o volume de destilado recolhido é então de 100 cm3. Arrefece-se o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 2 0°C, e adicionam-se então 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 10 cm3 de diclorometano; secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura dc ccrca de 40°C. Obtêm-se assim 20,8 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre 630 g de gel de sílica [diâmetro da coluna: 5,5 cm, eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) , fracções de 100' cm3] . Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 3 a 9, obtêm-se 13 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidi-nocarboxilato-(4S, 5R) de etilo sob a forma de um óleo amarelo cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a]20p = -7,3° (c=l; CHCI3) - espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm): 7,3 ppm m, 5H, c6h5 5, 05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, 0CH2- 1,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3) 3 0 3 -terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxí-3 -fenilpropionato-(2R,3S) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo seguinte: A uma solução agitada de 16 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fGnílpropionato (2R,3S) de etilo em 1G0 cm3 de diclorometano, adicionam-se 7,1 g de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, adicionam-se, durante 40 minutos, uma solução de 22,1 g de dicarbonato di-terc-butilo em 40 cm3 de diclorometano. Agita-se o meio reaccional durante 3,25 horas a uma temperatura de cerca de 20°C e, depois, adicionam-se 150 cm3
8¾ 322 SM/CT Ν' 0452/99 18 18 de água. Decanta-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa com 50 cm3 de diclorometano e, depois, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Tritura-se o resíduo obtido em 50 cm3 de éter isopropílico; filtra-se o sólido obtido e, depois, seca-se sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 11,9 g de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo sob a forma de um pó branco que funde a 124°C, cujo poder rotatório é [a] 20
D 6,3° (c=l; CHC13) O 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito por H. Honig et al, Tetrahedron, 46, p, 3841 (1990). EXEMPLO 2
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 10 g de ácido 3 -terc-butoxicarbonil-2,2-dimetí1-4 -fenil-5-oxazolidinocar-boxílico-(4S,5R) e de 12,6 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-1,13a-di-hidroxi-9-oxo-7£,10S-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)-carboniloxi-ll-taxeno, obtêm-se, após purificação por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)] e concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 22 a 39, obtêm-se 14 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-515, 20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fi, 10S-bis- (2,2,2-tricloroetoxi) carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a] 2¾ = -37,2o (c=l; metanol) - espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm) 7,4 a 7,2 ppm m, 5H, CgE$ (cadeia) 6,25 ppm t, 1H, H-13 6,2 ppm s, 1H, H-10 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-41) 83 322 SM/CT N° 0452/99 19 4,9 e 4,5 ppm 2d, 2H, ch2cci3 7,78 ppm s, 2H, ch2cci3 4,45 ppm d, 1H, CHO (H-5 4,1 e 4,28 ppm 2d, 2H, H-20 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
0 4-acetoxi~2a-benzoiloxi-5,20-epoxi-l,13a-di-hidroxi-9-οχο-7β,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno pode ser preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia EP 0 253 738. EXEMPLO 3
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 14 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidínocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2cc-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7B,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia "flash" (eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)] e concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 7 e 8, obtêm-se 5,3 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboni-loxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a]2®o = -39,7° (c=l; metanol) - espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm) 7,45 a 7,3 ppm m, 5H, C5H5 (cadeia) 6,3 ppm s, 1H, H-10 6,22 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 4,95 e 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13 4,8 ppm s, 2H, CH2CCI3 4,40 ppm m, 3H, H-21+H-31+H-20 4,2 ppm d, 1H, H-20 O 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4-aceto-xi-2a-benzoiloxi-!->B, 20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S, ΙΟβ-bis (2,2,2-
83 322 SM/CT N° 0452/99 20 tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo é transformado em 3 -terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) d© 4-acetoxi-2a-benaoiloxi 5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,10Ê-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo por reacção com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de uma base inorgânica ou orgânica. O 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5E,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S,ΐθβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo é transformado em 3-terc-butoxicarbonilamino^2-hidroxi-3-fenilpròpionato-(2R, 3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-1,7β, l0fi-tri-hidroxi-9-oxo-li-taxeno-13a-ilo por substituição dos grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por um átomo de hidrogénio, usando zinco na presença de ácido acético, de acordo com o processo descrito no pedido de Patente Europeia EP 0 253 738. EXEMPLO 4
Procedendo de uma forma análoga a que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 0,54 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-S-oxazolidinocarboxílico-^SR.SRS) e de 0,47 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,10-epoxi-1,13ct-di-hidroxi-9-oxo-7fi,10E-bis(2,2,2-tricloroetoxi)carboni-loxi-ll-taxeno, obtêm-se, após purificação por cromatografia "flash" [eluente: diclorometano-metanol (99,5-0,5 em volume)] e concentração até à secura das fracções 9 a 11, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, 0,5 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocar-boxilato-(4S, 5R) de 4-acetoxi-2cc-benzoiloxi-5E, 20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,10E-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas caracteristicas são idênticas às do produto obtido no Exemplo 2. O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4SR, 5RS) pode ser obtido nas condições descritas no Exemplo 1, para a preparação do ácido 3-terc- 83 322 SM/CT N" 0452/99 21
butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R).
Deste modo, a partir de 5 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4SR,5RS) de etilo, obtêm- se 4,54 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4SR,5RS) sob a forma de um sólido branco que funde a 110°C, cujas caraoterlsticas são as seguintes: - espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm) 7, 4 ppm m, 5H, c6h5 5, 2 ppm m, 1H, CHN 4, 55 ppm d, 1H, CHO 1, 85 ppm s, 3H, c-ch3 1, 75 ppm S, 3H, c-ch3 i, 2 ppm m, 9H, C(CH3)3 0 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidi-nocarboxilato-(4SR, 5RS) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Leva-se uma solução de 0,42 g de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo, de 1 cm3 de 2,2-dimetoxipropano e de 0,01 g de ácido p-toluenossulfónico em 10 cm3 de tolueno, à ebulição durante 15 minutos; recolhem-se 5 cm3 de destilado. Adicionam-se então 5 cm3 de tolueno e 1 cm3 de 2,2-dimetoxipropano e, depois, destilam-se de novo 5 cm3 de destilado durante 15 minutos. Repete-se este processo duas vezes. Arrefece-se o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 20°C, e adicionam-se então 20 cm3 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 20 cm3 de diclorometano; secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 0,42 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre 15 g de gel de sílica (diâmetro da coluna: 1,5 cm; eluente: diclorometano; fracções de 10 cm3). Após concentração até à
83 322 SM/CT Ν' 0452/99 22 secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 6 a 13, obtêm-se 0,2 g de 3-terc-butoxicarbon.il - 2,2 - dimet il - 4 - f enil - 5-oxazolidinocarboxilato-(4SR,5RS) de etilo sob a forma de um óleo amarelo cujas caracteristicas são as seguintes: - espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, och2. 1,8 ppm s, 3H, c-ch3 1,7 ppm s, 3H, c-ch3 1,3 ppm t, 3H, o-c-ch3 1,1 ppm m. 9H, c(ch3)3 O 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 para a preparação do 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo.
Deste modo, a partir de 0,78 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo, obtêm-se 0,6 g de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropíonato-(2RS,3SR) de etilo sob a forma de um pó branco que funde a 102°C. 0 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito por H, Honig et al., Tetrahedron, 46, p. 3841 (1990). EXEMPLO 5
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 1,7 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-diefcil-4-fenil-5-oxazolidinocarbox£lico-(4S,5R) e de 2,9 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-1,13a-di-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carbo-niloxi-ll-taxeno, obtêm-se 3,5 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S-10S-bis-(2,2,2- 23 SM/CT N° 0452/99 tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco. - poder rotatório: [a]20D _ -41,2° (c-1; metanol) 0 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidino-carboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5E,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,lOE-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno-13a-ilo é transformado no 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5E,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,lOE-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboni-loxi-ll-taxeno-13a-ilo por reacção com ácido fórmico como se descreveu no Exemplo 1 para o 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2oc-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fi,lOE-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo. O produto assim obtido possui as características físicas, em todos os aspectos idênticas as descritas no Exemplo 4 para o mesmo produto. - poder rotatório: [a]20p = -38,3° (c=0,8; metanol). O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) pode ser obtido nas condições que se descrevem no Exemplo 1 para a preparação do ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidi-nocarboxílico-(4S,5R). Deste modo, a partir de 2,3 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxila-to-(4S,5R) de etilo, obtêm-se 1,7 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) sob a forma de cristais brancos que fundem a 185°C. - poder rotatório: [α]^°ρ = +2,4° (c= 0,5; metanol). O 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidino-carboxilato-(4S,5R) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 2,5 g de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo, de 1,12 g de 3,3-dimetoxipentano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 25 cm^ de tolueno, durante
83 322 SM/CT Ν’ 0452/99 24 3 horas, a uma temperatura de cerca de 20°C. Aquece-se a mistura reaccional até â ebulição e recolhe-se o destilado num recipiente qraduado. Após ter recolhido 20 cm3 de destilado, adiciona-se uma solução de 1,12 g de 3,3-dimetoxipentano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 10 cm3 de tolueno, ao meio reaccional, e aquece-se ao refluxo do tolueno durante 5 horas. Arrefece-se o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 2 0 °C c, em seguida, adicionam-se 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 10 cm3 de diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até ã secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 2,3 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo sob a forma de um óleo amarelo. - poder rotatório: [a]20p = -8,9° (c=l; metanol). 0 3,3-dimetoxipentano pode ser preparado de acordo com o processo descrito por Lorette et al. , J. Org. Chem. , 24., 1731, (1959). EXEMPLO 6
Procedendo de uma forma análoga â que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 0,9 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocar-boxílico-(4S,5R) e de 1,443 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi-l,13a-di-hidroxi-9-oxo-7S,10S-bis-(2,2,2-tricloro-etoxi)carboniloxi-ll-taxeno, obtêm-se 1,85 g de 3-terc-butoxicarbonil-2-espirocíclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocar-boxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10S-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno-13a-ilo, sob a forma de um merengue branco. O 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S, 5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fi,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)-carboniloxi-ll-Laxeno-l3u-ilo é transformado no 3-amino-2-
83 322 SM/CT Η” 0452/99 25 hidroxi-3-fenilpropionato-(2R, 3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fi,10fi-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)-carboniloxi·11 taxcno-13a-ilo por reacção com ácido fórmico como se descreveu no Exemplo 1 para o 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4- acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S, ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo. O produto assim obtido possui as características físicas em todos os aspectos idênticas às que se descreveram no Exemplo 3 para o mesmo produto. - poder rotatório: [a]20p = -41,7° (c=0,5; metanol). O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S, 5R) pode ser obtido nas condições que se descreveram no Exemplo 1 para a preparação do ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico-(4S, 5R). Deste modo, a partir de 1,2 g de 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocar-boxilato-(4S,5R) de etilo, obtém-se 1 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocar-boxílico-(4S, 5R) sob a forma' de um merengue branco. - poder rotatório: [a]2^ = -4,5° (c=0,5; metanol). 0 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 2,5 g de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato- (2R,3S) de etilo, de 1,22 g de 1,1-dimetoxiciclo-hexano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 25 cm2 de tolueno, durante 3 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Aquece-se a mistura reaccional até à ebulição e recolhe-se o destilado num recipiente graduado. Após ter recolhido 20 cm2 de destilado, adiciona-se, ao meio reaccional, uma solução de 1,22 g de 1,1-dimetoxiciclo-hexano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 10 cm2 de tolueno e aquece-se ao refluxo do tolueno durante 30 horas. Arrefece-se o meio reaccional até 26 83 322 SM/CT N* 0452/99 uma temperatura de cerca de 20°C, e adicionam-se, em seguida, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 10 cm3 de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se 2,6 g de um merengue branco que é purificado por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro (eluente: diclorometano) recolhendo fraeções de 25 cm3. Reunem-se as fraeções 6 a 13 e concentram-se atê à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 1,25 g de 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo sob a forma de um óleo amarelo. 0 1,1-dimetoxiciclo-hexano pode ser preparado pelo processo descrito por Lorette et al., J. Org. Chem. , 24., 1731, (1959). -7 ABR. 1*99
Lisboa,
Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. =0 AGENTE 0FICIAL=

Claims (8)

  1. 9K 83 322 SM/CT N° 0452/99 CÓPIA 1/4 REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol (i.e., do taxano) de fórmula geral:
    (D na qual R representa um radical t-butoxi ou fenilo, R]_ representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e Ar representa um radical fenilo, caracterizado por compreender: a) a condensação de um derivado de oxazolidina de fórmula geral: Ar £ ,COQH Boc-N^ *6 (II) na qual Ar ê definido como anteriormente, Boc representa o radical t-butoxicarbonilo e Rg e R7, que são iguais ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente, substituído com um ou vários radicais arilo (fenilo), ou arilo (fenilo), ou Rg e R7 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se ligam, um ciclo com 4 a 7·, elementos com um derivado de taxol ou de 10-desacetiltaxol de fórmula geral:
    na qual R']_ representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidroxi e R2 representa um grupo protector da função hidroxi, para se obter um produto de fórmula geral: (IV) 83 322 SM/CT N° 0452/99 2/4
    na qual Ar, R'i, R2/ R6 e R·/ são definidos como anteriormente, b) o tratamento em meio ácido, em condições sem efeito sobre R'i e R2, para se obter o produto de fórmula geral:
    na qual R'i e R2 são definidos como anteriormente, c) o tratamento com um reagente conveniente, que permita introduzir um radical t-butoxicarbonilo ou benzoílo na função amino, para se obter um produto com a fórmula geral:
    d) a substituição dos grupos protectores R']_ e R2 por átomos de hidrogénio, em condições apropriadas e, depois, e) o isolamento e, eventualmente, a purificação do produto obtido.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os radicais protectores representados por R']_ e R2 serem radicais 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou radicais que podem ser transformados em radicais 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. 83 322 SM/CT N° 0452/99 3/4
  3. 3 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a condensação do produto de fórmula geral (II) com o derivado de taxol ou de 10-desacetiltaxol de fórmula geral (III) ser efectuada na presença de um agente de condensação e de um agente de activação.
  4. 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o tratamento selectivo do produto de fórmula geral (IV) ser efectuado usando um ácido inorgânico ou orgânico, eventualmente, num álcool.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a introdução de um radical t-butoxicarbonilo ou benzoílo no produto de fórmula geral (V) ser efectuada usando dicarbonato de di-t-butilo ou cloreto de benzoílo.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a substituição dos grupos protectores, representados por R'i e R2, pelos átomos de hidrogénio, ser efectuada usando zinco em meio de ácido acético ou usando um ácido inorgânico ou orgânico num álcool alifático, na presença de zinco.
  7. 7 - Derivados da oxazolidina de fórmula geral:
    ,COOH Ar 3oc-N n
    caracterizados por Ar ser definido como em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, Boc representar o radical t-butoxicarbonilo e Rg e R7, iguais ou diferentes, representarem um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (fenilo) , ou arilo (fenilo) , ou Rg e R7 formarem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se ligam, um ciclo de 4 a 7 elementos. 83 322 SM/CT N" 0452/99 4/4
  8. 8 - Processo de preparação de derivados da oxazolidina de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se fazer reagir um metoxialceno, eventualmente, substituído com um ou vários radicais arilo, um dimetoxialcano eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo, ou um gem-dimetoxicicloalcano contendo 4 a 7 átomos de carbono, com um derivado da feniliso-serina de fórmula geral:
    OH Boc-NH na qual Ar é definido como na reivindicação 1, Boc representa o radical t-butoxicarbonilo e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical fenilo e, depois, se saponificar o produto obtido. Lisboa, 13. JUL 1999 Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. =0 AGENTE 0FICIAL=
    ENG.· ANTÔNIO JOÃODA CU MH A FERREÍRA Ag. O}. Pr. Ind. Ru® dos Flores, 74 - 4.* 1ΞΘΟ LISBOA
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