RO121269B1 - Taxani substituiţi cu carbonat la c10, folosiţica agenţi antitumorali - Google Patents

Taxani substituiţi cu carbonat la c10, folosiţica agenţi antitumorali Download PDF

Info

Publication number
RO121269B1
RO121269B1 ROA200101082A RO200101082A RO121269B1 RO 121269 B1 RO121269 B1 RO 121269B1 RO A200101082 A ROA200101082 A RO A200101082A RO 200101082 A RO200101082 A RO 200101082A RO 121269 B1 RO121269 B1 RO 121269B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pyridyl
thienyl
furyl
coox
cox
Prior art date
Application number
ROA200101082A
Other languages
English (en)
Inventor
A. Holton Robert
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of RO121269B1 publication Critical patent/RO121269B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la taxani substituiţi cu carbonat la C10, cu formula generală: (locformulă), utilizaţi ca agenţi antitumorali.

Description

Invenția prezentă se referă la taxani substituiți la C10 cu carbonat, utilizați ca agenți antitumorali.
Familia taxanilor din clasa terpenelor, ai cărei membri sunt baccatin III și taxolul, a fost un subiect de un interes considerabil atât în domeniul biologic, cât și chimic. Taxolul însuși este folosit ca agent chimioterapie al cancerului și posedă un spectru larg de activitate inhibitoare a tumorilor. Taxolul are o configurație 2*R, 3'S și următoarea structură:
în care Ac este acetil.
Colin și colab. au publicat în brevetul US 4814470 că anumiți analogi de taxol au o activitate semnificativ mai mare decât aceea a taxolului. Unul dintre acești analogi, denumit în mod obișnuit docetaxel, are următoarea formulă de structură:
Deși taxolul și docetaxelul sunt agenți utili chemoterapeutici, există limitări ale eficacității lor, incluzând eficacitea limitată față de anumite tipuri de cancere și toxicitatea față de subiecți atunci când este administrat în anumite doze. Astfel, persistă nevoia de agenți chimioterapici noi, cu eficacitate îmbunătățită și toxicitate scăzută.
Printre scopurile invenției prezentese numără deci prepararea de taxani care se pot compara favorabil cu taxolul și docetaxelul cu privire la eficacitatea lor ca agenți antitumorali și cu privire la toxicitate. în general, acești taxani posedă un substituent carbonat la C(10), un substituent hidroxi la C(7) și o serie de substituenți la C(2), C(9), C(14)în catena laterală.
Pe scurt, prezenta invenție se referă la compoziții de taxani, per se, la compoziții farmaceutice conținând taxan, la purtători farmaceutic acceptabili, și la metode de administrare.
într-o variantă preferată, prezenta invenție se referă la taxani cu structura (1):
(1)
RO 121269 Β1 în care:1
R2 este aciloxi;
R7 este hidroxi;3
R9 este ceto, hidroxi sau aciloxi;
R10 este carbonat;5
R14 este hidrogen sau hidroxi;
X3 este heterociclo;7
X5 este -COX10, -COOX10, sau -CONHX10;
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit, sau heterociclo;9
Ac este acetil; și
R7, R9 și R10 au independent configurație stereochimică alfa sau beta.11 într-un exemplu de realizare, R2 este un ester (R2aC(O)O-), un carbamat (R2aR2bNC(O))-), un carbonat (R2aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R2aSC(O)O-) în care R2a și 13 R2b sunt independent hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil sau heterociclo substituite. într-un exemplu preferat de realizare, R2 este un ester (R2aC(O)O-), în care R2a este fenil, furii, tienil 15 sau piridil substituiți sau nesubstituiți. într-un exemplu de realizare preferat în mod particular, R2 este benzoiloxi. 17 în timp ce R9 este ceto într-un exemplu de realizare din prezenta invenție, în alte exemple de realizare Rg poate avea o configurație stereochimică alfa sau beta, preferabil 19 configurație stereochimică beta, și poate, de exemplu, a- sau β-hidroxi sau a- sau β-aciloxi.
De exemplu, atunci când Rg este aciloxi, poate fi un ester (R9aC(0)0-), un carbamat 21 (R9aR9bNC(O)-), un carbonat (R9aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R9aSC(O)O-) în care R9a și
R9b sunt independent hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil sau heterociclo substituiți. Dacă Rg 23 este un ester (RgaC(O)O-), R9a este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, arii substituit sau nesubstituit sau hetero substituit sau nesubstituit. Chiar și mai 25 bine, R9 este un ester (R9aC(0)0-), în care Rga este fenil substituit sau nesubstituit, furii substituit sau nesubstituit sau tienil substituit sau nesubstituit, sau piridil substituit sau 27 nesubstituit. într-un exemplu de realizare Rg este (R9aC(O)O-), în care R9a este metil, etil, propil (liniar, ramificat sau ciclic), butii (liniar, ramificat sau ciclic), pentil (liniar, ramificat sau 29 ciclic), sau hexil (liniar, ramificat sau ciclic). într-un alt exemplu de realizare Rg este (R9aC(O)O-), în care R9a este metil substituit, etil substituit, propil (liniar, ramificat sau ciclic) 31 substituit, butii (liniar, ramificat sau ciclic) substituit, pentil (liniar, ramificat sau ciclic) substituit, sau hexil (liniar, ramificat sau ciclic) substituit, în care substituenții sunt aleși din grupul 33 constând în heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amicio, tiol, cetal, acetal, ester și alte porțiuni, clar nu porțiuni conținând 35 fosfor.
într-un exemplu de realizare, R10 este R10aOCOO- în care R10a este (i) alchil C, până 37 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ci- 39 clic), precum etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit (liniar sau ramificat), precum etinil, propiil, butinil, sau hexinil; (iv) fenil 41 substituit sau nesubstituit; sau (v) heterociclo substituit sau nesubstituit precum furii, tienil sau piridil. Substituenții pot fi hidrocarbil sau orice heteroatom conținând substituenți 43 identificați oriunde pentru hidrocarbil substituiți. într-un exemplu preferat de realizare, R10a este metil, etil, propil liniar, ramificat sau ciclic, butii liniar, ramificat sau ciclic, hexil liniar, 45 ramificat sau ciclic, propenil liniar sau ramificat, izobutenil, furii sau tienil. într-un alt exemplu de realizare R10 este etil substituit, propil substituit (liniar, ramificat sau ciclic), propenil 47 substituit (liniar sau ramificat), izobutenil substituit, furii substituit sau tienil substituit în care
RO 121269 Β1 substituentul (ții) este/sunt selectat(ți) din grupul constând din porțiuni heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și eter, dar nu porțiuni conținând fosfor.
Exemplele de substituenți X3 includ radicali heteroaromatici conținând un inel de 5 sau 6 atomi. Exemplele preferate de substituenți includ furii, tienil și piridil.
Exemplele de substituenți X5 includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 în care X10 este alchil, alchenil, fenil sau heteroaromatic substituit sau nesubstituit. Exemplele preferate de substituenți X5 includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 în care X10 este (i) alchil C, până la C8substituit sau nesubstituit precum metil, etil, propil substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), butii (liniar, ramificat sau ciclic), pentil (liniar, ramificat sau ciclic), sau hexil (liniar, ramificat sau ciclic); (ii) alchenil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit precum etenil, propenii substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), butenil (liniar, ramificat sau ciclic), pentenil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexenil (liniar, ramificat sau ciclic); (iii) alchinil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit precum etinil, propinil (liniar sau ramificat), butinil (liniar sau ramificat), pentinil (liniar sau ramificat), sau hexinil (liniar sau ramificat) substituiți sau nesubstituiți; (iv) fenil substituit sau nesubstituit sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit precum furii, tienil sau piridil, în care substituentul(ții) este/sunt selectat(ți) din grupul constând în heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și alte porțiuni, dar nu porțiuni conținând fosfor.
într-o altă variantă de realizare, prezenta invenție se referă la taxani cu structura (2):
(2) în care:
R7 este hidroxi;
R10 este carbonat;
X3 este heterociclo;
X5 este -COX10, -COOX10, sau -CONHX10; și
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit, sau heterociclo.
De exemplu, în aceste exemplu preferat de realizare în care taxanul corespunde structurii (2), R10 poate fi R10aOCOO- în care R10a este metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil substituiți sau nesubstituiți, mai bine metil, etil sau propil substituiți sau nesubstituiți, chiar și mai bine, metil, etil substituiți sau nesubstituiți, și, mai bine, metil sau etil nesubstituiți. în timp ce R7a este selectat dintre aceștia, într-un exemplu de realizare X3 este heterociclo, de preferință furii, tienil sau piridil. în timp ce R10a și X3 sunt selectați dintre aceștia, într-un exemplu de realizare X5 este selectat dintre -COX10 în care X10 este fenil, alchil sau heterociclo, mai bine fenil. Alternativ, în timp ce R10a și X3 sunt selectați dintre aceștia, într-un exemplu de realizare X5 este selectat dintre -COX10 în care X10 este fenil sau heterociclo, mai bine fenil, sau X5 este -COOX10 în care X10 este alchil, preferabil f-butil. Printre cele mai mult
RO 121269 Β1 preferate exemple de realizare, sunt deci taxanii corespunzând structurii 2, în care (i) X5 este 1 -COOX10 în care X10 este fert-butil sau X5 este -COX10 în care X10 este fenil, (ii) X3 este furii, tienil, sau piridil și (iii) R10a este metil, etil sau propil nesubstituiți, mai bine metil sau etil. 3
Printre exemplele preferate de realizare sunt taxanii corepunzând structurii 1 sau 2 în care R10 este R10aOCOO- în care R10a este metil. în acest exemplu de realizare, X3 este 5 preferabil cicloalchil, izobutenil sau heterociclo, de preferință heterociclo, chiar și de preferință furii, tienil sau piridil; și X5este preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, 7 de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil. într-o alternativă din acest exemplu de realizare, X3 esteheterociclo; X5 este benzoil, 9 alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, și chiar, de preferință, t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este 11 hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau t- 13 amiloxicarbonil, chiar și de preferință t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. în altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 15 benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 17 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonif, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau 19 f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 21 benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau familoxicarbonil, chiar și de preferință t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 23 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterocicio; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil 25 sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; 27 X5este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 est benzoil, Rg este aciloxi și 29 R14 este hidrogen. în fiecare dintre alternativele acestui exemplu de realizare, atunci când taxanul are structura (1), R7 și R10 pot avea fiecare configurație stereochimcă beta, R7 și R10 31 pot avea fiecare configurație stereochimică alfa, R7 poate avea configurație stereochimică alfa în timp ce R10 are configurație stereochimică beta sau R7 poate avea configurație 33 stereochimică beta în timp ce R10 are configurație stereochimică alfa.
De asemenea, exemplele preferate de realizare sunt taxanii corespunzând structurii 35 (1) sau (2) în care R10 este R10aOCOO- în care R10a este etil. în acest exemplu de realizare, X3 este preferabil cicloalchil, izobutenil, fenil, fenil substituit precum p-nitrofenil sau hetero- 37 ciclo, de preferință heterociclo, chiar și de preferință furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f- 39 amiloxicarbnil. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, t-butoxicarbonil 41 sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; 43 X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și 45 R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo;
X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil 47 sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și
RO 121269 Β1
R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterocicio; X5este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, chiar și, de preferință, t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, chiar și de preferință t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, tbutoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, chiar și, de preferință, t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidrogen. în fiecare dintre alternativele acestui exemplu de realizare, atunci când taxanul are structura (1), R7 și R10 pot avea fiecare configurație stereochimcă beta, R7 și R10 pot avea fiecare configurație stereochimică alfa, R7 poate avea configurație stereochimică alfa în timp ce R10 are configurație stereochimică beta sau R7 poate avea configurație stereochimică beta, în timp ce R10 are configurație stereochimică alfa.
De asemenea, printre exemplele preferate de realizare sunt taxanii corespunzând structurii 1 sau 2, în care R10 este R10aOCOO- în care R10aeste propil. în acest exemplu de realizare, X3 este heterociclo, de preferință furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbnil. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau familoxicarbonil, chiar și, de preferință, f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, aicoxicarbonil sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, mai bine benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și, de preferință, f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și de preferință t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidrogen. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, chiar și, de preferință, f-butoxicarbonil; R2este benzoil, Rgeste aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestui exemplu de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil, sau heterociciocarbonil, de preferință benzoil, fbutoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, chiar și de preferință t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidrogen. în fiecare dintre alternativele acestui exemplu de realizare, atunci când taxanul are structura 1, R7 și R10 pot avea fiecare configurație stereochimcă beta, R7 și R10 pot avea fiecare configurație stereochimică alfa, R7 poate avea configurație stereochimică alfa, în timp ce R10 are configurație stereochimică beta sau R7 poate avea configurație stereochimică beta, în timp ce R10 are configurație stereochimică alfa.
RO 121269 Β1
Taxanii având formula generală 1 pot fi obținuți prin tratarea unei β-lactame cu un alcoxid având nucleul tetraciclic de taxan și un substituent oxid metalic la C(13) pentru a forma compuși având un substituent (3-amido ester la C( 13), după cum este descris complet în Holton, brevetul US 5466864, urmat de îndepărtarea grupelor protectoare hidroxi. βLactama ar următoarea formulă structurală (3):
(3) în care P2 este o grupare protectoare pentru hidroxi și X3 și X5 sunt definiți ca mai sus și alcoxidul are formula structurală (4):
(4) în care M este un metal sau amoniu, P7 ete o grupare protectoare hidroxi și R10 este definit ca mai sus.
Alcoxidul poate fi preparat din 10-deacetilbaccatin III prin formarea selectivă a carbonatului grupei hidroxil C-10 și apoi protejarea grupei hidroxil C-7 (după cum este descris complet în Hoiton și colab., cererea de brevet PCT Patent Application WO 99/09021, urmată de tratarea cu o amidă metalică. Agenții de acilare care pot fi utilizați pentru acilarea selectivă a grupei hidroxil C(10) din taxan includ dimetildicarbonat, dietildicarbonat, d/'-t-butildicarbonat, dibenzildicarbonat și alții. în timp ce acilarea grupei hidroxi C(10) din taxan se va desfășura cu o viteză adecvată pentru mulți agenți de acilare, s-a descoperit că viteza de reacție poate fi crescută prin includerea unui acid Lewis în amestecul de reacție. Acizii Lewis preferați includ clorură de zinc, clorură de staniu, triclorură de ceriu, clorură cuproasă, triclorură de lantan, triclorură de disproziu, și triclorură de yterbiu. Clorură de zinc sau triciorura de ceriu sunt preferate, în particular atunci când agentul de acilare este un dicarbonat.
Derivații de 10-deacetilbaccatin III având sbstituenți alternativi la C(2), C(9) și C(14) și procedeele pentru prepararea lor sunt cunoscute în domeniu. Derivații de taxan având substituenți aciloxi alții decât benzoiloxi la C(2) pot fi preparați, de exemplu, după cum este descris în Hoiton și colab., brevetul US 5728725 sau Kingston și colab., brevetul US 6002023. Taxanii având substituenți aciloxi sau hidroxi la C(9) în locul grupei ceto pot fi preparați, de exemplu, după cum este descris în Hoiton și colab., brevetul US 6011056 sau Gunawardana și colab., brevetul 5352806. Taxanii având un substituent hidroxi beta la C(14) pot fi preparați din 14-hidroxi-10-deacetilbaccatin III în stare naturală.
RO 121269 Β1
Procedeele pentru prepararea și separarea β-lactamei ca materie primă sunt în general cunoscute în domeniu. De exemplu, β-lactama poate fi preparată după cum este descris în Hoiton, brevetul US 5430160 și amestecurile enantiomerice rezultate de β-lactame pot fi separate printr-o hidroliză stereoselectivă folosind o lipază sau o enzimă după cum este descris, de exemplu în Patel, brevetul US 5879929, Patel, brevetul US 5567614 sau un homogenat de ficat după cum este descris, de exemplu, în cererea de brevet PCT Patent Application 00/41204. într-un exemplu preferat de realizare, în care β-lactama este substituită cu furii în poziția C(4), β-lactama poate fi preparată după cum este ilustrat de următoarea schemă de reacții:
i
Eti pa B
Etapa C h5co tkaî dv* bou separ ηκ în care Ac este acetil, Nek este trietilamină, CAN este nitrat ceric de amoniu, și p-TsOH este acid p-toluensulfonic. Separarea ficatului de bou poate fi realizată, de exemplu, prin combinarea amestecului enantiomeric de β-lactamă cu o suspensie de ficat de bou (preparată, de exemplu, prin adăugarea de 20 g de ficat de bou înghețat într-un amestecător și apoi adăugarea unui tampon cu pH-u! 8 pentru a aduce la un volum total de 11).
Compușii cu formula 1 din prezenta invenție sunt utili pentru inhibarea creșterii tumorilor la mamifere incluzând ființele umane și sunt preferabil administrate sub formă de compoziții farmaceutice conținând o cantitate eficientă antitumoral dintr-un compus din prezenta invenție în combinație cu cel puțin un purtător farmaceutic sau farmacologic acceptabil. Purtătorul, cunoscut de asemenea în domeniu ca excipient, vehicul, auxiliar, adjuvant sau diluant, este orice substanță farmaceutic inertă, care conferă o consistență sau o formă potrivite compoziției, și nu diminuează eficacitatea terapeutică a compușilor antitumorali. Purtătorul este farmaceutic sau farmacologic acceptabil” dacă nu produce o reacție adversă, alergică sau alt fel de racție atunci când este administrat unui mamifer sau unei ființe umane, în mod adecvat.
RO 121269 Β1
Compozițiile farmaceutice conținând compuși antitumorali din prezenta invenție pot 1 fi formulate în orice mod convențional. Formularea protrivită este dependentă de calea de administrare aleasă. Compozițiile din invenție pot fi formulate pentru orice cale de admi- 3 nistrare, atât timp cât scopul urmărit este accesibil pe această cale. Căile adecvate de administrare includ, dar nu se limitează la, calea de administrare orală, parenterală (de exemplu, 5 intravenos, intraarterial, subcutanat, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal sau intrastemal), locală (nazal, transdermal, intraocular), intravezicală, 7 intratecală, enterală, pulmonară, intralimfatică, intracavitală, vaginală, transuretală, intradermală, aurală, intramamară, bucală, ortolocală, intratraheală, intralezională, percutanată, 9 endoscopică, transmucozală, subliguală și intestinală.
Purtătorii farmaceutici acceptabili pentru uzul în compozițiile din prezenta invenție 11 sunt binecunoscuți specialiștilor în domeniu și sunt selectați pe baza unui număr de factori·, compusul antitumoral particular utilizat, concentrația sa, stabilitatea și bioaccesibilitatea 13 inteționată; boala, tulburarea sau condiția care este tratată cu compoziția; subiectul, vârsta sa, dimensiunea sau condiția generală; calea de administrare. Purtătorii potriviți sunt ușor 15 determinați de specialiștii în domeniu (vezi, de exemplu, J. G. Nairn, în: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pag. 17 1492-1517, ale căror conținuturi sun incluse aici ca referințe.
Compozițiile sunt formulate preferabil ca tablete, pudre dispersate, pilule, capsule, 19 gelcapsule, capiete, geluri, lipozomi, granule, soluții, suspensii, emulsii, siropuri, elixiruri, troches, drajeuri, lozenges, sau orice alte forme de dozare care pot fi administrate oral. 21 Tehnicile și compozițiile pentru realizarea formelor de dozare orală, utile în prezenta invenție, sunt descrise în următoarele referințe: 7 Modern Pharmaceutics, Capitolele 9 și 10 (Banker 23 & Rhodes, Editori, 1979); Lieberman și colab., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); și Ansei, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms 2n Edition (1976). 25
Compozițiile pentru administrare orală, din invenție, cuprind o cantitate eficace antitumorală de compus din invenție într-un purtător farmaceutic acceptabil. Purtătorii potriviți 27 pentru dozaje solide includ zahărurile, amidonurile și alte substanțe convenționale incluzând lactoza, talcul, sucroza, gelatina, carboximetilceluloza, agarul, manitolul, sorbitolul, fosfatul 29 de calciu, carbonatul de calciu, carbonatul de sodiu, caolinul, acidul alginic, acacia, amidonul de porumb, amidonul de cartofi, zaharina de sodiu, carbonatul de magneziu, tragacantul, 31 celuloza microcristalină, dioxidul de siliciu coloidal, croscarmeloza de sodiu, talcul, stearatul de magneziu și acidul stearic. în continuare, astfel de forme de dozare solid pot fi neaco- 33 perite sau pot fi acoperite prin tehnicile cunoscute, de exemplu, pentru a înlătura dezintegrarea și absorbția. 35
Compușii antitumorali din prezenta invenție sunt de asemenea preferabil formulați pentru administrare parenterală, de exemplu, formulați pentru injecții pe cale intravenoasă, 37 intrearterială, subcutanată, rectală, intramusculară, intraorbitală, intracapsulară, intraspinală, intraperitoneală, sau intrasternaiă. Compozițiile din invenție pentru administrare parenterală 39 conțin o cantitate antitumorală eficace dintr-un compus antitumoral într-un purtător farmaceutic acceptabil. Formele de dozare potrivite pentru administrare parenterală includ soluții, 41 suspensii, dispersii, emulsii sau orice forme de dozare care pot fi adminisirate parenteral. Tehnicile și compozițiile pentru realizarea dozărilor parenterale sunt cunoscute în domeniu. 43 Purtătorii potriviți folosiți în formularea formelor de dozare lichidă pentru administrare orală sau parenterală includ solvenți neapoși, polari farmaceutic acceptabili precum uleiuri, 45 alcooli, amide, esteri, eteri, cetone, hidrocarburi și amestecurile lor, ca i apă, soluții saline, soluții de dextroză (de exemplu, DW5), soluții de electroliți sau orice alte lichide apoase, 47 farmaceutic acceptabile.
RO 121269 Β1
Solvenții potriviți neapoși, farmaceutic acceptabili polari includ dar nu se limitează la, alcooli (de exemplu, a-glicerol, β-glicerol, 1,3-butilenglicol, alcooli alifatici sau aromatici având 2-30 atomi de carbon precum metanol, etanol, propanoi, izopropanol, butanoi, tbutanol, hexanol, octanol, hidratde amilen, alcool benzilic, glicerina (glicerol), glicol, hexilen glicol, tetrahidrofurfuril alcool, alcool laurilic, alcool cetilic, sau alcool stearilic, esteri ai acizilor grași sau alcooli grași, precum polialchilen glicoli (de exemplu, polipropilen glicol, polietilen glicol), sorbitan, sucroză și colesterol); amide (de exemplu, dimetilacetamidă (DMA), benzoat de benzii DMA, dimetilformamida, N-(p-hidroxietil)-lactamida, N,N-dimetilacetamidă-amide, 2-pirolidinona, 1-metil-2-pirolidinona, sau polivinilpirolidona); esteri (de exemplu, 1-metil-2pirolidinona, 2-pirolidinona, acetat esteri precum monoacetina, diacetina, și triacetina, esterii alifatici sau aromatici precum caprilatul sau octanoatul de etil, alchil oleatul, benzii benzoatul, acetatul de benzii, dimetilsulfoxidul (DMSO), esteri ai glicerinei precum mono, di, sau trigliceril citrați sau tartrați, etil benzoați, etilacetați, etil carbonați, etil lactați, etil oleați, esteri ai acizilor grași ai sorbitanului, acizi grași derivați de la esteri PEG, gliceril monostearat, esteri gliceride precum mono, di, sau tri-gliceride, esteri de acizi grași precum izopropil miristat, derivați de acizi grași de la esteri PEG precum PEG-hidroxioieat și PEG-hidroxistearat, N-metil pirolidonă, pluronic 60, polioxietilen sorbitol oleic poliesteri precum poli(etoxilat)30_60 sorbitol poli(oleat)24, poli(oxietilen)15.20 monooleat, poli(oxietilen)15.20 mono 12-hidroxistearat, și poli(oxietilen)15_20 mono ricinoleat, polioxietilen sorbitan esteri precum polioxietilen sorbitan monooleat, polioxietilen-sorbitan monopaimitat, polioxietilen-sorbitan monolaurat, polioxietilen-sorbitan monostearat, și Polysorbate® 20,40, 60 sau 80 de la ICI Americas, Wilmington, DE, polivinilpirolidonă, alchilenoxi esteri ai acizilor grași modificați precum uleiul de castor polioxil 40 hidrogenat și uleiurile de castor polioxietilate (de exemplu, soluție Cremophor®EI sau soluție Cremophor®RH 40), esteri ai acizilor grași zaharide (adică produșii de condensare a monozaharidelor (de exemplu, pentoze precum riboza, ribuioza, arabinoza, xiloza, lixoza și xiluloza, hexoze precum glucoza, fructoza, galactoza, manoza și sorboza, trioze, tetroze, heptoze și octoze), dizaharide (de exemplu, sucroza, maltoza, lactoza și trehaloza) sau oligozaharide sau amestecuri ale lor cu un acid (acizi) gras(și) C4C22 (de exemplu, acizi grași saturați precum acidul caprilic, acidul capric, acidul lauric, acidul miristic, acidul palmitic și acidul stearic, și acizi grași nesaturați precum acidul palmitoleic, acidul oleic, acidul elaidic, acidul erucic și acidul linoleic), sau esteri steroidici); alchil, arii, sau eteri ciclici având 2-30 de atomi de carbon (de exemplu, dietil eter, tetrahidrofuran, dimetil izosorbură, dietilen glicoi monoetil eter); glicofuroi (tetrahidrofurfuril alcool polietilen glicoi eter); cetone având 3-30 atomi de carbon (de exemplu, acetonă, metil etil cetona, metil izobutil cetona); hidrocarburi alifatice, cicloalifatice sau aromatice având 4-30 de atomi de carbon (de exemplu, benzen, ciclohexan, diclorometan, dioxolani, hexan, n-decan, ndodecan, n-hexan, sulfoian, tetrametilensulfonă, tetrametilensulfoxid, toluen, dimetilsulfoxid (DMSO), sau tetrametilensulfoxid); uleiuri minerale, vegetale, animale, esențiale sau sintetice (de exemplu, uleiuri minerale precum cele bazate pe hidrocarburi alifatice sau de ceruri, hidrocarburi aromatice, hidrocarburi în amestec alifatice sau aromatice, și ulei de parafină rafinat, uleiuri vegetale precum de in, tung, șofran, soia, castor, bumbac, arahide, cocos, palmier, măsline, porumb, germeni de porumb, susan, piersică sau alune și gliceride precum mono-, di sau trigliceride, uleiuri animale precum cele de pește, marine, spermă, ficat de cod, haliver, squalene, squalane și uleiul de ficat de rechin, uleiuri oleice, ulei de castor polioxietilat); alchil sau arii halogenuri având 1-30 de atomi de carbon și opțional mai mult decât un substituent halogen; clorură de metilen; monoetanolamină; benzină petrdleum; trolamină; acizi grași omega-3 polinesaturați (de exemplu, acid a/fa-linolenic, acid eicosapentaenoic, acid docosapentaenoic sau docozahexaenoic); ester poliglicolic al acidului 12hidroxistearic și polietilen glicolului (Solutol® HS-15, de la BASF, Ludwigshafen, Germany); polioxietilen glicerol; laurat de sodiu; oleat de sodiu; sau monooleat de sorbitan.
RO 121269 Β1
Alți solvenți farmaceutic acceptabili pentru uzul în invenție sunt binecunoscuți 1 specialiștilor în domeniu și sunt identificați în The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical 3
Association, Washington, D. C, și The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londra, Anglia, 1968), Modem Pharmaceutics. (G. Banker et al., eds., 3d ed.,)(Marcel Dekker, Inc., 5 New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman&Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lierberman 7 et al., eds.,) (Marceeel Dekker, Inc., new York, New York, 1980), Reminqton's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19,h ed)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), 9
The United States Pharmacopeia 24. The Național Formularv 19, (Național Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A. J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral 11 Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Voi. 52, No. 10, pag. 917-927 (1963).
Solvenții preferați îi includ pe aceia cunoscuți că stabilizează compușii antitumorali, 13 precum uleiurile bogate în trigliceride, de exemplu, uleiul de șofran, uleiul de soia sau amestecurile lor, și esterii acizilor grași alchilenoxi modificați precum uleiul de castor hiddro- 15 genat polioxil 40 și uleiurile de castor polietoxilate (de exemplu, soluție de Cremophor® EL sau soluție de Cremophor® RH 40). Trigliceridele comercial accesibile includ uleiul de soia 17 emulsifiat Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden), emulsie Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), ewmulsie 20% Liposyn® II (o soluție emulsifiată de grăsime 20% 19 conținând 100 mg de ulei de șofran, 100 mg de ulei de soia, 12 mg ouă fosfatide, și 25 mg glicerina pe ml de soluție; Abbott Laboratories, Chicago, lllinois), emulsie 2% Liposyn ® (o 21 soluție emulsifiată de grăsime 2% conținând 100 mg de ulei de rapiță, 100 mg de ulei de soia, 12 mg fosfatide din ouă, și 25 mg glicerina pe ml de soluție; Abbott Laboratories, 23 Chicago, lllinois), derivați naturali sau sintetici conținând grupa docosahexaenoil la niveie între 25% și 100% în greutate fată de conținutul total de acizi grași (Dhasco® (de la Martek 25 Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (de la Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacai®, și Travemulsion®. Etanolul este un solvent preferat pentru utilizarea la 27 dizolvarea compusului antitumoral pentru a forma soluții, emulsii, și altele similare.
Componenții adiționali minori pot fi incluși în compozițiile din invenție pentru o 29 varietate de scopuri binecunoscute în industria farmaceutică. Acești componenți vor prezenta în cea mai mare parte proprietățile care întăresc retenția compusului antitumoral pe situl 31 administrării, protejează stabilitatea compoziției, controlul pH-ului, facilitatea folosirii compusului antitumoral din formulele farmceutice și altele. Preferabil, fiecare din acești compo- 33 nenți este prezent individual în mai puțin de în jur de 15% în greutate din compoziția totală, de preferință mai puțin de în jur de 5% și, de preferință, mai puțin de în jur de 0,5% în 35 greutate din compoziția totală. Unele componente, precum materialele de umplere sau diluanții, pot constitui până la 90% în greutate din compoziția totală, după cum este bine- 37 cunoscut în domeniul formulărilor. Astfel de aditivi includ agenții crioprotectori pentru prevenirea reprecipitării taxanuiui, agenții tensioactivi, de umectare sau emulsifiere (de exemplu, 39 lecitina, polisorbatui-80, Tween®, pluronic 60, polioxietilen stearat), prezervative (de exemplu, etil-p-hidroxibenzoat), prezervative microbiene (de exemplu, alcool benzilic, fenol, 41 m-crezol, clorobutanol, acid sorbic, timerosal și paraben), agenți pentru ajustarea pH-ului sau agenți de tamponare (de exemplu, acizi, baze, acetat de sodiu, monolaurat de sorbitan), 43 agenți pentru ajustarea osmolarității (de exemplu, glicerina), agenți de îngroșare (de exemplu, monostearat de aluminiu, acid stearic, alcool cetilic, stearil alcool, gumă guar, metil celu- 45 loză, hidroxipropilceiuloză, tristearină, esteri cetii ceroși, polietilen glicol), coloranți, adjuvanți de curgere, siliconi nevolatili (de exemplu, ciclometicon), argile (de exemplu, bentonita), ade- 47 zivi, agenți de volum, aromatizanți, îndulcitori, adsorbanți, agenți de umplere (de exemplu,
RO 121269 Β1 zaharuri precum lactoza, sucroza, manitolul, sau sorbitolul, celuloza sau fosfatul de calciu), diluanți (de exemplu, apa, soluții saline, soluții de electroliți), agenți de legare (de exemplu, amidonuri precum amidonul de porumb, amidonul de grâu, amidonul de orez sau amidonul de cartofi, gelatina, guma tragacanth, metil celuloza, hidroxipropil metilceluloza, carboximetil celuloza de sodiu, polivinilpirolidona, zahararuri, polimeri, acacia), agenți de dezintegrare (de exemplu, amidonuri precum amidonul de porumb, amidonul de grâu, amidonul de orez, amidonul de cartofi, sau carboximetil amidonul, polivinil pirolidona legată în cruce, agarul, acidul alginic sau o sare a lui precum alginatul de sodiu, croscarmeloza de sodiu sau ceospovidona), agenții de lubrifiere (de exemplu, silicagelul, acidul stearic sau sărurile lui precum stearatul de magneziu, sau polietilen glicolul) agenți de acoperire (de exemplu, soluțiile de zahăr concentrate incluzând gumă arabică, talc, polivinil pirolidona, carbopol gel, polietilen glicoi, sau dioxid de titan) și antioxidanți (de exemplu, metabisulfit de sodiu, sulfit de sodiu, dextroză, fenoli și tiofenoli).
într-un exemplu preferat de realizare, o compoziție farmaceutică din invenție conține cel puțin un solvent farmaceutic acceptabil și un compus antitumoral având o solubilitate în etanol de cel puțin în jur de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 sau 800 mg/ml. Fără să fie legat de o anumită teorie, se crede că solubilitatea în etanol a compușilor antitumorali poate fi direct legată de eficacitatea sa. Compusul antitumoral poate de asemenea să fie capabil de a fi cristalizat dintr-o soluție. Cu alte cuvinte, un compus antitumoral cristalin, precum compusul 1393, poate fi dizolvat într-un solvent pentru a forma o soluție și apoi recristalizat la evaporarea solventului fără formarea unui compus antitumoral amorf. Se preferă de asemenea ca compusul antitumoral să aibă o valoare ID^ (adică, concentrația medicamentului care produce 50% din inhibarea formării coloniilor) de cel puțin 4, 5, 6, 7, 8, 9, sau 10 ori mai puțin decât paclitaxei atunci când a fost măsurat conform setului de protocol din exemplele de lucru.
Forma de dozare pentru administrarea pe aceste căi poate fi continuă sau intermitentă, depinzând, de exemplu, de condițiile fiziologice ale pacientului, de scopul administrării terapeutic sau profilactic, și de alți factori cunoscuți și evidenți pentru specialiștii și practicienii în domeniu.
Dozarea și regimurile de administrare a compozițiilor farmaceutice din invenție pot fi repede determinate de cei cu experiență obișnuită în tratarea cancerului. Se înțelege că dozarea compușilor antitumorali va depinde de vârstă, sex, sănătate, și greutatea recipientului, tipul de tratament concurent, dacă există, frecvența de tratare și natura efectului dorit. Pentru orice mod de administrare, cantitatea de fapt de compus antitumoral eliberată, ca și orarul de dozare necesar atingerii avantajelor efectelor descrise aici, va depinde de asemenea, parțial de astfel de factori ca bioaccesibilitatea compusului antitumoral, afecțiunea tratată, doza terapeutică dorită, și alți factori evidenți pentru specialiștii în domeniu. Doza administrată unui animal, în particular unui om, în contextul invenției prezente ar fi suficientă pentru a obține răspunsul terapeutic la animal într-o perioadă rezonabilă de timp. Preferabil, o cantitate efectivă de compus antitumoral, atunci când este administrat oral sau pe altă cale, este orice cantitate care ar conduce la un răspuns terapeutic dorit atunci când este administrată pe această cale. Preferabil, compozițiile pentru administrarea orală sunt preparate în așa fel, încât o singură doză în mai multe preparări orale să conțină cel puțin 20 mg de compus antitumoral pe m2 de suprafață de corp a pacientului, sau cel puțin 50, 100, 150, 200, 300, 400, sau 500 mg de compus antitumoral pe m2 de suprafață de corp de pacient, în care media de suprafață de corp pentru om este 1,8 m2. Preferabil, o singură doză de compoziție pentru administrarea orală conține de la în jur de 20 până la în jur de 600 mg de compus antitumoral pe m2 de suprafață de corp de pacient, de preferință de la în jur de 25
RO 121269 Β1 până la în jur de 400 mg/m2, chiar de preferință, de la în jur de 40 ia în jur de 300 mg/m2, și 1 chiar, de preferință, de la în jur de 50 până la în jur de 200 mg/m2. Preferabil, compozițiile pentru administrarea parenterală sunt preparate într-un astfel de mod, încât o singură doză 3 conține cel puțin 20 mg de compus antitumoral pe m2 de suprafață de corp pacient, sau cel puțin 40,50,100,150,200,300,400 sau 500 mg de compus antitumoral pe m2 de suprafață 5 de corp pacient. Preferabil, o singură doză într-una sau mai multe preparări conține de la în jur de 20 la în jur de 500 mg de compus antitumoral pe m2 de suprafață de corp pacient, de 7 preferință de la în jur de 40 până la în jur de 400 mg/m2 și chiar de preferință, de la în jur de 60 la în jur de 350 mg/m2. Totuși, dozarea poate varia în funcție de programul de dozare care 9 poate fi ajustat după cum este necesar să se obțină efectul terapeutic dorit. Ar trebui să se sublinieze că intervalele de doze efective prezentate aici nu au intenția de a limita invenția 11 și reprezintă intervale de dozare preferate. Cele mai bune dozări vor fi măsurate față de subiecții individuali, după cum se înțelege, și sunt determinabile de specialiștii în domeniu 13 fără experimentare.
Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică lichidă este, 15 preferabil, între în jur de 0,01 mg și în jur de 10 mg pe ml de compoziție, de preferință între în jur de 0,1 mg și în jur de 7 mg pe ml, de preferință chiar între în jur de 0,5 mg și în jur de 17 mg pe ml, și de preferință între în jur de 1,5 mg și în jur de 4 mg pe ml. Concentrații relativ scăzute sunt în general preferate deoarece compusul antitumoral este cel mai solubil în 19 soluție la concentrații scăzute. Concentrația de compus antitumoral într-o compoziție farmaceutică solidă pentru administrare orală este, preferabil, între 5% în greutate și în jur de 50% 21 în greutate, bazat pe greutatea totală a compoziției, de preferință între în jur de 8% în greutate și în jur de 40% în greutate, și de preferință, între în jur de 10% în greutate și în jur 23 de 30% în greutate.
într-un exemplu de realizare, soluțiile pentru administrarea orală sunt preparate prin 25 dizolvarea unui compus antitumoral în orice solvent farmaceutic acceptabil, capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Un 27 volum potrivit de purtător care este o soluție, precum soluția Cremophor® EL, este adăugat în soluție sub agitare pentru a forma o soluție farmaceutic acceptabilă pentru administrare 29 orală pentru pacient. Dacă se dorește, astfel de soluții pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimă de, sau să fie libere de, etanol, care este cunoscut în domeniu că provoacă 31 efecte fizilogice adverse atunci când este administrat în anumite concentrații în formulări orale. 33 într-un alt exemplu de realizare, pudrele sau tabletele pentru administrare orală sunt preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în orice solvent farmaceutic acceptabil35 capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Solventul poate opțional să fie capabil de evaporare atunci când este uscat la vid.37
Un purtător adițional poate să fie adăugat în soluție înainte de uscare, precum o soluție de Cremophor® EL. Soluția rezultată est uscată la vid pentru a forma un solid sticlos. Solidul39 sticlos este apoi amestecat cu un agent de legare pentru a forma o pudră. Pudra poate fi amestecată cu agenți de umplere sau alți agenți convenționali de tabletare și folosită pentru41 a forma o tabletă pentru administrare orală unui pacient. Pudra poate de asemenea să fie adăugată în orice purtător lichid.43
Definiții
Termenii hidrocarbură și hidrocarbil utilizați ca în cuprinsul invenției descriu corn- 45 pușii organici sau radicalii constând exclusiv din elementele carbon și hidrogen. Aceste porțiuni includ alchil, alchenil, alchinil și porțiuni arii. Aceste porțiuni includ de asemenea porțiuni 47 alchil, alchenil, alchinil și arii substituite cu alte grupe de hidrocarbură alifatice sau ciclice, precum alaril, alchenaril și alchinaril. Dacă nu se indică altfel, aceste porțiuni conțin preferabil 49 până la 20 de atomi de carbon.
RO 121269 Β1
Porțiunile hidrocarbil substituit descrise aici sunt porțiuni hidrocarbil cu cel puțin un atom altul decât carbon, incluzând porțiunile în care catena de atomi de carbon este substituită cu un heteroatom precum azotul, oxigenul, siliciul, fosforul, borul, sulful sau un atom de halogen. Acești substituenți includ halogen, heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, rtiol, cetali, acetali, esteri și eteri.
Dacă nu se indică altfel, grupările alchil descrise aici sunt preferabil alchili inferior conținând de la unul la opt atomi de carbon în catena principală și până la 20 de atomi de carbon. Ele potfi catene liniare sau ramificate sau ciclice și includ metil, etil, propil, izopropil, butii, hexil și altele.
Dacă nu se indică altfel, grupările alchenil descrise aici sunt preferabil alchenil inferior conținând de la doi până la opt atomi de carbon în catena principală și până la 20 de atomi de carbon. Ele pot fi catene liniare sau ramificate sau ciclice și includ etenil, propenil, izopropenil, butenil, hexenil și altele.
Dacă nu se indică altfel, grupările alchinil descrise aici sunt, preferabil, alchinil inferior conținând de la doi până la opt atomi de carbon în catena principală și până la 20 de atomi de carbon. Ele pot fi catene liniare sau ramificate și includ etinil, propinil, butinil, izobutinil, hexinil și altele.
Termenii arii sau ar utilizați ca aici sau ca parte a altui grup desemnează grupe homociclice substituite opțional, preferabil grupe monociclice sau biciclice conținând de la 6 la 12 atomi de carbon în porțiunea ciclică, precum fenil, bifenil, naftil, fenil substituit sau naftil substituit. Fenilul și fenilul substituit sunt arili preferați.
Termenii halogen sau halo utilizați ca aici singuri sau sau ca parte a unei alte grupe se referă la clor, brom, fluor, și iod.
Termenii heterociclo sau heterociclic utilizați ca aici singuri sau ca parte a unei alte grupe desemnează grupe aromatice sau nearomatice, monociclice sau biciclice, complet saturate sau nesaturate, opționale substituite având cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu, și de preferință 5 sau 6 atomi în fiecare inel. Grupa heterociclo are preferabil 1 sau 2 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf, și/sau 1 sau 4 atomi de azot în inel, și poate fi legată de molecula care rămâne printr-un atom de carbon sau un heteroatom. De exemplu, heterociclo includ heteroatomi precum furii, tienil, piridil, oxazolil, pirolil, indolil, chinolinil, sau izochinolinil și altele. De exemplu, substituenții includ una sau mai multe din următoarele grupe: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetali, acetali, esteri și eteri.
Termenul heteroaromatic utilizat ca aici singur sau ca parte a unei alte grupe desemnează grupe aromatice opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin un inel, și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare inel. Grupa heteroaromaticâ are preferabil 1 sau 2 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf, și/sau 1 până la 4 atomi de azot în inel, și poate fi legată de partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau un heteroatom. De exemplu, heteroaromaticele includ furii, tienil, piridil, oxazolil, pirolil, indolil, chinolinil sau izochinolinil și alții. De exemplu, substituenții includ una sau mai multe dintre următoarele grupe: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, aichenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetali, acetali, esteri și eteri.
Termenul acil, utilizat ca aici, singur sau ca parte a unei alte grupe, desemnează porțiunea formată din grupa hidroxil de la grupa -COOH a unui acid organic carboxilic, de exemplu, RC(O)-, în care R este R1, R1O-, R1R2N-, sau R1S-, R1 este hidrocarbil, hidrocarbil heterosubstituit sau heterociclo și R2 este hidrogen, hidrocarbil sau hidrocarbil substituit.
RO 121269 Β1
Termenul aciloxi, utilizat ca aici singur sau ca parte a unei grupe, desemnează o 1 grupare acil după cum a fost descrisă mai sus, legată printr-ο legătură de oxigen (-O-), de exemplu, RC(O)O- în care R este definit ca mai sus legat de termenul acil. 3
Numai dacă nu se indică altfel, porțiunile alcoxicarboniloxi descrise aici constau în hidrocarburi inferioare sau hidrocarburi substituite sau porțiuni de hidrocarburi substituite. 5
Numai dacă nu se indică altfel, porțiunile carbamoiloxi descrise aici sunt derivați ai acidului carbamic în care unul sau mai mulți hidrogeni din amină sunt opțional înlocuiți de un 1 hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau o porțiune heterociclo.
Termenul grupare protectoare a grupării hidroxil și grupare protectoare a grupării 9 hidroxi utilizată ca în invenție desemnează o grupare capabilă de protejarea unui hidroxil liber (hidroxil protejat) care, după reacția pentru care protecția a fost utilizată, poate fi 11 înlocuit fără a deranja partea rămasă a moleculei. Pot fi găsite o varietate de grupe protectoare pentru grupa hidroxil și sintezele lor în Proiective Groups in Organic Synthesis 13 de T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, sau Fieser & Fieser. De exemplu, grupările protectoare pentru hidroxil includ metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, (beta-trimetilsilil- 15 etoxi)metil, tetrahidropiranil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, t-butil(difenil)silil, trialchilsilil, triciorometoxicarbonil și 2,2,2-tricloroetoximetil. 17
Utilizat ca în invenție, Ac înseamnă acetil; Bz înseamnă benzoil; Et înseamnă etil; Me înseamnă metil; Ph înseamnă fenil; iPr înseamnă izopropil; tBu” și t-Bu 19 înseamnă terț-butil; R înseamnă alchil inferior numai dacă nu se indică altfel; py înseamnă piridină sau piridil; TES înseamnă trietilsilil; TMS înseamnă trimetilsilil; LAH 21 înseamnă hidrogen de litiu și aluminiu; 10-DAB înseamnă 10-dezacetilbaccatin III; grupare amino protectoare include, dar nu se limitează la, carbamați, de exemplu, 2,2,2- 23 tricloroetilcarbamat sau terțbutilcarbamat; hidroxi protejat înseamnă -OP încare P este o grupare hidroxi protectoare; tBuOCO și BOC înseamnă ferf-butoxicarbonil; tAmOCO 25 înseamnă terf-amiloxicarbonil; PhCO înseamnă fenilcarbonil; 2-FuCO înseamnă 2furilcarbonil; 2-ThCO înseamnă 2-tienilcarbonil; 2-PyCO înseamnă 2-piridilcarbonil; 3- 27
PyCO înseamnă 3-piridilcarbonil; 4-PyCO înseamnă 4-piridilcarbonil; C4H7CO înseamnă butenilcarbonil; t-C3H5CO înseamnă frans-propenilcarbonil; EtOCOînseamnă etoxi- 29 carbonil; ibueCO înseamnă izobutenilcarbonil; iBuCO înseamnă izobutilcarbonil; iBuOCO înseamnă izobutoxicarbonil; iPrOCO înseamnă izopropiloxicarbonil; nPrOCO 31 înseamnă n-propiloxicarbonil; nPrCO înseamnă n-propilcarbonil; ibue înseamnă izobutenil; THF înseamnă tetrahidrofuran; DMAP înseamnă 4-dimetilamino piridină; 33 LHMDS înseamnă hexametildisilazanură de litiu.
Următoarele exemple ilustrează invenția. 35
Exemplul 1
O
RO 121269 Β1
10-etoxicarbonil-10-deacetil bacatin III. într-un amestec de 0,941 g (1,73 mmoli) de 10deacetil bacatin III și 0,043 g (0,17 mmoli) de CeCI3 în 40 ml de THF la 35°C au fost adăugați 0,64 ml (4,33 mmoli) de dietil pirocarbonat. După 3 h, amestecul de reacție a fost diluat cu 300 ml EtOAc, apoi spălat de trei ori cu 50 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3 și saramură. Extractul organic a fost uscat pe Na2SO4 și concentrat la vid. Solidul brut a fost purificat pe coloană cromatografică flash pe silicagel, folosind EtOAc/hexan 40% ca eluent, conducând la 0,960 g (90%) de 10-etoxicarbonil-10-deacetil bacatin III sub formă de solid.
7-dimetilfenilsilil-10-etoxicarbonil-10-deacetil baccatin III. într-o soluție de 1,03 g (1,65 mmoli) de 10-etoxicarbonil-10-deacetil baccatin III în 30 ml de THF la -10°C sub atmosferă de azot au fost adăugați, în picături, 0,668 ml (4,00 mmoli) de clorodimetilfenilsilan și 3,48 ml (30,64 moli) de piridină. După 90 min amestecul a fost diluat cu 300 ml de amestec 1:1 de etil acetat și hexan. Amestecul a fost spălat cu 30 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu 50 ml de amestec 1:1 de acetat de etil și hexan, și extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, și concentrate la vid. Solidul brut a fost purificat pe coloană cromatografică flash pe silicagel folosind ca eluent 30% EtOAC/hexan conducând la 1,16 g (94%) de 7dimetilfenilsilil-10-etoxicarbonil-10-deacetil baccatin III sub formă de solid. RMN ήΗ (400 MHz, CDCI3): d 8,09 (dm, J=7,64 Hz, 3H, benzoat, o), 7,59 (tt, J=7,54,1,43 Hz, 1H, benzoat, p), 7,57 (m, 3H, fenil, o), 7,46 (t, J=7,54 Hz, 3H, benzoat, m), 7,37-7,33 (m, 3H, fenil, m, p), 6,31 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J=7,05 Hz, 1H, H3), 4,87-4,80 (m, 3H, H5 și H13), 4,44 (dd, J=6,84, 10,37 Hz, 1H, H7), 4,37 (d, J=8,37 Hz, 1H, H30a), 4,16 (qm, J=7,00 Hz, 3H, CH3CH3), 4,13 (d, J=8,37 Hz, 1H, H30b), 3,83 (d, J=7,05 Hz, 1H, H3), 3,34 (ddd, J=6,84, 9,63, 14,66 Hz, 1H, H6a), 3,36 (d, J=7,65 Hz, 3H, H14a,b), 3,35 (s, 3H, Ac4), 3,03 (s, 3H, Me18), 1,98 (d, J=5,39, 1H, C13OH), 1,77 (ddd, J=3,13, 10,37, 14,66 Hz, 1H, H6b), 1,73 (s, 1H, Me19), 1,59 (s, 1H, C10H), 1,33 (t, J=7,00 Hz, 3H, CH3CH2-), 1,19 (s, 3H, Me17), 1,07 (s, 3H, Me16), 0,45 (s, 3H, PhMe2Si-), 0,35 (s, 3H,PhMe2Si-).
RO 121269 Β1
7-dimetilfenilsilil-3 '-O-trietilsilil-3 '-desfenil-3'-(3-tienil) -10-etoxicarbonil-10-deacetil taxoter. 1 într-o soluție de 0,409 (0,544 mmoli) de 7-dimetilfenilsilil-10-etoxicarbonil-10-deacetil baccatin III în 5,5 ml de THF la -45’C sub atmosferă de azot au fost adăugați 0,681 ml (0,681 3 mmoli) de soluție 1M de LHMDS în THF. După 1 h, a fost adăugată o soluție de 0,317 g (0,818 mmoli) de c/s-N-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3-tienil)azetidin-3-onă în 3 ml de THF. 5 Amestecul a fost încălzit la 0°C și după 3 h, au fost adăugați 10 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și amestecul a fost extras de trei ori cu câte 50 ml de etil acetat. 7 Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, și concentrate la vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash pe coloană pe silicagel folo- 9 sind 40% EtOAc/hexan ca eluent, conducând la 0,574 g (93%) de 7-dimetilfenilsilil-3'-Otrietilsilil-3'desfenil-3'(3-tienil)-10-etoxicarbonil-10-deacetil taxoter sub formă de solid. 11
3'-desfenil-3'-(3-tienil)-10-etoxicarbonil-10-deacetil taxoter. într-o soluție de 0,537 g (0,464 21 mmoli) de 7-dimetilfenilsilil-3-O-trietilsilil-3'-desfenil-3,-(3-tienil)-10-etoxicarbonil-10-deacetil taxoter în 3 ml de CH3CN și 3 ml de piridină la 0°C au fost adăugați 0,5 ml de soluție de HF 23
30% în H2O. După 3 h au fost adăugați 30 ml de soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul a fost extras de trei ori cu 50 ml de etil acetat. Extractele organice au fost 25 spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4 și concentrate la vid. Produsul brut a fost purificat pe coloană cromatografică flash pe silicagel folosind 70% EtOAc/hexan ca eluent conducând 27 la 0,411 g (100%) de 3'-desfenil-3'-(3-tienil)-10-etoxicarbonil-10-deacetil taxoter sub formă de solid. P. t. 160-161 *C; [a]d 25 = - 59,1 (c 1,0 în CH2CI2); Analitic calculat pentru 29
H55NO16S: C, 59,65; H, 6,36; Găsit: C, 59,39; H, 6,34.
Date 1H-RMN(500 MHz, CDCI-J pentru 3'-desfenil-3'-(3-tienil)-10-etoxicarbonil-10deacetil taxoter
Proton D (ppm) Formă J(Hz)
10H 1,68 s
2 5,68 d H3(7,0)
3 3,80 d H3 (7,0)
4Ac 2,38 s
5 4,95 dd H6b (3,0), H6b (9,8)
6a 2,56 ddd H7 (6,6), H5 (9,8), H6b (14,65)
6b 1,89 ddd H5(2,0), H7(10,9), H6a (14,65)
7 4,40 ddd C7OH (4,2), H6a (6,6), H6b (10,9)
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Proton 0 (ppm) Formă J(Hz)
7OH 2,50 d H7 (4,2)
10 6,12 s
13 6,25 t H14a(9,1), H14b(9,1)
14a 2,35 dd H13(9,1), H14b(14,2)
14b 2,34 dd H13 (9,1), H14a (14,2)
16Me 1,17 s
17Me 1,26 s
18Me 1,90 s
19Me 1,70 s
20a 4,31 d H20b (8,6)
20b 4,19 d H20a (8,6)
2' 4,64 dd C2'OH (5,5), H31 (2,0)
2ΌΗ 3,38 d H3' (5,5)
3' 5,51 dlat NH (9,5)
NH 5,28 d H31 (9,5)
3(2-tienil),H3 7,29 dd 3(2-tienil),H5M(1,1), 3'(2-tienil),H3”(5,1)
3'(2-tienil),H4 7,03 dd 3’(2-tienil),H5(3,6), 3'(2-tienil),H3(5,1)
3'(2-tienil),H5 7,09 d 3>(2-tienil),H4(3,6)
Boc 1,34 s
benzoat, m 7,51 t benzoat, o(7,8), benzoat, p(7,8)
benzoat, o 8,12 d benzoat, m(7,8)
benzoat, p 7,61 t benzoat, m(7,8)
CH3CH2OCO 1,37 t CH3CH2OCO(7,1)
ch3ch2oco 4,38 m
Exemplul 2. Aceste moduri de lucru descrise în exemplul 1 au fost repetate, dar alte β-lactame protejate adecvat au fost înlocuite cu β-lactama din exemplul 1, pentru a prepara seria de compuși având formula structurală (13) și combinațiile de substituenți identificate în tabelul următor.
RO 121269 Β1
Compus *5 *3 R10
1755 tBuOCO- 2-tienil EtOCOO-
1767 tBuOCO- EtOCOO-
1781 tBuOCO- EtOCOO-
1799 tBuOCO- 2-piridil EtOCOO-
1808 tBuOCO- 3-piridil EtOCOO-
1811 tBuOCO- 4-piridil EtOCOO-
1833 tBuOCO- 2-furil EtOCOO-
1838 tBuOCO- 3-furil EtOCOO-
1841 tBuOCO- 3-tienil EtOCOO-
1855 tBuOCO- EtOCOO-
1999 tBuOCO- MeOCOO-
2002 tBuOCO- 2-piridil MeOCOO-
2011 tBuOCO- 3-piridil MeOCOO-
2020 tBuOCO- 4-piridil MeOCOO-
2032 tBuOCO- 3-furil MeOCOO-
2044 tBuOCO- 2-tienil MeOCOO-
2050 tBuOCO- 3-tienil MeOCOO-
2062 tBuOCO- MeOCOO-
2077 tBuOCO- MeOCOO-
2666 tBuOCO- 2-furil MeOCOO-
2972 PhCO 2-tienil EtOCOO-
2988 EtOCO 2-tienil EtOCOO-
2999 iPrOCO- 2-tienil EtOCOO-
3003 iBuOCO- 2-tienil EtOCOO-
3011 2-FuCO- 2-tienil EtOCOO-
3020 2-ThCO- 2-tienil EtOCOO-
3033 C4H7CO- 2-tienil EtOCOO-
3155 nPrCO- 2-tienil EtOCOO-
3181 iBuOCO- 2-furil EtOCOO-
3243 tC3H5CO- 2-tienil EtOCOO-
3300 3-PyCO- 2-tienil EtOCOO-
3393 4-PyCO- 2-tienil EtOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Compus x5 x3 R,0
3433 2-PyCO- 2-tienil EtOCOO-
3911 3-FuCO- 2-furil EtOCOO-
3929 nPrCO- 2-furil EtOCOO-
3963 iPrOCO- 2-furil EtOCOO-
4000 tC3H5CO- 2-furil EtOCOO-
4020 EtOCO- 2-furil EÎOCOO-
4074 C4H7CO- 2-furil EtOCOO-
4088 2-ThCO- 2-furil EtOCOO-
4090 PhCO- 2-furil EtOCOO-
4374 ibueCO- 2-tienil EtOCOO-
4636 iBuOCO- 3-furil EtOCOO-
6466 iPrCO- 2-furil EtOCOO-
4959 tC3H5CO- 3-furil EtOCOO-
4924 iBuOCO- 3-tienil EtOCOO-
4844 iBuOCO- cpro EtOCOO-
5171 tBuOCO- cpro EtOCOO-
5155 iBuOCO- izobutenil EtOCOO-
1788 tBuOCO- izobutenil EtOCOO-
1767 tBuOCO- izopropil EtOCOO-
1771 tBuOCO- fenil EtOCOO-
1866 tBuOCO- p-nitrofenil EtOCOO-
2060 tBuOCO- izopropil MeOCOO-
2092 tBuOCO- fenil MeOCOO-
2088 tBuOCO- p-nitrofenil MeOCOO-
Exemplul 3. Urmând procedeele descrise în exemplul 1, și oriunde aici, pot fi preparați următorii taxani specifici având formula structurală 14, în care R10 este definit anterior, incluzând acolo unde R10 este R10aOCOO- și R10a este (i) alchil C, până la C8 substituit sau nesubstituit, precum metil, etil sau propil, butii, pentil sau hexil liniar, ramificat sau ciclic; (ii) alchenil C3 până la C8 substituit sau nesubstituit, precum propenil sau butenil, pentenil sau hexenil liniar, ramificat sau ciclic; (iii) alchinil C3 până la C8 substituit sau nesubstituit precum propinil sau butinil, pentinil sau hexinil liniar sau ramificat; (iv) fenil substituit sau nesubstituit, sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit, precum piridil. Substituenții pot fi aceia identificați oriunde în cuprinsul invenției pentru hidrocarbil substituit. De exemplu, R10 poate fi R10aOCOO- în care R10a este metil, etil sau propil liniar, ramificat sau ciclic.
RO 121269 Β1
(14)
X5 x3
tBuOCO- 2-furil RaOCOO-
tBuOCO- 3-furil RaOCOO-
tBuOCO- 2-tienil RaOCOO-
tBuOCO- 3-tienil RaOCOO-
tBuOCO- 2-piridil RaOCOO-
tBuOCO- 3-piridil RaOCOO-
tBuOCO- 4-piridil RaOCOO-
tBuOCO- izobuteml RaOCOO-
tBuOCO- izopropil RaOCOO-
tBuOCO- ciclopropil RaOCOO-
tBuOCO- ciclobutil RaOCOO-
tBuOCO- ciclopentil RaOCOO-
tBuOCO- fenil RaOCOO-
benzoil 2-furil RaOCOO-
benzoil 3-furil RaOCOO-
benzoil 2-tienil RaOCOO-
benzoil 3-tienil RaOCOO-
benzoif 2-piridil RaOCOO-
benzoil 3-piridil RaOCOO-
benzoil 4-piridil RaOCOO-
benzoil izobutenil RaOCOO-
benzoil izopropil RaOCOO-
benzoil ciclopropil RaOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 RlO
benzoil ciclobutil RaOCOO-
benzoil ciclopentil RaOCOO-
benzoil fenil RaOCOO-
2-FuCO- 2-furil RaOCOO-
2-FuCO- 3-furil RaOCOO-
2-FuCO- 2-tienil RaOCOO-
2-FuCO- 3-tienil RaOCOO-
2-FuCO- 2-piridil RaOCOO-
2-FuCO- 3-piridil RaOCOO-
2-FuCO- 4-piridil RaOCOO-
2-FuCO- izobutenil RaOCOO-
2-FuCO- izopropil RaOCOO-
2-FuCO- ciclopropil RaOCOO-
2-FuCO- ciclobutil RaOCOO-
2-FuCO- ciciopentil RaOCOO-
2-FuCO- fenil RaOCOO-
2-ThCO- 2-furil RaOCOO-
2-ThCO- 3-furil RaOCOO-
2-ThCO- 2-tienil RaOCOO-
2-ThCO- 3-tienil RaOCOO-
2-ThCO- 2-piridil RaOCOO-
2-ThCO- 3-piridil RaOCOO-
2-ThCO- 4-piridil RaOCOO-
2-ThCO- izobutenil RaOCOO-
2-ThCO- izopropil RaOCOO-
2-ThCO- ciclopropil RaOCOO-
2-ThCO- ciclobutil RaOCOO-
2-ThCO- ciciopentil RaOCOO-
2-ThCO- fenil RaOCOO-
2-PyCO- 2-furil RaOCOO-
2-PyCO- 3-furil RaOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 R10
2-PyCO- 2-tienil RaOCOO-
2-PyCO- 3-tienil RaOCOO-
2-PyCO- 2-piridil RaOCOO-
2-PyCO- 3-piridil RaOCOO-
2-PyCO- 4-piridil RaOCOO-
2-PyCO- izobutenil RaOCOO-
2-PyCO- izopropil RaOCOO-
2-PyCO- ciclopropil RaOCOO-
2-PyCO- ciclobutil RaOCOO-
2-PyCO- ciciopentil RaOCOO-
2-PyCO- fenil RaOCOO-
3-PyCO- 2-furil RaOCOO-
3-PyCO- 3-furil RaOCOO-
3-PyCO- 2-tienil RaOCOO-
3-PyCO- 3-tienil RaOCOO-
3-PyCO- 2-piridil RaOCOO-
3-PyCO- 3-piridil RaOCOO-
3-PyCO- 4-piridil RaOCOO-
3-PyCO- izobutenil RaOCOO-
3-PyCO- izopropil RaOCOO-
3-PyCO- ciclopropil RaOCOO-
3-PyCO- ciclobutil RaOCOO-
3-PyCO- ciciopentil RaOCOO-
3-PyCO- fenil RaOCOO-
4-PyCO- 2-furil RaOCOO-
4-PyCO- 3-furil RaOCOO-
4-PyCO- 2-tienil RaOCOO-
4-PyCO- 3-tienil RaOCOO-
4-PyCO- 2-piridil RaOCOO-
4-PyCO- 3-piridil RaOCOO-
4-PyCO- 4-piridil RaOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 R10
4-PyCO- izobutenil RaOCOO-
4-PyCO- izopropil RaOCOO-
4-PyCO- ciclopropil RaOCOO-
4-PyCO- ciclobutil RaOCOO-
4-PyCO- ciclopentil RaOCOO-
4-PyCO- fenil RaOCOO-
C4H7CO- 2-furil RaOCOO-
c4h7co- 3-furil RaOCOO-
c4h7co- 2-tienil RaOCOO-
c4h7co- 3-tienil RaOCOO-
c4h7co- 2-piridil RaOCOO-
c4h7co- 3-piridil RaOCOO-
c4h7co- 4-piridil RaOCOO-
c4h7co- izobutenil RgOCOO-
c4h7co- izopropil RaOCOO-
c4h7co- ciclopropil RgOCOO-
c4h7co- ciclobutil RgOCOO-
c4h7co- ciclopentil RaOCOO-
c4h7co- fenil RaOCOO-
EtOCO- 2-furil RgOCOO-
EtOCO- 3-furil RgOCOO-
EtOCO- 2-tienil RgOCOO-
EtOCO- 3-tienil RgOCOO-
EtOCO- 2-piridil RaOCOO-
EtOCO- 3-piridil RaOCOO-
EtOCO- 4-piridil RaOCOO-
EtOCO- izobutenil RaOCOO-
EtOCO- izopropil RaOCOO-
EtOCO- ciclopropil RaOCOO-
EtOCO- ciclobutil RgOCOO-
EtOCO- ciclopentil RgOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 R(0
EtOCO- fenil RaOCOO-
ibueCO- 2-furil RaOCOO-
ibueCO- 3-furil RaOCOO-
ibueCO- 2-tienil RaOCOO-
ibueCO- 3-tienil RaOCOO-
ibueCO- 2-piridil RaOCOO-
ibueCO- 3-piridil RaOCOO-
ibueCO- 4-piridil RaOCOO-
ibueCO- izobutenil RaOCOO-
ibueCO- izopropil RaOCOO-
ibueCO- ciclopropil RgOCOO-
ibueCO- ciclobutil RgOCOO-
ibueCO- ciclopentil RgOCOO-
ibueCO- fenil RgOCOO-
iBuCO- 2-furil RgOCOO-
iBuCO- 3-furil RgOCOO-
iBuCO- 2-tienil RgOCOO-
iBuCO- 3-tienil RgOCOO-
iBuCO- 2-piridil RgOCOO-
iBuCO- 3-piridil RgOCOO-
iBuCO- 4-piridil RgOCOO-
iBuCO- izobutenil RgOCOO-
iBuCO- izopropil RgOCOO-
iBuCO- ciclopropil RgOCOO-
iBuCO- ciclobutil RaOCOO-
iBuCO- ciclopentil RaOCOO-
iBuCO- fenil RaOCOO-
iBuOCO- 2-furil RgOCOO-
iBuOCO- 3-furil RaOCOO-
iBuOCO- 2-tienil RgOCOO-
iBuOCO- 3-tienil RgOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 RlO
iBuOCO- 2-piridil RaOCOO-
iBuOCO- 3-piridil RaOCOO-
iBuOCO- 4-piridil RaOCOO-
iBuOCO- izobutenil RaOCOO-
iBuOCO- izopropil RaOCOO-
iBuOCO- ciclopropil RaOCOO-
iBuOCO- ciclobutil RaOCOO-
iBuOCO- ciclopentil RaOCOO-
iBuOCO- fenil RaOCOO-
iPrOCO- 2-furil RaOCOO-
iPrOCO- 3-furil RaOCOO-
iPrOCO- 2-tienil RaOCOO-
iPrOCO- 3-tienil RaOCOO-
iPrOCO- 2-piridil RaOCOO-
iPrOCO- 3-piridil RaOCOO-
iPrOCO- 4-piridil RaOCOO-
iPrOCO- izobutenil RaOCOO-
iPrOCO- izopropil RaOCOO-
iPrOCO- ciclopropil RaOCOO-
iPrOCO- ciclobutil RaOCOO-
iPrOCO- ciclopentil RaOCOO-
iPrOCO- fenil RaOCOO-
nPrOCO- 2-furil RaOCOO-
nPrOCO- 3-furil RaOCOO-
nPrOCO- 2-tienil RaOCOO-
nPrOCO- 3-tienil RaOCOO-
nPrOCO- 2-piridil RaOCOO-
nPrOCO- 3-piridil RaOCOO-
nPrOCO- 4-piridil RaOCOO-
nPrOCO- izobutenil RaOCOO-
nPrOCO- izopropil RaOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 R10
nPrOCO- ciclopropil RaOCOO-
nPrOCO- ciclobutil RaOCOO-
nPrOCO- ciclopentil RaOCOO-
nPrCO- fenil RaOCOO-
nPrCO- 2-furil RaOCOO-
nPrCO- 3-furil RaOCOO-
nPrCO- 2-tienil RaOCOO-
nPrCO- 3-tienil RaOCOO-
nPrCO- 2-piridil RaOCOO-
nPrCO- 3-piridil RaOCOO-
nPrCO- 4-piridil RaOCOO-
nPrCO- izobutenil RaOCOO-
nPrCO- izopropil RaOCOO-
nPrCO- ciclopropil RaOCOO-
nPrCO- ciclobutil RaOCOO-
nPrCO- ciclopentil RaOCOO-
nPrCO- fenil RaOCOO-
tBuOCO- ciclopentil EtOCOO-
benzoil 2-furil EtOCOO-
benzoil 3-tienil EtOCOO-
benzoil 2-piridil EtOCOO-
benzoil 3-piridil EtOCOO-
benzoil 4-piridil EtOCOO-
benzoil izobutenil EtOCOO-
benzoil izopropil EtOCOO-
benzoil ciclopropil EtOCOO-
benzoil ciclobutil EtOCOO-
benzoil ciclopentil EtOCOO-
benzoil fenil EtOCOO-
2-FuCO- 2-furil EtOCOO-
2-FuCO- 3-tienil EtOCOO-
2-FuCO- 2-piridil EtOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 *3 RlO
2-FuCO- 3-piridil EtOCOO-
2-FuCO- 4-piridil EtOCOO-
2-FuCO- izobutenil EtOCOO-
2-FuCO- izopropil EtOCOO-
2-FuCO- ciclopropil EtOCOO-
2-FuCO- ciclobutil EtOCOO-
2-FuCO- ciclopentil EtOCOO-
2-FuCO- fenil EtOCOO-
2-ThCO- 2-furil EtOCOO-
2-ThCO- 3-tienil EtOCOO-
2-ThCO- 2-piridil EtOCOO-
2-ThCO- 3-piridil EtOCOO-
2-ThCO- 4-piridil EtOCOO-
2-ThCO- izobutenil EtOCOO-
2-ThCO- izopropil EtOCOO-
2-ThCO- ciclopropil EtOCOO-
2-ThCO- ciciobutil EtOCOO-
2-ThCO- ciclopentil EtOCOO-
2-ThCO- fenil EtOCOO-
2-PyCO- 2-furil EtOCOO-
2-PyCO- 3-furil EtOCOO-
2-PyCO- 3-tienil EtOCOO-
2-PyCO- 2-piridil EtOCOO-
2-PyCO- 3-piridil EtOCOO-
2-PyCO- 4-piridil EtOCOO-
2-PyCO- izobutenil EtOCOO-
2-PyCO- izopropil EtOCOO-
2-PyCO- ciclopropil EtOCOO-
2-PyCO- ciciobutil EtOCOO-
2-PyCO- ciclopentil EtOCOO-
2-PyCO- fenil EtOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 R10
3-PyCO- 2-furil EtOCOO-
3-PyCO- 3-furil EtOCOO-
3-PyCO- 3-tienil EtOCOO-
3-PyCO- 2-piridil EtOCOO-
3-PyCO- 3-piridil EtOCOO-
3-PyCO- 4-piridil EtOCOO-
3-PyCO- izobutenil EtOCOO-
3-PyCO- izopropil EtOCOO-
3-PyCO- ciclopropil EtOCOO-
3-PyCO- ciciobutil EtOCOO-
3-PyCO- ciclopentil EtOCOO-
3-PyCO- fenil EtOCOO-
4-PyCO- 2-furil EtOCOO-
4-PyCO- 3-furil EtOCOO-
4-PyCO- 3-tienil EtOCOO-
4-PyCO- 2-piridil EtOCOO-
4-PyCO- 3-piridil EtOCOO-
4-PyCO- 4-piridil EtOCOO-
4-PyCO- izobutenil EtOCOO-
4-PyCO- izopropil EtOCOO-
4-PyCO- ciclopropil EtOCOO-
4-PyCO- ciciobutil EtOCOO-
4-PyCO- ciclopentil EtOCOO-
4-PyCO- fenil EtOCOO-
C4H7CO- 3-furil EtOCOO-
C4H7CO- 3-tienil EtOCOO-
C4H7CO- 2-piridil EtOCOO-
C4H7CO- 3-piridil EtOCOO-
C4H7CO- 4-piridil EtOCOO-
C4H7CO- izobutenil EtOCOO-
C4H7CO- izopropil EtOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 RlO
C4H7CO- ciclopropil EtOCOO-
C4H7CO- ciclobutil EtOCOO-
C4H7CO- ciclopentil EtOCOO-
C4H7CO- fenil EtOCOO-
EtOCO- 3-furil EtOCOO-
EtOCO- 3-tienil EtOCOO-
EtOCO- 2-piridil EtOCOO-
EtOCO- 3-piridil EtOCOO-
EtOCO- 4-piridil EtOCOO-
EtOCO- izobutenil EtOCOO-
EtOCO- izopropil EtOCOO-
EtOCO- ciclopropil EtOCOO-
EtOCO- ciclobutil EtOCOO-
EtOCO- ciclopentil EtOCOO-
EtOCO- fenil EtOCOO-
ibueCO- 2-furil EtOCOO-
ibueCO- 3-furil EtOCOO-
ibueCO- 2-tienil EtOCOO-
ibueCO- 3-tienil EtOCOO-
ibueCO- 2-piridil EtOCOO-
ibueCO- 3-piridil EtOCOO-
ibueCO- 4-piridil EtOCOO-
ibueCO- izobutenil EtOCOO-
ibueCO- izopropil EtOCOO-
ibueCO- ciclopropil EtOCOO-
ibueCO- ciclobutil EtOCOO-
ibueCO- ciclopentil EtOCOO-
ibueCO- fenil EtOCOO-
iBuCO- 2-furil EtOCOO-
iBuCO- 3-furil EtOCOO-
iBuCO- 2-tienil EtOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 X3 Rw
iBuCO- 3-tienil EtOCOO-
iBuCO- 2-piridil EtOCOO-
iBuCO- 3-piridil EtOCOO-
iBuCO- 4-piridil EtOCOO-
iBuCO- izobutenil EtOCOO-
iBuCO- izopropil EtOCOO-
iBuCO- ciclopropil EtOCOO-
iBuCO- ciclobutil EtOCOO-
iBuCO- ciclopentil EtOCOO-
iBuCO- fenil EtOCOO-
iBuOCO- 2-piridil EtOCOO-
iBuOCO- 3-piridil EtOCOO-
iBuOCO- 4-piridil EtOCOO-
iBuOCO- izopropil EtOCOO-
iBuOCO- ciclobutil EtOCOO-
iBuOCO- ciclopentil EtOCOO-
iBuOCO- fenil EtOCOO-
iPrOCO- 2-furil EtOCOO-
iPrOCO- 3-tienil EtOCOO-
iPrOCO- 2-piridil EtOCOO-
iPrOCO- 3-piridil EtOCOO-
iPrOCO- 4-piridil EtOCOO-
iPrOCO- izobutenil EtOCOO-
iPrOCO- izopropil EtOCOO-
iPrOCO- ciclopropil EtOCOO-
iPrOCO- ciclobutil EtOCOO-
iPrOCO- ciclopentil EtOCOO-
iPrOCO- fenil EtOCOO-
nPrOCO- 2-furil EtOCOO-
nPrOCO- 3-furil EtOCOO-
nPrOCO- 2-tienil EtOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 Rw
nPrOCO- 3-tienil EtOCOO-
nPrOCO- 2-piridil EtOCOO-
nPrOCO- 3-piridil EtOCOO-
nPrOCO- 4-piridil EtOCOO-
nPrOCO- izobutenil EtOCOO-
nPrOCO- izopropil EtOCOO-
nPrOCO- ciclopropil EtOCOO-
nPrOCO- ciclobutil EtOCOO-
nPrOCO- ciclopentil EtOCOO-
nPrOCO- fenil EiOCOO-
nPrCO- 3-furil EtOCOO-
nPrCO- 3-tienil EtOCOO-
nPrOCO- 2-piridil EtOCOO-
nPrOCO- 3-piridil EtOCOO-
nPrOCO- 4-piridil EtOCOO-
nPrOCO- izobutenil EtOCOO-
nPrCO- izopropil EtOCOO-
nPrCO- ciclopropil EtOCOO-
nPrOCO- ciclobutil EtOCOO-
nPrCO- ciclopentil EtOCOO-
nPrCO- fenil EtOCOO-
tBuOCO- ciclopropil MeOCOO-
tBuOCO- ciclopentil MeOCOO-
benzoil 2-furil MeOCOO-
benzoil 3-furil MeOCOO-
benzoil 2-tienil MeOCOO-
benzoil 3-tienil MeOCOO-
benzoil 2-piridil MeOCOO-
benzoil 3-piridil MeOCOO-
benzoil 4-piridil MeOCOO-
benzoil izobutenil MeOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare) 1
X5 x3 RlO
benzoil izopropil MeOCOO- 3
benzoil ciclopropil MeOCOO-
benzoil ciclobutil MeOCOO- 5
benzoil ciclopentil MeOCOO-
benzoil fenil MeOCOO- 7
2-FuCO- 2-furil MeOCOO-
2-FuCO- 3-furil MeOCOO- 9
2-FuCO- 2-tienil MeOCOO-
2-FuCO- 3-tienil MeOCOO- 11
2-FuCO- 2-piridil MeOCOO-
2-FuCO- 3-piridil MeOCOO- 13
2-FuCO- 4-piridil MeOCOO-
2-FuCO- izobutenil MeOCOO- 15
2-FuCO- izopropil MeOCOO-
2-FuCO- ciclopropil MeOCOO- 17
2-FuCO- ciclobutil MeOCOO-
2-FuCO- ciclopentil MeOCOO- 19
2-FuCO- fenil MeOCOO-
2-ThCO- 2-furil MeOCOO- 21
2-ThCO- 3-furil MeOCOO-
2-ThCO- 2-tienil MeOCOO- 23
2-ThCO- 3-tienil MeOCOO-
2-ThCO- 2-piridil MeOCOO- 25
2-ThCO- 3-piridil MeOCOO-
2-ThCO- 4-piridil MeOCOO- 27
2-ThCO- izobutenil MeOCOO-
2-ThCO- izopropil MeOCOO- 29
2-ThCO- ciclopropil MeOCOO-
2-ThCO- ciclobutil MeOCOO- 31
2-ThCO- ciclopentil MeOCOO-
2-ThCO- fenil MeOCOO- 33
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 «10
2-PyCO- 2-furil MeOCOO-
2-PyCO- 3-furil MeOCOO-
2-PyCO- 2-tienil MeOCOO-
2-PyCO- 3-tienil MeOCOO-
2-PyCO- 2-piridil MeOCOO-
2-PyCO- 3-piridil MeOCOO-
2-PyCO- 4-piridil MeOCOO-
2-PyCO- izobutenil MeOCOO-
2-PyCO- izopropil MeOCOO-
2-PyCO- ciclopropil MeOCOO-
2-PyCO- ciclobutil MeOCOO-
2-PyCO- ciclopentil MeOCOO-
2-PyCO- fenil MeOCOO-
3-PyCO- 2-furil MeOCOO-
3-PyCO- 3-furil MeOCOO-
3-PyCO- 2-tienil MeOCOO-
3-PyCO- 3-tienil MeOCOO-
3-PyCO- 2-piridil MeOCOO-
3-PyCO- 3-piridil MeOCOO-
3-PyCO- 4-piridil MeOCOO-
3-PyCO- izobutenil MeOCOO-
3-PyCO- izopropil MeOCOO-
3-PyCO- ciclopropil MeOCOO-
3-PyCO- ciclobutil MeOCOO-
3-PyCO- ciclopentil MeOCOO-
3-PyCO- fenil MeOCOO-
4-PyCO- 2-furil MeOCOO-
4-PyCO- 3-furil MeOCOO-
4-PyCO- 2-tienil MeOCOO-
4-PyCO- 3-tienil MeOCOO-
4-PyCO- 2-piridil MeOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 R10
4-PyCO- 3-piridil MeOCOO-
4-PyCO- 4-piridil MeOCOO-
4-PyCO- izobutenil MeOCOO-
4-PyCO- izopropil MeOCOO-
4-PyCO- ciclopropil MeOCOO-
4-PyCO- ciclobutil MeOCOO-
4-PyCO- ciclopentil MeOCOO-
4-PyCO- fenil MeOCOO-
C4H7CO- 2-furil MeOCOO-
c4h7co- 3-furil MeOCOO-
c4h7co- 2-tienil MeOCOO-
c4h7co- 3-tienil MeOCOO-
c4h7co- 2-piridil MeOCOO-
c4h7co- 3-piridil MeOCOO-
c4h7co- 4-piridil MeOCOO-
c4h7co- izobutenil MeOCOO-
c4h7co- izopropil MeOCOO-
c4h7co- ciclopropil MeOCOO-
c4h7co- ciclobutil MeOCOO-
c4h7co- ciclopentil MeOCOO-
c4h7co- fenil MeOCOO-
EtOCO- 2-furil MeOCOO-
EtOCO- 3-furil MeOCOO-
EtOCO- 2-tienil MeOCOO-
EtOCO- 3-tienil MeOCOO-
EtOCO- 2-piridil MeOCOO-
EtOCO- 3-piridil MeOCOO-
EtOCO- 4-piridil MeOCOO-
EtOCO- izobutenil MeOCOO-
EtOCO- izopropil MeOCOO-
EtOCO- ciclopropil MeOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 R10
EtOCO- ciclobutil MeOCOO-
EtOCO- ciclopentil MeOCOO-
EtOCO- fenil MeOCOO-
ibueCO- 2-furil MeOCOO-
ibueCO- 3-furil MeOCOO-
ibueCO- 2-tienil MeOCOO-
ibueCO- 3-tienil MeOCOO-
ibueCO- 2-piridil MeOCOO-
ibueCO- 3-piridil MeOCOO-
ibueCO- 4-piridil MeOCOO-
ibueCO- izobutenil MeOCOO-
ibueCO- izopropil MeOCOO-
ibueCO- ciclopropil MeOCOO-
ibueCO- ciclobutil MeOCOO-
ibueCO- ciclopentil MeOCOO-
ibueCO- fenil MeOCOO-
iBuCO- 2-furil MeOCOO-
iBuCO- 3-furil MeOCOO-
iBuCO- 2-tienil MeOCOO-
iBuCO- 3-tienil MeOCOO-
iBuCO- 2-piridil MeOCOO-
iBuCO- 3-piridil MeOCOO-
iBuCO- 4-piridil MeOCOO-
iBuCO- izobutenil MeOCOO-
iBuCO- izopropil MeOCOO-
iBuCO- ciclopropil MeOCOO-
iBuCO- ciclobutil MeOCOO-
iBuCO- ciclopentil MeOCOO-
iBuCO- fenil MeOCOO-
iBuOCO- 2-furil MeOCOO-
iBuOCO- 3-furil MeOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
X5 x3 R10
iBuOCO- 2-tienil MeOCOO-
iBuOCO- 3-tienil MeOCOO-
iBuOCO- 2-piridil MeOCOO-
iBuOCO- 3-piridil MeOCOO-
iBuOCO- 4-piridil MeOCOO-
iBuOCO- izobutenil MeOCOO-
iBuOCO- izopropil MeOCOO-
iBuOCO- ciclopropil MeOCOO-
iBuOCO- ciclobutil MeOCOO-
iBuOCO- ciclopentil MeOCOO-
iBuOCO- fenil MeOCOO-
iPrOCO- 2-furil MeOCOO-
iPrOCO- 3-furil MeOCOO-
iPrOCO- 2-tienil MeOCOO-
iPrOCO- 3-tienil MeOCOO-
iPrOCO- 2-piridil MeOCOO-
iPrOCO- 3-piridil MeOCOO-
iPrOCO- 4-piridil MeOCOO-
iPrOCO- izobutenil MeOCOO-
iPrOCO- izopropil MeOCOO-
iPrOCO- ciclopropil MeOCOO-
iPrOCO- ciclobutil MeOCOO-
iPrOCO- ciclopentil MeOCOO-
iPrOCO- fenil MeOCOO-
nPrOCO- 2-furil MeOCOO-
nPrOCO- 3-furil MeOCOO-
nPrOCO- 2-tienil MeOCOO-
nPrOCO- 3-tienil MeOCOO-
nPrOCO- 2-piridil MeOCOO-
nPrOCO- 3-piridil MeOCOO-
nPrOCO- 4-piridil MeOCOO-
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
x5 x3 R,o
nPrOCO- izobutenil MeOCOO-
nPrOCO- izopropil MeOCOO-
nPrOCO- ciclopropil MeOCOO-
nPrOCO- ciclobutil MeOCOO-
nPrOCO- ciclopentil MeOCOO-
nPrOCO- fenil MeOCOO-
nPrCO- 2-furil MeOCOO-
nPrCO- 3-furil MeOCOO-
nPrCO- 2-tienil MeOCOO-
nPrCO- 3-tienil MeOCOO-
nPrCO- 2-piridil MeOCOO-
nPrCO- 3-piridil MeOCOO-
nPrCO- 4-piridil MeOCOO-
nPrCO- izobutenil MeOCOO-
nPrCO- izopropil MeOCOO-
nPrCO- ciclopropil MeOCOO-
nPrCO- ciclobutil MeOCOO-
nPrCO- ciclopentil MeOCOO-
nPrCO- fenil MeOCOO-
Exemplul 4. Urmând procedeele descrise în exemplul 1, și oriunde în invenție, pot fi preparați următorii taxani specifici având formula structurală 15, în care în fiecare dintre serii (adică fiecare dintre seriile A până la K), R7 este hidroxi și R10 este definit anterior, incluzând acolo unde R10 este R10aOCOO- și R10a este (i) alchil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit (liniar sau ramificat), precum etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit; sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstizuit precum furii, tienil, sau piridil.
în seria “A de compuși, X10 este de altfel definit ca aici. Preferabil, heterociplo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, ferț-butil), și R7 și R10 fiecare au configurație stereochimică beta.
RO 121269 Β1 în seria B de compuși, X10 și R2a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, heterociclo 1 este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terf-butiI), R2a este furii, tienil, piridil, 3 fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7 și R10 fiecare au configurație stereochimică beta. 5 în seria C de compuși, X10 și R9a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil 7 sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R9a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7, R9 și R10 fiecare au 9 configurație stereochimică beta.
în seriile D și Έ de compuși, X10 este de altfel definit ca aici. Preferabil, heterociclo 11 este preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, fe/Ț-butil), și R7, R9 13 (numai seria D) și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seria F de compuși, X10, R2a și R9a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, hetero- 15 ciclo este preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R2a este 17 preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7, R9 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta. 19 în seria G de compuși, X10 și R2a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, heterociclo este preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, 21 piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7, Rg și R10 23 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seria H de compuși, X10 este de altfel definit ca aici. Preferabil, heterociclo este 25 preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R2a este preferabil 27 furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta. 29 în seria I de compuși, X10 și R2a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, heterociclo este preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, 31 piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7 și R1o au 33 fiecare configurație stereochimică beta.
în seria J de compuși, X10 și R2a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, heterociclo 35 este preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R2a este 37 preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7, R9 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta. 39 în seria K de compuși, X10, R2a și R9a sunt de altfel definiți ca aici. Preferabil, heterociclo este preferabil furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, X10 este preferabil furii, 41 tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit (de exemplu, terț-butil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituit sau nesubstituit, și R7, Rg și R10 43 au fiecare configurație stereochimică beta.
Orice substituent dintre fiecare X3, X5, R2, Rg și R10 pot fi hidrocarbil sau orice hetero- 45 atom conținând substituenți selectați din grupul constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, 47 ester și alte substituenți, dar nu porțiuni conținând fosfor.
RO 121269 Β1
Seria *5 x3 RlO r2 Rg Ru
Α1 -COOX10 heterociclo R10aOCOO- c6h5coo- 0 H
A2 -cox10 heterociclo RlOaQCOO- c6h5coo- 0 H
A3 -CONHX10 heterociclo RlOaOCOO* c6h5coo- 0 H
A4 -COOXW alchil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- C6H5COO- 0 H
A5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituit ^10aOCOO- C6H5COO- 0 H
A6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RlOa^COO- C6H5COO- 0 H
A7 -COOX10 alchenil C2 laC8 opțional substituit ^ιοβθθθθ CgHgCOO- 0 H
A8 -cox10 alchenil C2laC8 opțional substituit ^ιοβθθΟΟ- CgH5COO- 0 H
A9 -CONHX10 alchenil C2laC8 opțional substituit RioaOCOO- CsH5COO- 0 H
A10 -COOX10 alchinil C2laC8 opțional substituit RioaOCOO- C6H5COO- 0 H
A11 -COX10 alchinil C2laC8 opțional substituit R10aOCOO- CsHsCOO- 0 H
A12 -CONHX10 alchinil C2la C3 opțional substituit R-lOaOCOO- CsHgCOO- 0 H
Β1 -COOX10 heterociclo R-IOaOCOO- R9aCOO- 0 H
Β2 -COX10 heterociclo RioaOCOO- R2aCOO- 0 H
Β3 -CONHX10 heterociclo R10aOCOO- R2aCOO- 0 H
Β4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- R9aCOO- 0 H
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Seria x5 X3 R10 R2 r9 Ru
B5 -COX10 aichil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- 0 H
B6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit Rl0aOCOO- RzaCOO- 0 H
B7 -COOX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- RgaCOO- 0 H
B8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RlOa®COO- R2aCOO- 0 H
B9 -CONHX10 alchenil C2 la C3 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- 0 H
B10 -COOX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- 0 H
B11 -COX10 alchinil C2la C8 opțional substituit R10aOCOO- R2aCOO- 0 H
B12 -CONHX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- RoaCOO- 0 H
C1 -COOX10 heterociclo RioaOCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
C2 -cox10 heterociclo R10aOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C3 -CONHX10 heterociclo RioaOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C5 -COX10 alchil C2 la C8 opționai substituit R10aOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C8 -cox10 alchenil C2 la C8 opționai substituit RioaOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c8h5coo- RgaCOO- H
C10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C11 -COX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c8h5coo- RgaCOO- H
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Seria x5 X3 R10 r2 r9 R14
C12 -CONHX10 alchinil C2la C8 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
D1 -coox10 heterociclo RlOaOCOO c6h5coo- OH H
D2 -cox10 heterociclo R10aOCOO- c6h5coo- OH H
D3 -CONHX10 heterociclo RioaOCOO- c6h5coo- OH H
D4 -COOX10 aichil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- c8h5coo- OH H
D5 -COX10 aichil C2 la C8 opțional substituit RlOaOCOO- c6h5coo- OH H
D6 -CONHX10 aichil C2 la Cs opțional substituit RlOaOCOO- c6h5coo- OH H
D7 -COOX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RlOaOCOO- c6h5coo- OH H
D8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituit Ri0aOCOO- c6h5coo- OH H
D9 -CONHX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RlOaOCOO- c6h5coo- OH H
D10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH H
D11 -cox10 alchinil C2la C8 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- OH H
D12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- OH H
E1 -COOX10 heterociclo RlOaOCOO- c8h5coo- 0 OH
E2 -cox10 heterociclo RioaOCOO- c6h5coo- o OH
E3 -CONHX10 heterociclo RlOaOCOO- c6h5coo- 0 OH
E4 -COOX10 aichil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- o OH
E5 -cox10 aichil Cz la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- 0 OH
E6 -CONHX10 aichil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- 0 OH
E8 -COX10 aichenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- 0 OH
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Seria x5 X3 R10 R2 R9 Rl4
E9 -CONHX10 alchenil C2 la C3 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E11 -COX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RlOaQCOO- c6h5coo- 0 OH
E12 -CONHX10 alchinil C2la C8 opțional substituit R10aOCOO- c6h5coo- O OH
F1 -COOX10 heterociclo R10aOCOO- R2aCOO- R9aCOO* H
F2 -COX10 heterociclo R10aOCOO- R9aCOO- R9aCOO- H
F3 -CONHX10 heterociclo RlOaOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H<
F4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RlOaOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R-IOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F8 -COX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit Rl0aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RlOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F10 -COOX10 alchinil C2laC8 opțional substituit RlOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F11 -COX10 aichinil C2 la C8 opțional substituit RlOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F12 -CONHX10 alchinil C2la C8 opțional substituit R-IOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
G1 -COOX10 heterociclo RlOaOCOO- R2aCOO- OH H
G2 -COX10 heterocicio ^ΙΟβθ^ΩΟ- R2aCOO- OH H
G3 -CONHX10 heterociclo R-IOaOCOO- R2aCOO- OH H
G4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- R2aCOO- OH H
G5 -COX10 alchil C2 la C3 opțional substituit R10aOCOO- R2aCOO- OH H
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Seria x5 x3 Rio r2 r9 Rl4
G6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RlOa^COO- R2aCOO- OH H
G7 -COOX10 alchenil C2la C8 opțional substituit Ri0aOCOO- R2aCOO- OH H
G8 -cox10 alchenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH H
G9 -CONHX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RlOaOCOO- R2aCOO- OH H
G10 -COOX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH H
G11 -COX.10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH H
G12 -CONHX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH H
H1 -COOX10 heterocicio RioaOCOO- C6H5COO- OH OH
H2 -COX10 heterociclo RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H3 -CONHX10 heterocicio RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H7 -COOX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H8 -COX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H9 -CONHX10 alchenil C2la C8 opțional substituit R103OCOO- c6h5coo- OH OH
H10 -COOX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H11 -cox10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
H12 -CONHX10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- c6h5coo- OH OH
11 -COOX10 heterociclo RioaOCOO- R2aCOO- 0 OH
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Seria x5 x3 R10 r2 r9 Ru
I2 -COX10 heterociclo RioaOCOO- R2aCOO- 0 OH
I3 -CONHX10 heterociclo RlOaCCOO- R2aCOO- 0 OH
I4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH
I5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- RgaCOO- 0 OH
I6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R-IOaQCOO- R2aCOO- 0 OH
I7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RlOaCCOO- R2aCOO- 0 OH
I8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- 0 OH
I9 -CONHX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R23COO- 0 OH
110 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- 0 OH
111 -cox10 alchinil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- 0 OH
112 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- RgaCOO- 0 OH
J1 -COOX10 heterociclo Ri0aOCOO- R2aCOO- OH OH
J2 -cox10 heterociclo RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J3 -CONHX10 heterociclo RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOX10 alchenil C2la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
J9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit RioaOCOO- R2aCOO- OH OH
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Seria x5 x3 R10 r2 r9 R-14
J10 -coox10 alchinil C2 la C8 opțional substituit R10aOCOO- R2aCOO- OH OH
J11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituit Ri0aOCOO- R2aCOO- OH OH
J12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit R-IOaCCOO- R2aCOO- OH OH
K1 -COOX10 heterociclo ^103θθθθ R2aCOO- RgaCOO- OH
K2 -cox10 heterociclo RlOaCCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K3 -CONHX10 heterociclo R-IOaCCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K4 -COOX10 alchil C2 la C8 opțional substituit ^ΙΟθθ^ΟΟ- R2aCOO- RgaCOO- OH
K5 -COX10 alchil C2 la C8 opțional substituit RlOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K6 -CONHX10 alchil C2 la C8 opțional substituit R-IOaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K7 -COOX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit ^ΙΟβθ^ΟΟ- R2aCOO- RgaCOO- OH
K8 -cox10 alchenil C2 la C8 opțional substituit Rl0aOCOO- R2aC00- RgaCOO- OH
K9 -CONHX10 alchenil C2 la C8 opțional substituit R-IQaOCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K10 -COOX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RlOaCCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K11 -cox10 alchinil C2 la C8 opțional substituit ^ΙΟβθ^ΟΟ- R2aCOO- RgaCOO- OH
K12 -CONHX10 alchinil C2 la C8 opțional substituit RlOaCCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
Exemplul 5. Citotoxicitatea in vitro măsurată prin experimentul deformare de colonii celulare
Patru sute de celule (HCT 116) au fost puse în vase Petri de 60 mm conținând 2,7 ml de mediu (mediu McCoy's modificat conținând ser fetal de bovină 10% și 100 unități/ml de penicilină și 100 g/ml streptomicină). Celulele au fost incubate într-un incubator cu CO2 la 37°C timp de 5 ore pentru legarea de fundul vaselor Petri. Componenții identificați în exemplul 2 au fost proaspăt preparați în mediu de 10 ori concentrația finală, și apoi 0,3 ml din această soluție stoc au fost adăugați în 2,7 ml de mediu în vas. Celulele au fost apoi incubate cu medicamente timp de 72 h la 37°C. La sfârșitul incubației, mediile conținând medicamente au fost decantate, vasele au fost limpezite cu 4 ml de soluție Hank's Balnace Salt Solution (HBSS), 5 ml de mediu proaspăt au fost adăugați și vasele au fost puse din
RO 121269 Β1 nou în incubator pentru formarea coloniilor. Coloniile de celule au fost numărate folosind un numărător de colonii după incubare timp de 7 zile. Supraviețuirea celulelor a fost calculată și valorile IDM (concentrația de mendicament care duce la o inhibare de 50% a formării de colonii) au fost determinate pentru fiecare compus testat.
Compus ID 50(nm)HCT116 IN VITRO
Taxol 2,1
Doxotaxel 0,6
1755 <1
1767
1781
1799 <1
1808 <10
1811 <1
1822 <1
1838 <1
1841 <1
1855
1999
2002 <1
2011 <10
2020 <1
2032 <1
2044 <1
2050 <1
2062
2077
2666 <1
2972 <10
2988 <1
2999 <1
3003 <10
3011 <1
3020 <1
RO 121269 Β1
Tabel (continuare)
Compus ID 50(nm)HCT116 IN VITRO
3033 <10
3155 <1
3181 <1
3243 <1
3300 <10
3393 >50
3433 22,3
3911 <1
3929 <1
3963 <1
4000 <1
4020 <1
4074 <1
4088 <10
4090 <1
4374 <1
4636 <10
6466 <10
4959 <1
4924 <10
4844 <1
5171 <1
5155 <10
1788 <1
1767 <10
1771 <10
2060 <10
Exemplul 6. Prepararea soluțiilor pentru administrare orală
Soluția 1: Compusul antitumoral 1771 a fost dizolvat în etanol pentru a forma o soluția conținând 145 mg de compus per ml de soluție. Un volum egal de soluție Cremophor® EL a fost adăugat în soluție sub agitare pentru a forma o soluție conținând 72,5 mg de compus 1771 pe ml de soluție. Această soluție a fost diluată folosind 9 părți în greutate de soluție salină pentru a forma o soluție farmaceutic acceptabilă pentru a fi administrată unui pacient.
RO 121269 Β1
Soluția 2: Compusul antitumoral 1781 a fost dizolvat în etanol pentru a forma o soluție 1 conținând 98 mg de compus pe ml de soluție. Un volum egal de soluție Cremophor® EL a fost adăugat în soluție sub agitare, pentru a forma o soluție conținând 49 mg de compus 3 1781 pe ml de soluție. Această soluție a fost diluată folosind 9 părți în greutate de soluție salină, pentru a forma o soluție farmaceutic acceptabilă pentru a fi administrată unui pacient. 5

Claims (114)

  1. Revendicări
    1. Taxan cu formula:
    caracterizat prin aceea că19
    R2 este aciloxi;
    R7 este hidroxi;21
    Rg este ceto, hidroxi sau aciloxi;
    R10 est carbonat;23
    R14 este hidrogen sau hidroxi;
    X3 este heterociclo;25
    X5 este -COX10, -COOX10, sau -CONHX10;
    X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și27
    Ac este acetil.
  2. 2. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R10 este R10aOCOO- și 29 R10a este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8, sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
  3. 3. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X3 este furii, tienil sau 31 piridil.
  4. 4. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că -COX10 și X10 este fenil 33 sau X5 este -COOX10 și X10 este /-butii.
  5. 5. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.35
  6. 6. Taxan conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că X3 este furii, tienil sau piridil.37
  7. 7. Taxan conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este /-butii.39
  8. 8. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
  9. 9. Taxan conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că X3 este furii, tienil sau41 piridil.
  10. 10. Taxan conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1043 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este i-butil.
  11. 11. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 45 R9 este ceto.
  12. 12. Taxan conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 47 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
    RO 121269 Β1
  13. 13. Taxan conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  14. 14. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și R9 este ceto.
  15. 15. Taxan conform, revendicării 14, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  16. 16. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X1Q este f-butil.
  17. 17. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
  18. 18. Taxan conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  19. 19. Taxan conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este i-butil.
  20. 20. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, Rg este ceto și R2 este benzoiloxi.
  21. 21. Taxan conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  22. 22. Taxan conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  23. 23. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R10 este R10aOCOOși R10a este alchil 0,-Cg.
  24. 24. Taxan conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  25. 25. Taxan conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  26. 26. Taxan conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.
  27. 27. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  28. 28. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  29. 29. Taxan conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
  30. 30. Taxan conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  31. 31. Taxan conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOXW și X10 este f-butil.
  32. 32. Taxan conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, Rg este ceto și R2 este benzoiloxi.
  33. 33. Taxan conform revendicării 32, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  34. 34. Taxan conform revendicării 32, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  35. 35. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R10 este RioaOCOOși R10a este metil sau etil.
  36. 36. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  37. 37. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
    RO 121269 Β1
  38. 38. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen. 1
  39. 39. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil,
    2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.3
  40. 40. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.5
  41. 41. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
  42. 42. Taxan conform revendicării 41, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 7 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  43. 43. Taxan conform revendicării 41, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X109 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  44. 44. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 11 R9 este ceto.
  45. 45. Taxan conform revendicării 44, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil,13
    2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  46. 46. Taxan conform revendicării 44, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1015 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  47. 47. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și 17 R9 este ceto.
  48. 48. Taxan conform revendicării 47, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 19 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  49. 49. Taxan conform revendicării 47, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 21 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  50. 50. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 23 R2 este benzoiloxi.
  51. 51. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 25 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  52. 52. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 27 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  53. 53. Taxan conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, R9 29 este ceto și R2 este benzoiloxi.
  54. 54. Taxan conform revendicării 53, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 31 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  55. 55. Taxan conform revendicării 53, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 33 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  56. 56. Taxan conform revendicării 53, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 35 X10 este t-butil
  57. 57. Taxan conform revendicării 56, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 37 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  58. 58. Taxan cu formula.
    RO 121269 Β1 caracterizat prin aceea că
    R2 este benzoiloxi;
    R7 este hidroxi;
    R10 este R10aOCOO-;
    X3 este heterociclo;
    X5 este -COX10, -COOX10, sau -CONHX10;
    X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și
    R10a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și
    Ac este acetil.
  59. 59. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  60. 60. Taxan conform revendicării 59, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  61. 61. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
  62. 62. Taxan conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
  63. 63. Taxan conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  64. 64. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este metil sau etil.
  65. 65. Taxan conform revendicării 64, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  66. 66. Taxan conform revendicării 65, caracterizat prin aceea că X5 este -COX1Q și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
  67. 67. Taxan conform revendicării 65, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  68. 68. Taxan conform revendicării 64, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
  69. 69. Taxan conform revendicării 68, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
  70. 70. Taxan conform revendicării 68, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  71. 71. Taxan conform revendicării 64, caracterizat prin aceea că X3 este piridil.
  72. 72. Taxan conform revendicării 71, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
  73. 73. Taxan conform revendicării 71, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  74. 74. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil, R10a este etil, și X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  75. 75. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil sau 2tienil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
  76. 76. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este piridil, R10a este metil sau etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
    RO 121269 Β1
  77. 77. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține taxanul 1 din revendicarea 2 și unul sau mai mulți diluanți, sau adjuvanți farmacologic acceptabili, inerți sau fiziologic activi.3
  78. 78. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 77, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.5
  79. 79. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 7 C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și
    X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.9
  80. 80. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X5 este -COX10 și X1o este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.11
  81. 81. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 77, caracterizată prin aceea că
    R10a este metil, etil sau propil.13
  82. 82. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 81, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.15
  83. 83. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 82, caracterizată prin aceea că
    X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 17 C,-CH, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți. 19
  84. 84. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 82, caracterizată prin aceea că
    X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil. 21
  85. 85. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil sau 3-tienil, R10a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este 23 fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil,
  86. 86. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că 25 X3 este 2-furil sau 3-furil, R10a este metil sau etil, și X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil. 27
  87. 87. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-tienil sau 3-tienil, R10a este metil sau etil, și X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 29 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  88. 88. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că 31 X3 este 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil, R10a este metil sau etil, și X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.33
  89. 89. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-furil sau 2-tienil, R10a este metil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.35
  90. 90. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-furil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.37
  91. 91. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 78, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-tienil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.39
  92. 92. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține taxanul din revendicarea 58 și unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili farmacologic, 41 inerți sau fiziologic activi.
  93. 93. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține taxanul 43 din revendicarea 61 și unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili farmacologic, inerți sau fiziologic activi. 45
  94. 94. Compoziție farmaceutică pentru administrare orală, caracterizată prin aceea că aceasta conține taxanul din revendicarea 1 și cel puțin un purtător farmaceutic acceptabil. 47
    RO 121269 Β1
  95. 95. Compoziție conform revendicării 94, caracterizată prin aceea că R10 este 1
    R10aOCOO- și R10a este alchil C^Ce, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.3
  96. 96. Compoziție conform revendicării 95, caracterizată prin aceea că X3 este 2-furil,
    3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.5
  97. 97. Compoziție conform revendicării 96, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.7
  98. 98. Compoziție conform revendicării 97, caracterizată prin aceea că R10a este metil, etil sau propil.9
  99. 99. Compoziție farmaceutică conform revendicării 98, caracterizată prin aceea că
    X3 este 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil, R10a este metil sau etil, și X5 este -COX10 și X10 este 11 fenil, sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  100. 100. Compoziție farmaceutică conform revendicării 99, caracterizată prin aceea că 13 X3 este 2-furil sau 2-tienil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  101. 101. Utilizarea compoziției farmaceutice conținând taxanul de la revendicarea 1 și cel 15 puțin un purtător farmaceutic acceptabil pentru inhibarea creșterii tumorilor la un mamifer.
  102. 102. Utilizarea compoziției conținând taxanul de la revendicarea 58 și cel puțin un 17 purtător farmaceutic acceptabil pentru inhibarea creșterii tumorilor la un mamifer.
  103. 103. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este etil sau 19 metil, X3 este 2-tienil sau 3-tienil și X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
  104. 104. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este etil sau 21 metil, X3 este 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil și X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
  105. 105. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este etil sau 23 metil, X3 este 2-furil sau 3-furil și X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
  106. 106. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că, R10a este etil, X3 25 este 2-furil sau 2-tienil și X5 este -COX10 și X10 este 2-furil sau 2-tienil.
  107. 107. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este etil, X3 este 27 2-tienil și X5 este -COX10 și X10 este 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
  108. 108. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este etil, X3 este 29 2-tienil sau 2-furil și X5 este -COOX10 și X10 este etil, izopropil sau izobutil.
  109. 109. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a este etil, X3 este 31 2-tienil sau 2-furil și X5 este -COX10 și X1o este n-propil.
  110. 110. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a esteetil, X3 este 33 2-tienil sau 2-furil și X5 este -COX10 și X10 este butenil sau trans-propenil.
  111. 111. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a esteetil, X3 este 35
    2-tienil sau 2-furil și X5 este -COX10și X10 este fenil.
  112. 112. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a esteetil, X3 este 37
    2- tienil și X5 este -COX10 și X10 este izobutenil.
  113. 113. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a esteetil, X3 este 39
    3- furil sau 3-tienil și X5 este -COOX10 și X10 este izobutil.
  114. 114. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R10a esteetil, X3 este 41 3-furil și X5 este -COX10 și X10 este trans-propenil.
ROA200101082A 2000-02-02 2001-02-02 Taxani substituiţi cu carbonat la c10, folosiţica agenţi antitumorali RO121269B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17968400P 2000-02-02 2000-02-02
PCT/US2001/003588 WO2001057031A1 (en) 2000-02-02 2001-02-02 C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121269B1 true RO121269B1 (ro) 2007-02-28

Family

ID=22657547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101082A RO121269B1 (ro) 2000-02-02 2001-02-02 Taxani substituiţi cu carbonat la c10, folosiţica agenţi antitumorali

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6660866B2 (ro)
EP (1) EP1165550A1 (ro)
JP (1) JP2003522171A (ro)
KR (1) KR20010111582A (ro)
CN (1) CN1186340C (ro)
AU (1) AU782028B2 (ro)
BG (1) BG65298B1 (ro)
BR (1) BR0104779A (ro)
CA (1) CA2368151A1 (ro)
CZ (1) CZ20013405A3 (ro)
GE (1) GEP20043239B (ro)
HK (1) HK1053472A1 (ro)
HU (1) HUP0200759A3 (ro)
IL (1) IL145636A0 (ro)
MX (1) MXPA01009902A (ro)
NO (1) NO20014753L (ro)
NZ (1) NZ514074A (ro)
PL (1) PL350028A1 (ro)
RO (1) RO121269B1 (ro)
RU (1) RU2264400C2 (ro)
SK (1) SK13632001A3 (ro)
TR (1) TR200102855T1 (ro)
UA (1) UA75038C2 (ro)
WO (1) WO2001057031A1 (ro)
ZA (2) ZA200108054B (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL350315A1 (en) * 2000-02-02 2002-12-02 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
CA2368151A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
CA2354478A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
MX2007009748A (es) * 2005-02-14 2007-09-26 Univ Florida State Res Found Composiciones de taxano sustituidas con esteres ciclopropilicos en c10.
JP2011517455A (ja) * 2008-03-31 2011-06-09 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
CA2434312A1 (en) 1992-01-15 1993-07-16 Ramesh N. Patel Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5698712A (en) 1992-03-06 1997-12-16 Indena S.P.A. Baccatine III derivatives
US5939561A (en) 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
FR2691460B1 (fr) 1992-05-21 1994-07-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5254580A (en) 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
CA2109861C (en) 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
DE4241664C2 (de) 1992-12-04 1995-04-06 Borus Spezialverfahren Elektronisches Lebensdetektionssystem
IL107950A (en) * 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
FR2702212B1 (fr) 1993-03-02 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
US5475011A (en) 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
IT1261667B (it) 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
ES2145829T3 (es) 1993-06-11 2000-07-16 Upjohn Co Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
AU4133096A (en) 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6100411A (en) * 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
CA2162759A1 (en) 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
FR2732342B1 (fr) 1995-04-03 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732968B1 (fr) 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5801191A (en) 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000510470A (ja) 1996-05-06 2000-08-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ １―デオキシバッカチンｉｉｉ、１―デオキシタキソールおよび１―デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法
JPH1045583A (ja) 1996-05-14 1998-02-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO1998002426A1 (fr) 1996-07-15 1998-01-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane et medicaments les contenant
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
JP2003026673A (ja) * 1999-03-05 2003-01-29 Asahi Kasei Corp 骨形成促進剤
KR20010111580A (ko) 2000-02-02 2001-12-19 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물
CA2368151A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ514074A (en) 2004-03-26
CA2368151A1 (en) 2001-08-09
GEP20043239B (en) 2004-05-25
TR200102855T1 (tr) 2002-06-21
HK1053472A1 (en) 2003-10-24
MXPA01009902A (es) 2003-07-28
KR20010111582A (ko) 2001-12-19
CN1186340C (zh) 2005-01-26
SK13632001A3 (sk) 2002-06-04
IL145636A0 (en) 2002-06-30
CZ20013405A3 (cs) 2002-03-13
RU2264400C2 (ru) 2005-11-20
UA75038C2 (en) 2006-03-15
AU3330101A (en) 2001-08-14
US20060111401A1 (en) 2006-05-25
ZA200108058B (en) 2003-12-01
WO2001057031A1 (en) 2001-08-09
JP2003522171A (ja) 2003-07-22
ZA200108054B (en) 2003-12-01
US20030114493A1 (en) 2003-06-19
CN1429225A (zh) 2003-07-09
NO20014753D0 (no) 2001-10-01
BR0104779A (pt) 2001-12-26
US7256213B2 (en) 2007-08-14
HUP0200759A2 (hu) 2002-07-29
HUP0200759A3 (en) 2002-10-28
US6660866B2 (en) 2003-12-09
EP1165550A1 (en) 2002-01-02
BG105964A (en) 2002-08-30
PL350028A1 (en) 2002-10-21
NO20014753L (no) 2001-11-29
AU782028B2 (en) 2005-06-30
BG65298B1 (bg) 2007-12-28
US20040122055A1 (en) 2004-06-24
US7056946B2 (en) 2006-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265017C2 (ru) С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств
US6664275B2 (en) C10 heterosubstituted acetate taxanes
KR20020002416A (ko) 항종양제로서 ｃ10 에스테르 치환된 탁산
US7256213B2 (en) Taxanes having a C10 carbonate substituent
US7226944B2 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
US7230013B2 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxane compositions
US6861446B2 (en) C7 heterosubstituted acetate taxane compositions
US7524869B2 (en) Taxanes having a C10 ester substituent
RU2262506C2 (ru) Таксаны, фармацевтические композиции, способ ингибирования
US6359154B2 (en) C7 carbamoyloxy substituted taxanes
KR20030012507A (ko) Ｃ１０ 카르보네이트 치환된 탁산