SK281297B6 - Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt - Google Patents

Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt Download PDF

Info

Publication number
SK281297B6
SK281297B6 SK1085-94A SK108594A SK281297B6 SK 281297 B6 SK281297 B6 SK 281297B6 SK 108594 A SK108594 A SK 108594A SK 281297 B6 SK281297 B6 SK 281297B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
formula
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1085-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK108594A3 (en
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of SK108594A3 publication Critical patent/SK108594A3/sk
Publication of SK281297B6 publication Critical patent/SK281297B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy beta-fenylizoserínu a jeho analógov všeobecného vzorca (I) z aromatického aldehydu a (S)-alfa-metylarylamínu cez medziprodukt tvorený laktámom všeobecného vzorca (II). Kyseliny všeobecného vzorca (I) (R = H) sú užitočné na prípravu derivátov taxánu, ktoré majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické účinky.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy beta-fenylizoserínu a jeho analógov, ktoré sa používajú na prípravu derivátov taxánu.
Doterajší stav techniky
Známa je príprava beta-fenylizoserínu hydrolýzou laktámu v podmienkach, opísaných C. Palomom a kol. v Tetrahedron Letters, 31,6429-6439 (1990).
7reo-beta-fenylizoserín sa môže získať reakciou amoniaku s esterom kyseliny cŕs-beta-fenylglycidovej a následnou reakciou s oxidom bámatým s cieľom zabrániť racemizácii na beta-fenylizoserín-amid, ktorý sa ako medziprodukt získa v podmienkach opísaných E. Kamandiom a kol. v Árch. Pharmaj., 307 871-878 (1974).
Beta-fenylizoserín sa môže tiež získať v podmienkach opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO-A-91/ 13053 cez medziprodukt tvorený N-benzyl-beta-fenylizoserínom.
Všeobecne sa hydrogenolýza uskutočňuje s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora.
Ako uvedený katalyzátor sa použije najmä paládium na uhli obsahujúci 1 až 10 % hmotnosti paládia alebo hydroxid paladnatý na uhlí obsahujúci najviac 10 % hmotnosti paládia.
Uvedená hydrogenolýza sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel.
Obzvlášť výhodné je uskutočňovať hydrogenolýzu v kyseline octovej, prípadne v kombinácii s alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka. Obzvlášť zaujímavá je v tomto ohľade zmes kyseliny octovej a metanolu.
Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa hydrogenolýza uskutočňuje pod tlakom vodíka, ktorý môže byť 0,1 až 5 MPa.
Spôsob podľa vynálezu sa všeobecne uskutočňuje pri teplote 20 až 80 °C, výhodne pri teplote 50 až 70 °C.
Vodík potrebný na hydrogenolýzu sa môže získať zlúčeninou, akou je mravenčan amónny, ktorá chemickou reakciou alebo tepelným rozkladom uvoľňuje vodík.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže získať hydrolýzou alebo alkoholýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) ho., iAr
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)
d), ktoré sú užitočné najmä na prípravu derivátov taxánu, ktoré majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické účinky.
Vo všeobecnom vzorci (I) Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, prípadne substituovanú substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov vybrané z množiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu ajódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu a R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou alebo fenylovú skupinu.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získajú hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
CHj v ktorom Ar a Ph majú uvedené významy.
Obzvlášť výhodné je uskutočňovať uvedenú alkoholýzu s použitím alkoholu všeobecného vzorca (R-OH), v ktorom R má uvedený význam, pričom sa pracuje v kyslom prostredí.
Výhodne sa táto alkoholýza uskutočňuje s použitím metanolu v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková.
Uvedená alkoholýza sa výhodne uskutočňuje pri teplote, ktorá je blízka teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže získať zmydelnením alebo hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
A (IV), (II)| v ktorom Ar a R majú uvedené významy a Ph znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitroskupinu. Obzvlášť Ph znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, zvolenými z množiny zahrnujúcej metoxyskupinu, metyltioskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo nitroskupinu.
cr3 v ktorom Ar a Ph majú uvedené významy a R1 znamená skupinu chrániacu alkoholovú funkciu vo forme esteru alebo éteru, a následnou separáciou 3R,4S-diastereoizomérov všeobecného vzorca (III) a ostatných diastereoizomérov.
Všeobecný symbol R1 znamená najmä alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo skupinu R1 -CO, v ktorej R1 znamená alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu.
Všeobecne platí, že keď je alkoholová skupina chránená vo forme esteru, potom sa zmydelnenie uskutočňuje s použitím minerálnej alebo organickej zásady, akou je amoniak, hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlo sa výhodne použije vodno-organické prostredie, akým je zmes metanolu s vodou alebo zmes tet2
SK 281297 Β6 rahydrofuránu s vodou. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi -10 a20°C.
Všeobecne platí, že keď je alkoholová skupina chránená vo forme éteru, potom sa hydrogenolýza uskutočňuje s použitím vodíka, vytvoreného prípadne in situ, napríklad rozkladom mravenčanu amónneho, v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí obsahujúci 1 až 10 % hmotnosti paládia.
Separácia (3R,4S)-diastereoizomérov sa môže uskutočňovať selektívnou kryštalizáciou vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je etylacetát, pripadne v prítomnosti alifatického uhľovodíka, akým je hexán, alebo chromatografiou na silikagéli.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže získať cykloadíciou imínu všeobecného vzorca (V)
čh3
V ktorom Ar a Ph majú uvedené významy, na halogenid kyseliny všeobecného vzorca (VI)
v ktorom R1 má uvedený význam a X znamená atóm halogénu, akým je atóm brómu alebo atóm chlóru.
Všeobecne sa uvedená reakcia uskutočňuje pri teplote medzi -20 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 0 °C, v prítomnosti zásady zvolenej z množiny zahrnujúcej terciáme amíny (trietylamín, N-metylmorfolin) a pyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej alifatické uhľovodíky, prípadne halogénované, ako metylénchlorid alebo chloroform, a aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylény.
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa môže získať za podmienok opísaných M. Furukawaom a kol. v Chem. Pharm. Bull., 25(1), 181-184 (1977).
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môže tiež získať zmydelnením zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou alebo fenylovú skupinu.
Všeobecne sa uvedené zmydelnenie uskutočňuje s použitím minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lítny, hydroxid sodný), uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný), vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je zmes metanolu a vody, pričom sa pracuje pri teplote 10 až 40 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote 25 °C.
Kyseliny všeobecného vzorca (I) sú užitočné najmä na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (VII)
(vil), zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkynoylovú skupinu, alkanoyloxy skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R3 znamená skupinu R4-O-, v ktorej
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazínylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú 5- alebo 6-člennú skupinu, pripadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, ktoré majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu, R2 znamená acetylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, je známa pod označením taxol a zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená terc-butoxyskupinu, je známa pod označením taxoter.
Deriváty taxánu všeobecného vzorca (VII) sa môžu získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca (VIII) a3 -COKH,
COOK (vili).
v ktorom Ar a R3 majú uvedené významy a G3 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je metoxymetylová skupina, 1-etoxyetylová skupina, benzyloxymetylová skupina, (beta-trimetylsilyletoxy)metylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxymetylová skupina alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, prípadne vo forme halogenidu, anhydridu alebo zmiešaného anhydridu, s derivátom taxánu všeobecného vzorca (IX) (IX)l v ktorom
Ar má uvedený význam,
R2 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a
R3 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, zvolenými z množiny
v ktorom G1 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, akou je 2,2,2,-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo
SK 281297 Β6 trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina alebo triarylsilylová skupina, v ktorých každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a každý arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu, a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X)
v ktorom Ar, R3, G1, G2 a G3 majú uvedené významy, a následným nahradením skupín G1, G2 a G3 atómami vodíka.
Všeobecne sa uvedená esterifikácia uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, najmä dicyklohexylkarbodiimid, alebo reaktívny karbonát, najmä 2-pyridylkarbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, najmä 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je aromatický uhľovodík (benzén, toluén, xylén, etylbenzén, izopropylbenzén, chlórbenzén), éter (tetrahydrofurán), nitril (acetonitril) alebo ester (etylacetát), pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Nahradenie ochranných skupín G1, G2 a G3 atómami vodíka sa všeobecne uskutočňuje pôsobením zinku v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 30 až 60 “C s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka v prítomnosti zinku v prípade, že aspoň jedna z ochranných skupín je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, alebo spracovaním v kyslom prostredí v prípade, keď jedna z ochranných skupín je silylová skupina.
Kyselina všeobecného vzorca (VIII) sa môže získať zmydelnením esteru všeobecného vzorca (XI) «’-CON»,,COOR' /(xi),
Af'o-(p v ktorom Ar, R3 a G3 majú uvedené významy a R' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou alebo fenylovú skupinu, s použitím minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lítny, hydroxid sodný), uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný), vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je zmes metanolu a vody, pričom sa pracuje pri teplote 10 až 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 25 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa môže získať v podmienkach obvyklých na prípravu éterov a najmä za podmienok opísaných J-N. Denisom a kol. v J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986), pričom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) rLconh,, coor· /----o (XII),
Ar 'OH v ktorom Ar, R3 a R' majú definované významy.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XII) sa môže získať reakciou benzoylhalogenidu, ktorého fenylové jadro môže byť prípadne substituované, alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)
R4-O-CO-X (XIII), v ktorom R4 má uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R4 alebo -O-CO-OR4, so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou alebo fenylovú skupinu.
Všeobecne sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogenuhličitan sodný.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XII), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu substituovanú kyanoskupinou, sa môže získať dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu substituovanú karbamoylovou skupinou a alkoholová funkcia je chránená výhodne silylovou skupinou, a následným nahradením ochrannej skupiny atómom vodíka.
Uvedená dehydratácia sa môže všeobecne uskutočniť metódami obvyklými na prípravu nitrilov z amidov. Použije sa napríklad oxychlorid fosforečný v pyridíne.
Deriváty taxánu všeobecného vzorca (VII) sa môžu tiež získať tak, že sa najskôr prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (XII) na oxazolidínový derivát všeobecného vzorca (XIV)
Xr ,cook r3-co-k C (XIV)t v ktorom Ar a R3 majú uvedené významy a R5 a R6, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, pripadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, alebo tiež R5 znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, a R6 znamená atóm vodíka alebo tiež R5 a R6 tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, následne sa derivát taxánu všeobecného vzorca (IX) esterifikuje kyselinou všeobecného vzorca (XIV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XV)
v ktorom Ar, G1, G2, R3, R5 a R6 majú uvedené významy, ktorá sa potom prevedie na derivát taxánu všeobecného vzorca (VII), pričom sa v prípade, že R5 a R6, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovú skupinu, výhodne prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo R5 znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R6 znamená atóm vodíka alebo R5 a R6 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, postupuje sa cez medziprodukt tvorený derivátom taxánu všeobecného
SK 281297 Β6
ktorý sa acyluje s použitím benzoylchloridu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), pričom sa napríklad pracuje za podmienok opísaných v patentovej prihláške PCT WO 9209589, skôr ako sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (xvi) «? -CO-»H 0 ôk
OCQCgK, ktorej ochranné skupiny G1 a G2 sa nahradia atómami vodíka za podmienok, ktoré už boli opísané.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K 0,9 g 3% disperzie paládia v práškovom aktívnom uhlí sa pridá roztok 1,6 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/etylamino-3-fenylpropionátu v zmesi 30 cm3 metanolu a 10 cm3 kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 65 °C počas 4 hodín za miešania a pri tlaku vodíka 2600 kPa v autokláve z nehrdzavejúcej ocele s obsahom 250 cm3. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízku 20 °C a prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 10 cm3 metanolu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšku sa pridá 40 cm3 destilovanej vody, následne sa získaný roztok zalkalizuje na pH blízke 7 pridaním 8 cm3 7,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa štyrikrát extrahuje 60 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,74 g bielych kryštálov, ktoré sa rekryštalizujú z 10 cm3 zmesi diizopropyloxidu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30, pričom sa získa 0,54 g (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielych kryštálov, ktoré majú nasledujúce charakteristiky: teplota topenia: 101 °C, /alfa/20 D = -19° (c=0,51, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDClj) delta(ppm): 2,22(m,3H:-NH2a OH), 3,81 (s,3H:-COOCHj), 4,32(s,2H:-CHOH a -CHNH2),
7,20 až 7,5(m,5H:-CJÍs).
(2R,3S)-Metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/etylamino-3-fenylpropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 0,8 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/-l-etyl-2-azetidinónu v zmesi 30 cm3 metanolu a 6 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu (65 °C) po spätným chladičom počas 20 hodín, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 0C. K zvyšku sa pridá 20 cm3 destilovanej vody a zmes sa zalkalizuje až na hodnotu pH blízku 7 pridaním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, následne sa trikrát extrahuje 25 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,74 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyVetylamino-3-fenylpropionátu vo forme svetložltého oleja, ktorý má nasledujúce charakteristiky: /alfa/20 D = -22,7° (c= 1,00, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, CDClj) delta(ppm):
l,34(d,3H,J=7Hz:-CCHj), 2,7(m,2H:-CNHC- a -OH), 3,71(q, 1 H,J=7Hz:-CHNH-), 3,84(s,3H:-COOCHj), 4,2(d,lH,J=4Hz:-CHOH-), 4,35(d,lH,J=Hz:-CHNH-),
7,20 až 7,45(m,5H:-C6H5).
(3R,4S)-3-Hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidínon sa môže pripraviť nasledujúcimi spôsobmi.
1. K zmesi 120 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a 90 cm3 tetrahydrofuránu sa v priebehu 35 minút, za miešania a pri teplote blízkej 0 °C pridá 3,3 g zmesi (v molámom pomere 75 : 25) oboch diastereoizomérov 3-acetoxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu, forma A a forma B, v 120 cm3 tetrahydrofuránu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote blízkej 0 °C počas jednej hodiny, následne sa pridá 120 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a trikrát reextrahuje 100 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,8 g bielych kryštálov, ktoré sa rekryštalizujú z 35 cm3 zmesi etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 80 : 20 za vzniku 1,92 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme bielych kryštálov, ktoré majú nasledujúce charakteristiky: teplote topenia: 162 °C, /alfa/20 D =+132° (c=l,08, metanol) nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, CDClj) delta(ppm): 1,41 (d,3H,J=7Hz:-CHCHj), 2,36(d,lH,J=8,5Hz:-OH), 4,58(d, 1 H,J=4,5Hz:-CH6H5), 4,90(dd,lH,J=8,5Hz a 4,5Hz:-CHOH-), 5,06(q,lH,J=7Hz:-CHCHj),
7,20 až 7.50(m.5H:-CRHQ.
Zmes formy A a formy B 3-acetoxy-4-fenyl-l Jl-(S)-fenyl/-etyl-2-azetidinónu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 14,63 g N-benzylidén-(S)-(l-fenyletylamínu) v 180 cm3 chloroformu sa za miešania a pri teplote blízkej 20 °C pridá 19,6 cm3 trietylamínu, následne sa reakčná zmes ochladí až na teplotu blízku -20 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách a pri udržiavaní uvedenej teploty v priebehu 75 minút pridá 5,17 cm3 2-acetoxyacetylchloridu v 90 cm3 chloroformu. Získaný roztok sa potom mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 300 cm3 2,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje destilovanou vodou a potom 300 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 16,5 g hnedého oleja, ktorý sa chromatograficky prečistí na 800 g silikagélu (0,04 - 0,063 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 6,8 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zachytávajú sa frakcie s objemom 22 cm3. Frakcie 100 až 153 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.
SK 281297 Β6
Takto sa získa 10,65 g zmesi dvoch diastereoizomérov 3-acetoxy-4-fenyl-l-/l(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu v molárnom pomere 75 :25 vo forme žltého oleja.
N-Benzylidén-(S)-( 1-fenyletylamín) sa môže pripraviť spôsobom opísaným M. Furukawa a kol. v Chem. Pharm. Bull., 1977,25(1),181-184.
2. Postupuje sa rovnako ako v predchádzajúcom prípade s výnimkou, ktorá spočíva v tom, že sa vychádza zo 100 mg zmesi oboch diastereoizomérov 3-izobutyryloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu, forma A a forma B, v molámom pomere 70:30, pričom sa získa 82 mg (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme kryštálov, ktorých fyzikálne charakteristiky sú rovnaké ako fyzikálne charakteristiky produktu získaného v predchádzajúcom prípade.
Zmes foriem A a B 3-izobutyryloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/-efyl-2-azetidinónu sa môže pripraviť predchádzajúcim spôsobom s výnimkou, ktorá spočíva v tom, že sa vychádza z 1,91 gN-benzylidén-(S)-(l-fenyletylamín)u a 1 g 2-izobutyryloxyacetylchloridu. Takto sa získa 1,27 g zmesi dvoch diastereoizomérov 3-ízobutyryloxy-4-fenyl-l-/l-fenyl-(S)/etyl-2-azetidínonu vo forme žltého oleja.
2-lzobutyryloxyacetylchlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 5 g kyseliny glykolovej v 100 cm3 dichlórmetánu, udržiavanom pod atmosférou argónu, sa za miešania a pri teplote blízkej 20 °C pridá 18,3 cm3 trietylamínu, následne sa reakčná zmes ochladí na teplotu blízku 5 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách, v priebehu 30 minút a za udržiavania uvedenej teploty pridá 13,8 cm3 izobutyrylchloridu. Získaný roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou a dvakrát premyje 10 cm3 dichlórmetánu. Zlúčené filtráty sa premyjú 60 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom 30 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 13 g žltého oleja, ku ktorému sa pridá 24 cm3 sulfinylchloridu. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny, následne sa destiluje pri zníženom tlaku (0,07 kPa). Takto sa získa 3,4 g 2-izobutyryloxyacetylchloridu vo forme bezfarebnej kvapaliny destilujúcej pri teplote 45 až 50 °C pri tlaku 0,07 kPa.
3. K 43 mg 10% disperzie paládia v práškovom uhlí sa pridá roztok 91 mg zmesi oboch diastereoizomérov 3-benzyloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/efyl-2-azetidinónu, forma A a forma B, v molámom pomere 60:40 v 6 cm3 metanolu a potom 32 g mravenčanu amónneho. Reakčná zmes sa udržuje za miešania pod atmosférou argónu počas 72 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nej pridá 56 mg 10 % disperzie paládia a 128 mg mravenčanu amónneho. Reakčná zmes sa udržuje za miešania pri rovnakej teplote počas 26 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltruje na sklenenej trite vyloženej celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 5 cm3 dichlórmetánu, následne sa zlúčené filtráty zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
Takto sa získa 70 mg bielych kryštálov, ktoré sa chromatograficky prečistia na silikagéli nanesenom na doske (gél hrúbky 1 mm a doska s rozmermi 20x20 cm) po 10 mg frakcií. Po lokalizácii škvrny, ktorá zodpovedá požadovanému produktu v ultrafialovom svetle sa táto škvrna z podložky vyškriabe a získaný silikagél sa desaťkrát premyje 5 cm3 dichlórmetánu a päťkrát 2 cm3 metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 28 mg (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme bielych kryštálov, ktorých charakteristiky sú totožné s charakteristikami produktu získaného predchádzajúcim spôsobom.
Zmes foriem A a B 3-benzyloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu sa môže pripraviť uvedeným spôsobom, pričom sa však vychádza z 2,0 g N-benzylidén-(S)-(l-fenyletylamínu) a 1,38 g 2-benzyloxyacetylchloridu. Takto sa získa 1,25 g zmesi dvoch diastereoizomérov 3-benzyloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu v molámom pomere 60 : 40 vo forme žltého oleja.
Príklad 2
K roztoku 0,53 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 8 cm3 dichlórmetánu, ktorý sa udržiava pod atmosférou argónu, sa pridá 0,25 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ešte po kvapkách a pri teplote blízkej 20 °C roztok 0,73 g di-ícrc-butyldikarbonátu v 2 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 72 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 20 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom dvakrát reextrahuje 10 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Takto sa po kryštalizácii z diizopropyloxidu ziska 0,45 g (2R,3 S)-metyl-3 -íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 135 °C a ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky, ktoré sú identické s fyzikálnymi charakteristikami opísanými v európskom patente EP 0 414 610: /alfa/20D = -2,6° (c=l, metanol), /alfa/20D = -7,4°(c=l,03, chloroform), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz,CDClj) delta(ppm):
1,42(s,9H:-NHCOO(CH3)3, 3,16(d,lH,J=5Hz:-OH), 3,87(s,3H:-COOCH3), 4,48(m,lH:-CHOH), 5,22(d,šir.,lH,J=10,5Hz:-CHNHCOOC(CH3)3), 5,39(d,lH,J=10,5Hz:-NHCOOC(CH3)3), 7,20-7,45(m,5H:-C6H5).
Takto získaný produkt sa môže previesť na taxomer za podmienok opísaných v európskom patente EP 0 336 841.
Príklad 3
K 1 g 10% disperzie paládia v práškovom aktívnom uhlí sa pridá roztok 5,05 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/-etylamino-3-(4-íluórfenyl)propionátu v zmesi 95 cm3 metanolu a 32 cm3 kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 65 °C počas 5 hodín, za miešania a pri tlaku vodíka 2300 kPa v autokláve z nehrdzavejúcej ocele s obsahom 1000 cm3. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízku 20 °C a prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 30 cm3 metanolu, filtráty sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
K zvyšku sa pridá 50 cm3 destilovanej vody a získaný roztok sa zalkalizuje na hodnotu pH blízku 7 pridaním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, následne sa trikrát extrahuje 80 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa ziska 2,45 g (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propionátu vo forme krémových kryštálov s teplotou topenia 105 °C, ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky:
SK 281297 Β6 nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDCl3 + CDjCOOD, delta v ppm) 3,56(s,3H:-COOCH3),
4,61 a4,69(2mt,lH každý:-CHOH a-CHNH2), 7,06/t,J=8,5Hz,2H:-CsH4F(-H 3 a -H 5)/, 7,47/dd,J=8,5 a 6,5Hz,2H:-C6H4F(-H 2 a-H 6)/.
(2R,3 S)-Metyl-2-hydroxy-3 -/1 -(S)-fenyl/etylamino-3 -(4-fluórfenyl)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 5,45 g(3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-l-/l-(S)-etyl-2-azetidinónu v zmesi 175 cm3 metanolu a 35 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (65 °C) počas 18 hodín, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšku sa pridá 150 cm3 destilovanej vody a zmes sa zalkalizuje na hodnotu pH blízku 7 pridaním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, následne sa extrahuje 3-krát 150 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 5,08 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/etylamino-3-(4-fluórfenyl)propionátu vo forme svetložltého oleja, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz,CDCl3, delta v ppm)
1,26(d,J=7Hz,3H:-CHCHj), 3,60(q,J=7Hz,lH:-CHCH3), 3,79(s,3H:-COOCHj), 4,12 a 4,19(2d,J=3Hz,lH každý:-CHOH a -CHNH-), 7,00/t,J=8,5Hz,2H:-C6H4F(-H3 a -H5)/,
7,10 až 7,40/mt,7H:-C6H4F(-H2 a -H6)/.
(3R,4S)-3-Hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-l-/l-(S)-fenyl)etyl-2-azetidinón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K zmesi 470 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a 250 cm3 tetrahydrofuránu sa v priebehu 75 minút pridá za miešania pri teplote blízkej 0 °C roztok 12,4 g zmesi oboch diastereoizomérov 3-acetoxy-4-(4-fluórfenyl)-l-/l-(S)-fenyl/efyl-2-azetidinónu, forma A a forma B, v molámom pomere 75 : 25 v 300 cm3 tetrahydrofuránu. Keď je prídavok ukončený, reakčná zmes sa mieša pri teplote blízkej 0 °C počas 2,5-hodiny, následne sa k nej pridá 250 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje trikrát 250 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 “C.
Takto sa získa 10,1 g bielych kryštálov, ktoré sa rekryštalizujú z 55 cm3 zmesi etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 80:20, pričom sa získa 5,45 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-fluórfenyl)-1 -/1 -(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 155 °C a ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDClj, delta v ppm) l,29(d,J=7,5 HzJH.-CHCHj), 3,59(sšir.,lH:-OH), 4,40(d,J=3,5Hz,l H:-CHC6H4F), 4,52(d šir.,J=3,5Hz,lH:-CHOH), 4,90(q,J=7,5Hz,lH:-CHCH}), 6,96/t,J=8,5Hz,2H:-C6H4F(-H3 a -H5)/, 7,00 až 7,30/mt,7H:-C6H3 a -C6H4F(-H2 a -H6)/.
Zmes foriem A a B 3-acetoxy-4-(4-fluórfenyl)-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 16,8 g N-(4-fluór)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamínu) v 220 cm3 chloroformu sa za miešania pri teplote blízkej 20 °C pridá 20,8 cm3 trietylamínu, následne sa reakčná zmes ochladí až na teplotu blízku -20 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá v priebehu jednej hodiny a pri udržiavaní uvedenej teploty roztok 8,2 cm3 2-acetoxyacetylchloridu v 80 cm3 chloroformu. Získaný roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 200 cm3 2,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 200 cm3 destilovanej vody a potom 200 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 19,7 g hnedého oleja, ktorý sa chromatograficky prečistí na 1100 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 8,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30 a zachytávajú sa frakcie s objemom 60 cm3. Frakcie, ktoré obsahujú len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 13,7 g zmesi dvoch diastereoizomérov 3-acetoxy-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu v molámom pomere 75 : 25 vo forme žltého oleja.
N-(4-Fluór)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamín) sa môže získať nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 12,4 g 4-fluórbenzaldehydu v 80 cm3 dichlórmetánu sa za miešania pri teplote blízkej 20 °C pridá 13 cm3 (S)-1-fenyletylamínu a 6 g molekulárneho sita 4 A. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 20 cm3 dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 18,3 g N-(4-fluór)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamínu) vo forme opalizujúceho oleja.
Príklad 4
K roztoku 2,4 g (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propionátu v 60 cm3 dichlórmetánu, ktorý sa udržuje pod atmosférou argónu, sa pridá 0,95 g uhličitanu sodného a potom ešte po kvapkách pri teplote blízkej 20 °C roztok 2,46 g di-ferc-butyldikarbonátu v 20 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 100 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom reextrahuje dvakrát 50 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Po rekryštalizácii z diizopropyloxidu sa takto získa 2,35 g (2R,3S)-metyl-3-ŕerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 125 “C a táto zlúčenina sa prevedie na (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propionát v podmienkach opísaných v európskom patente 0 336 841.
Príklad 5
V podmienkach opísaných v príklade 1 sa pripraví (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-trifluórmetylfenyl)propionát vo forme krémových kryštálov s teplotou topenia 134 °C, pričom príprava uvedenej zlúčeniny prebieha cez nasledujúce medziprodukty:
(2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/etylamino-3-(4-trifluórmetylfenyl)propionát vo forme žltého oleja, (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-trifluórmetylfenyl)-1 -/1 -(S)-fenyl/etyl-2-azetidinón vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 165 °C, zmes foriem A a B 3-acetoxy-4-(4-trifluórmetylfenyl)-l-/l(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme bielej pasty, N-(4-trifluórmetyl)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamín) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia nižšou ako 50 °C.
Príklad 6
V podmienkach opísaných v príklade 2, ale použitím 2,73 g východiskového (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-trifluórmetylfenyl)propionátu sa získa 2,43 g (2R, 3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-trifluórmetylfenyljpropionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 120 “C a ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6, delta v ppm)
1,40/s,9H:-NHCOO(CH3)3/, 3,62(s,3H:-COOCH3), 4,40(mt,lH:-CHOH), 5,08/(dd, J= 11 a 4,5Hz, I H: -CHNHCOOC(CH3)3/, 5,65(d,J=6,5Hz,lH:-OH), 7,40/d,J=l 1Hz, 1 H:-NHCOOC(CH3)3/, 7,59 a 7,27/2d,J=8,5Hz,2H každý:-C6H4CF3 (-H 3, -H 5 a -H 2, -H 6)/.
Takto získaný produkt sa prevedie na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13alfa-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-4-trifluórmetylfenyl)propionátu v podmienkach opísaných v európskom patente EP 0 336 841.
Príklad 7
Použitím postupu opísaného v príklade 1 sa pripraví (2R, 3 S)-metyl-3 -amino-2-hydroxy-3 -(4-dimetylaminofenyl)propionát vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 119 °C, pričom príprava uvedenej zlúčeniny prebieha cez nasledujúce medziprodukty: (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/etylamino-3-(4-dimetylaminofenyl)propionát vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 122 °C, (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-dimetylaminofenyl)-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinón vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 220 “C, zmes foriem A a B 3-acetoxy-4-(4-dimetylaminofenyl)-l-/l(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 136 °C, N-(4-dimetylamino)benzylidén-(S)-( 1 -fenyletylamín) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia nižšou ako 50 °C.
Príklad 8
Postupuje sa ako v príklade 2, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,8 g (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3 -(4-dimetylaminofenyl)propionátu, pričom sa získa 0,82 g (2R,3S)-metyl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-dimetylaminofenyl)propionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 120 °C, ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, DMSO-d^ delta v ppm) ,39/s,9H:-NHCOOC(CH3)3/, 2,90/s,6H:-N(CH3)2/, 3,59(s,3H:-COOCH3), 4,21(dd,J=7,5 a4,5Hz,lH:-CHOH),
4,81/dd,J=9,5 a 4,5Hz, 1 H:-CHNHCOOC(CH3)3/, 5,47(d,J=7,5Hz,lH:-OH),
7,02/d,J=9,5Hz, 1 H:-NHCOOC(CH3)3/, 6,66/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4N(CH3)2(-H 3 a-H 5)/, 7,12/2d,J=8,5Hz,2H:-C6H4N(CHj)2(-H 2 a -H 6)/.
Takto získaný produkt sa prevedie na (2R,3S)-4-acetoxy-2-alfa-bcnzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-dimetylaminofenyl)propionát v podmienkach opísaných v európskom patente EP 0 336 841.
Príklad 9
K 2,1 g 20% disperzie hydroxidu paladnatého v práškovom aktívnom uhlí sa pridá roztok 5,5 g (2R,3S)-metyl-3 -(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-3 -/1 -(S)-fenyl/etylaminopropionátu v zmesi 100 cm3 metanolu a 3 cm3 kyseliny octovej. Reakčná zmes sa udržuje za miešania počas 60 hodín pri teplote blízkej 20 “C a pri tlaku 120 kPa vodíka. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 15 cm3 metanolu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Izolované kryštály sa premyjú na sklenenej frite 20 cm3 dietyloxidu.
Takto sa získa 4,6 g (2R,3S)-mefyl-3-amino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátacetátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 206 °C, ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-de, delta v ppm) l,90(s,3H:CH3COO-), 3,60(s,3H:-COOCH3), 4,13(ab-limit.,2H:-CHOH a -CHNH+ 3), 7,30 a 7,95(2s,lH každý^-CONlfy), 7,40/(d,J=8Hz,2H;-C6H4CONH2(-H 2 a -H 6)/, 7,80(d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CONH2(-H 3 a -H 5)/.
(2R,3 S)-Metyl-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-3 -/1 -(S)-fenyVetylaminopropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 10 g (3R,4S)-4-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu v 100 cm3 kyseliny octovej sa pridá 10,9 g octanu ortuťnatého. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšku sa pridá 150 cm3 metanolu a zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšnému pevnému podielu sa pridá 300 cm3 metanolu a do získanej zmesi sa za miešania zavádza prúd bezvodého plynného chlorovodíka počas 1,5-hodiny pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C, následne sa naleje do zmesi 300 cm3 etylacetátu, 300 cm3 destilovanej vody a 100 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje dvakrát 250 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú dvakrát 150 cm3 3% vodného roztoku sulfidu sodného a potom dvakrát 100 cm3 destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Izolované kryštály sa premyjú na sklenenej frite 20 cm3 dietyloxidu. Takto sa získa 5,5 g (2R,3S)-metyl-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/etylaminopropionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 130 “C, ktoré majú nasledujúce charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13, delta v ppm) l,30(d,J=7Hz,3H:-CHCH3),
SK 281297 Β6
3,65(q,J=-7Hz, 1 H:-CHCH3), 3,85(s,3H:-COOCHj),
4,25 a4,35(2d,J=3,5Hz,lH každý:-CHOH- a-CHNH-), 5,97 a 6,17(2mf,lH každý:-CONH2),
7,20 až 7,40(mt,5H:-C«Hs), 7,41/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CONH2(H 2 a H 6)/, 7,81/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CONH2(H 3 a H 5)/.
(3R,4S)-4-(4-Kyanofenyl)-3 -hydroxy-1 -/1 -(S)-fenyl/etyl-2-azetidinón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 55,3 g 2mesi oboch diastereoizomérov 3-acetoxy-4-(4-kyanofeny 1)-1 -/1 -(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu, forma A a forma B, v molámom pomere 65 : 35 v 550 cm3 metanolu sa za miešania a pri teplote blízkej 0 °C zavádza počas 3 hodín prúd plynného amoniaku. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 41 g bielych kryštálov, ktoré sa rekryštalizujú zo zmesi 280 cm3 etylacetátu a 70 cm3 dietyloxidu. Získané kiyštály sa druhý raz rekryštalizujú zo 160 cm3 etylacetátu a potom ešte tretí raz zo 100 cm3 acetonitrilu. Takto sa získa 10 g (3R,4S)-4-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy-l-/l-(S)-fenyl/etylazetidinónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 139 °C, ktoré majú nasledujúce charakteristiky: (300 MHz,CDClj, delta v ppm)
1,39(d,J=7,5Hz,3H:-CHCH3), 3,89(d,J=6,5Hz,lH:-OH), 4,54(d,J=4Hz,lH:-aiC6H5), 4,96(dd,J=6,5 a 4 Hz,lH:-CHOH), 4,96(q,J=7,5Hz,lH:-CHCHj),
7,10 až 7,40(mt,5H:-C6H,), 7,43/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CN(-H 2 a -H 6)/, 7,66/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CN(-H 3 a -H 5)/.
Zmes foriem A a B 3-acetoxy-4-(4-kyanofenyl)-l-/l-(S)-fenyl/etyl-2-azetidinónu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 56,1 g N-(4-kyano)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamínu) v 600 cm3 chloroformu sa za miešania a pri teplote blízkej 0 °C pridá 47,6 cm3 trietylamínu a potom ešte po kvapkách a v priebehu 3 hodín pri udržiavaní uvedenej teploty roztok 18,6 g 2-acetoxyacetylchloridu v 500 cm3 chloroformu. Získaný roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 “C, následne sa k nemu pridá 250 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje 250 cm3 destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahusti pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 76 g hnedého oleja, ktorý sa chromatograficky prečisti na 3500 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 15 cm, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán. Frakcie, ktoré obsahujú len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 55,3 g zmesi dvoch diastereoizomérov 3-acetoxy-4-(4-kyanofenyl)-1 -/1 -(S)-fenyl/etyl-2-azetidínonu vo forme opalizujúceho oleja.
N-(4-Kyano)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamín) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 25 g 4-kyanobenzaldehydu v 200 cm3 dichlórmetánu sa za miešania a pri teplote blízkej 20 °C pridá
24,3 cm3 (S)-l-fenyletylamínu a 12 g molekulárneho sita 4 A. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa prefiltruje cez sklenenú fŕitu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 50 cm3 dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 41,4 g N-(4-kyano)benzylidén-(S)-(l-fenyletylamínu) vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 10
K roztoku 2,2 g (2R,3S)-metyl-3-amino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátu v 50 cm3 tetrahydrofúránu, ktorý sa udržuje pod atmosférou argónu, sa pri teplote 20 °C pridá 1,24 g hydrogenuhličitanu sodného a potom 1,62 g di-zerc-butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C a k zvyšku sa pridá 20 cm3 destilovanej vody. Vytvorený pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje 10 cm3 destilovanej vody a potom ešte 10 cm3 diizopropyloxidu, následne sa vysuší na vzduchu.
Takto sa získa 2,1 g (2R,3S)-metyl-3-terc-butoxykarbonylamino-(3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 232 °C, ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-ds, delta v ppm) l,41/s,9H:-NHCOOC(-CH3)3/, 3,62(s,3H:-COOCH3), 4,38(d,J=4,5Hz, 1 H:-CHOH), 5,02/dd,J=10 a 4,5 Hz,lH:-CHNHCOOC(CH3)3/, 5,65(mf roztaž.,lH:-OH),
7,3 2/d, J= 10Hz, 1 H:-NHCOOC(CH3)3/, 7,39 a 8,00(2s, 1H každý: -CONH,), 7,41/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CONH2(-H 2 a -H 6)/, 7,84/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CONH2(-H 3 a -H 5)/.
Takto získaný produkt sa prevedie na (2R,3S)-4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-karbamoylfenyl)propionát v podmienkach opísaných v európskom patente EP 0 336 841.
Príklad 11
K zmesi 1,8 g (2R,3S)-metyl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátu a 15 cm3 bezvodého pyridínu, ktorá sa udržuje pod atmosférou argónu, sa pri teplote blízkej 20 °C po kvapkách pridá 1,97 cm3 trietylchlórsilanu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa naleje do zmesi 200 cm3 destilovanej vody a 50 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom reextrahuje trikrát 50 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C a izolované kryštály sa premyjú na sklenenej frite 20 cm3 diizopropyloxidu.
Takto sa získa 1,92 g (2R,3S)-metyl-3-/erc-butoxykarbonylamino-(3-(4-karbamoylfenyl)-2-trietylsilyloxypropionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 165 °C, ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d6, delta v ppm) 0,43(mt,6H:-OSi(CH2CH3)3, 0,80(t,J=7,5Hz,9H:-OSÍ(CH2CHj)3), 1,40/s,9H:-NHCOOC(CHj)j/, 3,56(s,3H:COOCH3), 4,42(d,J=4,5Hz,lH:-CHOH), 5,04/dd,J=9,5 a 4,5 Hz,lH:-CHNHCOOC(CH5)3/, 7,33/d,J=9,5Hz, 1 H: -NHCOOC(CH3)3/, 7,37 a 7,98(2s,lH každý:-CONH2), 7,46/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4NH2(-H 2 a -H 6)/, 7,84/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CONH2(-H 3 a -H 5)/.
K roztoku 1,18 g (2R,3S)-metyl-3-rerc-butoxykarbonylamino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-trietylsilyloxypropionátu v 20 cm3 bezvodého pyridínu, ktorý sa udržuje pod atmosférou argónu, sa po kvapkách pridá pri teplote blízkej 0 “C
0,24 cm3 oxychloridu fosforečného. Po ukončení tohto prídavku sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín pri teplote blízkej 0 °C, následne sa naleje do zmesi 100 cm3 destilovanej vody a 100 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 5 minútach miešania pri teplote blízkej 20 °C sa pridá 100 cm3 dichlórmetánu, následne sa oddelí vodná fáza a táto fáza sa reextrahuje dvakrát 80 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Zvyšný pevný podiel sa rozpustí v 30 cm3 metanolu a k získanému roztoku sa pridajú 3 cm3 IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa mieša počas 45 minút pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 “C. K zvyšnému pevnému podielu sa pridá 50 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát 30 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Izolované kryštály sa premyjú na sklenenej frite 20 cm3 diizopropyloxidu.
Takto sa získa 0,75 g (2R,3S)-metyl-3-íerc-butoxykarbonylamino-3-(4-kyanofenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 250 °C, ktoré majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, DMSO-dé, delta v ppm) l,39/s,9H:-NHCOOC(-CHj)3/, 3,62(s,3H:-COOCH3), 4,39(dd,J=8 a 4,5Hz,lH:-CHOH), 5,05/dd,J=9,5 a4,5 Hz,lH:-CHCOOC(CH3)3/, 5,65(d,J=8Hz,lH:-OH), 7,40/d,J=9,5Hz,lH:-NHCOOC(CH3)3/, 7,53/d,J=8,5Hz,2H:-C6H4CN(-H 2 a -H 6)/, 7,82/d,J=8,5Hz,2H;-C6H4CN(-H 3 a -H 5)/.
Takto získaný produkt sa prevedie na (2R,3S)-4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta, 1 Obeta-9-οχο-Ι l-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-kyanofenyl)propionát v podmienkach opísaných v európskom patente EP 0 336 841.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu a jeho analógov všeobecného vzorca (I) v ktorom Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, prípadne substituovanú substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov vybrané z množiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu a R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, vyznaéujúci sa tým, že sa uskutočňuje cykloadícia imínu všeobecného vzorca (V) v ktorom Ar má uvedený význam a Ph predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitroskupinu, na halogenid kyseliny všeobecného vzorca (VI) v ktorom R1 znamená skupinu chrániacu alkoholovú funkčnú skupinu vo forme esteru alebo éteru a X znamená atóm halogénu, ktorým je atóm brómu alebo chlóru, zmydelnenie alebo hydrogenolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
    ČK3 v ktorom Ar, R1 a Ph majú uvedené významy, hydrogenolýza získaného produktu všeobecného vzorca (III) v ktorom Ar a Ph majú uvedené významy, hydrogenolýza získaného produktu všeobecného vzorca (II) (II), v ktorom R, Ar a Ph majú uvedené významy, s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora a organického rozpúšťadla, pri teplote 20 až 80 °C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je tvorený paládiom na uhlí alebo hydroxidom paladnatým na uhlí.
  3. 3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, v y z n a í u j ú c i sa tým, že hydrogenolýza sa uskutočňuje pri tlaku vodíka medzi 0,1 až 5 MPa.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je kyselina octová, prípadne v kombinácii s alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) N'^Fh (V), čk3 lo v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu alebo alfa- alebo beta-naflylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov z množiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skúpi- nu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a triíluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, a alylovými skupinami sú fenylová skupina alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina, Ph znamená fenylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo nitroskupinu a R1 znamená alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo skupinu R1 CO, v ktorej R1 znamená alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom keď Ar znamená fenylovú skupinu, potom Ph neznamená nesubstituovanú fenylovú skupinu, ako medziprodukt na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
SK1085-94A 1992-03-10 1993-03-08 Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt SK281297B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9202821A FR2688499B1 (fr) 1992-03-10 1992-03-10 Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
PCT/FR1993/000224 WO1993017997A1 (fr) 1992-03-10 1993-03-08 PROCEDE DE PREPARATION DE LA β-PHENYLISOSERINE ET DE SES ANALOGUES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK108594A3 SK108594A3 (en) 1995-02-08
SK281297B6 true SK281297B6 (sk) 2001-02-12

Family

ID=9427518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1085-94A SK281297B6 (sk) 1992-03-10 1993-03-08 Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5608102A (sk)
EP (1) EP0630365B1 (sk)
JP (1) JP3278768B2 (sk)
KR (1) KR100272650B1 (sk)
AT (1) ATE159512T1 (sk)
AU (1) AU667886B2 (sk)
CA (1) CA2130333C (sk)
CZ (1) CZ283613B6 (sk)
DE (1) DE69314779T2 (sk)
DK (1) DK0630365T3 (sk)
ES (1) ES2109509T3 (sk)
FI (1) FI113640B (sk)
FR (1) FR2688499B1 (sk)
GE (1) GEP19981430B (sk)
GR (1) GR3025117T3 (sk)
HU (1) HU213621B (sk)
MX (1) MX9301268A (sk)
NO (1) NO304515B1 (sk)
NZ (1) NZ249899A (sk)
PL (1) PL171551B1 (sk)
RU (1) RU2103258C1 (sk)
SK (1) SK281297B6 (sk)
TW (1) TW252971B (sk)
WO (1) WO1993017997A1 (sk)
ZA (1) ZA931677B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69507702T2 (de) * 1994-07-26 1999-08-26 Indena Spa Semisynthetisch taxal derivate mit antitumor wirkung
US6765015B2 (en) * 1995-12-13 2004-07-20 Xechem International, Inc. Halogenated paclitaxel derivatives
RU2219161C2 (ru) 1997-08-21 2003-12-20 Флорида Стейт Юниверсити Способ синтеза таксанов
AU1701699A (en) * 1997-11-19 1999-06-07 Xechem International, Inc. Halogenated paclitaxel derivatives
ITMI991483A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
JP2002080435A (ja) * 2000-06-26 2002-03-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法
US7126003B2 (en) * 2001-03-07 2006-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing 2-azetidinone derivative
PT1961735E (pt) * 2007-02-22 2009-12-21 Indena Spa Processo para a preparação de sal de acetato de éster metílico de (2r,3s)-3-fenilisoserina
ES2389518T3 (es) 2008-01-18 2012-10-26 Indena S.P.A. Formas sólidas de ortataxel
CN102408356A (zh) * 2011-09-28 2012-04-11 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
CA2938571C (en) * 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
CN111100026A (zh) * 2019-12-30 2020-05-05 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法
CN112574134A (zh) * 2020-12-30 2021-03-30 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种多西紫杉醇侧链的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
IT1231751B (it) * 1989-04-12 1991-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5304670A (en) * 1989-08-23 1994-04-19 Centre National De La Recherche Scientifique Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
FI944169A (fi) 1994-09-09
US5608102A (en) 1997-03-04
CZ283613B6 (cs) 1998-05-13
AU3755793A (en) 1993-10-05
NO943280D0 (no) 1994-09-05
FR2688499B1 (fr) 1994-05-06
NO304515B1 (no) 1999-01-04
HU213621B (en) 1997-08-28
AU667886B2 (en) 1996-04-18
ZA931677B (en) 1993-10-06
FI944169A0 (fi) 1994-09-09
JP3278768B2 (ja) 2002-04-30
ATE159512T1 (de) 1997-11-15
EP0630365A1 (fr) 1994-12-28
DK0630365T3 (da) 1998-03-02
DE69314779T2 (de) 1998-02-26
HUT68540A (en) 1995-06-28
RU94045799A (ru) 1996-07-20
NO943280L (no) 1994-09-05
EP0630365B1 (fr) 1997-10-22
HU9402590D0 (en) 1994-11-28
US5763628A (en) 1998-06-09
RU2103258C1 (ru) 1998-01-27
KR100272650B1 (ko) 2000-11-15
PL171551B1 (pl) 1997-05-30
TW252971B (sk) 1995-08-01
CA2130333C (fr) 2002-11-26
NZ249899A (en) 1996-01-26
GR3025117T3 (en) 1998-01-30
SK108594A3 (en) 1995-02-08
WO1993017997A1 (fr) 1993-09-16
FR2688499A1 (fr) 1993-09-17
JPH07504425A (ja) 1995-05-18
GEP19981430B (en) 1998-10-30
MX9301268A (es) 1993-09-01
CZ218594A3 (en) 1995-11-15
DE69314779D1 (de) 1997-11-27
KR950700234A (ko) 1995-01-16
ES2109509T3 (es) 1998-01-16
FI113640B (fi) 2004-05-31
CA2130333A1 (fr) 1993-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5677462A (en) Process for preparing taxane derivatives
JP3014762B2 (ja) タキサン誘導体の製造法
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
SK281297B6 (sk) Spôsob prípravy beta-fenylizoserínu, jeho analógov a medziprodukt
IE65642B1 (en) Process for preparing taxane derivatives new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them
PL179147B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL
JP3633619B2 (ja) β−フェニルイソセリン誘導体の製造法
SK92794A3 (en) Baccatine iii and 10-deacetyl baccatine iii derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5939561A (en) Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
KR100225535B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
SK126496A3 (en) Process for the preparation of 7-hydroxy taxanes
SK127395A3 (en) Method for preparing beta-lactams

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence contract registered or granted

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: MAY & BAKER LTD., WEST MALLING, KENT, GB

Effective date: 20070101

Free format text: NON-EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: SANOFI-AVENTIS PHARMA SLOVAKIA S.R.O., BRATISL, SK

Effective date: 20100420

MK4A Patent expired

Expiry date: 20130308