JP3278768B2 - β−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法 - Google Patents
β−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法Info
- Publication number
- JP3278768B2 JP3278768B2 JP51539493A JP51539493A JP3278768B2 JP 3278768 B2 JP3278768 B2 JP 3278768B2 JP 51539493 A JP51539493 A JP 51539493A JP 51539493 A JP51539493 A JP 51539493A JP 3278768 B2 JP3278768 B2 JP 3278768B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- phenyl
- carbon atoms
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- -1 aliphatic tertiary amine Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- RXOFVNAZPJFNTN-ZDUSSCGKSA-N 1-phenyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]methanimine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)=CC1=CC=CC=C1 RXOFVNAZPJFNTN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DOSQRLQTLYGOSH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(Cl)=O DOSQRLQTLYGOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHLKFJCNKZEBNG-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZHLKFJCNKZEBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ROBXZHNBBCHEIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N ROBXZHNBBCHEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QQLKKIYLVVQVJZ-WDEREUQCSA-N (2R,3S)-3-(4-carbamoylphenyl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 QQLKKIYLVVQVJZ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- GOQQRVVDNBRJQG-NWDGAFQWSA-N (2R,3S)-3-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 GOQQRVVDNBRJQG-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- YNOBBUWJBOPQEM-WDEREUQCSA-N (2R,3S)-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 YNOBBUWJBOPQEM-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DTYIFCHWDBWOEH-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl) propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)F)C DTYIFCHWDBWOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKGOWNLIAJLAU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 IDKGOWNLIAJLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIRTGVUWKRICF-UHFFFAOYSA-N CCC1=N[CH-]C1=O Chemical compound CCC1=N[CH-]C1=O ZYIRTGVUWKRICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005355 lead glass Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- TXAFCBDEIVBKOP-ZWKOTPCHSA-N methyl (2r,3s)-3-(4-carbamoylphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-triethylsilyloxypropanoate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@@H](C(=O)OC)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 TXAFCBDEIVBKOP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- PPBOXJDPBMEFDB-QWHCGFSZSA-N methyl (2r,3s)-3-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1 PPBOXJDPBMEFDB-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- SHXQOJLNRGBEEF-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-amino-3-(4-carbamoylphenyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 SHXQOJLNRGBEEF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- YSBAWAXOIRTGAC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(ethylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound CCNC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 YSBAWAXOIRTGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWIKEWZWZGBKT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(ethylamino)propanoate Chemical compound CCNC(C)C(=O)OC PDWIKEWZWZGBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- YGWFFIMITYEUNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(1-phenylethyliminomethyl)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N=CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 YGWFFIMITYEUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UFGTXPLSPACVGS-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=N1 UFGTXPLSPACVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は顕著な抗腫瘍及び抗白血病活性を有するタキ
サン誘導体の製造に特に有用な一般式： のβ−フェニルイソセリン及びその類似体の製造のため
の新規な方法に関する。
サン誘導体の製造に特に有用な一般式： のβ−フェニルイソセリン及びその類似体の製造のため
の新規な方法に関する。
一般式（Ｉ）においてArはアリール基を示し、Ｒは水
素原子又は場合によりフェニル基で置換されていること
ができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基
を示す。
素原子又は場合によりフェニル基で置換されていること
ができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基
を示す。
Arは場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）及びアルキル、アリール、アラルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミ
ル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリ
フルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子
又は基により置換されていることができるフェニルある
いはα−又はβ−ナフチル基を示すのが好ましく、アル
キル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であ
り、アリール基はフェニルあるいはα−又はβ−ナフチ
ル基であると理解する。
ヨウ素）及びアルキル、アリール、アラルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミ
ル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリ
フルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子
又は基により置換されていることができるフェニルある
いはα−又はβ−ナフチル基を示すのが好ましく、アル
キル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であ
り、アリール基はフェニルあるいはα−又はβ−ナフチ
ル基であると理解する。
さらに特定するとArは場合によりハロゲン原子及びア
ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異な
る１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されている
ことができるフェニル基を示す。
ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異な
る１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されている
ことができるフェニル基を示す。
さらに特定するとArは場合により塩素又はフッ素原
子、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキ
シ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）又はアシル
アミノ（アセチルアミノ）基により置換されていること
ができるフェニル基を示す。
子、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキ
シ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）又はアシル
アミノ（アセチルアミノ）基により置換されていること
ができるフェニル基を示す。
C.Palomo et al.,Tetrahedron Letters,31,6429−
6439（1990）により記載の条件下におけるラクタムの加
水分解によるβ−フェニルイソセリンの製造は既知であ
る。
6439（1990）により記載の条件下におけるラクタムの加
水分解によるβ−フェニルイソセリンの製造は既知であ
る。
トレオ−β−フェニルイソセリンはE.Kamandi et a
l.,Arch.Pharmaj.,307 871−878（1974）により記載の
条件下でシス−β−フェニルグリシジル酸エステルにア
ンモニアを反応させ、続いてバリタを反応させて中間体
として得られるβ−フェニルイソセリンアミド上のラセ
ミ化を避けることにより得ることができる。
l.,Arch.Pharmaj.,307 871−878（1974）により記載の
条件下でシス−β−フェニルグリシジル酸エステルにア
ンモニアを反応させ、続いてバリタを反応させて中間体
として得られるβ−フェニルイソセリンアミド上のラセ
ミ化を避けることにより得ることができる。
β−フェニルイソセリンは国際出願のPCT WO−Ａ−9
1/13053に記載の条件下でＮ−ベンジル−β−フェニル
イソセリンを介することによっても得ることができる。
1/13053に記載の条件下でＮ−ベンジル−β−フェニル
イソセリンを介することによっても得ることができる。
本発明に従い一般式（Ｉ）の生成物は一般式： ［式中Ar及びＲは上記と同義であり、Phは場合によりハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及び炭素数が１
〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ
基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各
アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、
又はニトロ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子ある
いは基により置換されたフェニル基を示す］ の生成物の水添分解により得られる。さらに特定すると
Phは場合によりメトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ又はニトロ基から選ばれる同一又は異な
る１つ又はそれ以上の基により置換されていることがで
きるフェニル基を示す。
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及び炭素数が１
〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ
基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各
アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、
又はニトロ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子ある
いは基により置換されたフェニル基を示す］ の生成物の水添分解により得られる。さらに特定すると
Phは場合によりメトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ又はニトロ基から選ばれる同一又は異な
る１つ又はそれ以上の基により置換されていることがで
きるフェニル基を示す。
一般に水添分解は触媒の存在下で水素を用いて行う。
さらに特定すると１〜10重量％のパラジウムを含むパ
ラジウムカーボン、又は最高10重量％のパラジウムを含
むカーボン担持パラジウムジヒドロキシドを触媒として
用いる。
ラジウムカーボン、又は最高10重量％のパラジウムを含
むカーボン担持パラジウムジヒドロキシドを触媒として
用いる。
水添分解は有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で行う。
場合により炭素数が１〜４の脂肪族アルコールと合わ
せた酢酸中で方法を行うのが特に有利である。酢酸とメ
タノールの混合物が特別に興味深い。
せた酢酸中で方法を行うのが特に有利である。酢酸とメ
タノールの混合物が特別に興味深い。
本方法の好ましい実施態様に従い、本方法は水素圧下
で行い、それは１〜50バールであることができる。
で行い、それは１〜50バールであることができる。
本方法を行う温度は一般に20〜80℃、好ましくは50〜
70℃である。
70℃である。
水添分解に必要な水素は化学反応により、又は熱分解
により水素を放出する化合物、例えば蟻酸アンモニウム
により与えることもできる。
により水素を放出する化合物、例えば蟻酸アンモニウム
により与えることもできる。
一般式（II）の生成物は一般式： ［式中Ar及びPhは上記と同義である］ の生成物の加水分解又はアルコーリシスにより得ること
ができる。
ができる。
Ｒが上記と同義である一般式Ｒ−OHのアルコールを用
いてアルコーリシスを行うのが特に有利であり、方法は
酸性媒体中で行う。
いてアルコーリシスを行うのが特に有利であり、方法は
酸性媒体中で行う。
アルコーリシスは塩酸などの無機強酸の存在下でメタ
ノールを用いて行うのが好ましい。
ノールを用いて行うのが好ましい。
アルコーリシスは反応媒体の還流温度近辺の温度で行
うのが有利である。
うのが有利である。
一般式（III）の生成物は一般式： ［式中Ar及びPhは上記と同義であり、R1はエステル又は
エーテルの形態でアルコール官能基を保護する基を示
す］ のけん化又は水添分解、及びそれに続く一般式（III）
の（3R,4S）ジアステレオマーの他のジアステレオマー
からの分離により得ることができる。
エーテルの形態でアルコール官能基を保護する基を示
す］ のけん化又は水添分解、及びそれに続く一般式（III）
の（3R,4S）ジアステレオマーの他のジアステレオマー
からの分離により得ることができる。
さらに特定するとR1はアルキル、フェニルアルキル又
はフェニル基、あるいはR'1−CO基を示し、ここでR'1は
アルキル、フェニルアルキル又はフェニル基を示す。
はフェニル基、あるいはR'1−CO基を示し、ここでR'1は
アルキル、フェニルアルキル又はフェニル基を示す。
一般にアルコール官能基がエステルの形態で保護され
ている場合、適した溶媒中で無機又は有機塩基、例えば
水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムを用いてけん化を行う。
ている場合、適した溶媒中で無機又は有機塩基、例えば
水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムを用いてけん化を行う。
メタノール−水又はテトラヒドロフラン−水混合物な
どの水性−有機媒体を溶媒として用いるのが好ましい。
反応は−10〜＋20℃の温度で行う。
どの水性−有機媒体を溶媒として用いるのが好ましい。
反応は−10〜＋20℃の温度で行う。
一般にアルコール官能基がエーテルの形態で保護され
ている場合、場合により例えば蟻酸アンモニウムの分解
によりその場生成される水素を用い、１〜10％（w/w）
のパラジウムを含むパラジウムブラックなどの触媒の存
在下で水添分解を行う。
ている場合、場合により例えば蟻酸アンモニウムの分解
によりその場生成される水素を用い、１〜10％（w/w）
のパラジウムを含むパラジウムブラックなどの触媒の存
在下で水添分解を行う。
（3R,4S）ジアステレオマーの分離は、場合によりヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素の存在下における酢酸エチ
ルなどの適した有機溶媒からの選択的結晶化により、又
はシリカ上のクロマトグラフィーにより行うことができ
る。
キサンなどの脂肪族炭化水素の存在下における酢酸エチ
ルなどの適した有機溶媒からの選択的結晶化により、又
はシリカ上のクロマトグラフィーにより行うことができ
る。
一般式（IV）の生成物は一般式： ［式中、Ar及びPhは上記と同義である］ のイミンを一般式： ［式中R1は上記と同義であり、Ｘは臭素又は塩素原子な
どのハロゲン原子を示す］ の酸ハライド上に環状付加することにより得ることがで
きる。
どのハロゲン原子を示す］ の酸ハライド上に環状付加することにより得ることがで
きる。
一般に反応は−20〜50℃、好ましくは０℃近辺の温度
で、第３アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン）又はピリジンから選ばれる塩基の存在下、メチレ
ンクロリド又はクロロホルムなどの場合によりハロゲン
化された脂肪族炭化水素及びベンゼン、トルエン又はキ
シレンなどの芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒中で
行う。
で、第３アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン）又はピリジンから選ばれる塩基の存在下、メチレ
ンクロリド又はクロロホルムなどの場合によりハロゲン
化された脂肪族炭化水素及びベンゼン、トルエン又はキ
シレンなどの芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒中で
行う。
一般式（Ｖ）の生成物はM.Furukawa et al.,Chem.P
harm.Bull.,25（１）,181−184（1977）に記載の条件下
で得ることができる。
harm.Bull.,25（１）,181−184（1977）に記載の条件下
で得ることができる。
Ｒが水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｒが場
合によりフェニル基で置換されていることができる炭素
数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す一般式
（Ｉ）の生成物のけん化によっても得ることができる。
合によりフェニル基で置換されていることができる炭素
数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す一般式
（Ｉ）の生成物のけん化によっても得ることができる。
一般にけん化は、メタノール−水混合物などの水性−
アルコール性媒体中でアルカリ金属水酸化物（水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩又は
重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）などの
無機塩基を用いて行い、方法は10〜40℃、好ましくは25
℃近辺の温度で行う。
アルコール性媒体中でアルカリ金属水酸化物（水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩又は
重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）などの
無機塩基を用いて行い、方法は10〜40℃、好ましくは25
℃近辺の温度で行う。
一般式（Ｉ）の酸は顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を有
する一般式： ［式中Arは上記と同義であり、R2は水素原子又はアセチ
ル基を示し、R3は場合により水素原子及びアルキル、ヒ
ドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイル
オキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、カルバモイル又はトリフルオロメチル基から選
ばれる同一又は異なる１つ又はそれ以上の原子又は基に
より置換されていることができるフェニル基を示し、ア
ルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４で
あるか、あるいは別の場合R3は基R4−Ｏ−を示し、ここ
でR4は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が３〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６の
シクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル
基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒ
ドロキシル基、炭素数が１〜４のアルキルオキシ基、各
アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、
ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場
合により炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分
の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により４位が置
換されていることができる）、炭素数が４〜６のシクロ
アルキル基、炭素数が４〜６のアルケニル基、フェニル
基、シアノ基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数
が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１
つ又はそれ以上の置換基により置換されていることがで
きるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４
のアルキル基、又は炭素数が１〜４のアルキルオキシ基
から選ばれる１つ又はそれ以上原子又は基により置換さ
れていることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以
上のアルキル基により置換されていることができる５又
は６員の飽和又は不飽和窒素−含有複素環状基を示す］ のタキサン誘導体の製造に特に有用である。
する一般式： ［式中Arは上記と同義であり、R2は水素原子又はアセチ
ル基を示し、R3は場合により水素原子及びアルキル、ヒ
ドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイル
オキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、カルバモイル又はトリフルオロメチル基から選
ばれる同一又は異なる１つ又はそれ以上の原子又は基に
より置換されていることができるフェニル基を示し、ア
ルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４で
あるか、あるいは別の場合R3は基R4−Ｏ−を示し、ここ
でR4は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、炭素数が３〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６の
シクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル
基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒ
ドロキシル基、炭素数が１〜４のアルキルオキシ基、各
アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、
ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場
合により炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分
の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により４位が置
換されていることができる）、炭素数が４〜６のシクロ
アルキル基、炭素数が４〜６のアルケニル基、フェニル
基、シアノ基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数
が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１
つ又はそれ以上の置換基により置換されていることがで
きるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４
のアルキル基、又は炭素数が１〜４のアルキルオキシ基
から選ばれる１つ又はそれ以上原子又は基により置換さ
れていることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以
上のアルキル基により置換されていることができる５又
は６員の飽和又は不飽和窒素−含有複素環状基を示す］ のタキサン誘導体の製造に特に有用である。
Arがフェニル基を示し、R2がアセチル基を示し、R3が
フェニル基を示す一般式（VII）の生成物はタキソール
の名称で既知であり、Arがフェニル基を示し、R2が水素
原子を示し、R3がtert−ブトキシ基を示す場合はタキソ
テレ（Taxotere）の名称で既知である。
フェニル基を示す一般式（VII）の生成物はタキソール
の名称で既知であり、Arがフェニル基を示し、R2が水素
原子を示し、R3がtert−ブトキシ基を示す場合はタキソ
テレ（Taxotere）の名称で既知である。
一般式（VII）のタキサン誘導体は一般式： ［式中、Ar及びR3は上記と同義であり、G3はヒドロキシ
ド官能基を保護する基、例えばメトキシメチル、（１−
エトキシ）エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリ
メチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニ
ル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル又は2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基を示す］ の酸を場合によりハライド、無水物又は混合無水物の形
態で一般式： ［式中、G1はヒドロキシル官能基を保護する基、例えば
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は、トリアル
キルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジア
リールシリル又はトリアリールシリル基を示し、ここで
各アルキル部分の炭素数は１〜４であり、各アリール部
分は好ましくはフェニル基を示し、G2はアセチル基又は
ヒドロキシル官能基を保護する基、例えば2,2,2−トリ
クロロエトキカルボニル基を示す］ のタキサン誘導体に反応させ、一般式： ［式中Ar、R3、G1、G2及びG3は上記と同義である］の生
成物を得、その後基G1、G2及びG3を水素原子で置換する
ことにより得ることができる。
ド官能基を保護する基、例えばメトキシメチル、（１−
エトキシ）エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリ
メチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニ
ル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル又は2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基を示す］ の酸を場合によりハライド、無水物又は混合無水物の形
態で一般式： ［式中、G1はヒドロキシル官能基を保護する基、例えば
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は、トリアル
キルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジア
リールシリル又はトリアリールシリル基を示し、ここで
各アルキル部分の炭素数は１〜４であり、各アリール部
分は好ましくはフェニル基を示し、G2はアセチル基又は
ヒドロキシル官能基を保護する基、例えば2,2,2−トリ
クロロエトキカルボニル基を示す］ のタキサン誘導体に反応させ、一般式： ［式中Ar、R3、G1、G2及びG3は上記と同義である］の生
成物を得、その後基G1、G2及びG3を水素原子で置換する
ことにより得ることができる。
一般にエステル化は縮合剤、例えばジシクロヘキシル
カーボジイミドなどのカーボジイミド、又は２−ピリジ
ルカーボネートなどの活性炭酸塩、及び活性化剤、例え
ば４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリ
ジンなどのアミノピリジンの存在下で行い、方法は芳香
族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベ
ンゼン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼン）、エ
ーテル（テトラヒドロフラン）、ニトリル（アセトニト
リル）又はエステル（酢酸エチル）などの有機溶媒中の
０〜90℃の温度で行う。
カーボジイミドなどのカーボジイミド、又は２−ピリジ
ルカーボネートなどの活性炭酸塩、及び活性化剤、例え
ば４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリ
ジンなどのアミノピリジンの存在下で行い、方法は芳香
族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベ
ンゼン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼン）、エ
ーテル（テトラヒドロフラン）、ニトリル（アセトニト
リル）又はエステル（酢酸エチル）などの有機溶媒中の
０〜90℃の温度で行う。
保護基G1、G2及びG3の水素原子による置換は一般に30
〜60℃の温度の酢酸の存在下で亜鉛で処理することによ
り、あるいは保護基の１つが2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族ア
ルコール中の溶液において亜鉛の存在下で塩酸又は酢酸
などの無機又は有機酸を用いて、あるいは保護基の１つ
がシリル化基を示す場合、酸性媒体中で処理することに
より行う。
〜60℃の温度の酢酸の存在下で亜鉛で処理することによ
り、あるいは保護基の１つが2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族ア
ルコール中の溶液において亜鉛の存在下で塩酸又は酢酸
などの無機又は有機酸を用いて、あるいは保護基の１つ
がシリル化基を示す場合、酸性媒体中で処理することに
より行う。
一般式（VIII）の酸は一般式 ［式中、Ar、R3及びG3は上記と同義であり、R'は場合に
よりフェニル基により置換されていることができる炭素
数が１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す］ のエステルを、メタノール−水混合物などの水性−アル
コール性媒体中でアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩又は重炭
酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）などの無機
塩基を用いてけん化することにより得ることができ、方
法は10〜40℃、好ましくは25℃近辺の温度で行う。
よりフェニル基により置換されていることができる炭素
数が１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す］ のエステルを、メタノール−水混合物などの水性−アル
コール性媒体中でアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩又は重炭
酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）などの無機
塩基を用いてけん化することにより得ることができ、方
法は10〜40℃、好ましくは25℃近辺の温度で行う。
一般式（XI）の生成物はエーテルの製造のための通常
の条件下で、さらに特定するとＪ−N.Denis et al.,
J.Org.Chem.,51,46−50（1986）に記載の方法に従い、
一般式： ［式中、Ar、R3及びR'は上記と同義である］ の生成物から得ることができる。
の条件下で、さらに特定するとＪ−N.Denis et al.,
J.Org.Chem.,51,46−50（1986）に記載の方法に従い、
一般式： ［式中、Ar、R3及びR'は上記と同義である］ の生成物から得ることができる。
一般式（XII）の生成物はフェニル核が場合により置
換されていることができるベンゾイルハライド、あるい
は一般式： R4−Ｏ−CO−Ｘ （XIII） ［式中、R4は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子（フ
ッ素、塩素）又は残基−Ｏ−R4又は−Ｏ−CO−OR4を示
す］ の生成物を、Ｒが場合によりフェニル基により置換され
ていることができる炭素数が１〜４アルキル基又はフェ
ニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物と反応させることに
より得ることができる。
換されていることができるベンゾイルハライド、あるい
は一般式： R4−Ｏ−CO−Ｘ （XIII） ［式中、R4は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子（フ
ッ素、塩素）又は残基−Ｏ−R4又は−Ｏ−CO−OR4を示
す］ の生成物を、Ｒが場合によりフェニル基により置換され
ていることができる炭素数が１〜４アルキル基又はフェ
ニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物と反応させることに
より得ることができる。
一般に方法は重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在
下のメチレンクロリドなどの４有機溶媒中で行う。
下のメチレンクロリドなどの４有機溶媒中で行う。
Arがシアノ基により置換されたフェニル基を示す一般
式（XII）の生成物は、Arがカルバモイル基により置換
されたフェニル基を示し、アルコール官能基が好ましく
はシリル化基により保護された一般式（XII）の生成物
を脱水し、その後保護基を水素原子で置換することによ
り得ることができる。
式（XII）の生成物は、Arがカルバモイル基により置換
されたフェニル基を示し、アルコール官能基が好ましく
はシリル化基により保護された一般式（XII）の生成物
を脱水し、その後保護基を水素原子で置換することによ
り得ることができる。
脱水は一般にアミドからのニトリルの製造のための通
常の方法に従って行うことができる。例えばピリジン中
のオキシ塩化リンを用いる。
常の方法に従って行うことができる。例えばピリジン中
のオキシ塩化リンを用いる。
一般式（VII）のタキサン誘導体は、最初に一般式（X
II）の生成物を一般式 ［式中、Ar及びR3は上記と同義であり、R5及びR6は同一
又は異なり水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル基、
場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコ
キシ基により置換されていることができるアリール基、
好ましくはフェニル基を示すか、あるいは別の場合R5は
炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル基、
例えばトリクロロメチル基を示し、R6は水素原子を示す
か、あるいは別の場合R5及びR6は一緒になってそれらが
結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成する］ のオキサゾリジン誘導体に変換し、続いて一般式（IX）
のタキサン誘導体を一般式（XIV）の酸を用いてエステ
ル化し、一般式： ［式中、Ar、G1、G2、R3、R5及びR6は上記と同義であ
る］ の生成物を得、R5及びR6が同一又は異なり炭素数が１〜
４のアルキル基、又はアリール基、好ましくは場合によ
り置換されていることができるフェニル基を示すか、あ
るいは別の場合R5がトリハロメチル基又はトリハロメチ
ル基により置換されたフェニル基を示し、R6が水素原子
を示すか、あるいは別の場合R5及びR6は一緒になってそ
れらが結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成
する場合、それを一般式 のタキサン誘導体を介して一般式（VII）のタキサン誘
導体に変換し、それをベンゾイルクロリド又は一般式
（XIII）の生成物を用い、例えばPCT出願WO9209589に記
載の条件下でアシル化してから一般式： の生成物を得、その保護基G1及びG2を上記の条件下で水
素原子により置換することによっても得ることができ
る。
II）の生成物を一般式 ［式中、Ar及びR3は上記と同義であり、R5及びR6は同一
又は異なり水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル基、
場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコ
キシ基により置換されていることができるアリール基、
好ましくはフェニル基を示すか、あるいは別の場合R5は
炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル基、
例えばトリクロロメチル基を示し、R6は水素原子を示す
か、あるいは別の場合R5及びR6は一緒になってそれらが
結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成する］ のオキサゾリジン誘導体に変換し、続いて一般式（IX）
のタキサン誘導体を一般式（XIV）の酸を用いてエステ
ル化し、一般式： ［式中、Ar、G1、G2、R3、R5及びR6は上記と同義であ
る］ の生成物を得、R5及びR6が同一又は異なり炭素数が１〜
４のアルキル基、又はアリール基、好ましくは場合によ
り置換されていることができるフェニル基を示すか、あ
るいは別の場合R5がトリハロメチル基又はトリハロメチ
ル基により置換されたフェニル基を示し、R6が水素原子
を示すか、あるいは別の場合R5及びR6は一緒になってそ
れらが結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成
する場合、それを一般式 のタキサン誘導体を介して一般式（VII）のタキサン誘
導体に変換し、それをベンゾイルクロリド又は一般式
（XIII）の生成物を用い、例えばPCT出願WO9209589に記
載の条件下でアシル化してから一般式： の生成物を得、その保護基G1及びG2を上記の条件下で水
素原子により置換することによっても得ることができ
る。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１ 活性炭粉末担持パラジウムの３％懸濁液0.91gに30cm3
のメタノール及び10cm3の酢酸の混合物中の1.6gの（2R,
3S）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］
エチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルの溶液
を加える。反応混合物を250cm3のステンレススチールの
オートクレーブ中で撹拌しながら2600kPa（26バール）
の水素圧において65℃の温度に４時間加熱する。続いて
反応混合物を20℃近辺の温度に冷却し、セライトを含む
焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを10cm3のメタノ
ールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃近辺の温度
の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。残留物に40cm3の
蒸留水を補足し、得られた溶液を水酸化ナトリウムの7.
5N水溶液8cm3を加えることによりpH7近辺のアルカリ性
とし、続いて60cm3のジクロロメタンで４回抽出する。
有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくし
て0.74gの白色結晶が得られ、それをジイソプロピルエ
ーテル及び酢酸エチル（体積により70−30）の混合物10
cm3から再結晶し、0.54gの（2R,3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルが101
℃の融点の白色結晶の形態で得られ、その特性は以下の
通りである： −比旋光度：［α］20 D＝−19゜（ｃ＝0.51;メタノー
ル） −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3） δ（ppm）:2.22（m,3H:−NH2及びOH）;3.81（s,3H:−CO
OCH3）;4.32（s,2H;−CHOH及び−CHNH2）;7.20〜7.5
（m,5H:−C6H5）。
のメタノール及び10cm3の酢酸の混合物中の1.6gの（2R,
3S）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］
エチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルの溶液
を加える。反応混合物を250cm3のステンレススチールの
オートクレーブ中で撹拌しながら2600kPa（26バール）
の水素圧において65℃の温度に４時間加熱する。続いて
反応混合物を20℃近辺の温度に冷却し、セライトを含む
焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを10cm3のメタノ
ールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃近辺の温度
の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。残留物に40cm3の
蒸留水を補足し、得られた溶液を水酸化ナトリウムの7.
5N水溶液8cm3を加えることによりpH7近辺のアルカリ性
とし、続いて60cm3のジクロロメタンで４回抽出する。
有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくし
て0.74gの白色結晶が得られ、それをジイソプロピルエ
ーテル及び酢酸エチル（体積により70−30）の混合物10
cm3から再結晶し、0.54gの（2R,3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルが101
℃の融点の白色結晶の形態で得られ、その特性は以下の
通りである： −比旋光度：［α］20 D＝−19゜（ｃ＝0.51;メタノー
ル） −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3） δ（ppm）:2.22（m,3H:−NH2及びOH）;3.81（s,3H:−CO
OCH3）;4.32（s,2H;−CHOH及び−CHNH2）;7.20〜7.5
（m,5H:−C6H5）。
（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フ
ェニル］エチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチ
ルは以下の方法で製造することができる： 30cm3のメタノール及び6cm3の6N塩酸水溶液の混合物
中の0.8gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジ
ノンの溶液を20時間還流し（65℃）、続いて20℃近辺の
温度に冷却し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。残留物に20cm3の蒸留水を補足し、水酸化ナトリ
ウムの7.5N水溶液を加えることによりpH7近辺までアル
カリ性とし、続いて25cm3のジクロロメタンを用いて３
回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。かくして0.74gの（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３
−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−３−フェニ
ルプロピオン酸メチルが淡黄色の油の形態で得られ、そ
の特性は以下の通りである： −比旋光度：［α］20 D＝−22.7゜（ｃ＝1.00;メタノー
ル） −NMRスペクトル（200MHz;CDCl3） δ（ppm）:1.34（d,3H,J＝7Hz:−CCH3）;2.7（m,2H:−C
NHC−及び−OH）;3.71（q,1H,J＝7Hz:−CHNH−）;3.84
（s,3H:−COOCH3）;4.2（d,1H,J＝4Hz:−CHOH−）;4.35
（d,1H,J＝4Hz:−CHNH−）;7.20〜7.45（m,5H:−C
6H5）。
ェニル］エチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチ
ルは以下の方法で製造することができる： 30cm3のメタノール及び6cm3の6N塩酸水溶液の混合物
中の0.8gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジ
ノンの溶液を20時間還流し（65℃）、続いて20℃近辺の
温度に冷却し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。残留物に20cm3の蒸留水を補足し、水酸化ナトリ
ウムの7.5N水溶液を加えることによりpH7近辺までアル
カリ性とし、続いて25cm3のジクロロメタンを用いて３
回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。かくして0.74gの（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３
−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−３−フェニ
ルプロピオン酸メチルが淡黄色の油の形態で得られ、そ
の特性は以下の通りである： −比旋光度：［α］20 D＝−22.7゜（ｃ＝1.00;メタノー
ル） −NMRスペクトル（200MHz;CDCl3） δ（ppm）:1.34（d,3H,J＝7Hz:−CCH3）;2.7（m,2H:−C
NHC−及び−OH）;3.71（q,1H,J＝7Hz:−CHNH−）;3.84
（s,3H:−COOCH3）;4.2（d,1H,J＝4Hz:−CHOH−）;4.35
（d,1H,J＝4Hz:−CHNH−）;7.20〜7.45（m,5H:−C
6H5）。
（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンは
以下の方法の１つに従って製造することができる： １）水酸化カリウムの1N水溶液120cm3及び90cm3のテト
ラヒドロフランの混合物に、120cm3のテトラヒドロフラ
ン中の３−アセトキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−
１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジア
ステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の75/25モル比の混合
物3.3gの溶液を、０℃近辺の温度で撹拌しながら35分か
けて加える。添加の完了後、反応媒体を０℃近辺の温度
で１時間撹拌し、続いて120cm3の炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液及び100cm3の蒸留水を補足する。水相をデカ
ンテーションにより分離し、100cm3の酢酸エチルで３回
再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
かくして2.8gの白色結晶が得られ、それを酢酸エチルと
ヘキサンの混合物（体積により80−20）35cm3から再結
晶し、1.92gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチ
ジノンを融点が162℃の白色結晶の形態で得、その特性
は以下の通りである： −比旋光度：［α］20 D＝＋132゜（ｃ＝1.08;メタノー
ル） −NMRスペクトル（200MHz;CDCl3） δ（ppm）:1.41（d,3H,J＝7Hz:−CHCH3）;2.36（d,1H,J
＝8.5Hz:−OH）;4.58（d,1H,J＝4.5Hz:−CHC6H5）;4.90
（dd,1H,J＝8.5Hz及び4.5Hz:−CHOH−）;5.06（q,1H,J
＝7Hz:−CHCH3）;7.20〜7.50（m,5H:−C6H5）。
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンは
以下の方法の１つに従って製造することができる： １）水酸化カリウムの1N水溶液120cm3及び90cm3のテト
ラヒドロフランの混合物に、120cm3のテトラヒドロフラ
ン中の３−アセトキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−
１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジア
ステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の75/25モル比の混合
物3.3gの溶液を、０℃近辺の温度で撹拌しながら35分か
けて加える。添加の完了後、反応媒体を０℃近辺の温度
で１時間撹拌し、続いて120cm3の炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液及び100cm3の蒸留水を補足する。水相をデカ
ンテーションにより分離し、100cm3の酢酸エチルで３回
再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
かくして2.8gの白色結晶が得られ、それを酢酸エチルと
ヘキサンの混合物（体積により80−20）35cm3から再結
晶し、1.92gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチ
ジノンを融点が162℃の白色結晶の形態で得、その特性
は以下の通りである： −比旋光度：［α］20 D＝＋132゜（ｃ＝1.08;メタノー
ル） −NMRスペクトル（200MHz;CDCl3） δ（ppm）:1.41（d,3H,J＝7Hz:−CHCH3）;2.36（d,1H,J
＝8.5Hz:−OH）;4.58（d,1H,J＝4.5Hz:−CHC6H5）;4.90
（dd,1H,J＝8.5Hz及び4.5Hz:−CHOH−）;5.06（q,1H,J
＝7Hz:−CHCH3）;7.20〜7.50（m,5H:−C6H5）。
３−アセトキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−
フェニル］エチル−２−アゼチドンのＡ形態及びＢ形態
の混合物は以下の方法で製造することができる： 180cm3のクロロホルム中の14.63gの（Ｓ）−Ｎ−ベン
ジリデン（１−フェニルエチルアミン）の溶液に、20℃
近辺の温度で撹拌しながら19.6cm3のトリエチルアミン
を加え、続いて反応混合物を−20℃近辺の温度に冷却
し、この温度を保って90cm3のクロロホルム中の5.17cm3
の２−アセトキシアセチルクロリドを75分かけて滴下す
る。20℃近辺の温度に保った溶液を16時間撹拌し、続い
て塩酸の2.7N水溶液300cm3を補足する。デカンテーショ
ンにより有機相を分離し、300cm3の蒸留水で２回、その
後300cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、続いて40℃の減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくして16.5gの茶色の
油が得られ、それを直径が6.8cmのカラムに含まれる800
gのシリカ（0.04〜0.063mm）上のクロマトグラフィー
［溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（体積により70
−30）］により精製し、22cm3の画分を回収する。画分1
00〜153を集め、40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥す
る。かくして３−アセトキシ−４−フェニル−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
２つのジアステレオマーの75/25のモル比の混合物10.65
gが黄色油の形態で得られる。
フェニル］エチル−２−アゼチドンのＡ形態及びＢ形態
の混合物は以下の方法で製造することができる： 180cm3のクロロホルム中の14.63gの（Ｓ）−Ｎ−ベン
ジリデン（１−フェニルエチルアミン）の溶液に、20℃
近辺の温度で撹拌しながら19.6cm3のトリエチルアミン
を加え、続いて反応混合物を−20℃近辺の温度に冷却
し、この温度を保って90cm3のクロロホルム中の5.17cm3
の２−アセトキシアセチルクロリドを75分かけて滴下す
る。20℃近辺の温度に保った溶液を16時間撹拌し、続い
て塩酸の2.7N水溶液300cm3を補足する。デカンテーショ
ンにより有機相を分離し、300cm3の蒸留水で２回、その
後300cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、続いて40℃の減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくして16.5gの茶色の
油が得られ、それを直径が6.8cmのカラムに含まれる800
gのシリカ（0.04〜0.063mm）上のクロマトグラフィー
［溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（体積により70
−30）］により精製し、22cm3の画分を回収する。画分1
00〜153を集め、40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥す
る。かくして３−アセトキシ−４−フェニル−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
２つのジアステレオマーの75/25のモル比の混合物10.65
gが黄色油の形態で得られる。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミ
ン）はM.Furukawa et al.,Chem.Pharm.Bull.,1977,25
（１）,181−184に記載の方法に従って製造することが
できる。
ン）はM.Furukawa et al.,Chem.Pharm.Bull.,1977,25
（１）,181−184に記載の方法に従って製造することが
できる。
２）３−イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の70/30モ
ル比の混合物100mgから出発する以外は上記の方法を行
うことにより、82mgの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４
−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２
−アゼチジノンが融点162℃の白色結晶の形態で得ら
れ、その物理的性質は上記で得た生成物と同一である。
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の70/30モ
ル比の混合物100mgから出発する以外は上記の方法を行
うことにより、82mgの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４
−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２
−アゼチジノンが融点162℃の白色結晶の形態で得ら
れ、その物理的性質は上記で得た生成物と同一である。
３−イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
Ａ及びＢ形態の混合物は、1.91gの（Ｓ）−Ｎ−ベンジ
リデン（１−フェニルエチルアミン）及び1gの２−イソ
ブチリルオキシアセチルクロリドから出発する以外は上
記の方法を行うことにより製造することができる。３−
イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１
−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジアス
テレオマーの70/30モル比の混合物1.27gが黄色油の形態
で得られる。
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
Ａ及びＢ形態の混合物は、1.91gの（Ｓ）−Ｎ−ベンジ
リデン（１−フェニルエチルアミン）及び1gの２−イソ
ブチリルオキシアセチルクロリドから出発する以外は上
記の方法を行うことにより製造することができる。３−
イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１
−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジアス
テレオマーの70/30モル比の混合物1.27gが黄色油の形態
で得られる。
２−イソブチリルオキシアセチルクロリドは以下の方
法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に保った100cm3のジクロロメタン中
の5gのグリコール酸の溶液に、20℃近辺の温度で撹拌し
ながら18.3cm3のトリエチルアミンを加え、続いて反応
混合物を５℃近辺の温度に冷却し、この温度を保ちなが
ら13.8cm3のイソブチリルクロリドを30分かけて滴下す
る。得られた溶液を20℃近辺の温度で３時間撹拌する。
現れた沈澱を濾過により分離し、10cm3のジクロロメタ
ンで２回洗浄する。集めた濾液を60cm3の塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液、続いて30cm3の塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。か
くして13gの黄色油が得られ、それに24cm3のスルフィニ
ルクロリドを加える。得られた溶液を2.5時間還流し、
続いて減圧下（0.07kPa;0.5mmHg）で蒸留する。かくし
て3.4gの２−イソブチリルオキシアセチルクロリドが無
色の液体の形態で得られ、それを0.07kPaの圧力におい
て45〜50℃で蒸留する。
法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に保った100cm3のジクロロメタン中
の5gのグリコール酸の溶液に、20℃近辺の温度で撹拌し
ながら18.3cm3のトリエチルアミンを加え、続いて反応
混合物を５℃近辺の温度に冷却し、この温度を保ちなが
ら13.8cm3のイソブチリルクロリドを30分かけて滴下す
る。得られた溶液を20℃近辺の温度で３時間撹拌する。
現れた沈澱を濾過により分離し、10cm3のジクロロメタ
ンで２回洗浄する。集めた濾液を60cm3の塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液、続いて30cm3の塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。か
くして13gの黄色油が得られ、それに24cm3のスルフィニ
ルクロリドを加える。得られた溶液を2.5時間還流し、
続いて減圧下（0.07kPa;0.5mmHg）で蒸留する。かくし
て3.4gの２−イソブチリルオキシアセチルクロリドが無
色の液体の形態で得られ、それを0.07kPaの圧力におい
て45〜50℃で蒸留する。
３）パラジウムカーボン粉末の10％の分散液43mgに6cm3
のメタノール中の３−ベンジルオキシ−４−フェニル−
１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノ
ンの２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の60/4
0モル比の混合物91mgの溶液、続いて32mgの蟻酸アンモ
ニウムを加える。反応混合物を20℃近辺の温度のアルゴ
ン雰囲気下で撹拌しながら72時間保ち、続いてパラジウ
ムの10％分散液56mg及び128mgの蟻酸アンモニウムを加
える。反応混合物を撹拌しながら、この温度に26時間保
つ。続いてセライトを含む焼結ガラス上で反応混合物を
濾過する。焼結ガラスを5cm3のジクロロメタンで３回洗
浄し、続いて集めた濾液を40℃近辺の温度の減圧下（2.
7kPa）で濃縮する。かくして70mgの白色結晶が得られ、
それをプレート（厚さが1mmのゲル;20cmプレートで20
回）上に沈着させたシリカゲル上のクロマトグラフィー
により10mgづつ精製する。紫外線下で所望の生成物に対
応する領域の位置を決定した後、この領域をこすり取
り、シリカを回収し、続いて焼結ガラス上で5cm3のジク
ロロメタンで10回及び2cm3のメタノールで５回洗浄す
る。濾液を集め、40℃の減圧下（0.27kPa）で濃縮乾燥
する。かくして28mgの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４
−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２
−アゼチジノンが融点162℃の白色結晶の形態で得ら
れ、その物理的性質は上記で得た生成物と同一である。
のメタノール中の３−ベンジルオキシ−４−フェニル−
１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノ
ンの２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の60/4
0モル比の混合物91mgの溶液、続いて32mgの蟻酸アンモ
ニウムを加える。反応混合物を20℃近辺の温度のアルゴ
ン雰囲気下で撹拌しながら72時間保ち、続いてパラジウ
ムの10％分散液56mg及び128mgの蟻酸アンモニウムを加
える。反応混合物を撹拌しながら、この温度に26時間保
つ。続いてセライトを含む焼結ガラス上で反応混合物を
濾過する。焼結ガラスを5cm3のジクロロメタンで３回洗
浄し、続いて集めた濾液を40℃近辺の温度の減圧下（2.
7kPa）で濃縮する。かくして70mgの白色結晶が得られ、
それをプレート（厚さが1mmのゲル;20cmプレートで20
回）上に沈着させたシリカゲル上のクロマトグラフィー
により10mgづつ精製する。紫外線下で所望の生成物に対
応する領域の位置を決定した後、この領域をこすり取
り、シリカを回収し、続いて焼結ガラス上で5cm3のジク
ロロメタンで10回及び2cm3のメタノールで５回洗浄す
る。濾液を集め、40℃の減圧下（0.27kPa）で濃縮乾燥
する。かくして28mgの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４
−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２
−アゼチジノンが融点162℃の白色結晶の形態で得ら
れ、その物理的性質は上記で得た生成物と同一である。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−
１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンのＡ及びＢ形
態の混合物は、2.0gの（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１−
フェニルエチルアミン）及び1.38gの２−ベンジルオキ
シアセチルクロリドを用いて出発する以外は上記の方法
を行うことにより製造することができる。かくして３−
ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フ
ェニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジアステレ
オマーの60/40モル比の混合物1.25gが黄色油の形態で得
られる。
１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンのＡ及びＢ形
態の混合物は、2.0gの（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１−
フェニルエチルアミン）及び1.38gの２−ベンジルオキ
シアセチルクロリドを用いて出発する以外は上記の方法
を行うことにより製造することができる。かくして３−
ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フ
ェニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジアステレ
オマーの60/40モル比の混合物1.25gが黄色油の形態で得
られる。
実施例２ アルゴン雰囲気下に保った8cm3のジクロロメタン中の
0.53gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオン酸メチルの溶液に0.25gの炭酸水素
ナトリウムを加え、続いて20℃近辺の温度で2cm3のジク
ロロメタン中の0.73gのジ−tert−ブチルジカーボネー
トの溶液を滴下する。得られた溶液を20℃近辺の温度で
72時間撹拌し、続いて20cm3の蒸留水を補足する。水相
をデカンテーションにより分離し、10cm3のジクロロメ
タンで２回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾燥する。
0.53gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオン酸メチルの溶液に0.25gの炭酸水素
ナトリウムを加え、続いて20℃近辺の温度で2cm3のジク
ロロメタン中の0.73gのジ−tert−ブチルジカーボネー
トの溶液を滴下する。得られた溶液を20℃近辺の温度で
72時間撹拌し、続いて20cm3の蒸留水を補足する。水相
をデカンテーションにより分離し、10cm3のジクロロメ
タンで２回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾燥する。
かくしてジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に
0.45gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
が融点135℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性
質は欧州特許EP 0,414,610に記載のものと同一であ
る： −比旋光度：［α］20 D＝−2.6゜（ｃ＝1;メタノール） ［α］20 D＝−7.4゜（ｃ＝1.03;クロロホ
ルム） −NMRスペクトル（200MHz;CDCl3） δ（ppm）:1.42（s,9H;−NHCOOC（CH3）３）;3.16（d,1
H,J＝5Hz:−OH）;3.87（s,3H:−COOCH3）;4.48（m,1H:
−CHOH）;5.22（ブロードd,1H,J＝10.5Hz:−CHNHCOOC
（CH3）３）;5.39（d,1H,J＝10.5Hz;−NHCOOC（C
H3）３）;7.20〜7.45（m,5H:−C6H5）。
0.45gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル
が融点135℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性
質は欧州特許EP 0,414,610に記載のものと同一であ
る： −比旋光度：［α］20 D＝−2.6゜（ｃ＝1;メタノール） ［α］20 D＝−7.4゜（ｃ＝1.03;クロロホ
ルム） −NMRスペクトル（200MHz;CDCl3） δ（ppm）:1.42（s,9H;−NHCOOC（CH3）３）;3.16（d,1
H,J＝5Hz:−OH）;3.87（s,3H:−COOCH3）;4.48（m,1H:
−CHOH）;5.22（ブロードd,1H,J＝10.5Hz:−CHNHCOOC
（CH3）３）;5.39（d,1H,J＝10.5Hz;−NHCOOC（C
H3）３）;7.20〜7.45（m,5H:−C6H5）。
かくして得られた生成物は欧州特許EP 0,336,841に
記載の条件下でタキソテレに変換することができる。
記載の条件下でタキソテレに変換することができる。
実施例３ 活性炭粉末担持パラジウムの10％分散液1gに95cm3の
メタノール及び32cm3の酢酸の混合物中の5.05gの（2R,3
S）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］
エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸メチルの溶液を加える。反応混合物を1000−cm3の
ステンレススチールのオートクレーブ中の2300kPa（23
バール）の水素圧において撹拌しながら65℃に５時間加
熱する。続いて反応混合物を20℃近辺の温度に冷却し、
セライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを
30cm3のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて4
0℃近辺の温度の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
メタノール及び32cm3の酢酸の混合物中の5.05gの（2R,3
S）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］
エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸メチルの溶液を加える。反応混合物を1000−cm3の
ステンレススチールのオートクレーブ中の2300kPa（23
バール）の水素圧において撹拌しながら65℃に５時間加
熱する。続いて反応混合物を20℃近辺の温度に冷却し、
セライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを
30cm3のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて4
0℃近辺の温度の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
残留物に50cm3の蒸留水を補足し、得られた溶液を水
酸化ナトリウムの7.5N水溶液を加えたpH7近辺のアルカ
リ性とし、続いて80cm3のジクロロメタンで３回抽出す
る。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥す
る。かくして2.45gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メ
チルが融点105℃のクリーム色の結晶の形態で得られ、
その物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3＋εCD3COOD;ppmにおけ
るδ） 3.56（s,3H:−COOCH3）;4.61及び4.69（2mt,それぞれ1
H:−CHOH及び−CHNH2）;7.06［t,J＝8.5Hz,2H:−C6H4F
（−H3及び−H5）］;7.46［dd,J＝8.5及び6.5Hz,2H:−C
6H4F（−H2及び−H6）］。
酸化ナトリウムの7.5N水溶液を加えたpH7近辺のアルカ
リ性とし、続いて80cm3のジクロロメタンで３回抽出す
る。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥す
る。かくして2.45gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メ
チルが融点105℃のクリーム色の結晶の形態で得られ、
その物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3＋εCD3COOD;ppmにおけ
るδ） 3.56（s,3H:−COOCH3）;4.61及び4.69（2mt,それぞれ1
H:−CHOH及び−CHNH2）;7.06［t,J＝8.5Hz,2H:−C6H4F
（−H3及び−H5）］;7.46［dd,J＝8.5及び6.5Hz,2H:−C
6H4F（−H2及び−H6）］。
（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フ
ェニル］エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）
プロピオン酸メチルは以下の方法で製造することができ
る： 175cm3のメタノール及び塩酸の6N水溶液35cm3の混合
物中の5.45gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−（４−
フルオロフェニル）１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチ
ル−２−アゼチジノンの溶液を18時間還流し（65℃）、
続いて20℃近辺の温度に冷却し、40℃近辺の減圧下（2.
7kPa）で濃縮乾燥する。残留物に150cm3の蒸留水を補足
し、水酸化ナトリウムの7.5N水溶液を加えることにより
pH7近辺のアルカリ性とし、続いて150cm3のジクロロメ
タンで３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kP
a）で濃縮乾燥する。かくして5.08gの（2R,3S）−２−
ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミ
ノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
が淡黄色油の形態で得られ、その物理的性質は以下の通
りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.26
（d,J＝7Hz,3H:−CHCH3）;3.60（q,J＝7Hz,1H:−CHC
H3）;3.79（s,3H:−COOCH3）;4.12及び4.19（2d,J＝3H
z,それぞれ1H:−CHOH及びCHNH−）;7.00［t,J＝8.5Hz,2
H:−C6H4F（−H3及び−H5）］;7.10〜7.40［mt,7H:−C6
H5及び−C6H4F（−H2及び−H6）］。
ェニル］エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）
プロピオン酸メチルは以下の方法で製造することができ
る： 175cm3のメタノール及び塩酸の6N水溶液35cm3の混合
物中の5.45gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−（４−
フルオロフェニル）１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチ
ル−２−アゼチジノンの溶液を18時間還流し（65℃）、
続いて20℃近辺の温度に冷却し、40℃近辺の減圧下（2.
7kPa）で濃縮乾燥する。残留物に150cm3の蒸留水を補足
し、水酸化ナトリウムの7.5N水溶液を加えることにより
pH7近辺のアルカリ性とし、続いて150cm3のジクロロメ
タンで３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kP
a）で濃縮乾燥する。かくして5.08gの（2R,3S）−２−
ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミ
ノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
が淡黄色油の形態で得られ、その物理的性質は以下の通
りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.26
（d,J＝7Hz,3H:−CHCH3）;3.60（q,J＝7Hz,1H:−CHC
H3）;3.79（s,3H:−COOCH3）;4.12及び4.19（2d,J＝3H
z,それぞれ1H:−CHOH及びCHNH−）;7.00［t,J＝8.5Hz,2
H:−C6H4F（−H3及び−H5）］;7.10〜7.40［mt,7H:−C6
H5及び−C6H4F（−H2及び−H6）］。
（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−
アゼチジノンは以下の方法で製造することができる： 水酸化カリウムの1N水溶液470cm3及び250cm3のテトラ
ヒドロフランの混合物に、０℃近辺の温度で撹拌しなが
ら300cm3のテトラヒドロフラン中の３−アセトキシ−４
−（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェ
ニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジアステレオ
マー、Ａ及びＢ形態の75/25モル比の混合物12.4gの溶液
を75分かけて加える。添加の完了後、反応媒体を０℃近
辺の温度で2.5時間撹拌し、続いて250cm3の炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液を補足する。水相をデカンテーシ
ョンにより分離し、250cm3の酢酸エチルで３回再抽出す
る。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
ェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−
アゼチジノンは以下の方法で製造することができる： 水酸化カリウムの1N水溶液470cm3及び250cm3のテトラ
ヒドロフランの混合物に、０℃近辺の温度で撹拌しなが
ら300cm3のテトラヒドロフラン中の３−アセトキシ−４
−（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェ
ニル］エチル−２−アゼチジノンの２つのジアステレオ
マー、Ａ及びＢ形態の75/25モル比の混合物12.4gの溶液
を75分かけて加える。添加の完了後、反応媒体を０℃近
辺の温度で2.5時間撹拌し、続いて250cm3の炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液を補足する。水相をデカンテーシ
ョンにより分離し、250cm3の酢酸エチルで３回再抽出す
る。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
かくして10.1gの白色結晶が得られ、それを酢酸エチ
ル及びヘキサン（体積により80−20）の混合物55cm3か
ら再結晶し、5.45gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−
（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニ
ル］エチル−２−アゼチジノンを融点155℃の白色結晶
の形態で得、その物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.29
（d,J＝7.5Hz,3H:−CHCH3）;3.59（ブロードs,1H:−O
H）;4.40（d,J＝3.5Hz,1H:−CHC6H4F）;4.52（ブロード
d,J＝3.5Hz,1H:−CHOH）;4.90（q,J＝7.5Ha,1H:−CHC
H3）;6.96［t,J＝8.5Hz,2H:−C6H4F（−H3及び−H
5）］;7.00〜7.30［mt,7H:−C6H5及び−C6H4F（−H2及
び−H6）］。
ル及びヘキサン（体積により80−20）の混合物55cm3か
ら再結晶し、5.45gの（3R,4S）−３−ヒドロキシ−４−
（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニ
ル］エチル−２−アゼチジノンを融点155℃の白色結晶
の形態で得、その物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.29
（d,J＝7.5Hz,3H:−CHCH3）;3.59（ブロードs,1H:−O
H）;4.40（d,J＝3.5Hz,1H:−CHC6H4F）;4.52（ブロード
d,J＝3.5Hz,1H:−CHOH）;4.90（q,J＝7.5Ha,1H:−CHC
H3）;6.96［t,J＝8.5Hz,2H:−C6H4F（−H3及び−H
5）］;7.00〜7.30［mt,7H:−C6H5及び−C6H4F（−H2及
び−H6）］。
３−アセトキシ−４（４−フルオロフェニル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
Ａ及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することがで
きる： 220cm3のクロロホルム中の16.8gの（Ｓ）−Ｎ−（４
−フルオロ）−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミ
ン）の溶液に、20℃近辺の温度で撹拌しながら20.8gの
トリエチルアミンを加え、続いて反応混合物を−20℃の
温度に冷却し、この温度を保ちながら80cm3のクロロホ
ルム中の8.2gの２−アセトキシアセチルクロリドの溶液
を１時間かけて滴下する。得られた溶液を20℃近辺の温
度で16時間撹拌し、続いて塩酸の2.7N水溶液200cm3を補
足する。デカンテーションにより有機相を分離し、200c
m3の蒸留水で２回、続いて200cm3の炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。かくして19.7gの茶色の油が得られ、それを直径
が8.5cmのカラムに含まれる1100gのシリカ（0.04〜0.06
3mm）上のクロマトグラフィーにより精製し［溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル（体積により70−30）］、
60cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分を
集め、40℃の減圧下（0.27kPa）で濃縮乾燥する。かく
して３−アセトキシ−４−（４−フルオロフェニル）−
１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノ
ンの２つのジアステレオマーの75/25モル比の混合物13.
7gが黄色油の形態で得られる。
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
Ａ及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することがで
きる： 220cm3のクロロホルム中の16.8gの（Ｓ）−Ｎ−（４
−フルオロ）−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミ
ン）の溶液に、20℃近辺の温度で撹拌しながら20.8gの
トリエチルアミンを加え、続いて反応混合物を−20℃の
温度に冷却し、この温度を保ちながら80cm3のクロロホ
ルム中の8.2gの２−アセトキシアセチルクロリドの溶液
を１時間かけて滴下する。得られた溶液を20℃近辺の温
度で16時間撹拌し、続いて塩酸の2.7N水溶液200cm3を補
足する。デカンテーションにより有機相を分離し、200c
m3の蒸留水で２回、続いて200cm3の炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。かくして19.7gの茶色の油が得られ、それを直径
が8.5cmのカラムに含まれる1100gのシリカ（0.04〜0.06
3mm）上のクロマトグラフィーにより精製し［溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル（体積により70−30）］、
60cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分を
集め、40℃の減圧下（0.27kPa）で濃縮乾燥する。かく
して３−アセトキシ−４−（４−フルオロフェニル）−
１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノ
ンの２つのジアステレオマーの75/25モル比の混合物13.
7gが黄色油の形態で得られる。
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ）ベンジリデン（１−フ
ェニルエチルアミン）は以下の方法で製造することがで
きる： 80cm3のジクロロメタン中の12.4gの４−フルオロベン
ズアルデヒドの溶液に、20℃近辺の温度で撹拌しながら
13cm3の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び6gの４
Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を20℃近辺
の温度で16時間撹拌し、続いてセライトを含む焼結ガラ
ス上で濾過する。焼結ガラスを20cm3のジクロロメタン
で３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃近辺の減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくして18.3gの（Ｓ）−
Ｎ−（４−フルオロ）ベンジリデン（１−フェニルエチ
ルアミン）が乳白色油の形態で得られる。
ェニルエチルアミン）は以下の方法で製造することがで
きる： 80cm3のジクロロメタン中の12.4gの４−フルオロベン
ズアルデヒドの溶液に、20℃近辺の温度で撹拌しながら
13cm3の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び6gの４
Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を20℃近辺
の温度で16時間撹拌し、続いてセライトを含む焼結ガラ
ス上で濾過する。焼結ガラスを20cm3のジクロロメタン
で３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃近辺の減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくして18.3gの（Ｓ）−
Ｎ−（４−フルオロ）ベンジリデン（１−フェニルエチ
ルアミン）が乳白色油の形態で得られる。
実施例４ アルゴン雰囲気下に保った60cm3のジクロロメタン中
の2.4gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルの溶液
に0.95gの炭酸ナトリウムを加え、続いて20℃近辺の温
度で20cm3のジクロロメタン中の2.46gのジ−tert−ブチ
ルジカーボネートの溶液を滴下する。得られた溶液を20
℃近辺の温度で16時間撹拌し、続いて100cm3の蒸留水を
補足する。水相をデカンテーションにより分離し、50cm
3のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を集め、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、40℃近辺の減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
の2.4gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルの溶液
に0.95gの炭酸ナトリウムを加え、続いて20℃近辺の温
度で20cm3のジクロロメタン中の2.46gのジ−tert−ブチ
ルジカーボネートの溶液を滴下する。得られた溶液を20
℃近辺の温度で16時間撹拌し、続いて100cm3の蒸留水を
補足する。水相をデカンテーションにより分離し、50cm
3のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を集め、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、40℃近辺の減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
かくしてジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に
2.35gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プ
ロピオン酸メチルが融点125℃の白色結晶の形態で得ら
れ、それを欧州特許EP 0,336,841に記載の条件下で（2
R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−３（４−フルオロフェニル）プロピオン酸４
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ
ポキシ−１−β,7β,10β−トリヒドロキシ−９−オキ
ソ−11−タキセン−13α−イルに変換する。
2.35gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プ
ロピオン酸メチルが融点125℃の白色結晶の形態で得ら
れ、それを欧州特許EP 0,336,841に記載の条件下で（2
R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−３（４−フルオロフェニル）プロピオン酸４
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エ
ポキシ−１−β,7β,10β−トリヒドロキシ−９−オキ
ソ−11−タキセン−13α−イルに変換する。
実施例５ 実施例１に記載の条件下で方法を行い、以下の中間体
を介して（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メ
チルを融点が134℃のクリーム色の結晶の形態で製造す
る： −黄色油の形態の（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル、 −融点が165℃の白色結晶の形態の（3R,4s）−３−ヒド
ロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノ
ン、 −白色ペーストの形態の３−アセトキシ−４−（４−ト
リフルオロメチル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エ
チル−２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物、 −融点が50℃より低い白色結晶の形態の（Ｓ）−Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジリデン（１
−フェニルエチルアミン）。
を介して（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メ
チルを融点が134℃のクリーム色の結晶の形態で製造す
る： −黄色油の形態の（2R,3S）−２−ヒドロキシ−３−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチル、 −融点が165℃の白色結晶の形態の（3R,4s）−３−ヒド
ロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノ
ン、 −白色ペーストの形態の３−アセトキシ−４−（４−ト
リフルオロメチル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エ
チル−２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物、 −融点が50℃より低い白色結晶の形態の（Ｓ）−Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジリデン（１
−フェニルエチルアミン）。
実施例６ 2.73gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メ
チルを用いて出発する以外は実施例２に記載の方法を行
うことにより、2.43gの（2R,3s）−３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルを融点が12
0℃の白色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通
りである： −NMRスペクトル（300MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.40［s,9H:−NHCOO（CH3）３］;3.62（s,3H:−COOC
H3）;4.40（mt,1H:−CHOH）;5.08［（dd,J＝11及び4.5H
z,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;5.65（d,J＝6.5Hz,1H:−O
H）;7.40［d,J＝11Hz,1H:−NHCOOC（CH3）３］;7.59及
び7.72（2d,J＝8.5Hz,それぞれ2H:−C6H4CF3（−H3,−H
5及び−H2,−H6）］。
−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メ
チルを用いて出発する以外は実施例２に記載の方法を行
うことにより、2.43gの（2R,3s）−３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルを融点が12
0℃の白色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通
りである： −NMRスペクトル（300MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.40［s,9H:−NHCOO（CH3）３］;3.62（s,3H:−COOC
H3）;4.40（mt,1H:−CHOH）;5.08［（dd,J＝11及び4.5H
z,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;5.65（d,J＝6.5Hz,1H:−O
H）;7.40［d,J＝11Hz,1H:−NHCOOC（CH3）３］;7.59及
び7.72（2d,J＝8.5Hz,それぞれ2H:−C6H4CF3（−H3,−H
5及び−H2,−H6）］。
かくして得た生成物を欧州特許EP0,336,841に記載の
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾ
イルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリ
ヒドロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに
変換する。
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾ
イルオキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリ
ヒドロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに
変換する。
実施例７ 実施例１に記載の条件下で方法を行い、以下の中間体
を介して（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル
を融点が119℃のクリーム色の結晶の形態で製造する： −融点が122℃の白色結晶の形態の（2R,3S）−２−ヒド
ロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−
３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチ
ル、 −融点が220℃の白色結晶の形態の（3R,4S）−３−ヒド
ロキシ−４（４−ジメチルアミノフェニル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノン、 −融点が136℃の白色結晶の形態の３−アセトキシ−４
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［（Ｓ）−１
−フェニル］エチル−２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態
の混合物、 −融点が50℃より低い白色結晶の形態の（Ｓ）−Ｎ−
（４−ジメチルアミノ）ベンジリデン（１−フェニルエ
チルアミン）。
を介して（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル
を融点が119℃のクリーム色の結晶の形態で製造する： −融点が122℃の白色結晶の形態の（2R,3S）−２−ヒド
ロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−
３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチ
ル、 −融点が220℃の白色結晶の形態の（3R,4S）−３−ヒド
ロキシ−４（４−ジメチルアミノフェニル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノン、 −融点が136℃の白色結晶の形態の３−アセトキシ−４
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［（Ｓ）−１
−フェニル］エチル−２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態
の混合物、 −融点が50℃より低い白色結晶の形態の（Ｓ）−Ｎ−
（４−ジメチルアミノ）ベンジリデン（１−フェニルエ
チルアミン）。
実施例８ 0.8gの（2R,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル
を用いて出発する以外は実施例２に記載の方法を行うこ
とにより、0.82gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルア
ミノフェニル）プロピオン酸メチルを融点が120℃の白
色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通りであ
る： −NMRスペクトル（200MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.39［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;2.90［s,6H:−Ｎ（CH
3）２］;3.59（s,3H:−COOCH3）;4.21（dd,J＝7.5及び
4.5Hz,1H:−CHOH）;4.81［（dd,J＝9.5及び4.5Hz,1H:−
CHNHCOOC（CH3）３］;5.47（d,J＝7.5Hz,1H:−OH）;7.0
2［d,J＝9.5Hz,1H:−NHCOOC（CH3）３］;6.66［d,J＝8.
5Hz,2H:−C6H4N（CH3）２（−H3及び−H5）］;7.12（2
d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4N（CH3）２（−H2,−H6）］。
−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル
を用いて出発する以外は実施例２に記載の方法を行うこ
とにより、0.82gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルア
ミノフェニル）プロピオン酸メチルを融点が120℃の白
色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通りであ
る： −NMRスペクトル（200MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.39［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;2.90［s,6H:−Ｎ（CH
3）２］;3.59（s,3H:−COOCH3）;4.21（dd,J＝7.5及び
4.5Hz,1H:−CHOH）;4.81［（dd,J＝9.5及び4.5Hz,1H:−
CHNHCOOC（CH3）３］;5.47（d,J＝7.5Hz,1H:−OH）;7.0
2［d,J＝9.5Hz,1H:−NHCOOC（CH3）３］;6.66［d,J＝8.
5Hz,2H:−C6H4N（CH3）２（−H3及び−H5）］;7.12（2
d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4N（CH3）２（−H2,−H6）］。
かくして得た生成物を欧州特許EP0,336,841に記載の
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒド
ロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに変換
する。
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒド
ロキシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに変換
する。
実施例９ 活性炭粉末担持パラジウムジヒドロキシドの20％分散
液2.1gに100cm3のメタノール及び3cm3の酢酸の混合物中
の5.5gの（2R,3S）−３−（４−カルバモイルフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］
エチルアミノプロピオン酸メチルの溶液を加える。反応
混合物を20℃近辺の温度及び120kPa（1.2バール）の水
素圧において60時間撹拌する。続いて反応混合物をセラ
イトを含む結晶ガラス上で濾過する。焼結ガラスを15cm
3のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃
近辺の温度の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。回収さ
れた結晶を焼結ガラス上で20cm3のジエチルエーテルを
用いて洗浄する。
液2.1gに100cm3のメタノール及び3cm3の酢酸の混合物中
の5.5gの（2R,3S）−３−（４−カルバモイルフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］
エチルアミノプロピオン酸メチルの溶液を加える。反応
混合物を20℃近辺の温度及び120kPa（1.2バール）の水
素圧において60時間撹拌する。続いて反応混合物をセラ
イトを含む結晶ガラス上で濾過する。焼結ガラスを15cm
3のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃
近辺の温度の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。回収さ
れた結晶を焼結ガラス上で20cm3のジエチルエーテルを
用いて洗浄する。
かくして4.6gの（2R,3S）−３−アミノ−３−（４−
カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸
メチルが融点206℃の白色結晶の形態で得られ、その物
理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.90
（s,3H:CH3COO−）;3.60（s,3H:−COOCH3）;4.13（リミ
ットab,2H:−CHOH及び−CHNH+ 3）;7.30及び7.95（2s,そ
れぞれ1H:−CONH2）;7.40［（d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CON
H2（−H2及び−H6）］;7.80［d,J＝8.5,2H:−C6H4CONH2
（−H3及び−H5）］。
カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸
メチルが融点206℃の白色結晶の形態で得られ、その物
理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.90
（s,3H:CH3COO−）;3.60（s,3H:−COOCH3）;4.13（リミ
ットab,2H:−CHOH及び−CHNH+ 3）;7.30及び7.95（2s,そ
れぞれ1H:−CONH2）;7.40［（d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CON
H2（−H2及び−H6）］;7.80［d,J＝8.5,2H:−C6H4CONH2
（−H3及び−H5）］。
（2R,3S）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルア
ミノプロピオン酸メチルは以下の方法で製造することが
できる： 100cm3の酢酸中の10gの（3R,4S）−４−（４−シアノ
フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェ
ニル］エチル−２−アゼチジノンの溶液に、10.9gの酢
酸水銀を加える。反応媒体を５時間還流し、続いて20℃
近辺の温度に冷却し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾燥する。残留物に150cm3のメタノールを補足し、40
℃近辺の温度における減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥す
る。残留固体に300cm3のメタノールを加え、40℃近辺の
温度で撹拌しながら反応媒体に無水塩酸のガス流を1.5
時間注入する。反応媒体を40℃の減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾燥し、続いて300cm3の酢酸エチル、300cm3の蒸留水
及び100cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物中
に注ぐ。水相をデカンテーションにより分離し、250cm3
の酢酸エチルで２回再抽出する。有機相を集め、150cm3
のナトリウムスルフィドの３％水溶液で２回、続いて10
0cm3の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、その後40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。回収した結晶を結晶ガラス上で20cm3のジエチル
エーテルを用いて洗浄する。かくして5.5gの（2R,3S）
−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノプロピオ
ン酸メチルが融点130℃の白色結晶の形態で得られ、そ
の物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.30
（d,J＝7Hz,3H:−CHCH3）;3.65（q,J＝7Hz,1H:−CHC
H3）;3.85（s,3H:−COOCH3）4.25及び4.35（2d,J＝3.5H
z,それぞれ1H:−CHOH及び−CHNH−）;5.97及び6.17（２
つの非分離複合体，それぞれ1H:−CONH2）;7.20〜7.40
（mt,5H:−C6H5）;7.41［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH
2（H2及びH6）］;7.81［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH2（H
3及びH5）］。
−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルア
ミノプロピオン酸メチルは以下の方法で製造することが
できる： 100cm3の酢酸中の10gの（3R,4S）−４−（４−シアノ
フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェ
ニル］エチル−２−アゼチジノンの溶液に、10.9gの酢
酸水銀を加える。反応媒体を５時間還流し、続いて20℃
近辺の温度に冷却し、40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾燥する。残留物に150cm3のメタノールを補足し、40
℃近辺の温度における減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥す
る。残留固体に300cm3のメタノールを加え、40℃近辺の
温度で撹拌しながら反応媒体に無水塩酸のガス流を1.5
時間注入する。反応媒体を40℃の減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾燥し、続いて300cm3の酢酸エチル、300cm3の蒸留水
及び100cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物中
に注ぐ。水相をデカンテーションにより分離し、250cm3
の酢酸エチルで２回再抽出する。有機相を集め、150cm3
のナトリウムスルフィドの３％水溶液で２回、続いて10
0cm3の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、その後40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。回収した結晶を結晶ガラス上で20cm3のジエチル
エーテルを用いて洗浄する。かくして5.5gの（2R,3S）
−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノプロピオ
ン酸メチルが融点130℃の白色結晶の形態で得られ、そ
の物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.30
（d,J＝7Hz,3H:−CHCH3）;3.65（q,J＝7Hz,1H:−CHC
H3）;3.85（s,3H:−COOCH3）4.25及び4.35（2d,J＝3.5H
z,それぞれ1H:−CHOH及び−CHNH−）;5.97及び6.17（２
つの非分離複合体，それぞれ1H:−CONH2）;7.20〜7.40
（mt,5H:−C6H5）;7.41［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH
2（H2及びH6）］;7.81［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH2（H
3及びH5）］。
（3R,4S）−４−（４−シアノフェニル）−３−ヒド
ロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−ア
ゼチジノンは以下の方法で製造することができる： 550cm3のメタノール中の３−アセトキシ−４（４−シ
アノフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル
−２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ及び
Ｂ形態の65/35モル比の混合物55.3gの溶液に、０℃近辺
の温度で撹拌しながら無水アンモニアのガス流を３時間
注入する。反応媒体を40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾燥する。
ロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−ア
ゼチジノンは以下の方法で製造することができる： 550cm3のメタノール中の３−アセトキシ−４（４−シ
アノフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル
−２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ及び
Ｂ形態の65/35モル比の混合物55.3gの溶液に、０℃近辺
の温度で撹拌しながら無水アンモニアのガス流を３時間
注入する。反応媒体を40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾燥する。
41gの白色結晶が得られ、それを280cm3の酢酸エチル
及び70cm3のジエチルエーテルの混合物から再結晶す
る。得られた結晶を２度目に160cm3の酢酸エチルから再
結晶し、続いて３度目に100cm3のアセトニトリルから再
結晶する。かくして10gの（3R,4S）−４−（４−シアノ
フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェ
ニル］エチル−２−アゼチジノンを融点139℃の白色結
晶の形態で得、その性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.39
（d,J＝7.5Hz,3H:−CHCH3）;3.89（d,J＝6.5Hz,1H:−O
H）;4.54（d,J＝4Hz,1H:−CHC6H5）;4.96（dd,J＝6.5及
び4Hz,1H:−CHOH）;4.96（q,J＝7.5Hz,1H:−CHCH3）;7.
10〜7.40（mt,5H:−C6H5）;7.43［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H
4CN（−H2及び−H6）］;7.66［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CN
（−H3及び−H5）］。
及び70cm3のジエチルエーテルの混合物から再結晶す
る。得られた結晶を２度目に160cm3の酢酸エチルから再
結晶し、続いて３度目に100cm3のアセトニトリルから再
結晶する。かくして10gの（3R,4S）−４−（４−シアノ
フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェ
ニル］エチル−２−アゼチジノンを融点139℃の白色結
晶の形態で得、その性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;CDCl3;ppmにおけるδ）1.39
（d,J＝7.5Hz,3H:−CHCH3）;3.89（d,J＝6.5Hz,1H:−O
H）;4.54（d,J＝4Hz,1H:−CHC6H5）;4.96（dd,J＝6.5及
び4Hz,1H:−CHOH）;4.96（q,J＝7.5Hz,1H:−CHCH3）;7.
10〜7.40（mt,5H:−C6H5）;7.43［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H
4CN（−H2及び−H6）］;7.66［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CN
（−H3及び−H5）］。
３−アセトキシ−４−（４−シアノフェニル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
Ａ及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することがで
きる： 600cm3のクロロホルム中の56.1gの（Ｓ）−Ｎ−（４
−シアノ）−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミ
ン）の溶液に、０℃近辺の温度で撹拌しながら47.6gの
トリエチルアミンを加え、続いてこの温度を保ちながら
500cm3のクロロホルム中の18.6gの２−アセトキシアセ
チルクロリドの溶液を３時間かけて滴下する。得られた
溶液を20℃近辺の温度で16時間撹拌し、続いて250cm3の
蒸留水を補足する。デカンテーションにより有機相を分
離し、250cm3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾燥する。かくして76gの茶色の油が得られ、それ
を直径が15cmのカラムに含まれる3500gのシリカ（0.04
〜0.063mm）上のクロマトグラフィーにより精製する
（溶離剤：ジクロロメタン）。所望の生成物のみを含む
画分を集め、40℃の減圧下（0.27kPa）で濃縮乾燥す
る。かくして３−アセトキシ−４−（４−シアノフェニ
ル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼ
チジノンの２つのジアステレオマーの65/35モル比の混
合物55.3gが乳白色の油の形態で得られる。
［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼチジノンの
Ａ及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することがで
きる： 600cm3のクロロホルム中の56.1gの（Ｓ）−Ｎ−（４
−シアノ）−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミ
ン）の溶液に、０℃近辺の温度で撹拌しながら47.6gの
トリエチルアミンを加え、続いてこの温度を保ちながら
500cm3のクロロホルム中の18.6gの２−アセトキシアセ
チルクロリドの溶液を３時間かけて滴下する。得られた
溶液を20℃近辺の温度で16時間撹拌し、続いて250cm3の
蒸留水を補足する。デカンテーションにより有機相を分
離し、250cm3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、続いて40℃近辺の減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾燥する。かくして76gの茶色の油が得られ、それ
を直径が15cmのカラムに含まれる3500gのシリカ（0.04
〜0.063mm）上のクロマトグラフィーにより精製する
（溶離剤：ジクロロメタン）。所望の生成物のみを含む
画分を集め、40℃の減圧下（0.27kPa）で濃縮乾燥す
る。かくして３−アセトキシ−４−（４−シアノフェニ
ル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチル−２−アゼ
チジノンの２つのジアステレオマーの65/35モル比の混
合物55.3gが乳白色の油の形態で得られる。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ）ベンジリデン（１−フェ
ニルエチルアミン）は以下の方法で製造することができ
る： 200cm3のジクロロメタン中の25gの４−シアノベンズ
アルデヒドの溶液に、20℃近辺の温度で撹拌しながら2
4.3cm3の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び12gの
４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を20℃近
辺の温度で16時間撹拌し、続いてセライトを含む焼結ガ
ラス上で濾過する。焼結ガラスを50cm3のジクロロメタ
ンで３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃近辺の減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくして41.4gの（Ｓ）−
Ｎ−（４−シアノ）ベンジリデン（１−フェニルエチル
アミン）が無色の油の形態で得られる。
ニルエチルアミン）は以下の方法で製造することができ
る： 200cm3のジクロロメタン中の25gの４−シアノベンズ
アルデヒドの溶液に、20℃近辺の温度で撹拌しながら2
4.3cm3の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び12gの
４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を20℃近
辺の温度で16時間撹拌し、続いてセライトを含む焼結ガ
ラス上で濾過する。焼結ガラスを50cm3のジクロロメタ
ンで３回洗浄し、濾液を集め、続いて40℃近辺の減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾燥する。かくして41.4gの（Ｓ）−
Ｎ−（４−シアノ）ベンジリデン（１−フェニルエチル
アミン）が無色の油の形態で得られる。
実施例10 アルゴン雰囲気下に保った50cm3のテトラヒドロフラ
ン中の2.2gの（2R,3S）−３−アミノ−３−（４−カル
バモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ルの溶液に、20℃近辺の温度で1.24gの炭酸水素ナトリ
ウムを加え、続いて1.62gのジ−tert−ブチルジカーボ
ネートの溶液を加える。得られた溶液を20℃近辺の温度
で48時間撹拌し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮
乾燥し、20cm3の蒸留水を補足する。形成された固体を
濾過により分離し、10cm3の蒸留水、続いて10cm3のジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、空気乾燥する。
ン中の2.2gの（2R,3S）−３−アミノ−３−（４−カル
バモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ルの溶液に、20℃近辺の温度で1.24gの炭酸水素ナトリ
ウムを加え、続いて1.62gのジ−tert−ブチルジカーボ
ネートの溶液を加える。得られた溶液を20℃近辺の温度
で48時間撹拌し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮
乾燥し、20cm3の蒸留水を補足する。形成された固体を
濾過により分離し、10cm3の蒸留水、続いて10cm3のジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、空気乾燥する。
かくして2.1gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２
−ヒドロキシプロピオン酸メチルが融点232℃の白色結
晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであ
る： −NMRスペクトル（300MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.41［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;3.62（s,3H:−COOC
H3）;4.38（d,J＝4.5Hz,1H:−CHOH）;5.02［dd,J＝10及
び4.5Hz,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;5.65（ブロードな
非分解複合体,1H:−OH）;7.39及び8.00（2s,それぞれ1
H:−CONH2）;7.41［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH2（−H2
及び−H6）］;7.84（d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH2（−H
3,−H5）］。
ボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２
−ヒドロキシプロピオン酸メチルが融点232℃の白色結
晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであ
る： −NMRスペクトル（300MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.41［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;3.62（s,3H:−COOC
H3）;4.38（d,J＝4.5Hz,1H:−CHOH）;5.02［dd,J＝10及
び4.5Hz,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;5.65（ブロードな
非分解複合体,1H:−OH）;7.39及び8.00（2s,それぞれ1
H:−CONH2）;7.41［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH2（−H2
及び−H6）］;7.84（d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CONH2（−H
3,−H5）］。
かくして得た生成物を欧州特許EP0,336,841に記載の
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−カルバモイルフェニ
ル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに変換す
る。
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−カルバモイルフェニ
ル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロ
キシ−９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに変換す
る。
実施例11 アルゴン雰囲気下に保った1.8gの（2R,3S）−３−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイ
ルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び
15cm3の無水ピリジンの混合物に、20℃近辺の温度で1.9
7cm3のトリエチルクロロシランを滴下する。添加が完了
したら反応媒体を20℃近辺の温度で３時間撹拌し、続い
て200cm3の蒸留水及び50cm3のジクロロメタンの混合物
に注ぐ。水相をデカンテーションにより分離し、続いて
50cm3のジクロロメタンで３回再抽出する。有機相を集
め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて40℃
の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥し、回収した結晶を焼結
ガラス上で20cm3のジイソプロピルエーテルを用いて洗
浄する。
t−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイ
ルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び
15cm3の無水ピリジンの混合物に、20℃近辺の温度で1.9
7cm3のトリエチルクロロシランを滴下する。添加が完了
したら反応媒体を20℃近辺の温度で３時間撹拌し、続い
て200cm3の蒸留水及び50cm3のジクロロメタンの混合物
に注ぐ。水相をデカンテーションにより分離し、続いて
50cm3のジクロロメタンで３回再抽出する。有機相を集
め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて40℃
の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥し、回収した結晶を焼結
ガラス上で20cm3のジイソプロピルエーテルを用いて洗
浄する。
かくして1.92gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２
−トリエチルシリルオキシプロピオン酸メチルが融点16
5℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下
の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 0.43（mt,6H:−OSi（CH2CH3）3;0.80（t,J＝7.5Hz,9H:
−OSi（CH2CH3）3;1.40［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;3.
56（s,3H:−COOCH3）;4.42（d,J＝4.5Hz,1H:−CHOH）;
5.04［dd,J＝9.5及び4.5Hz,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;
7.33［d,J＝9.5Hz,1H:−NHCOOC（CH3）３］;7.37及び7.
98（2s,それぞれ1H:−CONH2）;7.46［d,J＝8.5Hz,2H:−
C6H4CONH2（−H2及び−H6）］;7.84（d,J＝8.5Hz,2H:−
C6H4CONH2（−H3,−H5）］。
ボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２
−トリエチルシリルオキシプロピオン酸メチルが融点16
5℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下
の通りである： −NMRスペクトル（300MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 0.43（mt,6H:−OSi（CH2CH3）3;0.80（t,J＝7.5Hz,9H:
−OSi（CH2CH3）3;1.40［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;3.
56（s,3H:−COOCH3）;4.42（d,J＝4.5Hz,1H:−CHOH）;
5.04［dd,J＝9.5及び4.5Hz,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;
7.33［d,J＝9.5Hz,1H:−NHCOOC（CH3）３］;7.37及び7.
98（2s,それぞれ1H:−CONH2）;7.46［d,J＝8.5Hz,2H:−
C6H4CONH2（−H2及び−H6）］;7.84（d,J＝8.5Hz,2H:−
C6H4CONH2（−H3,−H5）］。
アルゴン雰囲気下に保った20cm3の無水ピリジン中の
1.18gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−トリエチ
ルシリルオキシプロピオン酸メチルの溶液に、０℃近辺
の温度で0.24cm3のオキシ塩化リンを滴下する。添加が
完了したら、反応媒体を０℃近辺の温度で３時間撹拌
し、続いて100cm3の蒸留水及び100cm3の炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液の混合物に注ぐ。20℃近辺の温度で５
分間撹拌した後、100cm3のジクロロメタンを加え、続い
て水相を分離し、80cm3のジクロロメタンでそれを２回
再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。
1.18gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−トリエチ
ルシリルオキシプロピオン酸メチルの溶液に、０℃近辺
の温度で0.24cm3のオキシ塩化リンを滴下する。添加が
完了したら、反応媒体を０℃近辺の温度で３時間撹拌
し、続いて100cm3の蒸留水及び100cm3の炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液の混合物に注ぐ。20℃近辺の温度で５
分間撹拌した後、100cm3のジクロロメタンを加え、続い
て水相を分離し、80cm3のジクロロメタンでそれを２回
再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥
する。
残留固体を30cm3のメタノールに溶解し、塩酸の1N水
溶液3cm3を補足する。得られた溶液を20℃近辺の温度で
45分間撹拌し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
燥する。残留固体に50cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を補足し、続いて30cm3の酢酸エチルで３回抽出
する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
回収した結晶を焼結ガラス上で20cm3のジイソプロピル
エーテルを用いて洗浄する。
溶液3cm3を補足する。得られた溶液を20℃近辺の温度で
45分間撹拌し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
燥する。残留固体に50cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を補足し、続いて30cm3の酢酸エチルで３回抽出
する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、続いて40℃の減圧下（2.7kPa）で濃縮乾燥する。
回収した結晶を焼結ガラス上で20cm3のジイソプロピル
エーテルを用いて洗浄する。
かくして0.75gの（2R,3S）−３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（４−シアノフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸メチルが融点250℃の白色結晶の形
態で得られ、その物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（200MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.39［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;3.62（s,3H:−COOC
H3）;4.39（dd,J＝８及び4.5Hz,1H:−CHOH）;5.05［dd,
J＝9.5及び4.5Hz,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;5.65（d,J
＝8Hz,1H:−OH）;7.40［d,J＝9.5Hz,1H:−NHCOOC（C
H3）３］;7.53［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CN（−H2及び−H
6）］;7.82（d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CN（−H3,−H
5）］。
ボニルアミノ−３−（４−シアノフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸メチルが融点250℃の白色結晶の形
態で得られ、その物理的性質は以下の通りである： −NMRスペクトル（200MHz;DMSO−d6;ppmにおけるδ） 1.39［s,9H:−NHCOOC（CH3）３］;3.62（s,3H:−COOC
H3）;4.39（dd,J＝８及び4.5Hz,1H:−CHOH）;5.05［dd,
J＝9.5及び4.5Hz,1H:−CHNHCOOC（CH3）３］;5.65（d,J
＝8Hz,1H:−OH）;7.40［d,J＝9.5Hz,1H:−NHCOOC（C
H3）３］;7.53［d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CN（−H2及び−H
6）］;7.82（d,J＝8.5Hz,2H:−C6H4CN（−H3,−H
5）］。
かくして得た生成物を欧州特許EP0,336,841に記載の
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プ
ロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−
５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロキシ−
９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに変換する。
条件下で（2R,3S）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プ
ロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−
５β,20−エポキシ−１β,7β,10β−トリヒドロキシ−
９−オキソ−11−タキセン−13α−イルに変換する。
フロントページの続き (56)参考文献 国際公開91／13053（ＷＯ，Ａ１) Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ，1990，Ｖｏ ｌ．30，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ 299− 302 Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．, 1988，Ｖｏｌ．71，Ｎｏ．７，ｐａｇｅ ｓ 1824−1839 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/34 C07C 227/18 ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式： ［式中Arはアリール基を示し、Ｒは水素原子又は場合に
よりフェニル基で置換されていることができる炭素数が
１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示し、Phはハロ
ゲン及び炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜
４のアルキルチオ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアル
キルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジア
ルキルアミノ基、又はニトロ基から選ばれる１つ又はそ
れ以上の原子あるいは基によって場合により置換された
フェニル基を示す］ の生成物を水添分解することを特徴とする一般式： ［式中Ar及びＲは上記と同義である］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】水添分解の触媒の存在下で水素を用いて行
うことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】触媒がパラジウムカーボン又はカーボン担
持パラジウムジヒドロキシドを含むことを特徴とする請
求項２に記載の方法。 - 【請求項４】１〜50バールの水素圧において方法を行う
ことを特徴とする請求項２又は３に記載の方法。 - 【請求項５】有機溶媒中で方法を行うことを特徴とする
請求項２、３又は４のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項６】有機溶媒が場合により炭素数が１〜４の脂
肪族アルコールと合わさっていてもよい酢酸であること
を特徴とする請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】用いられる一般式（II）の生成物を一般
式： ［式中Ar及びPhは請求項１と同義である］ の生成物の、酸性媒体中のアルコールを用いた加水分解
又はアルコーリシスにより得、一般式（III）の生成物
を一般式： ［式中Ar及びPhは請求項１と同義であり、R1はエステル
又はエーテルの形態でアルコール官能基を保護する基を
示す］ の生成物の、無機塩基による、又は１〜10重量％のパラ
ジウムを含むパラジウムブラックから選ばれる触媒の存
在下における、場合によりその場生成される水素による
けん化又は水添分解、及びそれに続く、得られたジアス
テレオマーの分離により得、一般式（IV）の生成物を一
般式： ［式中、Ar及びPhは上記と同義である］ のイミンの一般式： ［式中R1は上記と同義であり、Ｘは臭素又は塩素から選
ばれるハロゲン原子を示す］ の酸ハライド上への、脂肪族第３アミン及びピリジンか
ら選ばれる有機塩基の存在下における環状付加により得
ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR92/02821 | 1992-03-10 | ||
| FR9202821A FR2688499B1 (fr) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| PCT/FR1993/000224 WO1993017997A1 (fr) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | PROCEDE DE PREPARATION DE LA β-PHENYLISOSERINE ET DE SES ANALOGUES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07504425A JPH07504425A (ja) | 1995-05-18 |
| JP3278768B2 true JP3278768B2 (ja) | 2002-04-30 |
Family
ID=9427518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51539493A Expired - Lifetime JP3278768B2 (ja) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | β−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5608102A (ja) |
| EP (1) | EP0630365B1 (ja) |
| JP (1) | JP3278768B2 (ja) |
| KR (1) | KR100272650B1 (ja) |
| AT (1) | ATE159512T1 (ja) |
| AU (1) | AU667886B2 (ja) |
| CA (1) | CA2130333C (ja) |
| CZ (1) | CZ283613B6 (ja) |
| DE (1) | DE69314779T2 (ja) |
| DK (1) | DK0630365T3 (ja) |
| ES (1) | ES2109509T3 (ja) |
| FI (1) | FI113640B (ja) |
| FR (1) | FR2688499B1 (ja) |
| GE (1) | GEP19981430B (ja) |
| GR (1) | GR3025117T3 (ja) |
| HU (1) | HU213621B (ja) |
| MX (1) | MX9301268A (ja) |
| NO (1) | NO304515B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ249899A (ja) |
| PL (1) | PL171551B1 (ja) |
| RU (1) | RU2103258C1 (ja) |
| SK (1) | SK281297B6 (ja) |
| TW (1) | TW252971B (ja) |
| WO (1) | WO1993017997A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA931677B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9520078B (sl) * | 1994-07-26 | 1998-12-31 | Indena S.P.A. | Polsintetski taksani z antitumorsko aktivnostjo |
| US6765015B2 (en) * | 1995-12-13 | 2004-07-20 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| AU739303B2 (en) | 1997-08-21 | 2001-10-11 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| WO1999025334A1 (en) * | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP4142444B2 (ja) | 2001-03-07 | 2008-09-03 | 第一三共株式会社 | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| SI1961735T1 (sl) * | 2007-02-22 | 2010-01-29 | Indena Spa | Postopek za pripravo acetatne soli (2r,3s)-3-fenilizoserin-metilestra |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN102408356A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-04-11 | 北京东方协和医药生物技术有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| KR101900584B1 (ko) * | 2014-02-03 | 2018-09-19 | 콰드리가 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 |
| CN111100026A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法 |
| CN112574134A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西紫杉醇侧链的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5304670A (en) * | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
-
1992
- 1992-03-10 FR FR9202821A patent/FR2688499B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-08 DK DK93918746.4T patent/DK0630365T3/da active
- 1993-03-08 DE DE69314779T patent/DE69314779T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 AU AU37557/93A patent/AU667886B2/en not_active Expired
- 1993-03-08 KR KR1019940703156A patent/KR100272650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 RU RU94045799A patent/RU2103258C1/ru active
- 1993-03-08 AT AT93918746T patent/ATE159512T1/de active
- 1993-03-08 EP EP93918746A patent/EP0630365B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 WO PCT/FR1993/000224 patent/WO1993017997A1/fr active IP Right Grant
- 1993-03-08 GE GEAP19932472A patent/GEP19981430B/en unknown
- 1993-03-08 SK SK1085-94A patent/SK281297B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 MX MX9301268A patent/MX9301268A/es unknown
- 1993-03-08 HU HU9402590A patent/HU213621B/hu unknown
- 1993-03-08 ES ES93918746T patent/ES2109509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 PL PL93305059A patent/PL171551B1/pl unknown
- 1993-03-08 NZ NZ249899A patent/NZ249899A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 US US08/295,677 patent/US5608102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 JP JP51539493A patent/JP3278768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 CA CA002130333A patent/CA2130333C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 CZ CZ942185A patent/CZ283613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 ZA ZA931677A patent/ZA931677B/xx unknown
- 1993-03-10 TW TW082101775A patent/TW252971B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-05 NO NO943280A patent/NO304515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 FI FI944169A patent/FI113640B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-23 US US08/697,420 patent/US5763628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970401615T patent/GR3025117T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９８８，Ｖｏｌ．７１，Ｎｏ．７，ｐａｇｅｓ １８２４−１８３９ |
| Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９０，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ ２９９−３０２ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| JP3278768B2 (ja) | β−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法 | |
| JP3014760B2 (ja) | タキサン誘導体の製造方法 | |
| EP0428376B1 (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| IE65642B1 (en) | Process for preparing taxane derivatives new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3085710B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼および１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼の誘導体類の製造方法 | |
| JPH0386860A (ja) | タキソールの製造方法 | |
| JP3633619B2 (ja) | β−フェニルイソセリン誘導体の製造法 | |
| US5606083A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives, new derivatives thus obtained and the compositions which contain them | |
| WO1993016060A1 (fr) | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| WO1995013271A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2894636B2 (ja) | 新規な酸無水物，その製造およびその使用 | |
| FR2693193A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la désacétyl-10 baccatine III, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JP2964474B2 (ja) | タキソール誘導体及びその製法 | |
| JPH09235225A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0694032A1 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE $g(b)-LACTAMES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090222 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140222 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |