PL182284B1 - Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL - Google Patents

Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL

Info

Publication number
PL182284B1
PL182284B1 PL93308241A PL30824193A PL182284B1 PL 182284 B1 PL182284 B1 PL 182284B1 PL 93308241 A PL93308241 A PL 93308241A PL 30824193 A PL30824193 A PL 30824193A PL 182284 B1 PL182284 B1 PL 182284B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
group
acid
aliphatic
product
Prior art date
Application number
PL93308241A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308241A1 (en
Inventor
Jean-Manuel Mas
Viviane Massonneau
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of PL308241A1 publication Critical patent/PL308241A1/xx
Publication of PL182284B1 publication Critical patent/PL182284B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R 1 oznacza grupe benzoilowa lub grupe R 2-O-CO, w której R 2 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1 do 8 atomów wegla, A r oznacza rodnik fenylowy, znam ienny tym, ze pochodna bakatyny III lub zabezpieczonej 10- dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (III), w którym G 1 i G2 oznaczaja grupy zabezpieczajace funkcyjna grupe hydroksylowa, przy czym G 1 oznacza g ru pe (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylowa lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylowa, a G2 oznacza grupe acetylowa, grupe (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylowa lub 2-(2- trichlorometylopropoksy)karbonylowa, a) poddaje sie estryfikacji, w obecnosci czynnika kondensujacego i srodka aktywujacego, w rozpuszczalniku organicznym, za pomoca kwasu o ogólnym wzorze (VII), w którym Ar oznacza fenyl, a R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, R5 oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy zawie- rajacy od 1 do 4 atomów wegla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chloru albo za pomoca aktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (XI), w którym Ar, R 3 , R 4 i R5 m aja PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),
182 284
(I) które wykazują właściwości przeciwbiałaczkowe i przeciwnowotworowe.
W ogólnym wzorze (I); R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Ri oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Ri oznacza grupę benzoilową lub grupę ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonylową, Ar oznacza rodnik fenylowy.
Związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza grupę benzoilową odpowiadają taksolowi lub 10-dezacetylotaksolowi, a związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza grupę III-rz.butoksykarbonylową odpowiadają związkom, które są przedmiotem europejskiego opisu patentowego EP-0253738.
Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT WO92/09589 znany jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polegający na:
- kondensacji pochodnej oksazolidyny o ogólnym wzorze (II);
(II) w którym Ar oznacza wyżej podane określenia, Boc oznacza grupę III-rz.butoksykarbonylową i R'2 oraz R'3 są jednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi, lub oznacza rodnik arylowy, albo R'2 oraz R'3 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień zawierający od 4 do 7 członów, z bakatyną III lub z zabezpieczoną 10-dezacetylobakatyną III o ogólnym wzorze (III),
ococ6h5 (III)
182 284 w którym Gi oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (IV),
w którym Ar, R'2, R'3, Gi, G2i Boc mają znaczenia wyżej określone;
- działaniu na produkt o ogólnym wzorze (IV) środowiskiem kwaśnym w warunkach, nie mających wpływu na Gi i G2, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (V);
OCOCeH5
w którym Ar, Gi i G2 są określone jak podano wyżej;
- działaniu na produkt o ogólnym wzorze (V) reagentem właściwym do wprowadzenia grupy benzoilowej lub R2-O-CO-, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (VI),
HO i ÓCOCH< ococ6h5 (VI) w którym Ar, Rb Gj i G2 mają wyżej podane znaczenia oraz zastąpienie grup zabezpieczających Gi i G2 w produkcie o ogólnym wzorze (VI) atomami wodoru dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I).
Obecnie znaleziono, i jest to przedmiotem niniejszego wynalazku, że związki o ogólnym wzorze (I) można otrzymać nowym sposobem polegającym na tym, że:
pochodną baktyny III lub zabezpieczonej 10-dezacetylobaktyny III o ogólnym wzorze (III),
182 284
HO = ocogh3
OCOC^Hg (III) w którym Gi i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową przy czym Gi oznacza grupę i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową a G2 oznacza grupę acetylową (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową
a) poddaje się reakcji estryfikacji, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII),
(VII) w którym Ar oznacza fenyl, a R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający od 1 do 4 atomów węgla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chloru albo za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (XI),
(XI) w którym Ar, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, X oznacza atom chlorowcą lub grupę acyloksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węglą lub aroiloksylową w której część arylowa oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub rodników takich samych lub różnych wybranych spośród atomów chlorowca, takich jak chlor lub brom, grupy nitrowej, metylowej lub metoksylowej, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),
182 284 w którym Ar, R3, R4, R5, Gi i G2 mają wyżej podane znaczenia,
b) zastępuje się grupy Gi i G2, zabezpieczające funkcje hydroksylowe i aminowe w otrzymanym produkcie atomami wodoru, poprzez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej pomiędzy 30 a 60°C, albo za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego w roztworze alkoholu C ^alifatycznego lub w estrze alifatycznym, w obecności cynku, ewentualnie w połączeniu z miedzią, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (IX),
w którym Ar i R mają wyżej podane znaczenia,
c) następnie wprowadza się podstawnik Ri poddając otrzymany w poprzednim etapie produkt reakcji z chlorkiem benzoilu lub aktywną pochodną o wzorze ogólnym R2-O-CO-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze zawartej między 0 a 50°C,
d) i wyodrębnia otrzymany produkt.
Zgodnie z wynalazkiem estryfikację zabezpieczonej bakatyny III lub zabezpieczonej 10-deacetylobaktyny III o wzorze ogólnym (III) za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (VII), w którym R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-trichloroetylowy lub 2-trichlorometyloizopropylowy można przeprowadzić w obecności czynnika kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub reaktywny węglan, taki jak węglan 2-dipirydylu i czynnika aktywującego, takiego jak aminopirydyna, taka jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, w rozpuszczalniku organicznym wybranym z eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metylo-izobutyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen lub ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze zawartej między -10 a 90°C. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w węglowodorach aromatycznych w temperaturze około 20°C.
Estryfikację można również przeprowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (VII) w postaci bezwodnika o wzorze ogólnym:
182 284 w którym Ar, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak poprzednio, R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2trichloroetylowy lub 2-trichlorometyloizopropylowy w obecności czynnika aktywującego, takiego jak aminopirydyny, takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, w rozpuszczalniku organicznym wybranym z eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metylo-izo-butyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze zawartej między 0 a 90°C.
Estryfikację można również przeprowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (VII) w postaci halogenku lub mieszanego bezwodnika o wzorze ogólnym:
w którym Ar, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak poprzednio, R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2trichloroetylowy lub 2-trichlorometyloizopropylowy, a X oznacza atom chlorowca lub rodnik acyloksylowy lub aroiloksylowy, ewentualnie otrzymany in situ, w obecności zasady, korzystnie organicznej zasady azotowej, takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, jak trietyloamina, pirydyna lub aminopirydyny takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z eterów takich jak tetrahydrofiiran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze zawartej między 10 a 80°C, korzystnie około 20°C.
Korzystnie stosuje się pochodną aktywną o wzorze ogólnym (XI), w którym X oznacza atom chlorowca lub rodnik acyloksylowy zawierający 1 do 5 atomów węgla, rodnik aroiloksylowy, w którym część arylowa jest rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawionym przez 1 do 5 atomów lub rodników takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowców (chlor, brom) i rodników nitrowego, metylowego lub metoksylowego.
Zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających funkcje hydroksylowe i aminowe w produkcie o wzorze ogólnym (VIII), w którym R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-trichloroetylowy lub 2-(2-trichlorometylopropylowy), Gi i ewentualnie G2 oznaczają grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, korzystnie rodnik 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowy lub rodnik 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylowy, generalnie przeprowadza się przez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią, w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej między 30 a 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym, takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią.
Zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających funkcje hydroksylowe i aminowe w produkcie o wzorze ogólnym (VIII), w którym R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-trichloroetylowy lub 2-(2-trichlorometylopropylowy), Gi i ewentualnie G2 oznaczają grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, korzystnie rodnik trialkilosililowy, dialkiloarylosililo
182 284 wy, alkilodiarylosililowy lub triarylosililowy, generalnie przeprowadza się przez działanie w środowisku kwaśnym, takim jak na przykład kwas chlorowodorowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla (metanol, etanol, propanol, izopropanol) lub wodny roztwór kwasu fluorowodorowego w temperaturze zawartej między 0 a 40°C, w celu zastąpienia grup zabezpieczających Gi i ewentualnie G2,i przez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią, w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej między 30 a 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym, takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią, w celu zastąpienia R5.
Zastąpienie grup zabezpieczających w produkcie o wzorze ogólnym (VIII) atomami wodoru można również przeprowadzić przez redukcję elektrolityczną.
Wprowadzenie podstawnika R] do funkcji aminowej w produkcie o wzorze ogólnym (IX) przeprowadza się przez działanie chlorkiem benzoilu lub reaktywną pochodną o wzorze ogólnym:
R2-O-CO-Y (XII) w którym R2jest zdefiniowany jak poprzednio, a Y oznacza atom chlorowca (fluor, chlor) lub resztę -O-R2 lub -O-CO-OR2 w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, jak metanol, ester alifatyczny, jak octan etylu lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny, jak dichlorometan, w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak wodorowęglan sodu. Generalnie reakcję prowadzi się w temperaturze zawartej między 0 a 50°C, korzystnie około 20°C.
Kwas o wzorze ogólnym (VII) można otrzymać przez zmydlanie w środowisku zasadowym estru o wzorze ogólnym:
^COOR6
Rg-O-CO-N. .O R4 w którym Ar, R3, R4 i R$ są zdefiniowane jak poprzednio, a R^ oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez rodnik fenylowy.
Generalnie zmydlanie przeprowadza się za pomocą zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (litu, potasu, sodu), węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego (wodorowęglanu sodu, węglanu lub wodorowęglanu potasu) w środowisku wodnoalkoholowym, takim jak mieszanina metanol-woda, w temperaturze zawartej między 10 a 40°C, korzystnie około 20°C.
Ester o wzorze ogólnym (XIII) można otrzymać przez działanie produktem o wzorze ogólnym:
R\ = 0 (XIV) R4^ w którym R3, i R4 są zdefiniowane jak poprzednio, ewentualnie w postaci dialkiloacetalu lub alkiloeteru enolu, na pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym:
r5-o-co-nh
coor6
OH (XV)
182 284 w którym Ar, R5 i są zdefiniowane jak poprzednio, w postaci racemicznej lub korzystnie w postaci 2R,3S, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności silnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, ewentualnie w postaci soli pirydyniowych, w temperaturze zawartej między 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne.
Produkt o wzorze ogólnym (XV) może być otrzymany w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 92/09589.
Bezwodnik o wzorze ogólnym (X) można otrzymać poddając reakcji kwas o wzorze ogólnym (VII) z czynnikiem odwadniającym, takim jak dicykloheksylokarbodiimid, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej między 0 a 30°C.
Aktywne pochodne kwasu o wzorze ogólnym (XI) można otrzymać przez działanie halogenkiem sulfurylu, korzystnie chlorkiem, na produkt o wzorze ogólnym:
R7-CO-Z (XVI) w którym R7 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub rodników, takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowców i rodników nitrowego, metylowego lub metoksylowego, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, na kwas o wzorze ogólnym (VII), w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady organicznej, takiej jak amina trzeciorzędowa, jak trietyloamina, w temperaturze zawartej między 0 a 30°C.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1. Do roztworu 11,7 g (60 mmoli) (2R,3S) fenyloizoserynianu metylu i 5,22 g pirydyny w 180 cm3 toluenu dodano w ciągu 50 minut w temperaturze 0°C 9,48 cm3 chlorku 2,2,2-trichloroetoksykarbonylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 3 godziny z mieszaniem w temperaturze około 20°C. Roztwór przemyto 100 cm3 0,1 N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego, następnie 2 razy po 50 cm3 wody. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przeniesiono do 300 cm3 cykloheksanu. Następnie rozpuszczalnik częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (60 kPa) w 40°C do pojawienia się pierwszych kryształów. Tak otrzymany osad oddzielono przez filtrację, po czym przemyto cykloheksanem i wysuszono. W ten sposób otrzymano z wydajnością 86% 19,1 g (2R,3S) 2-hydroksy-3-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)propionianu metylu, mającego następujące charakterystyki:
- widmo protonowe NMR (360 MHz: DMSO-d^; przesunięcia chemiczne w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 8,12 (d, J = 9,2, 1H); 7,20 (m, 5H); 5,63 (m, 1H); 4,89 (dd, J = 5,1 i 9,2, 1H); 4,77 i 4,67 (układ AB, J = -12,3, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,46 (s, 3H).
Do roztworu 11,1 g (30 mmoli) (2R,3S) 2-hydroksy-3-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)propionianu metylu i 3,24 g 2-metoksypropenu w 100 cm3 toluenu dodano 151 mg p-toluenosulfonianu pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia. Dodano w ciągu 2 godzin 50 cm3 toluenowego roztworu zawierającego 19,5 g 2-metoksypropenu. Prowadzono destylację aż do uzyskania 80 cm3 destylatu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury około 20°C, podziałano wodorowęglanem sodu, po czym przemyto wodą. Roztwór organiczny wysuszono, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób 14,5 g surowego oleistego produktu, który chromatografowano na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (90/10 objętościowo). Wydzielono 5,68 g czystej (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-l,3-oksazolidyny (wydajność = 46%) i 4,95 g (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2metylo-2-izobutenylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-l,3-oksazolidyny (wydajność = 36,7%).
Przykład 2. Do roztworu 1,24 g (3 mmole) (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2,2dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-l,3-oksazolidyny dodano 6% (w/v) metanolowy roztwór potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, mieszając, w temperaturze około 20°C przez 4 godziny. Dodano 5 cm3 wody, mieszano przez 30 minut w temperaturze
182 284 około 20°C, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Oleistą pozostałość przeniesiono do 20 cm3 wody i ekstrahowano 2 razy po 20 cm3 eteru diizopropylowego. Fazę wodną zakwaszono do pH = 2 przez dodanie 1 N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahowano 20 cm3 chlorku metylenu. Fazę organiczną wysuszono, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano z wydajnością 96% 1,15 g (4S,5R) 5karboksy-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichIoroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny.
Analogiczne rezultaty otrzymano stosując (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2-metylo-2izobutenylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-l,3-oksazolidynę.
Przykład 3. Do mieszanego roztworu (4S,5R) 5-karboksy-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny, 1,43 g 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20epoksy-1 β, 13α-dihydroksy-9-okso-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-7β, 1 Οβ-taks-l 1 -enu i 0,039 g 4-dimetyloaminopirydyny w 20 cm3 bezwodnego toluenu dodano w temperaturze około 20°C 0,495 g, dicykloheksylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dicykloheksylomocznik oddzielono przez filtrację, po czym przemyto toluenem. Fazy toluenowe połączono, przemyto kolejno 0,1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano z wydajnością 78% 2,15 g (4S,5R)-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)- 1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 βhydroksy-9-okso-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-7β, 1 Οβ-taks-11 -en-13 a-ylu.
Przykład 4. Do mieszanego roztworu 1,28 g produktu otrzymanego w przykładzie 3 w 5 cm3 octanu etylu dodano 0,65 g sproszkowanego cynku, po czym po 5 minutach wkroplono 1,8 cm3 lodowatego kwasu octowego. Zanotowano lekką reakcję egzotermiczną i wydzielanie się gazu. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 45°C przez 90 minut, po czym ochłodzono do temperatury około 20°C. Cynk oddzielono przez filtrację, po czym przemyto octanem etylu. Fazy organiczne połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeniesiono do toluenu. Otrzymany roztwór ponownie zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Operację tę powtarzano raz z heptanem, a następnie raz z octanem etylu. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu. Roztwór ten ekstrahowano 10 cm3 0,1 N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną zobojętniono przez dodanie 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Dodano 10 cm3 octanu etylu, po czym ustawiono pH na 8 przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu fazę wodną ekstrahowano 2 razy po 25 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne połączono, suszono nad siarczanem sodu, przesączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób, z wydajnością49%, 0,355 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-lβ,7α,10α-trihydroksy-9-olώo-taks-llen-13a-ylu.
Przykład 5. Do roztworu 0,3 g produktu otrzymanego w przykładzie 4 w 5 cm3 metanolu dodano 0,108 g di węglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 15 godzin mieszając w temperaturze około 20°Ć. Dodano 20 cm3 wody, po czym ekstrahowano mieszaninę reakcyjną 3 razy po 15 cm3 chlorku metylenu. Fazy wodne połączono, suszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób, z wydajnością 70%, 0,395 g (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1,7a, 10 β-trihydroksy9-okso-taks-l l-en-13a-ylu.

Claims (14)

1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),
OCOCg^3 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową Ri oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, że pochodną bakatyny III lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (III),
ococ6h5
w którym Gi i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową przy czym G] oznacza grupę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową a G2 oznacza grupę acetylową grupę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową
a) poddaje się estryfikacji, w obecności czynnika kondensującego i środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym, za pomocą kwasu o ogólnym wzorze (VII),
(VII)
182 284 w którym Ar oznacza fenyl, a R3 i R4 sąjednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający od 1 do 4 atomów węgla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chloru albo za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (XI),
(XI) w którym Ar, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, X oznacza atom chlorowca, lub grupę acyloksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, lub aroiloksylową, w której część arylowa oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub rodników takich samych lub różnych wybranych spośród atomów chlorowca, takich jak chlor lub brom, grupy nitrowej, metylowej lub metoksylowej, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),
w którym Ar, R3, R4, R5, Gi i G2 mają wyżej podane znaczenia,
b) zastępuje się grupy Gi i G2, zabezpieczające grupy hydroksylowe i aminowe w otrzymanym produkcie atomami wodoru, poprzez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej pomiędzy 30 a 60°C, albo za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego w roztworze alkoholu C 1.3alifatycznego lub w estrze alifatycznym, w obecności cynku, ewentualnie w połączeniu z miedzią, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (IX),
w którym Ar i R mają wyżej podane znaczenia,
182 284
c) następnie wprowadza się podstawnik Ri poddając otrzymany w poprzednim etapie produkt reakcji z chlorkiem benzoilu lub aktywną pochodną o wzorze ogólnym Ri-O-CO-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze zawartej między 0 a 50°C,
d) i wyodrębnia otrzymany produkt.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się w temperaturze od -10 do 90°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród imidów i reaktywnych węglanów, a środek aktywujący wybiera się spośród aminopirydyn.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród dicykloheksylokarbodiimidu i 2-dipirydylowęglanu, a środek aktywujący wybiera się spośród 4-dimetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metylo-izo-butyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (XI), ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 10 do 80°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że zasadę wybiera się spośród organicznych zasad azotowych.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że organiczną zasadę azotową wybiera się spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, pirydyny i aminopirydyn.
10. Sposób według zastrz. 7 albo 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związku o wzorze VIII R5 oznacza rodnik 2,2,2-trichloroetylowy lub 2-(2-trichlorometylopropylowy), a Gi i ewentualnie G2 oznaczają rodnik 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowy lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylowy.
13. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że w reakcji wprowadzania podstawnika Ri na etapie c) stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród alkoholi, estrów alifatycznych i chlorowcowych węglowodorów alifatycznych.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji wprowadzania podstawnika Ri na etapie c) jako zasadę stosuje się wodorowęglan sodu.
PL93308241A 1992-10-05 1993-10-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL182284B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211741A FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.
PCT/FR1993/000967 WO1994007877A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede de preparation de derives du taxane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308241A1 PL308241A1 (en) 1995-07-24
PL182284B1 true PL182284B1 (pl) 2001-12-31

Family

ID=9434119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93308241A PL182284B1 (pl) 1992-10-05 1993-10-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5616739A (pl)
EP (1) EP0663906B1 (pl)
JP (1) JP3014760B2 (pl)
KR (1) KR100311198B1 (pl)
AT (1) ATE146174T1 (pl)
AU (1) AU689080B2 (pl)
CA (1) CA2146250C (pl)
CZ (1) CZ283261B6 (pl)
DE (1) DE69306591T2 (pl)
DK (1) DK0663906T3 (pl)
ES (1) ES2095081T3 (pl)
FI (1) FI109793B (pl)
FR (1) FR2696458B1 (pl)
GR (1) GR3021997T3 (pl)
HU (1) HU226412B1 (pl)
MX (1) MX9305766A (pl)
NO (1) NO309089B1 (pl)
NZ (1) NZ256445A (pl)
PL (1) PL182284B1 (pl)
RU (1) RU2116303C1 (pl)
SK (1) SK280627B6 (pl)
TW (1) TW419472B (pl)
WO (1) WO1994007877A1 (pl)
ZA (1) ZA937318B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5679807A (en) * 1995-01-30 1997-10-21 Hauser, Inc. Preparation of taxol and docetaxel through primary amines
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
GB9512471D0 (en) * 1995-06-20 1995-08-23 Pharmacia Spa Method for the preparation of taxol and its derivatives
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
AU708545B2 (en) * 1996-05-08 1999-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare taxol
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
WO1999032109A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
MXPA03002494A (es) * 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US6891050B2 (en) * 2001-08-10 2005-05-10 Dabur India Limited Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
US7247738B2 (en) * 2002-05-07 2007-07-24 Dabur India Limited Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
WO2004002468A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Medigene Oncology Gmbh Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound
DE60327651D1 (de) * 2002-10-09 2009-06-25 Chatham Biotec Ltd Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US7407973B2 (en) * 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
EP1789074A4 (en) * 2004-08-09 2009-08-12 Alios Biopharma Inc PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1647552A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-19 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
US20060188508A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Cohen Stanley N Methods and compositions for modulating angiogenesis
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
CA2646156C (en) 2006-03-22 2016-05-24 Medigene Ag Treatment of triple receptor negative breast cancer
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
AU2007327710B2 (en) * 2007-05-30 2010-04-22 Mitsubishi Electric Corporation Brake control device for electric vehicle
WO2009143454A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Kereos, Inc. Combination antitumor therapy
KR101003822B1 (ko) 2008-06-20 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
WO2010005850A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The J. David Gladstone Institutes Methods and compositions for modulating angiogenesis
CN101735179B (zh) * 2008-11-19 2012-09-12 上海百灵医药科技有限公司 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法
EP2358693A4 (en) * 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
JP6578206B2 (ja) 2012-07-19 2019-09-18 レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド Ｃｄ２２に特異的な抗体およびその使用方法
WO2014074218A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
SI3613439T1 (sl) 2013-02-15 2021-11-30 The Regents Of The University Of California Himerni antigenski receptor in postopki njegove uporabe
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
US9493413B2 (en) 2013-11-27 2016-11-15 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
EP3107899B1 (en) 2014-02-19 2020-08-12 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
AR099812A1 (es) 2014-03-21 2016-08-17 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
EP3231421A1 (en) 2016-04-11 2017-10-18 Greenaltech, S.L. Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions
AU2017257504A1 (en) 2016-04-26 2018-10-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
JP2019524651A (ja) 2016-06-08 2019-09-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート
EP3835322A3 (en) 2016-06-08 2021-10-06 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
MX2018015285A (es) 2016-06-08 2019-09-18 Abbvie Inc Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
US20200002421A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
EP3468599A2 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
MX2019008503A (es) 2017-01-18 2019-09-13 F1 Oncology Inc Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos.
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CN111902147A (zh) 2018-01-31 2020-11-06 加莱拉实验室有限责任公司 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗
CA3096838A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
CA3105879A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
CA3131895A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Kenjockety Biotechnology, Inc. Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
CN115023443A (zh) 2020-01-29 2022-09-06 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗mdr1抗体及其用途
JP2023528416A (ja) 2020-06-04 2023-07-04 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ａｂｃｇ２抗体及びそれらの使用
US20230192902A1 (en) 2020-06-04 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
WO2022051390A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
WO2022103603A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol

Also Published As

Publication number Publication date
SK280627B6 (sk) 2000-05-16
TW419472B (en) 2001-01-21
AU689080B2 (en) 1998-03-26
CZ84195A3 (en) 1995-09-13
SK43695A3 (en) 1995-08-09
FI951595A0 (fi) 1995-04-04
US5869680A (en) 1999-02-09
JP3014760B2 (ja) 2000-02-28
FR2696458A1 (fr) 1994-04-08
EP0663906B1 (fr) 1996-12-11
DE69306591D1 (de) 1997-01-23
CA2146250A1 (fr) 1994-04-14
ATE146174T1 (de) 1996-12-15
HUT72679A (en) 1996-05-28
HU9500971D0 (en) 1995-06-28
ZA937318B (en) 1994-04-25
US5677462A (en) 1997-10-14
KR100311198B1 (ko) 2002-04-24
MX9305766A (es) 1995-01-31
NZ256445A (en) 1997-01-29
FR2696458B1 (fr) 1994-11-10
DE69306591T2 (de) 1997-04-17
AU5115093A (en) 1994-04-26
EP0663906A1 (fr) 1995-07-26
GR3021997T3 (en) 1997-03-31
NO309089B1 (no) 2000-12-11
RU2116303C1 (ru) 1998-07-27
NO951201L (no) 1995-03-29
RU95113717A (ru) 1996-12-27
DK0663906T3 (da) 1996-12-30
FI951595A (fi) 1995-04-04
US5616739A (en) 1997-04-01
CZ283261B6 (cs) 1998-02-18
CA2146250C (fr) 2003-03-11
HU226412B1 (en) 2008-11-28
KR950703546A (ko) 1995-09-20
ES2095081T3 (es) 1997-02-01
JPH08501788A (ja) 1996-02-27
PL308241A1 (en) 1995-07-24
FI109793B (fi) 2002-10-15
WO1994007877A1 (fr) 1994-04-14
NO951201D0 (no) 1995-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182284B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL
RU2115649C1 (ru) Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
PL179147B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL
SK281297B6 (sk) Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt
AU2003219094B2 (en) A semi-synthetic process for the preparation of N debenzoylpaclitaxel
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use