JPH09235225A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、優れた抗腫瘍活性を有し、水溶性
を改良した新規タキソール誘導体を有効成分としてなる
医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 本発明は、一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ3 は
低級アルカノイル基、Ｒ4 は置換もしくは非置換ベンゾ
イル基、Ｒ5 は置換もしくは非置換低級アルコキシカル
ボニル基等、Ｘは置換もしくは非置換アリール基等、Ｙ
はアミノ酸又はジペプチドの１つのカルボキシル基から
水酸基を除いた基、Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１
〜６の整数を表す。）で示される化合物又はその薬理的
に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】タキソール〔＝４α，１０β−ジアセト
キシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルオキ
シ〕−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ
−１β，７β−ジヒドロキシタキス−１１−エン−９−
オン〕は西洋イチイＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ
から単離されたジテルペノイドであり、広範囲の種類の
癌に対し優れた制癌作用を有することが知られている
が、水溶性が０．００４ｍｇ／ｍｌ以下〔ネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）、第３４６巻、第４６４頁（１９９３
年）〕と非常に低く、臨床上問題であった。

【０００３】タキソールの制癌作用や水溶性を改善する
ために、従来より種々置換基の修飾が行われてきている
〔例えば、特開昭６３−３０４７８号公報、同６３−３
０４７９号公報、テトラヘドロン・レターズ（Tet. Let
t.）、第３３巻、５１８５頁（１９９２年）、テトラヘ
ドロン（Tetrahedron ）、第４５巻、４１７７頁（１９
８９年）等〕が、タキソールの１３位側鎖中の水酸基及
び／又は７位水酸基を親水性基で修飾して水溶性を改善
した例としては、例えば、米国特許第４９６０７９０
号、同第５０５９６９９号、同第５２８３２５３号、特
開平６−１７８２号公報があげられる。米国特許第４９
６０７９０号には１３位側鎖中の水酸基及び／又は７位
水酸基を直接アラニン、ロイシン、イソロイシン等のア
ミノ酸残基などで修飾したタキソール誘導体が記載され
ている。また、米国特許第５０５９６９９号には１３位
側鎖中の水酸基を、−ＣＯ−（ＣＨ_y ）_n −ＣＯ−ＮＨ
−（ＣＨ₂ )₂−ＳＯ₃ −Ｍ〔ｙは１〜２、ｎは１〜３、
Ｍは水素原子、アルカリ金属等、例えばナトリウム４−
（２−スルホナトエチル）アミノ−１，４−ジオキソブ
チル基〕などの基で修飾したタキソール誘導体が記載さ
れている。また、特開平６−１７８２号公報には１３位
側鎖中の水酸基、７位水酸基及び／又は１０位水酸基を
リン酸もしくは炭酸エステルで修飾したタキソール誘導
体が記載されている。さらに、米国特許第５２８３２５
３号には、１３位側鎖中のアミノ基をフランカルボニル
基またはチオフェンカルボニル基で置換し、１３位側鎖
中の水酸基及び／又は７位水酸基をカルボキシル基置換
もしくはカルバモイル基置換低級アルカノイル基等で修
飾したタキソール誘導体が記載されている。

【０００４】しかし、これまでのところ、水溶性が高
く、安定で優れた活性を有するタキソール誘導体が臨床
に使用されたという報告はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍活性を有し、水溶性を改良した新規タキソール誘導体
を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化２】

【０００８】〔但し、Ｒは水素原子又は低級アルカノイ
ル基、Ｒ³ は低級アルカノイル基、Ｒ⁴ は置換もしくは
非置換ベンゾイル基、Ｒ⁵ は置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基
はシクロアルキル部分を有していてもよい）、置換もし
くは非置換低級アルカノイル基又は置換もしくは非置換
アリールカルボニル基、Ｘは置換もしくは非置換アリー
ル基、置換もしくは非置換低級アルケニル基又は置換も
しくは非置換低級アルキニル基、Ｙはアミノ酸又はジペ
プチドから１つのカルボキシル基の水酸基を除いた残基
（当該残基中に存するアミノ基及び／又はカルボキシル
基は保護されていてもよい）、Ｚは式−Ｏ−または−Ｎ
Ｈ−で示される基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効
成分としてなる医薬組成物に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物
〔Ｉ〕において、アリール基としては、芳香族炭化水素
環式基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）または芳
香族複素環式基（異項原子として硫黄原子、酸素原子ま
たは窒素原子を含む芳香族複素環式基、例えば、チエニ
ル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジ
ニル基等の５〜６員の芳香族複素環式基）等をあげるこ
とができる。

【００１０】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕にお
いて、Ｒ⁴ におけるベンゾイル基上の置換基としては、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が
あげられる。

【００１１】また、Ｒ⁵ における低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルカノイル基又はアリールカルボニル基
上の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
等があげられる。また、シクロアルキル部分を有する低
級アルコキシカルボニル基としては、例えば、シクロプ
ロピルメトキシカルボニル基、シクロブチルメトキシカ
ルボニル基、（２，２−ジメチル）シクロプロピルメト
キシカルボニル基等があげられる。更に、置換基を有
し、かつシクロアルキル部分を有する低級アルコキシカ
ルボニル基の例としては、（２，２−ジフルオロ−３，
３−ジメチル）シクロプロピルメトキシカルボニル基等
があげられる。

【００１２】また、Ｘにおけるアリール基上の置換基と
しては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基等があげられ、低級アルケニル基及び低級アルキニ
ル基上の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基等があげられる。

【００１３】また、本発明の有効成分である化合物
〔Ｉ〕において、Ｙのアミノ酸としては天然または非天
然起源のものが含まれ、一分子中に少なくともアミノ基
及びカルボキシル基を各々１個有する化合物であって、
天然起源のアミノ酸もしくはその対掌体、合成起源のＤ
−もしくはＬ−アミノ酸、或いはこれらアミノ酸のラセ
ミ混合物があげられる。

【００１４】具体的には、カルボキシル基のα位もしく
はβ位炭素原子上にアミノ基を有するα−アミノ酸もし
くはβ−アミノ酸、またはそれ以外のアミノ酸があげら
れ、α−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸としては天然ア
ミノ酸または非天然アミノ酸があげられ、それぞれ中性
アミノ酸、酸性アミノ酸または塩基性アミノ酸が好適に
用いられる。塩基性アミノ酸としては、アスパラギン、
オルニチン、リジン等のアミノ基を複数個有するアミノ
酸、酸性アミノ酸としては、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等のカルボキシル基を複数個有するアミノ酸、中性
アミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン
等のアミノ基とカルボキシル基を同数個有するアミノ酸
があげられる。更に、本発明において、好適に用いるこ
とができるアミノ酸の具体例としては、グリシン、アラ
ニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、グルタミン
酸、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、β−ア
ラニン、アルギニン、オルニチン、セリン、トレオニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、シス
チン、システイン、チロシン、ヒスチジン、トリプトフ
ァン、リジン、サルコシン、クレアチン、ホモシステイ
ン、ノルロイシン、イソセリン、ホモセリン、ノルバリ
ン、ε−アミノカプロン酸、チオプロリン、α−アミノ
イソブタン酸、ピペリジルカルボン酸、α，γ−ジアミ
ノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸等をあげるこ
とができる。

【００１５】更に、Ｙのジペプチドとしては、上記アミ
ノ酸から構成されるジペプチドがあげられ、具体的に
は、グリシルグリシン、バリルグリシン、メチオニルグ
リシン、プロリルグリシン、グリシルプロリン、グリシ
ルフェニルアラニン、フェニルアラニルグリシン、グリ
シルバリン、アラニルプロリン、バリルプロリン、フェ
ニルアラニルバリン等の上記天然アミノ酸またはその対
掌体で構成されるジペプチド等があげられる。

【００１６】Ｙ中のアミノ基及び／又はカルボキシル基
が保護されている場合、保護基としては慣用の保護基を
用いることができ、アミノ基保護基としては、例えばベ
ンジルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコ
キシカルボニル基、アミノアセチル基等のアミノ低級ア
ルカノイル基等をあげることができ、カルボキシル基保
護基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル
基、メトキシエチル基、メトキシエトキシエチル基等の
低級アルコキシ低級アルキル基等をあげることができ
る。

【００１７】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の好
ましい例としては、Ｙがα−もしくはβ−アミノ酸又は
これらで構成されるジペプチドの１つのカルボキシル基
から水酸基を除いた残基（当該残基中に存するアミノ基
及び／又はカルボキシル基は保護されていてもよい）で
ある化合物があげられる。

【００１８】また、本発明の有効成分である化合物
〔Ｉ〕のより好ましい例としては、Ｒ⁵がハロゲン原子
及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換
されていてもよい低級アルコキシカルボニル基（該低級
アルコキシカルボニル基は３〜５員のシクロアルキル部
分を有していてもよい）、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルカノイル基、１〜２個の低級アルコキ
シ基で置換されていてもよいベンゾイル基、フランカル
ボニル基又はチオフェンカルボニル基等、Ｘがハロゲン
原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれ
る１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
非置換低級アルケニル基、Ｙが天然アミノ酸もしくはそ
の対掌体、又は天然アミノ酸もしくはその対掌体で構成
されるジペプチドの１つのカルボキシル基から水酸基を
除いた残基 (当該残基中に存するアミノ基はベンジルオ
キシカルボニル基で、またカルボキシル基は低級アルコ
キシ基で置換されていてもよい低級アルキル基で保護さ
れていてもよく、アミド化されていてもよい）である化
合物があげられ、Ｘがハロゲン原子及び低級アルコキシ
基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフ
ェニル基である化合物がとりわけ好ましい。

【００１９】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の更
に好ましい化合物としては、Ｙがアスパラギン、アスパ
ラギン酸、プロリン、グリシン、アラニンもしくはβ−
アラニン、又はこれらアミノ酸で構成されるジペプチド
の１つのカルボキシル基から水酸基を除いた残基（当該
残基中に存するアミノ基はベンジルオキシカルボニル基
で、またカルボキシル基は低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基で保護されていてもよく、
アミド化されていてもよい）である化合物があげられ、
Ｙがアスパラギン酸、プロリン、グリシン、アラニン、
β−アラニン又はグリシルグリシンの１つのカルボキシ
ル基から水酸基を除いた残基（当該残基中に存するアミ
ノ基はベンジルオキシカルボニル基で、またカルボキシ
ル基は低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基で保護されていてもよく、アミド化されていて
もよい）である化合物がとりわけ好ましい。

【００２０】優れた薬効を奏する化合物としては、一般
式〔Ｉ〕においてＲが水素原子、Ｒ³ がアセチル基、Ｒ
⁴ がベンゾイル基、Ｒ⁵ がハロゲン原子及び低級アルコ
キシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよ
い低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカル
ボニル基は３〜５員のシクロアルキル部分を有していて
もよい）、Ｘがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から
選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル
基、Ｙがアラニル基、プロリル基、グリシルグリシル基
またはβ−アスパルチル基（カルボキシル基は低級アル
コキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基で保護
されていてもよく、アミド化されていてもよい）、ｎが
１、２または４である化合物があげられ、Ｒ⁵ が低級ア
ルコキシカルボニル基であり、Ｙがアラニル基、プロリ
ル基、グリシルグリシル基またはβ−アスパルチル基
（カルボキシル基は低級アルコキシ基で置換されていて
もよい低級アルキル基で保護されていてもよい）である
化合物が特に優れた薬効を奏する。

【００２１】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕に
は、タキサン骨格１３位に結合した置換プロピオニルオ
キシ基の２つの不斉炭素原子、その置換基に存在する不
斉炭素原子により様々な立体異性体、光学異性体が存在
しうるが、本発明はこれら立体異性体、光学異性体及び
これらの混合物をいずれも含むものである。

【００２２】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、
遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬
用途に使用することができる。かかる薬理的に許容し得
る塩としては、無機酸もしくは有機酸との酸付加塩、ま
たは無機塩基もしくは有機塩基との塩があげられ、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、シュウ酸塩、アルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）との塩などがあげられる。

【００２３】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又は
その薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者
の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当
り約０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ程度、とりわけ１．０〜５
ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００２４】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕およ
びその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的
（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することが
できる。

【００２５】経口投与する場合の医薬組成物の剤形は、
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっ
てもよく、溶液、懸濁液、乳剤の如き液体製剤であって
もよく、経口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤とし
て使用することができる。かかる医薬担体としては、例
えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦
形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、
ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）等慣用のものをいずれも使用
できる。

【００２６】一方、非経口投与する場合の医薬組成物の
剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ
糖水溶液を用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好まし
い。

【００２７】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、
一般式〔ＩＶ〕

【００２８】

【化３】

【００２９】（但し、Ｒ¹ は低級アルカノイル基又は水
酸基の保護基、Ｒ² は水酸基の保護基を表す。）で示さ
れる化合物もしくはその塩を、一般式〔Ｖ〕

【００３０】

【化４】

【００３１】〔但し、Ｒ⁵ は置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニル基
はシクロアルキル部分を有していてもよい）、置換もし
くは非置換低級アルカノイル基又は置換もしくは非置換
アリールカルボニル基を表す。〕で示される化合物、そ
の塩またはその反応性誘導体と反応させ、一般式〔Ｉ
Ｉ〕

【００３２】

【化５】

【００３３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、（１−ａ）得られた化合
物〔ＩＩ〕を一般式〔ＩＩＩ〕

【００３４】

【化６】

【００３５】〔但し、Ｙ’はアミノ酸又はジペプチドの
１つのカルボキシル基から水酸基を除いた残基（当該残
基中に存するアミノ基は保護されたアミノ基、当該残基
中に存するカルボキシル基は保護されていてもよいカル
ボキシル基）、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物、その塩、又はその反応性誘導体と反
応させた後、水酸基の保護基を除去するか、あるいは、
（１−ｂ）得られた化合物〔ＩＩ〕の水酸基の保護基を
除去した後、一般式〔ＩＩＩ〕

【００３６】

【化７】

【００３７】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物、その塩またはその反応性誘導
体と反応させ、（２）さらに、必要に応じＹ’中のアミ
ノ基の保護基を除去することにより製造することができ
る。

【００３８】化合物〔ＩＶ〕の塩としては、例えばギ酸
塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸
塩があげられる。

【００３９】化合物〔ＩＩＩ〕及び化合物〔Ｖ〕の塩と
しては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等
をあげることができる。

【００４０】化合物〔ＩＩＩ〕及び化合物〔Ｖ〕の反応
性誘導体としては、酸ハライド、活性エステル、混合酸
無水物等をあげることができる。

【００４１】タキサン骨格の７位及び／又は１０位水酸
基の保護基としては、例えば、２、２、２−トリクロロ
エトキシカルボニル基等をあげることができる。

【００４２】化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化合物〔Ｖ〕
又はその塩を縮合させる反応は、脱水剤の存在又は非存
在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができ
る。脱水剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダソール、１−メチル−２−ブロ
モピリジニウムヨウジド、ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート等を好適に用いることができる。
また溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、トルエン等を適宜用いることができる。本反応
は、−２０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進
行する。

【００４３】化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化合物〔Ｖ〕
の反応性誘導体とを縮合させる反応は、脱酸剤の存在又
は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することが
できる。脱酸剤としては、水素化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、有機塩基（トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジ
アザビクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン等）等を
好適に用いることができる。また溶媒としては、ジクロ
ロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等を適宜用
いることができる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわ
け０〜３０℃で好適に進行する。

【００４４】（１−ａ）において、化合物〔ＩＩ〕と化
合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応及び化合物〔ＩＩ〕
と化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体との反応は、各々、
化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化合物〔Ｖ〕又はその塩と
の反応及び化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化合物〔Ｖ〕の
反応性誘導体との反応と同様に実施できる。

【００４５】続く水酸基の保護基の除去は、保護基の種
類に応じて慣用の方法により実施することができ、例え
ば、当該保護基が２、２、２−トリクロロエトキシカル
ボニル基である場合には、亜鉛−酢酸処理により実施す
ることができる。

【００４６】（１−ｂ）において、化合物〔ＩＩ〕から
水酸基の保護基を除去する工程は、（１−ａ）における
水酸基の保護基の除去と同様に実施できる。

【００４７】続く化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応
及び化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体との反応は、各
々、化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化合物〔Ｖ〕又はその
塩との反応及び化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化合物
〔Ｖ〕の反応性誘導体との反応と同様に実施できる。

【００４８】（２）において、（１−ａ）又は（１−
ｂ）で得られた化合物からＹ’中のアミノ基の保護基を
除去する工程は、保護基の種類に応じて慣用の方法によ
り実施することができ、例えば、当該保護基がベンジル
オキシカルボニル基である場合には、適当な溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン）中、パラジウム−炭素触媒の
存在下、接触還元により実施することができる。

【００４９】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の原
料化合物である一般式〔ＩＶ〕で示される化合物は、Ｗ
Ｏ ９２／０９５８９号公報に記載されており、同公報
に記載の方法で製造することができる。具体的には、化
合物〔ＩＶ〕は、一般式〔ＶＩ〕

【００５０】

【化８】

【００５１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式〔ＶＩＩ〕

【００５２】

【化９】

【００５３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を縮合させ、次いで、オキサゾ
リジン環の開裂及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の
除去工程に付すことにより製することができる。

【００５４】化合物〔ＶＩ〕は、ＷＯ ９２／０９５８
９号公報またはテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ．
Ｌｅｔｔ．）、第３３巻、５１８５頁（１９９２年）に
記載の方法に準じ、例えば下記化学反応式のようにして
製造することができる。

【００５５】

【化１０】

【００５６】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ
⁶ はエステル残基を表し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は同一又は異な
って、低級アルキル基またはフェニル基を表し、Ｘは前
記と同一意味を有する。） また、上記化学反応式記載の化合物〔ＸＩ〕は、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒ
ｇ． Ｃｈｅｍ．）、第５５巻、１９５７頁（１９９０
年）記載の方法で製造することもでき、下記化学反応式
に従い合成することができる。

【００５７】

【化１１】

【００５８】（式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） 従って、例えば、Ｘが２，４−ジフルオロフェニル基で
ある化合物〔ＶＩ〕は、（２’，４’−ジフルオロ）け
い皮酸メチルエステルをジヒドロキシ化した後、２位水
酸基を脱離させて３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステルを製
し、次いで金属アジドでアジ化し、生成物を接触還元し
た後、アミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保
護して３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステルとし、該化合物のｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ基及び水酸基をイソプロピリデ
ン基で保護した後、エステル基を加水分解することによ
り製することができる。

【００５９】化合物〔ＶＩＩ〕は特開平１−３０５０７
７号公報または特開昭６３−３０４７９号公報に記載さ
れており、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７位水
酸基及び／又は１０位水酸基を所望により保護すること
により製することができる。

【００６０】化合物〔ＩＩＩ〕は、一般式〔ＸＶＩＩ
Ｉ〕

【００６１】

【化１２】

【００６２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、その塩またはその反応性誘導
体と、一般式〔ＸＩＸ〕

【００６３】

【化１３】

【００６４】（但し、Ｒ⁹ は水素原子またはエステル残
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物を反応させ、要すればエステル残基を除去
することにより製することができる。

【００６５】なお、本発明において、低級アルカノイル
基又は低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル
基、ピバロイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基等炭素数２〜７、とりわけ２〜５のものがあげら
れる。低級アルケニル基又は低級アルキニル基として
は、炭素数２〜６のものがあげられる。ハロゲン原子と
しては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素があげられる。

【００６６】また、本明細書において、タキサンもしく
はタキサン骨格とは、下式

【００６７】

【化１４】

【００６８】で示されるジテルペン骨格を表す。

【００６９】実験例１ 〔腹腔内移植Ｂ１６メラノーマに対する作用〕Ｂ１６メ
ラノーマの固形腫瘍ホモジネート（２０％ｗ／Ｖ）０．
５ｍｌを雄性ＢＤＦ₁ マウス腹腔内に移植し、移植翌日
より被験化合物を１日１回４日間腹腔内投与した。抗腫
瘍効果は、薬剤投与群の平均生存日数と対照群（薬剤無
処置群）のそれとを比較して、次式に従い、求めた延命
率（％）で示した。結果は、下記第１表の通りである。

【００７０】

【数１】

【００７１】

【表１】

【００７２】実験例２ 〔鼠蹊部皮下移植Ｂ１６メラノーマに対する作用〕Ｂ１
６メラノーマの固形腫瘍ホモジネート（２０％ｗ／Ｖ）
０．２ｍｌを雄性ＢＤＦ₁ マウス鼠蹊部皮下に移植し、
移植翌日より被験化合物を１日１回５日間静脈内投与し
た。抗腫瘍効果は、薬剤投与群の平均生存日数と対照群
（薬剤無処置群）のそれとを比較して、次式に従い、求
めた延命率（％）で示した。結果は、下記第２表の通り
である。

【００７３】

【数２】

【００７４】

【表２】

【００７５】

【製造例】 製造例１ （１）４α−アセトキシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニ
ルオキシ〕−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エ
ポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ビス（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）タキス
−１１−エン−９−オン・ギ酸塩６６３ｍｇ、炭酸水素
ナトリウム１５１ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌ
の混合物に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２６２ｍｇの
テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を氷−アセトン浴で冷却
しながら滴下した後、室温で１８時間撹拌する。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解
する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４α−アセ
トキシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオニルオキシ〕−２α−ベンゾイルオキシ−５
β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β
−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオ
キシ）タキス−１１−エン−９−オン５２３ｍｇを得
る。物性値は文献〔テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ）、第４５巻、４１７７頁（１９８９年）、化合
物７ａ〕に一致した。

【００７６】（２）４α−アセトキシ−１３α−〔（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルオキシ〕
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
β−ヒドロキシ−７β，１０β−ビス（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルオキシ）タキス−１１−エ
ン−９−オン５０５ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ
溶液に（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−エトキシカルボニルプロピオニルオキシ）酢酸
１８５ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１２９ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇを
加え、室温で４時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を
減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製して、４α−アセトキシ−１３α−
｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−〔（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−エトキシカルボニルプロピオニルオキ
シ）アセトキシ〕−３−フェニルプロピオニルオキシ｝
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
β−ヒドロキシ−７β，１０β−ビス（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルオキシ）タキス−１１−エ
ン−９−オン４３４ｍｇを得る。

【００７７】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３６０，
１７６０，１７３０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９１（ＭＨ⁺ ） （３）４α−アセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
〔（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−エトキシカルボニルプロピオニルオキシ）アセトキ
シ〕−３−フェニルプロピオニルオキシ｝−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン
４１２ｍｇのメタノール−酢酸（１２ｍｌ−３ｍｌ）溶
液に亜鉛１ｇを加え、６０℃で３０分間撹拌する。反応
液を冷却後、亜鉛をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣を
酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製
して、４α−アセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（３
Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エト
キシカルボニルプロピオニルオキシアセトキシ〕−３−
フェニルプロピオニルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキ
シ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリ
ヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン２２０ｍｇを
得る。

【００７８】ｍ．ｐ．：１３０−１３４℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１１４３（ＭＨ⁺ ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４００，１７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１２（３Ｈ，ｓ），
１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｍ），
１．６４（１Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８
５（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．１５（１
Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５，１７），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１
７），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５−
４．２５（５Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．５７−４．７０（３Ｈ，ｍ），４．９５（１
Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，
ｓ），５．４５−５．５５（３Ｈ，ｍ），５．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），
６．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（１０Ｈ，
ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），
８．１０（２Ｈ，ｍ）。

【００７９】製造例２ （１）４α−アセトキシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオニルオキシ〕−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキ
シ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン
５．６３ｇのメタノール−酢酸（２２０ｍｌ−５０ｍ
ｌ）溶液に、亜鉛１１．１２ｇを加え、６０℃で１．５
時間撹拌する。反応液を冷却後、亜鉛をろ去し、ろ液を
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１〜１：２）で精製した後、ヘキサンで結晶化
して、４α−アセトキシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオニルオキシ〕−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１
０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン
２．８６ｇを得る。物性値は文献〔テトラヘドロン（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第４５巻、４１７７頁（１９
８９年）、化合物１０ａ〕に一致した。

【００８０】（２）アルゴン雰囲気下、（（３Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシカル
ボニルプロピオニルオキシ）酢酸３２８ｍｇのテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ溶液を氷−アセトン浴で冷却し、クロ
ロギ酸イソプロピル１２３ｍｇとトリエチルアミン９４
ｍｇを加え、０℃以下で３０分撹拌した。この反応液に
４α−アセトキシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピオニルオキシ〕−２α−ベンゾイル
オキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−
トリヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン１５０ｍ
ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下し、０℃以下
で４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で
精製して、４α−アセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
〔（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−エトキシカルボニルプロピオニルオキシ）アセトキ
シ〕−３−フェニルプロピオニルオキシ｝−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１
０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン１
６７ｍｇを得る。

【００８１】物性値は製造例１（３）記載の通りであ
る。

【００８２】製造例３−２７ 対応原料化合物を製造例１または２と同様に処理するこ
とにより、第３〜１３表記載の化合物を得る。（表中、
Ｃ₆ Ｈ₅ はフェニル基を表す。）

【００８３】

【表３】

【００８４】

【表４】

【００８５】

【表５】

【００８６】

【表６】

【００８７】

【表７】

【００８８】

【表８】

【００８９】

【表９】

【００９０】

【表１０】

【００９１】

【表１１】

【００９２】

【表１２】

【００９３】

【表１３】

【００９４】

【表１４】

【００９５】製造例２８ ４α−アセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（（３Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシ
カルボニルプロピオニルオキシ）アセトキシ〕−３−フ
ェニルプロピオニルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒ
ドロキシタキス−１１−エン−９−オン２０５ｍｇのテ
トラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭
素（５０％含水）０．１５ｇ及びメタンスルホン酸１４
μｌを加え、水素雰囲気下、２時間攪拌する。触媒をろ
去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加
える。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテル−酢酸
エチル混液及びジエチルエーテルで洗浄、乾燥して、４
α−アセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（（３Ｓ）−
３−アミノ−３−エトキシカルボニルプロピオニルオキ
シ）アセトキシ〕−３−フェニルプロピオニルオキシ｝
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
β，７β，１０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン
−９−オン・メタンスルホン酸塩１７２ｍｇを得る。

【００９６】溶解度：５ｍｇ／ｍｌ（生理食塩水） ｍ．ｐ．：１６５−１７０℃（分解） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１００９（ＭＨ⁺ ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４００，１７５０，１
７２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：０．９８（６Ｈ，
ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３
８（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．６９（３
Ｈ，ｓ），２．２０−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．２２
（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．０１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．６），３．０９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．６），３．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７−４．０７（３Ｈ，ｍ），
４．１７−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），４．７８−５．１３（６Ｈ，ｍ），５．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｔ），７．３５−７．４４
（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．
９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．４４（３Ｈ，ｂｒｓ）。

【００９７】製造例２９−５３ 対応原料化合物を製造例２８と同様に処理して、第１４
〜２４表記載の化合物を得る。表中、溶解度は生理食塩
水に対する溶解性を示す。

【００９８】

【表１５】

【００９９】

【表１６】

【０１００】

【表１７】

【０１０１】

【表１８】

【０１０２】

【表１９】

【０１０３】

【表２０】

【０１０４】

【表２１】

【０１０５】

【表２２】

【０１０６】

【表２３】

【０１０７】

【表２４】

【０１０８】

【表２５】

【０１０９】

【表２６】

【０１１０】

【表２７】

【０１１１】製造例５４ タキソール（＝４α，１０β−ジアセトキシ−１３α−
〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオニルオキシ〕−２α−ベン
ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジ
ヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン）０．１５ｇ
のジクロロメタン８ｍｌ溶液に（３Ｓ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−エトキシカルボニルプロ
ピオニルオキシ酢酸１８６ｍｇ及びＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１２７ｍｇを加え、室温で２６
時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝２：４：１）で精
製して、４α，１０β−ジアセトキシ−１３α−｛（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−〔（（３Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシ
カルボニルプロピオニルオキシ）アセトキシ〕−３−フ
ェニルプロピオニルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシタ
キス−１１−エン−９−オン２０９ｍｇを得る。

【０１１２】ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８９（ＭＨ
⁺ ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３２０，１７５０，１
７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１１（３Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），
１．７１（１Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．９
３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，
ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，
ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），
２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，
ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），
５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，８Ｈ
ｚ），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３０
（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１６Ｈ，ｍ），７．７
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）。

【０１１３】製造例５５ ４α，１０β−ジアセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３
Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−〔（（３Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシカルボ
ニルプロピオニルオキシ）アセトキシ〕−３−フェニル
プロピオニルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキシ−５
β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシタキス
−１１−エン−９−オン１９５ｍｇを製造例２８と同様
に処理することにより、４α，１０β−ジアセトキシ−
１３α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２
−〔（（３Ｓ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル
プロピオニルオキシ）アセトキシ〕−３−フェニルプロ
ピオニルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシタキス−１１
−エン−９−オン・メタンスルホン酸塩を得る。

【０１１４】溶解度：０．３ｍｇ／ｍｌ（生理食塩水） ｍ．ｐ．：１１３−１１５℃（分解） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１０５５（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：０．９９（３Ｈ，
ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，
ｓ），１．５９−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．
３１（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２０
（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９−３．１
（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．９−４．４（６Ｈ，ｍ），４．８２−４．８６（４
Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５０−５．５６（１Ｈ，ｍ），
５．８（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．２−
８．０（１５Ｈ，ｍ），８．４３（３Ｈ，ｂｒｓ），
９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

【０１１５】製造例５６ （１）アルゴン雰囲気中、（３Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−エトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシ酢酸９７２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液を−１０℃に冷却する。トリエチルアミン２７８
ｍｇ及びクロロ炭酸イソプロピル３３７ｍｇを加え、３
０分間攪拌する。反応混合物に４α−アセトキシ−１３
α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）プロピオニルオキシ〕−２α−ベンゾイルオキシ
−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒ
ドロキシタキス−１１−エン−９−オン４５４ｍｇのテ
トラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、更に７時間攪
拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２
０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去して、得られる残査をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン（２：１）〕で精製し、４α−アセトキシ−１３α−
｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−〔（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−エトキシカルボニルプロピオニルオキ
シ）アセトキシ〕−３−（４−フルオロフェニル）プロ
ピオニルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロキシタ
キス−１１−エン−９−オン５４４ｍｇを得る。

【０１１６】物性値は製造例２４で得られた化合物と同
一であった。

【０１１７】（２）４α−アセトキシ−１３α−｛（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−〔（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−エトキシカルボニルプロピオニルオキシ）ア
セトキシ〕−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニ
ルオキシ｝−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エ
ポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロキシタキス−
１１−エン−９−オン５２０ｍｇのテトラヒドロフラン
５０ｍｌ溶液にメタンスルフォン酸０．０３２ｍｌ及び
パラジウム−炭素２５０ｍｇを加える。室温、常圧で１
時間接触水素添加する。反応混合物から触媒をろ別した
後、ろ液を濃縮する。濃縮液にジエチルエーテルを加
え、氷浴で冷却しながら、３０分間攪拌する。析出物を
グラスフィルターを用いてろ取し、ジエチルエーテルで
よく洗浄する。減圧で乾燥し、４α−アセトキシ−１３
α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−〔（（３Ｓ）−３−アミノ−３−エト
キシカルボニルプロピオニルオキシ）アセトキシ〕−３
−（４−フルオロフェニル）プロピオニルオキシ｝−２
α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，
７β，１０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン−９
−オン・メタンスルホン酸塩を得る。

【０１１８】物性値は製造例５０で得られた化合物と同
一であった。

【０１１９】参考例１ （１）フェリシアン化カリウム９．８８ｇ及び炭酸カリ
ウム４．１４ｇのｔｅｒｔ−ブタノール−水（１：１）
１００ｍｌ溶液に、１，４−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキ
ニジル）フタラジン７８ｍｇを加え、室温で３０分間撹
拌する。反応液にリン酸を加えてｐＨを約１１に調整
し、四酸化オスミウムのトルエン溶液（０．４Ｍ）０．
０５ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を氷
浴で冷却し、（２’，４’−ジフルオロ）けい皮酸メチ
ルエステル１．９８ｇを加えた後、室温で一晩撹拌す
る。反応液を氷浴で冷却し、亜硫酸ナトリウム１５ｇを
加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルを加え、
有機層を分取する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、更にジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピオン
酸メチルエステル１．７３ｇを得る。

【０１２０】［α］_D ²⁰ −１０．０°（ｃ＝１，クロ
ロホルム） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４４０，３３６０，１
７５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．０，５．９Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．０，７．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．
９２（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ）。

【０１２１】（２）アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロキシプロピオン酸メチルエステル９５５ｍｇのジク
ロロメタン３０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド９４０ｍｇ及びトリエチルアミン６
２４ｍｇを加える。０℃で３日間撹拌した後、反応液を
水洗、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）プロピオン酸メチルエステル
１．１５ｇを得る。

【０１２２】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３５００，
１７４５ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ⁺ ＋Ｎａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），
２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，
ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），
７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ）。

【０１２３】（３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）プロピオン酸メチルエステル
１．１２ｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、水
０．２６ｍｌ及び炭酸カリウム１．２０ｇを加え、室温
で一晩撹拌する。反応液に酢酸エチルと氷水を加え、有
機層を分取する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，３−エポキシプロピオン酸メチルエステル５０２
ｍｇを得る。

【０１２４】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１７６０，
１７４０ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ⁺ ＋Ｎａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．６０（３Ｈ，ｓ），
３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，
ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ）。

【０１２５】（４）アルゴン雰囲気下、（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポ
キシプロピオン酸メチルエステル２３７ｍｇのメタノー
ル−水（８：１）９ｍｌ溶液にギ酸メチル１ｍｌ及びア
ジ化ナトリウム３６０ｍｇを加え、５０℃で４３時間撹
拌する。反応液を冷却し、酢酸エチルと氷水を加え、有
機層を分取する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
２７４ｍｇを得る。

【０１２６】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４８０，
２１２０，１７５０ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．７Ｈｚ），５．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｍ），
６．９６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ）。

【０１２７】（５）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−アジド−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸メチルエステル５１９ｍｇの酢酸エチル２０ｍ
ｌ溶液に重炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル５２９ｍｇと１０％
パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下（１
気圧）で室温で９時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し
て（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル５９４ｍｇを得
る。

【０１２８】［α］_D ²⁰ −１３．５９°（ｃ＝１，ク
ロロホルム） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３５００，３３８０，１
７４０，１６８０ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），
３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．８６（３
Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ），５．３９（１Ｈ，
ｂｒ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．８−６．９（２
Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ）。

【０１２９】（６）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
５１５ｍｇのベンゼン３０ｍｌ溶液に、イソプロペニル
メチルエーテル０．３ｍｌとピリジニウムｐ−トルエン
スルホネート３９ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌す
る。更に９０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却
し、イソプロペニルメチルエーテル０．３ｍｌを加え、
９０℃で３０分間撹拌する。再び室温まで冷却し、イソ
プロペニルメチルエーテル０．１５ｍｌを加え、９０℃
で４時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；トルエン：酢
酸エチル＝５０：１）で精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキサゾリ
ジンカルボン酸メチルエステル４２８ｍｇを得る。

【０１３０】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１７６０，
１７４０，１７００ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ⁺ ＋Ｎａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１９（９Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，
ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ）。

【０１３１】（７）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２，４−
ジフルオロフェニル）−５−オキサゾリジンカルボン酸
メチルエステル４０２ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液
に、氷冷下、水酸化リチウム３１ｍｇの水５ｍｌ溶液を
滴下する。室温で４５分間撹拌した後、反応液を減圧下
濃縮し、濃縮液に水−ジエチルエーテルを加え、水層を
分取する。水層に氷冷下で１０％塩酸を加え、ｐＨを約
２とし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（２，４−ジフルオロフェニル）−５−オキサゾリジン
カルボン酸３８５ｍｇを得る。

【０１３２】ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３２００−２
９８０，１７４０，１７００，１６８０ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ⁺ ＋Ｎａ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２１（９Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），
４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７（１
Ｈ，ｂｒ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１
Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，
ｍ）。

【０１３３】参考例２ 参考例１と同様にして下記第２５表記載のカルボン酸化
合物を得る。

【０１３４】

【表２８】

【０１３５】参考例３ （１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−５−オキサゾリジンカルボン酸０．３６ｇ、
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２
０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−７β，１
０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン０．５７２
ｇ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド０．２１
１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．０３９ｇのト
ルエン２０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で２時
間３０分撹拌する。反応混合物を冷却後、不溶物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）で精製し、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−１３α−〔（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２，４−ジ
フルオロフェニル）オキサゾリジン−５−イルカルボニ
ルオキシ〕−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ
−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン
０．７２１ｇを得る。

【０１３６】ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３４（ＭＨ⁺
＋２） （２）４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１
３α−〔（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）オキサゾリジン−５−イルカルボニルオキ
シ〕−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７
β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン０．６
９４ｇのギ酸１５ｍｌ溶液を室温で１８時間撹拌する。
ギ酸を留去し、残渣に少量のエタノール及びジイソプロ
ピルエーテルを加え、析出物をろ取し、乾燥して、４α
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１３α−
〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオニルオキシ〕
−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１
０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン・ギ酸塩０．
５２６ｇを得る。

【０１３７】ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９４（ＭＨ⁺
＋２） （３）４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１
３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオニルオ
キシ〕−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７
β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルオキシ）タキス−１１−エン−９−オン・ギ酸
塩０．５２６ｇのテトラヒドロフラン１２ｍｌ溶液に、
炭酸水素ナトリウム０．１１６ｇを加え、次いで、氷冷
下に重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．２０１ｇのテトラ
ヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下する。混合物を室温で、
１８時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；トルエン：酢酸エチル＝
５：１）で精製して、４α−アセトキシ−２α−ベンゾ
イルオキシ−１３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオニルオキシ〕−
５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０
β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）タキス−１１−エン−９−オン０．２８８ｇを
得る。

【０１３８】ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１１９４（ＭＨ⁺
＋２） （４）４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１
３α−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシプロピオニルオキシ〕−５β，２０−エ
ポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ビス（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）タキス
−１１−エン−９−オン０．２６ｇのメタノール−酢酸
（１２ｍｌ−３ｍｌ）溶液に、亜鉛末０．７１ｇを加
え、６０℃に加熱し、１時間３０分撹拌する。混合物を
冷却後、亜鉛をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：３）で精製して、４α−アセト
キシ−２α−ベンゾイルオキシ−１３α−〔（２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオニルオキシ〕−５β，２０−エポキシ−１β，７
β，１０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン−９−
オン０．０９１ｇを得る。

【０１３９】ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４４０，
１７２０，１４６０，１３８０，１２７０，１２５０，
１１１０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：８４４（ＭＨ⁺ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１３（３Ｈ，ｓ），
１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．６
０（１Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｓ），１．７６（３
Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，
ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，
ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｍ），
４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，
ｂｒ），４．９６（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），５．２１
（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），５．
５３（１Ｈ，ｂｒｄ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．２９（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），６．８７（１
Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，
ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），７．６０（１
Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ） 参考例４ （１）参考例３−（１）と同様にして、対応原料化合物
から下記第２６表記載の化合物を得る。

【０１４０】

【表２９】

【０１４１】（２）参考例３−（２）と同様にして、対
応原料化合物から下記第２７表記載の化合物を得る。

【０１４２】

【表３０】

【０１４３】（３）参考例３−（３）と同様にして、対
応原料化合物から下記第２８表記載の化合物を得る。

【０１４４】

【表３１】

【０１４５】

【表３２】

【０１４６】（４）参考例３−（４）と同様にして、対
応原料化合物から下記第２９表記載の化合物を得る。

【０１４７】

【表３３】

【０１４８】

【表３４】

【０１４９】

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又
はその薬理的に許容しうる塩は、水溶性及び安定性が高
いと共に、優れた抗腫瘍活性を有する。例えば、化合物
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、Ｐ−３８８細
胞を腹腔内に移植したマウス、ヒト乳癌ＭＸ−１細胞を
皮下移植したヌードマウス或いはＢ１６メラノーマ細胞
を腹腔または皮下移植したマウスにおいて有意な抗腫瘍
作用及び延命効果を奏する。

【０１５０】また、化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容
しうる塩は、毒性が低く、水溶性が高い。例えば、４α
−アセトキシ−１３α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（（３Ｓ）−３
−アミノ−３−エトキシカルボニルプロピオニルオキ
シ）アセトキシ〕−３−フェニルプロピオニルオキシ｝
−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１
β，７β，１０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン
−９−オン・メタンスルホン酸塩（生理食塩水に対する
溶解度：５ｍｇ／ｍｌ）または４α−アセトキシ−１３
α−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−〔（（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２
−メトキシエトキシカルボニル）プロピオニルオキシ）
アセトキシ〕−３−フェニルプロピオニルオキシ｝−２
α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，
７β，１０β−トリヒドロキシタキス−１１−エン−９
−オン・メタンスルホン酸塩（生理食塩水に対する溶解
度：１０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤＦ1 マウスに１日４回腹腔
内投与（２５ｍｇ／ｋｇ）し、２０日間観察したが、死
亡例は認められなかった。

【０１５１】このため、本発明の医薬組成物は乳癌、卵
巣癌、肺癌、悪性黒色腫等の広範囲の腫瘍の治療に適用
することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 305/14 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ 407/12 ３０５ 407/12 ３０５ 409/12 ３０５ 409/12 ３０５ Ｃ０７Ｋ 5/062 // Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02 (Ｃ０７Ｄ 405/12 305:14 207:22） (Ｃ０７Ｄ 407/12 305:14 307:68） (Ｃ０７Ｄ 409/12 305:14 333:38）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ³ は
   低級アルカノイル基、Ｒ⁴ は置換もしくは非置換ベンゾ
   イル基、Ｒ⁵ は置換もしくは非置換低級アルコキシカル
   ボニル基（該低級アルコキシカルボニル基はシクロアル
   キル部分を有していてもよい）、置換もしくは非置換低
   級アルカノイル基又は置換もしくは非置換アリールカル
   ボニル基、Ｘは置換もしくは非置換アリール基、置換も
   しくは非置換低級アルケニル基又は置換もしくは非置換
   低級アルキニル基、Ｙはアミノ酸又はジペプチドの１つ
   のカルボキシル基から水酸基を除いた残基（当該残基中
   に存するアミノ基及び／又はカルボキシル基は保護され
   ていてもよい）、Ｚは式−Ｏ−または−ＮＨ−で示され
   る基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。〕で示される化
   合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてな
   る医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｙがα−もしくはβ−アミノ酸又はこれ
   らで構成されるジペプチドの１つのカルボキシル基から
   水酸基を除いた残基（当該残基中に存するアミノ基及び
   ／又はカルボキシル基は保護されていてもよい）である
   請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵ がハロゲン原子及び低級アルコキシ
   基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい低
   級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボニ
   ル基は３〜５員のシクロアルキル部分を有していてもよ
   い）、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカ
   ノイル基、１〜２個の低級アルコキシ基で置換されてい
   てもよいベンゾイル基、フランカルボニル基又はチオフ
   ェンカルボニル基、Ｘがハロゲン原子、低級アルキル基
   及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換
   されていてもよいフェニル基又は非置換低級アルケニル
   基、Ｙが天然アミノ酸もしくはその対掌体、又は天然ア
   ミノ酸もしくはその対掌体で構成されるジペプチドの１
   つのカルボキシル基から水酸基を除いた残基 (当該残基
   中に存するアミノ基はベンジルオキシカルボニル基で、
   またカルボキシル基は低級アルコキシ基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基で保護されていてもよく、アミ
   ド化されていてもよい）である請求項１または２記載の
   医薬組成物。
4. 【請求項４】 Ｘがハロゲン原子及び低級アルコキシ基
   から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェ
   ニル基である請求項３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｙがアスパラギン、アスパラギン酸、プ
   ロリン、グリシン、アラニンもしくはβ−アラニン、又
   はこれらアミノ酸で構成されるジペプチドの１つのカル
   ボキシル基から水酸基を除いた残基（当該残基中に存す
   るアミノ基はベンジルオキシカルボニル基で、またカル
   ボキシル基は低級アルコキシ基で置換されていてもよい
   低級アルキル基で保護されていてもよく、アミド化され
   ていてもよい）である請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 Ｙがアスパラギン酸、プロリン、グリシ
   ン、アラニン、β−アラニン又はグリシルグリシンの１
   つのカルボキシル基から水酸基を除いた残基（当該残基
   中に存するアミノ基はベンジルオキシカルボニル基で、
   またカルボキシル基は低級アルコキシ基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基で保護されていてもよく、アミ
   ド化されていてもよい）である請求項５記載の医薬組成
   物。
7. 【請求項７】 Ｒが水素原子、Ｒ³ がアセチル基、Ｒ⁴
   がベンゾイル基、Ｒ⁵ がハロゲン原子及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい
   低級アルコキシカルボニル基（該低級アルコキシカルボ
   ニル基は３〜５員のシクロアルキル部分を有していても
   よい）、Ｘがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選
   ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル
   基、Ｙがアラニル基、プロリル基、グリシルグリシル基
   またはβ−アスパルチル基（カルボキシル基は低級アル
   コキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基で保護
   されていてもよく、アミド化されていてもよい）、ｎが
   １、２または４である請求項６記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁵ が低級アルコキシカルボニル基であ
   り、Ｙがアラニル基、プロリル基、グリシルグリシル基
   またはβ−アスパルチル基（カルボキシル基は低級アル
   コキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基で保護
   されていてもよい）である請求項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 抗腫瘍薬である請求項１、２、３、４、
   ５、６、７又は８記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 乳癌、卵巣癌、肺癌又は悪性黒色腫の
    治療薬である請求項９記載の医薬組成物。