CZ20013405A3 - C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla - Google Patents
C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013405A3 CZ20013405A3 CZ20013405A CZ20013405A CZ20013405A3 CZ 20013405 A3 CZ20013405 A3 CZ 20013405A3 CZ 20013405 A CZ20013405 A CZ 20013405A CZ 20013405 A CZ20013405 A CZ 20013405A CZ 20013405 A3 CZ20013405 A3 CZ 20013405A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- taxane
- thienyl
- furyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových taxanů, které jsou použitelné jako protinádorová činidla.
Dosavadní stav techniky
Taxanová třída terpenů, do které patří baccantin III a taxol, je předmětem značného zájmu v chemii a biologii. Taxol se používá jako protinádorové chemoterapeutické činidlo a má široké spektrum protinádorové aktivity. Taxol má 2’R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
kde Ac znamená acetyl.
Colin et al. popisují v US patentu 4814470, že některé analogy taxolu mají významně vyšší aktivitu než taxol. jeden z těchto analogů, označovaný jako docetaxel, má následující strukturální vzorec:
O
Ačkoliv jsou taxol a docetaxel účinnými chemoterapeutickými činidly, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti některým typům nádorů a toxicity u jedinců, když jsou podávány v různých dávkách. Proto stále existuje potřeba dalších chemoterapeutických činidel se zlepšenou účinností a menší toxicitou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje taxany významně lepši než taxol a docetaxel z hlediska protinádorové účinnosti a z hlediska toxicity. Obecně, tyto taxany obsahují karbonátový substituent v pozici C(10), hydroxy- substituent v pozici C(7) a různé vedlejší substituenty v pozicích C(2), C(9), C(14) a C(13).
Stručně, předkládaný vynález je tedy zaměřen na taxanový přípravek jako takový, farmaceutické prostředky obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podá’ní takového prostředku.
Další předměty a rysy předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího popisu.
Podrobný popis výhodných provedení
V jednom provedení předkládaného vynálezu odpovídají taxany podle předkládaného vynálezu vzorci (1):
(D
kde
R2 znamená acyloxy;
R7 znamená hydroxy;
R9 znamená keto, hydroxy nebo acyloxy;
R10 znamená karbonát;
X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
X5 znamená -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10;
X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;
Ac znamená acetyl;
R7, R9 a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jednom provedení R2 znamená ester (R2aC(O)O-), karbamát (R2aR2bNC (O) O-) , karbonát (R2aOC (O) O-) , nebo thiokarbamát (R2aSC (O) 0—) , kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus. Ve výhodném provedení znamená R2 ester (R2aC(O)O), kde R2a znamená aryl nebo heteroaromatickou skupinu. V jiném výhodné provedení znamená R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jednom zejména výhodné provedení znamená R2 benzyloxy.
Ačkoliv v jednom provedení vynálezu je R9 keto- skupina, v jiných provedeních může mít R9 alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, výhodně beta stereochemickou konfiguraci, a může znamenat, například, a- nebo β-hydroxy nebo a nebo β-acyloxy. Například, když je Rg acyloxy, tak se může jednat o ester (RgaC(O)O-), karbamát (R9aR9bNC (0) 0-) , karbonát (RgaOC(O)O-) nebo thiokarbamát (R9aSC (O) O-) , kde Rga a Rgb jsou nezávisle vodík, uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklo skupina. Když je Rg ester (R9aC(0)0-), tak je R9a substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina. Ještě lépe znamená R9 ester (RgaC(O)O-), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jednom provedení znamená R9 (R9aC(0)0-), kde R9a znamená methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický). V jiném provedení znamená R9 (R9aC(0)0-), kde R9a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo substituovaný hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
V jednom provedení je R10 RioaOCOO-, kde Rioa znamená (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cs alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ce alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ce alkynyl (přímý nebo rozvětvený, jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být uhlovodíkový zbytek nebo jakékoliv jiné substituenty obsahující heteroatom definované zd epro substituovaný uhlovodíkový zbytek. Ve výhodném provedení znamená Rioa methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, isobutenyl, furyl nebo thienyl. V jiném provedení je Rioa substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný isobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovvaný thienl, kde substituent(y) jeljsou vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
Příklady substituentů X3 zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cg alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C& alkenylm, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ca alkynyl, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, a substituovaný nbeo nesubstituovaný fenyl. Příklady Výhodných substituentů X3 zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, isobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příklady substituentů X5 zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde Χία je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatická skupina. Výhodnými substituenty X5 jsou -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde X10 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Ce alkyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkenyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethenyl, propenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nbeo hexenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkynyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butynyl (přímý nebo rozvětvený), pentynyl (přímý nebo rozvětvený) nebo hexynyl (přímý nebo rozvětvěný); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) jeljsou vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
V jednom provedení předkládaného vynálezu odpovídají taxany podle předkládaného vynálezu vzorci (2): ______________—-
(2) kde
R7 znamená hydroxy;
R10 znamená karbonát;
X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; X5 znamená -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10;
X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus.
Například, v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá vzorci (2) , může být Rio skupina RioaOCOO-, kde Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, lépe substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, ještě lépe substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, a ještě lépe nesubstituovaný methyl nebo ethyl. R7a je vybrán z těchto skupin a v jednom provedení je X3 vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl fenyl nebo heterocyklus, lépe substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklus, ještě lépe substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklus a ještě lépe heterocyklus, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco Rioa a X3 jsou vybrány z těchto významů, je v jednom provedení X5 vybrán ze skupiny zahrnující COX10, kde X10 znamená fenyl, alkyl nebo heterocyklus, lépe fenyl. Alternativně, zatímco Rioa a X3 jsou vybrány z těchto významů, je v jednom provedení X5 vybrán ze skupiny zahrnující -COX10, kde X10 znamená fenyl, alkyl nebo heterocyklus, lépe fenyl, nebo znamená X5 -COOX10, kde X10 znamená alkyl, výhodně terc-butyl. Ve výhodnějších provedeních proto taxany odpovídají vzorci (2), kde (I) X5 znamená -COOX10, kde X10 znamená terc-butyl nebo X5 znamená -COX10, kde X10 znamená fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklus, lépe substituovaný nebo nesubstituovaný isobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě lépe nesubstituovaný isobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) Rioa je nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, lépe methyl nebo ethyl.
Mezi výhodná provedení patři taxany odpovídající vzorcům (1 nebo (2), kde Rio znamená RioaOCOO-, kde RlOa znamená methyl. V tomto provedeni je X3 výhodně cykloalkyl, isobutenyl nebo heterocyklus, lépe heterocyklus, ještě lépe furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 znamená výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X3 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 is keto-skupinu a R14 znamená hydroxy skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená is benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terč— butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená hydroxy skupinu a R14 znamená hydroxy skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxy a R14 znamená hydrido- skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terčbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená acyloxy a R14 znamená hydroxy. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy a R14 znamená hydrido- skupinu. V každé alternativě tohoto provedení, kde má taxan vzorec 1, mohou mít R7 a R10 oba beta stereochemickou konfiguraci, nebo mohou mít R7 a R10 oba alfa stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 alfa stereochemickou konfiguraci a a R10 beta stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 beta stereochemickou konfiguraci a a R10 alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi výhodná provedeni patří také taxany odpovídající vzorcům (1) nebo (2), kde R10 znamená RioaOCOO-, kde Rioa znamená ethyl. V tomto provedení je X3 výhodně cykloalkyl, isobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl, nebo heterocyklus, lépe heterocyklus, ještě lépe furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 znamená výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená ketoskupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxyskupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, J^épe—béhzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená hydroxy-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy-skupinu a Ri4 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxyskupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V každé alternativě tohoto provedeni, kde má taxan vzorec 1, mohou mit R7 a R10 oba beta stereochemickou konfiguraci, nebo mohou mit R7 a R10 oba alfa stereochemickou konfiguraci, nebo může mit R? alfa stereochemickou konfiguraci a a R10 beta stereochemickou konfiguraci, nebo může mit R7 beta stereochemickou konfiguraci a a R10 alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi výhodná provedeni patři také taxany odpovídající vzorcům (1) nebo (2), kde R10 znamená RioaOCOO-, kde Rioa znamená propyl. V tomto provedení je X3 výhodně cykloalkyl, isobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl, nebo heterocyklus, lépe heterocyklus, ještě lépe furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 znamená výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, φ φφ « φφ ·· · ♦ φ · · ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦ lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená ketoskupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená keto-skupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxyskupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxy-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy-skupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy12 skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V každé alternativě tohoto provedení, kde má taxan vzorec 1, mohou mít R7 a R10 oba beta stereochemickou konfiguraci, nebo mohou mít R? a R10 oba alfa stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 alfa stereochemickou konfiguraci a a R10 beta stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 beta stereochemickou konfiguraci a a R10 alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany obecného vzorce 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a oxid kovu substituovaný v pozici C-13, za zisku sloučenin majících B-amidoesterový substituent v pozici C(13), jak je podrobněji popsáno v Holton, US patent 5466834, a potom provedením odstranění chránících skupin pro hydroxy skupinu, β-laktam má následující strukturální vzorec (3):
(3) kde P2 znamená chránící skupina pro hydroxy skupinu a X3 a X5 jsou stejné, jak byly definovány výše, a alkoxid má strukturální vzorec (4):
(4) kde M je kov nebo ammoniová skupina,
P7 znamená chránící skupinu pro hydroxy skupinu a R10 je stej ný, jak byl definovány výše.
• φφ Φ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ
ΦΦΦ φ φφφφ • ΦΦΦ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ ΦΦΦ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦ
Alkoxid může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III selektivní tvorbou karbonátu C-10 hydroxylové skupiny a potom chráněním C-7 hydroxylové skupiny (jak je podrobněji popsáno v Holton et al., PCT patentová přihláška WO 99/09021) a potom reakcí s amidem kovu. Mezi acylační činidla, která mohou být použita pro selektivní acylaci C(10) hydroxylové skupiny taxanu, patří dimethyldikarbonát, diethyldikarbonát, di-tercbutyldikarbonát, dibenzyldikarbonát a podobně. Ačkoliv acylace C(10) hydroxylové skupiny taxanu postupuje adekvátní rychlostí při použití mnoha acylačních činidel, bylo zjištěno, že rychlost reakce může být zvýšena přidáním Lewisovi kyseliny do reakční směsi. Mezi výhodné Lewisovi kyseliny patří chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid čeřitý, chlorid měďný, chlorid lanthanitý, chlorid dysprositý a chlorid yttritý. Chlorid zinečnatý a chlorid čeřitý jsou zejména výhodné, když je acylačním činidlem dikarbonát.
Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty na C(2), C(9) a C(14) a způsoby jejich přípravy jsou známé v oboru.Taxanové deriváty mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v pozici C(2) mohou být připraveny, například, způsobem popsaným v Holton et al., US patent č. 5728725, nebo Kingston et al., US patent č. 6002023. Taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty místo keto substituentu v C(9) mohou být připraveny, například, způsobem popsaným v Holton et al., US patent č. 6011056, nebo Gunawardana et al., US patent č. 5352806. Taxany mající β-hydroxy substituent v C(14) mohou být připraveny z přirozeného 14-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III.
Způsoby přípravy a štěpení β-laktamových výchozích materiálů jsou dobře známé v oboru. Například může být β-laktam připraven způsobem popsaným v Holton et al., US patent č. 5430160, a získaná enantiomerní směs β-laktamů může být rozštěpena stereoselektivní hydrolýzou využívající lipasy nebo enzymu, jak je popsáno například v Patel, US patent č. 5879929, Patel, US patent č. 5567614, nebo za použití jaterního homogenátu, jak je popsáno například v PCT patentové přihlášce č. 00/41204. Ve výhodném provedení, ve kterém je β-laktamem furyl substituovaný v pozici C(4), může být β-laktam připraven podle následujícího reakčního schématu:
AcO^YCI O . Krok D
CAN, CH3CN
KrokE
KrokF
HN^0 ___K0H /==Ý'' ''zOAc (-)10 HNď
(+)11 p-TsOH
II /xOMe
kde Ac znamená acetyl, NEt3 je triethylamin, CAN je dusičnan ceričito-amonný, a p-TsOH je kyselina para-toluensulfonová. Štěpení pomocí hovězích jater může být provedeno, například, smísením enantiomerní směsi β-laktamu se suspenzí hovězích jater (připravené - například - přidáním 20 g zmrazených hovězích jater do míchacího zařízení a potom přidáním pufru s pH 8 za dosažení celkového objemu 1 1).
Sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně lidí a jsou výhodně podány ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího účinné protinádorové množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, v oboru též označovaný jako přísada, vehikulum, pomocná substance nebo ředidlo, je jakákoliv substance, která je farmaceuticky inertní, umožňuje dosažení vhodné konsistence nebo formy prostředku a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorové sloučeniny. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný, pokud nevyvolává nežádoucí alergické nebo jiné reakce při podání savci nebo člověku.
Farmaceutické prostředky obsahující protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným způsobem. Složení prostředku závisí na způsobu podání. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny pro jakýkoliv způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Mezi vhodné způsoby podání patří, například, parenterální (například intraarteriální, podkožní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální) podání, lokální (nasální, transdermální, nitrooční) podáni, intravesikální, intrathekálni, enterální, plicni, intralyinfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, ušní, intramammární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralésionální, perkutánní, endoskopické, transslizniční, sublinguální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou dobře známé odborníkům v oboru a jsou vybrány podle mnoha faktorů: podle konkrétní použité protinádorové sloučeniny a její koncentrace, stability a předpokládané biologické dostupnosti; podle onemocnění, poruchy nebo stavu léčeného prostředkem; podle jedince, jeho věku, velikosti a celkového zdravotního stavu; a podle způsobu podání. Vhodné nosiče jsou snadno vybrány odborníkem v oboru (viz například J.G. Naim, v Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, str. 14921517, kde obsah této učebnice je zde uveden jako odkaz).
Prostředky jsou výhodně připraveny ve formě tablet, dispergovatelných prášků, pilulek, kapslí, gelových kapslí, oplatek, gelů, liposomů, granulí, roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů, trochejů, pastilek nebo jakýchkoliv jiných dávkových forem, které mohou být podány orálně. Techniky a prostředky pro přípravu orálních dávkových forem použitelných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř and Rhodes, Ed., (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Indroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání, (1976).
Prostředky podle předkládaného vynálezu pro orální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny podle
| 9 9 9 | 9 ·* | 99 | ||
| 9 9 9 | 99 9 9 | 9 | 9 | • Φ |
| • · · | 9 9 | 9 | 9 | |
| • 999 9 | 9 9 | 9 9 | • | |
| 9 9 | 9 9 | 9 · | ||
| 9 9 99 | * 99 9999 | 99 | 9» |
předkládaného vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Mezi vhodné nosiče pro pevné dávkové formy patři cukry, škroby a jiné běžné substance, jako je laktosa, talek, sacharosa, želatina, karboxymethylcellulosa, agar, mannitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, kaolin, kyselina alginová, arabská klovatina, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan horečnatý, tragant, mikrokrystalická celulosa, koloidni oxid křemičitý, kroskarmellosa sodná, talek, magnesium- stearát a kyselina stearová. Kromě toho mohou být pevné dávkové formy nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, například za účelem oddálení rozpadu a absorpce.
Protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny pro parenterální podání, například pro injekční podání, například intravenosní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramusculární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální podání. Prostředky podle předkládaného vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Mezi dávkové formy vhodné pro parenterální podání patří roztoky, suspenze, disperze, emulze a jakékoliv jiné dávkové formy, které mohou být podány parenterálně. Techniky a prostředky pro přípravu parenterálních dávkových forem jsou známé v oboru.
Mezi nosiče, vhodné pro přípravu kapalných dávkových forem pro orální nebo parenterální podání patří non-vodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, ethery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně jako voda, salinické roztoky, roztoky dextrosy (například DW5), elektrolytové roztoky nebo jakékoliv jiné vhodné vodné, farmaceuticky přijatelné kapaliny.
··· ·
9r ·· * · · · • · 9 ·· • · « · ·· • · ♦ · · *t>
··· ·· ··· ···· ··
Mezi vhodná non-vodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla patří, například, alkoholy (například a-glycerolformaldehyd, β-glycerol-formaldehyd, 1,3-butyleneglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy obsahující 2-30 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tercbutanol, hexanol, oktanol, amylenhydrát, benzylalkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylenglykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, lauryl alkohol, cetyl alkohol, nebo stearyl alkohol, estery mastných kyselin a mastných alkoholů, jako jsou polyalkylenglykoly (například, polypropylenglykol, polyethylenglykol), sorbitan, sacharosa a cholesterol); amidy (například, dimethylacetamid (DMA), benzylbenzoát (DMA), dimethylformamide, N-(β-hydroxyethyl)-laktamide, N,N-dimethylacetamid-amidy, 2-pyrrolidinon, l-methyl-2-pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidon); estery (například 1-methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidinon, acetátové estery, jako je monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako je ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyloleát, benzylbenzoát, benzylacetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerinu, jako je mono, di nebo tri-glycerylcitrát nebo tartrát, ethylbenzoáte, ethylacetáte, ethylkarbonát, ethyllactát, ethyloleáte, estery mastných kyselin a sorbitanu, mastné kyseliny odvozené od esterů PEG, glycerylmonostearát, estery glyceridu, jako jsou mono, di, nebo tri-glyceridy, estery mastných kyselin, jako je isopropylmyristát, mastné kyseliny odvozené od esterů PEG, jako je PEG-hydroxyoleát a PEG-hydroxystearát, N-methylpyrrolidinon, pluronic 60, polyestery polyoxyethylensorbitolu s kyselinou olejovou, jako je póly(ethoxylovaný)306osorbitol-poly (oleát) 2-4, póly (oxyethylen) i5-2omonooleáte, póly (oxyethylen) i5-2omono-12-hydroxystearát, a póly (oxyethylen) 152omonoricinoleát, estery polyoxyethylenu a sorbitanu, jako je polyoxyethylen-sorbitan-monooleát, polyoxyethylen-sorbitan19 ··· · · · ·· · •· · · ·· · · · *·· • · · · ···· • ···· · ···· · • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··· monopalmitát, polyoxyethylen-sorbitan- monolaurát, polyoxyethylen-sorbitan-monostearát, Polysorbate® 20, 40, 60 nebo 80 od ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxy- modifikované estery mastných kyselin, jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný ricinový olej (například, Cremophor® EL roztok nebo Cremophor® RH 40 roztok), estery mastných kyselin a sacharidu (tj. produkty kondenzace monosacharidu (například pentos, jako je ribosa, ribulosa, arabinosa, xylosa, lyxosa a xylulosa, hexos, jako je glucosa, fructosa, galactosa, mannosa a sorbosa, trios, tetros, heptos a oktos), disacharidu (například, sacharosym maltosy, laktosy a trehalosy) nebo oligosacharidu nebo jejich směsi s C4C22 mastnou kyselinou (například nasycenou mastnou kyselinou, jako je kyselina kaprylová, kyselina kaprinová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a stearová, nenasycenou masnou kyselinou, jako je kyselina palmitolejová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linolenová, nebo steroidními estery); alkyl, aryl, nebo cyklickými ethery obsahujícími 2-30 atomů uhlíku (jako je, například, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylisosorbid, diethylenglykolmonoethylether); glycofurol (polyethyleneglykol ether tetrahydrofurfuryl alkoholu); ketony obsahující 3-30 atomů uhlíku (jako je například, aceton, methylethylketon, methylisobutylketon); alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky obsahující 4-30 atomů uhlíku (jako je například, benzen, cyklohexan, dichloromethan, dioxolany, hexan, n-dekan, ndodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného nebo syntetického původu (například, minerální oleje, jako jsou alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky na bázi vosku, aromatické uhlovodíky, směsné alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafín, rostlinné oleje, jako je lněný, tonkový,
saflorový, sojový, ricinový bavlnikový, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, sezamový olej, olej z pšeničných klíčků, persický a podzemnicový olej a glyceridy, jako jsou mono-, di- nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako je rybí olej, olej z mořských živočichů, olej z tresčích jater, skvalen, skvalan, olej ze žraločích jater, oleje obsahující kyselinu olejovou a polyoxyethylovaný ricinový olej); alkyl nebo aryl halogenidy obsahující 1-30 atomů uhlíku a volitelně jeden nebo více halogenových substituentů; methylenchlorid; monoethanolamin; naftový benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například, kyselina α-linolenová, kyselina eikosapentaenová, kyselina dokosapentaenová, nebo kyselina dokosahexaenoová); polyglykolové estery kyseliny 12-hydroxystearové a polyethylenglykolu (Solutol® HS-15, od BASF, Ludwigshafen, Germany); polyoxyethylenglycerol; natrium-lauráte; natrium-oleát; nebo sorbitan-monooleát.
Další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití v předkládaném vynálezu jsou dobře známá v oboru a jsou uvedena v The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Američan Pharmaceutical Association, Washington, D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Bankéř et al., eds., 3. vydání)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Nonaqueous Solvents in ♦ ·· · ·· ·· · • · · · · · · · · ··· ··· · · · · · • ···· · · · · · · • · · · · · · •·· ·· ······· ·· ···
Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, svazek 52, č. 10, str. 917-927 (1963).
Výhodnými rozpouštědly jsou ta rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizuji protinádorové sloučeniny, jako jsou oleje bohaté na triglyceridy, například saflorový olej, sojový olej nebo jejich směsi a alkylenoxy- modifikované estery mastných kyselin, jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylované ricinové oleje (například, Cremophor® EL roztok nebo Cremophor® RH 40 roztok). Mezi komerčně dostupné triglyceridy patří Intralipid® emulsifikovaný ricinový olej (Kabi-Pharmacia lne., Stockholm, Sweden) , Nutralipid® emulze (McGaw, Irvine, California), Liposyn® 1120% emulze (roztok 20% emulze obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn® 111 2% emulze (roztok 2% emulze tuku obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatudů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), přirozené nebo syntetické deriváty glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentraci 25% až 100% hmotnostních vzhledem k celkovému obsahuj mastných kyselin (Dhasco® (Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travemulsion®. Ethanol je výhodným rozpouštědlem pro použití při rozpouštění protinádorové sloučeniny při přípravě roztoků, emulsí a podobně.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat další menšinové složky použité pro různé účely, které jsou známé ve farmaceutickém průmyslu. Tyto složky většinou způsobují takové vlastnosti prostředku, které zesilují retenci protinádorové sloučeniny v místě podání, chrání stabilitu prostředku, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do * · · · · · ·· · • · · · ··· 9 9 9 99
9 9 · ···· • 9 · · · · ···· · • 9 9 9 9 9 9
999 99 999 999 9 99 999 farmaceutických prostředků a podobně. Výhodně je každá taková složka přítomna v množství menším než přibližně 15% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, lépe méně než přibližně 5% a nejlépe méně než přibližně 0,5% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. Některé složky, jako jsou plniva nebo ředidla, mohou tvořit až 90% hmotnostních celkové hmotnosti prostředku, jak je známo v oboru. Mezi takové přísady patří kryoprotektivní činidla pro zabránění srážení taxanu, povrchově aktivní, smáčecí nebo emulgační činidla (například lecitin, polysorbat-80, Tween®80, pluronic 60, polyoxyethylen-stearát), konzervační činidla (například, ethyl-p-hydroxybenzoát), antimikrobiální činidla (například, benzylalkohol, fenol, mkresol, chlorbutanol, kyselina sorbová, kyselina thimerosalová a paraben), činidla upravující pH nebo pufrovací činidla (například, kyseliny, baze, natrium-acetát, sorbitanmonolaurát) , činidla upravující osmolaritu (například glycerin), zahušťovaci činidla (například, aluminum-monostearát, kyselina stearová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová klovatina, methylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, tristearin, cetylové estery vosku, polyethylenglykol), barviva, činidla zlepšující tekutost, netěkavé silikony (například cyklomethicon), hlinky (například bentonity), adhesiva, činidla pro zvětšení objemu, chuťová korigens, sladidla, adsorpční činidla, plniva (například, sacharidy jako je laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosa nebo fosforečnan vápenatý), ředidla (například voda, salinický roztok, elektrolytové roztoky), pojivá (například škroby jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, polyvinylpyrrolidon, sacharidy, polymery, arabská klovatina), činidla podporující rozpadavost (jako jsou například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymethyl-škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je natrium-alginát, kroskarmellosa sodná nebo krospovidon), kluzná činidla (například oxid křemičitý, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako je magnesium-stearát nebo polyethylenglykol), potahovací činidla (například koncentrované cukerné roztoky, jako je arabská klovatina, talek, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol nebo oxid titaničitý) a antioxidační činidla (jako je například kyselý siřičitan sodný, siřičitan sodný, metabisulfid sodný, dextrosa, fenoly a thiofenoly).
Ve výhodném provedení obsahuje prostředek podle předkládaného vynálezu alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu rozpustnou v ethanolu v koncentraci alespoň přibližně 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může přímo souviset s její účinností. Protinádorová sloučenina může také krystalizovat z roztoku. Jinými slovy, krystalická protinádorová sloučenina, jako je sloučenina 1393, může být rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a potom může být rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoliv amorfní protinádorové sloučeniny. Je také výhodné, aby měla protinádorová sloučenina hodnotu ID50 (t.j. koncentrace léku způsobující 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebolO-krát menší než paclitaxel, kde tato hodnota je určena způsobem popsaných v příkladech provedení vynálezu.
Podání prostředků uvedenými způsoby může být kontinuální nebo intermitentní, podle, například, celkového stavu pacienta, podle toho, zda je účel podání profylaktický nebo terapeutický, a podle jiných faktorů známých odborníkům v oboru.
Dávkování a režimy podání farmaceutických prostředků podle
předkládaného vynálezu mohou být snadno určeny odborníky v protinádorové léčbě. Je třeba si uvědomit, že dávkováni protinádorových sloučenin závisí na věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta, na typu současné terapie, pokud je nějaká, na frekvenci léčby a na charakteru cílového efektu. Pro jakýkoliv způsob podání bude skutečné množství podané protinádorové sloučeniny, stejně jako režim aplikace nutný pro dosažení požadovaného efektu, také záviset na faktorech jako je biologická dostupnost protinádorové sloučeniny, léčené onemocnění, požadovaná terapeutická dávka a na jiných faktorech známých odborníkům v oboru. Dávka podaná živočichovi, zejména člověku, podle předkládaného vynálezu, by měla být dostatečná pro dosažení požadované terapeutické odpovědi během přijatelné doby. Účinné množství protinádorové sloučeniny, při orálním nebo jiném podání, je jakékoliv množství, které vede k dosažení požadované terapeutické reakce při podání daným způsobem. Výhodně jsou prostředky pro orální podání připraveny tak, aby jedna dávka v jednom nebo více orálních přípravcích obsahovala alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m povrchu těla pacienta, kde průměrný plocha povrchu těla pro člověka je 1,8 m2. Výhodně obsahuje jedna dávka prostředku pro orální podání od přibližně 20 do přibližně 600 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, lépe od přibližně 25 do přibližně 400 mg/m2, ještě lépe od přibližně 40 do přibližně 300 mg/m2, a ještě lépe od přibližně 50 do přibližně 200 mg/m2. Výhodně jsou prostředky pro parenterální podání připraveny tak, aby jedna dávka obsahovala alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Výhodně obsahuje jedna dávka prostředku pro parenterální podání od přibližně 20 do přibližně 500 mg protinádorové sloučeniny na m povrchu těla • · · « ·· · · · • 9 · · ·· · · · · ·· ♦ ·· · · · · · • ··*· · · · · 9 9 • · 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 999 pacienta, lépe od přibližně 40 do přibližně 400 mg/m2 a ještě lépe od přibližně 60 do přibližně 350 mg/m . Nicméně, dávkování se může velmi lišit podle dávkovacího protokolu a může být upravováno podle potřeby pro dosažení terapeutického účinku. Je třeba si uvědomit, že rozsahy účinných dávek uvedených v popisu nepředstavují omezení předkládaného vynálezu a představují pouze výhodné rozmezí dávek. Nej výhodnějši dávky budou určeny individuálně pro jednotlivé jedince způsoby známými odborníkům v oboru.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v kapalném farmaceutickém prostředku je výhodně mezi přibližně 0,1 mg a přibližně 10 mg na ml prostředku, lépe mezi přibližně 0,1 mg a přibližně 7 mg na ml, ještě lépe mezi přibližně 0,5 mg a přibližně 5 mg na ml a nejlépe mezi přibližně 1,5 mg a přibližně 4 mg na ml. obecně jsou výhodnější relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nejlépe rozpustná v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevných farmaceutických prostředcích pro orální podání je výhodně mezi přibližně 5% hmotnostními a 50% hmotnostními, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, lépe mezi přibližně 8% hmotnostními a 40% hmotnostními a nejlépe mezi přibližně 10% hmotnostními a 30% hmotnostními.
V jednom provedení jsou roztoky pro orální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je Cremophor®EL roztok, se přidá do roztoku za míšení, což vede k zisku farmaceuticky přijatelného roztoku pro orální podání. Pokud je to žádoucí, může být roztok připraven tak, aby obsahoval minimální množství ethanolu nebo • ·· · ♦· ·» · ·♦ · ♦ ·♦ · · ' · ·· • · · 9 · · ·· • ··· ♦ ·99999 • · · · · ♦· ·♦· ·· ··· ···· ·· ··· neobsahoval ethanol, o kterém je známo, že při podáni v orálních prostředcích v určitých koncentracích může způsobovat nežádoucí účinky.
V jiném provedení se prášky nebo tablety pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Rozpouštědlo může být odpařitelné, když je roztok sušen ve vakuu. Do roztoku může být před sušením přidán další roztok, jako je Cremophor®EL roztok. Získaná směs se suší ve vakuu za zisku skloviny. Sklovina se potom smísí s pojivém za zisku prášku. Prášek se může smísit s plnivy nebo jinými běžnými činidly používanými pro tabletování a může být potom zpracován za zisku tablet pro orální podání. Prášek může být také přidán k jakémukoliv kapalnému nosiči popsanému výše za zisku roztoku, emulze, suspenze a podobně pro orální podání.
Emulze pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je emulze, jako je Liposyn® II nebo Liposyn® III emulze, se přidá do roztoku za míšení, což vede k zisku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání. Pokud je to žádoucí, může být emulze připravena tak, aby obsahovala minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor® nebo aby neobsahovala ethanol nebo roztok Cremophor®, o kterých je známo, že při podání v orálních prostředcích v určitých koncentracích mohou způsobovat nežádoucí účinky.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je Cremophor® roztok, se přidá do roztoku za míšení, což vede k zisku farmaceuticky přijatelného roztoku pro parenterální podání. Pokud je to žádoucí, může být emulze připravena tak, aby obsahovala minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor® nebo aby neobsahovala ethanol nebo roztok Cremophor®, o kterých je známo, že při podání v orálních prostředcích v určitých koncentracích mohou způsobovat nežádoucí účinky.
Pokud je to žádoucí, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání baleny ve vakách, fiolách nebo jiných běžných zásobnících v koncentrované formě a mohou být naředěny jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou kapalinou, jako je salinický roztok, před použitím, za zisku přijatelné koncentrace taxanu, jak je známa v oboru.
Definice
Termíny uhlovodík a uhlovodíkový zbytek, jak jsou zde použity, označují organické sloučeniny nebo radikály obsahující výlučně atomy uhlíku a vodíku. Mezi tyto skupiny patří alkyl, akenyl, alkynyl a aryl. Mezi tyto skupiny také patří alkylové, akenylové, alkynylové a arylové skupiny substituované jinými alifatickými nebo cyklickými uhovodíkovými skupinami, jako je alkaryl, alkenaryl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny 1 až 20 atomů uhlíku.
Substituovaný uhlovodíkový zbytek je uhlovodíková skupina substituovaná alespoň jedním atomem, který je jiný než uhlík, včetně skupin, ve kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako je atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Mezi tyto substituenty patří například následující skupiny: halogen, heterocyklo, alkoxy, alenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, kyan, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Pokud není uvedeno jinak, jsou alkylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu výhodně nižší alkyly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v základním řetězci a ne více než 20 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec nebo mohou být cyklické a patří mezi ně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není uvedeno jinak, jsou alkenylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu výhodně nižší alkenyly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v základním řetězci a ne více než 20 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec nebo mohou být cyklické a patří mezi ně ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není uvedeno jinak, jsou alkynylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu výhodně nižší alkynyly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v základním řetězci a ne více než 20 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a patří mezi ně ethynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, hexynyl a podobně.
Termíny aryl nebo ar, jak jsou zde použity samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, výhodně monocyklické nebo bycyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíku v kruhu, jako je fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou nejvhodnějšími aryly.
Termíny halogen nebo halo, jak jsou zde použity samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označují chlor, brom, fluor nebo jod.
Termíny heterocyklo nebo heterocyklus, jak jsou zde použity samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označují volitelně substituovanou, plně nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, a může být navázána na ízbytek molekuly prostřednictvím uhlíku nebo heteroatomu. Příklady heterocyklických skupin jsou heteroaromatické skupiny, jako je furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl a podobně. Příklady substituentů jsou například následující skupiny: uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek, keto, hydroxy, chráněná hydroxy, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyan, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Termín heteroaromatická skupina, jak je zde použit samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označuje volitelně substituovanou aromatickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heteroaromatická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, a může být navázána na zbytek molekuly prostřednictvím
| * 99 | « | Φ· | |||
| • · 0 | 0· | • · | 0 | 0 | • 0 |
| • · · | • | 0 | • · | ||
| • 000 0 | • | • · | • · | ||
| • 0 | • | 0 | 0 | 0 | |
| • · ·· | 00 | • 0 |
uhlíku nebo heteroatomu. Příklady heteroaromatických skupin jsou furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl a podobně. Příklady substituentů jsou například následující skupiny: uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek, keto, hydroxy, chráněná hydroxy, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyan, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Termín acyl, jak je zde použit samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označuje skupinu získanou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové kyseliny, například RC(O)-, kde R znamená R1, R1O-, R1R2N- nebo R1S-, kde R1 znamená uhlovodíkový zbytek, hetero-substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus, a R znamená vodík.
Termín acyloxy, jak je zde použit samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označuje acylovou skupinu definovanou výše navázanou kyslíkovou vazbou (-—O—), například RC(O)O-, kde R je stejný, jak je definován pro acyl.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnují alkoxykarbonylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu nižší uhlovodíky nebo substituované uhlovodíky.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnují karbamoyloxy skupiny uvedené v předkládaném vynálezu deriváty kyseliny karbamové, ve kterých je jeden nebo více aminových vodíků nahrazen uhlovodíkovým zbytkem, substituovaným uhlovodíkovým zbytkem nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a chránící skupina pro hydroxy skupinu, jak jsou zde použity, označuji skupinu chránící volnou hydroxylovou skupinu (chráněnou ♦ · · · ·· ·· · ··· · ··· · · ··· • · · · ···· * ···· · ··· · ·
W 9 9 9 9 9 9
9 99 9999999 99 999 hydroxylovou skupinu, která může být, po reakci, pro kterou je chránění provedeno, odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Různé chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza jsou popsány v Protéctive Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser and Fieser. Příklady chránících skupin pro hydroxylové skupiny jsou methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymehyl, (βtrimethylsilyloxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, terc-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichlormethoxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxymethyl.
Ac znamená acetyl; Bz znamená benzoyl; Et znamená ethyl; Me znamená methyl; Ph znamená fenyl; iPr znamená isopropyl; tBu znamená terc-butyl; R znamená nižší alkyl, pokud není definováno jinak; py znamená pyridin nebo pyridyl; TES znamená triethylsilyl; TMS znamená trimethylsilyl; LAH znamená hydrid lithno-hlinitý; 10-DAB znamená 10desacetylbaccatin III; chránící skupina pro amin znamená, napříkladk, karbamát, například 2,2,2-trichlorethylkarbamát nebo terc-butylkarbamát; chránící skupina pro hydroxy- skupinu znamená -OP, kde P chránící skupina pro hydroxy- skupinu; tBuOCO a BOC znamenají terc-butoxykarbonyl; tAmOCO” znamená terc-amyloxykarbonyl; PhCO znamená fenylkarbonyl; 2-FuCO znamená 2-furylkarbonyl; 2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl; 2PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl; 3-PyCO znamená 3pyridylkarbonyl; 4-PyCO znamená 4-pyridylkarbonyl; C4H7CO znamená butenylkarbonyl; tCsHsCO znamená transpropenylkarbonyl; EtOCO znamená ethoxykarbonyl; ibueCO znamená isobutenylkarbonyl; iBuCO znamená isobutylkarbonyl; iBuOCO znamená isobutoxykarbonyl; iPrOCO znamená isopropyloxykarbonyl; nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl; nPrCO znamená npropylkarbony1; ibue znamená isobutenyl; THF znamená tetrahydrofuran; DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin; LHMDS znamená hexamethyldisilazanid lithia.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III. Do směsi 0,941 g (1,73 mmol) 10-deacetylbaccatinu III a 0,043 g (0,17 mmol) CeC13 ve 40 ml THF při teplotě 25 °C se přidá 0,64 ml (4,32 mmol) diethylpyrokarbonátu. Po 3 hodinách se reakční směs naředí 200 ml EtOAc a potom se promyje třikrát 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a solankou. Organický extrakt se suší přes Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Surový pevný materiál se přečistí rychlou chromatografii na koloně naplněné silikagelem za použití 40% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 0,960 g (90%) 10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III ve formě pevného materiálu.
O
O
7-dimethylfenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III. Do roztoku 1,02 g (1,65 mmol) 10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III ve 30 ml THF při teplotě -10 °C pod atmosférou dusíku se po kapkách přidá 0,668 ml (4,00 mmol) chlorodimethylfenylsilanu a 2,48 ml (30,64 mmol) pyridinu. Po 90 minutách se směs naředí 200 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu.
Směs se promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se separuje. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu a kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší se přes Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Surový pevný materiál se přečistí rychlou chromatografií na koloně naplněné silikagelem za použití 30% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 1,16 g (94%) 7-dimethy1fenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III ve formě pevné látky. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,09 (dm, J= 7,64
Hz,
H, benzoát,
o), 7,59 (tt, J= 7,54,
1,43 Hz,
1H, benzoát,
m) ,
7,57 (m, 2 H,
7,37-7,33 (m, fenyl, o), 7,46 (t, J=
H, fenyl, m,p), 6,21
6,84, 10,37 Hz, 1 Η, H7), 4,27
3, 83 (d, J= 7,05 Hz, 1 Η, H3),
Hz, 1
H, H6a),
2,03 (s, (ddd,
J=
2,12,
1,59 (s, 3
H,
0,35 (5,
7,54 Hz,
H, benzoát,
H10), 5,63 (d, (d, J= 8,27 Hz, 1 H,
H20a), 4,16
4,13
2,34
Hz,
H, Mel8), 1,98
10,37,
14,66 Hz, (d,
H, C10H),
Mel7), 1,07
H, H20b), (ddd, J= 6,84, 9,63, 14,66 (d, J= 8,27 Hz,
H, H14a,b), 2,25 (s, 3 H,
J= 5,29, 1 H, C130H), 1,77
H, H6b), 1,73 (s, 1 H, Mel9), (s, 3 H, Mel6), 0,45 (s, 3 H, PhMe2Si-),
H, PhMe2Si-).
7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3’ - (2thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxotere. Do roztoku 0,409 g (0,544 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10deacetyl-baccatinu III v 5,5 ml THF při teplotě -45 °C pod atmosférou dusíku se přidá 0,681 ml (0,681 mmol) 1M roztoku LHMDS v THF. Po 1 h se pomalu přidá roztok 0,317 g (0,818 mmol) cis-N-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-onu ve 3 ml THF. Směs se zahřeje na teplotu 0 °C a po 3 hodinách se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické extrakty se promyji solankou, suší se přes Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na koloně naplněné silikagelem za použití 40% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 0,574 g (93%) 7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3’-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxoteru ve formě pevného materiálu.
• · ·
3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyltaxotere. Do roztoku 0,527 g (0,464 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'desfenyl-3'- (2-thiényl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxotere ve 2 ml CH3CN a 2 ml pyridinu při teplotě 0 °C se přidá 0,5 ml roztoku 30% HF v H2O. Po 3 hodinách se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetatu. Kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší se přes NažSO^ a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na koloně naplněné silikagelem za použití 70% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 0,411 g (100%) 3'-desfenyl-3’-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxoteru ve formě pevného materiálu. T.t. 160-161 °C; [a]o25 - -59,1 (c 1,0 v CH2CI2) ; Analýza vypočtena pro C44H55NO16S: C, 59, 65; H, 6,26. Zjištěno: C, 59,39; H, 6,34.
• · 1H NMR data (500 Mhz, CDCI3) pro 3'-desfenyl-3’-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxotere
Proton d(ppm)
Charakter
J (Hz)
| 1OH 2 | 1,68 5,68 | s d | H3(7,0) |
| 3 | 3,80 | . d | H3(7,0) |
| 4Ac | 2,38 | s | |
| . 5. | 4,95 ' | dd | H6b(2,0), H6b(9,8) |
| 6a | 2,56 | ddd | H7(6,6), H5(9,8), H6b(14z65) |
| 6b | 1,89 | ddd | H5(2,0), H7(10,9), H6a(14,65) |
| 7 | 4,40 | ddd | C7OH(4,2), H6a(6,6), H6b(10,9) |
| 7OH | 2,50 | d | H7(4,2) |
| 10 | 6,12 | s | |
| 13 | 6,25 | i | H14a(9,1), H14b(9,1) |
| 14a | 2,35 | dd | H13(9,1), H14b(14,2) |
| 14b | 2,34 | dd | H13(9,1), H14a(14,2) |
| 16Me | 1,17 | s | |
| 17Me | 1,26 | s | |
| 18Me | 1,90 | s | |
| 19Me | 1,70 | s | |
| 20a | 4,31 | d | H20b(8,6) |
| 20b | 4,19 | d | H20a(8r6) |
| 2' | 4,64 | dd | C2'OH(5,5), H3’(2,0) |
| 2ΌΗ | 3r38 | d | H3'(5,5) |
| 3' | 5,51 | br d | NH(9,5) |
| NH | 5,28 | d | H3'(9,5) |
| 3'(2-thienyl), H3 | 7,29 | dd | . 3'(2-thienyl), H5(1r1), 3'(2-thienyl), H3(5,1) |
| 3’(2-thienyl), H4 | 7,02 | dd | 3'(2-thienyl), H5(3,6)„ 3’(2-thienyl), H3(5,1) |
| 3'(2-thienyl), H5 | 7,09 | d | 3'(2-thienyl), H4”(3,6) |
| Boc, | 1,34 | s | |
| benzoát m | 7,51. | t | benzoát >„ o(7,8), benzoát , p(7,8) |
| ibenzoát n | 8,12 | d | benzoát i, m(7,8) |
| benzoát n | 7,61 | t | benzoát . rn(7,8) |
| CH3-CH2-OCO | 1,37 | t | CH3-CH2-OCO(7,1) |
| CH3-CH2-OCO | 4,28 | m | |
| Příklad 2 |
Postupy popsané v přikladu 1 se opakovaly, za záměny jiných vhodných β-laktamů za β-laktam z příkladu 1, za zisku série
sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.
| Compound | X5 | x3 | R-10 |
| 1755 | tBuOCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 1767 | tBuOCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 1781 | tBuOCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 17 | tBuOCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| 1808 | tBuOCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| 1811 | tBuOCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| 1822 | tBuOCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 1838 | tBuOCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| 1841 | tBuOCO- | 34hienyl | EtOCOO- |
| 1855 | tBuOCO- cyklobutyl | EtOCOO- | |
| 19 | tBuOCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| 2002 | tBuOCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| 2011 | tBuOCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| 2020 | tBuOCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| 2032 | tBuOCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| 2044 | tBuOCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| 2050 | tBuOCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| 2062 | tBuOCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 2077 | tBuOCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| 2666 | tBuOCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| 2972 | PhCO- | 2-thieny! | EtOCOO- |
| 2988 | EtOCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 2999 | iPrOCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3003 | iBuOCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3011 | 2-FuCO- | 2-thienyi | EtOCOO- |
| 3020 | 2-ThCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3033 | C4H7CO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3155 | nPrCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3181 | iBuOCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 3243 | tC3H5CO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3300 | 3-PyCO- | 2-thienyl | EtOCOO- . |
| 3393 | 4-PyCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3433 | 2-PyCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 3911 | 2-FuCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 3929 | nPrCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 3963 | iPrOCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4000 | tC3H5CO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4020 | EtOCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4074 | C4H7CO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4088 | 2-ThCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4090 | PhCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4374 | ibueCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| 4636 | iBuOCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| 6466 | iPrCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4959 | tC3H5CO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| 4924 | iBuOCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| 4844 | iBuOCO- | cpro | EtOCOO- |
| 5171 | tBuOCO- | cpro | EtOCOO- |
| 5155 | iBuOCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 1788 | tBuOCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 1767 | tBuOCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 1771 | tBuOCO- | fenyl | EtOCOO- |
| 1866 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | EtOCOO- |
| 2060 | tBuOCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 2092 | tBuOCO- | j fenyl | MeOCOO- |
| 2088 | tBuOCO- | p-nitrofenyl 4 | MeOCOO- |
Přiklad 3
Způsobem popsaným v příkladu 1 a jinde v předkládaném’vynálezu mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde Rio je stejný, jak byl definován výše, včetně případů, kdy Rio znamená RioaOCOO- a Rioa znamená: (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cs alkyl, jako je methyl, ethyl, nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl jako je propenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkynyl, jako je propynyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, jako je pyridyl. Substituenty mohou být takové, jak byly definovány pro substituovaný uhlovodík. Například může být R10 RioaOCOO-, kde Rioa znamená methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.
(14)
| X5 | *3 | R-io |
| tBuOCO | 2-furyl | RaOCOO- |
| tBuOCO . | 3-furyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | 2-thienyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | 3-thienyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | 2-pyridyl | RgOCOO- |
| tBuOCO | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | isobutenyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | isopropyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | cyklopropyl | RgOCOO- |
| tBuOCO | ( cyklobutyl | RaOCOO- |
| tBuOCO | cyklopentyl . | RaOCOO- |
| tBuOCO | fenyl | RgOCOO- |
| benzoyl | 2-furyl | RgOCOO- .. |
| benzoyl | 3-furyl | RaOCOO- |
| benzoyl | 2-thienyl | RaOCOO- |
| benzoyl | 3-thienyl | RaOCOO- |
| benzoyl | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| benzoyl | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| benzoyl | 4-pyridyl | RgOCOO- |
| benzoyl | isobutenyl | RgOCOO- |
| benzoyl | isopropyl | RgOCOO- |
| benzoyl | , cyklopropyl | RgOCOO- |
| benzoyl | cyklobutyl | RgOCOO- |
| benzoyl | cyklopentyl | R30C00- |
| benzoyl | • fenyl | RgOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-thienyl | RgOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | RgOCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | isobutenyl | RgOCOO- |
| 2-FuCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | cyklobutyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | fenyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklobutyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | fenyl 1 | RgOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | isobutenyl | RgOCOO- |
| 2-PyCO- | isopropyl | RgOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopropyl | RgOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklobutyl | RgOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | fenyl | RaOCOO- |
| 3PyC0- | 2-furyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
• ·· Φ ·· Φ· φ φ · · φ φφφφ • ··· · · φφφφ φ • · φ · φ · · ··· ·· ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ ·||
| 3-PyCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-thienyl | RgOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- : | isopropyl | RaOCOÓ- |
| 3-PyCO- | i cyklopropyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | cyklobutyl | RaOCOO- . |
| 3-PyCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | | fenyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-thienyl | RgOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-pyridyi | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | ' cyklopropyl | RgOCOO- |
| 4-PyCO- | i cyklobutyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | ; cyklopentyl | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | ; fenyl | RaOCOO- |
| C4H7CO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | 3-furyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | 2-pyridyl | RgOCOO- |
| c4h7co- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | 4-pyridyl | RgOCOO- |
| • | 9 tet | ·· | ||
| ·· r · | 99 t · | 9 | • | 9 |
| • · · | • 9 | • | 9 | |
| • ··> · | • · | • 9 | 9 | |
| 9 9 | 9 9 | • | • | |
| 999 ·· | 99· 999 · | 9· | • |
| C4H7CO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | isopropyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | cyklobutyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| c4h7co- | fenyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | 2-furyl | RgOCOO- |
| EtOCO- | 3-furyl | RgOCOO- |
| EtOCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | RgOCOO- |
| EtOCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | RgOCOO- |
| EtOCO- | isobutenyl | RgOCOO- |
| EtOCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | i cyklobutyl | RaOCOO- |
| EtOCO- | 1 cyklopentyl | RgOCOO- |
| EtOCO- | fenyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 2-furyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 2-thienyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 3-thienyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 3-pyridyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | 4-pyridyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | isobutenyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | isopropyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | : cyklopropyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | : cyklobutyl | RgOCOO- |
| ibueCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
• ··
| ibueCO- | fenyl | RaOCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl . | RaOCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyI | RaOCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- . |
| iBuCO- | 3-pyridyl | RgOCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | RgOCOO- |
| iBuCO- | isobutenyl | RgOCOO- :έ |
| iBuCO- | isopropyl | RgOCOO- |
| iBuCO- | cyklopropyl | RgOCOO- |
| iBuCO- | cyklobutyl | RgOCOO- |
| iBuCO- | cyklopentyl | RgOCOO- |
| iBuCO- | fenyl | RgOCOO- |
| iBuOCO- | 2-furyl | RgOCOO- |
| iBuOCO- | 3-furyl | RgOCOO- |
| iBuOCO- | 2-thienyl | RgOCOO- |
| iBuOCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | isobutenyl | RgOCOO- |
| iBuOCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | / cyklopropyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | ; cyklobutyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| iBuOCO- | ( fenyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 3-furyl ...... | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | RgOCOO- |
♦ · · ·
| iPrOCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | cyklobutyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| iPrOCO- | fenyl | RaOCOO- ;; |
| nPrOCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | isopropyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | cyklobutyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| nPrOCO- | . fenyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 2-furyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 2-thienyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | isobutenyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | isopropyl | RaOCOO- |
•y • · ·
| nPrCO- | cyklopropyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | cyklobutyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | cyklopentyl | RaOCOO- |
| nPrCO- | fenyl | RaOCOO> |
| tBuOCO | cyklopentyl | EtOCOO- |
| benzoyl | 3-furyl | EtOCOO- |
| benzoyl | 3-thienyl | EtOCOO- |
| benzoyl | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| benzoyl | 3-pyridyl | EtOCOO- ; |
| benzoyl | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| benzoyl | isobutenyl | EtOCOO- |
| benzoyl | isopropyl | EtOCOO- |
| benzoyl | i cyklopropyl | EtOCOO- |
| benzoyl | cyklobutyl | EtOCOO- |
| benzoyl | cyklopentyl | EtOCOO- |
| benzoyl | fenyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | .cyklopropyl i | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | ί cyklobutyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | i cyklopentyl | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | fenyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-thíenyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
• ·
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | fenyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furyl | EtOCOO- í |
| 2-PyCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | fenyl | EtOCOO- |
| 3PyC0- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | ; cyklopentyl | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | fenyl | EtOCOO- |
• φ
| 4-PyCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furyI | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopropyl | EtOCOO- / |
| 4-PyCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | fenyl | EtOCOO- |
| C4H7CO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | isobutenyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | isopropyl | EtOCOO-. |
| c4h7co- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | i cyklopentyl | EtOCOO- |
| c4h7co- | ! fenyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| EtOCO- | fenyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| ibueCO-. | 3-thienyl . | EtOCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- . |
| ibueCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| ibueCO- | fenyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | í cyklopropyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | / cyklobutyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| iBuCO- | fenyl | EtOCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
··
| iBuOCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| iBuOCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| iBuOCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| iBuOCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| iBuOCO- | fenyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | EtOCOO- : · |
| iPrOCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- , |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| iPrOCO- | fenyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 2-furyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | cyklopentyl | EtOCOO- |
| nPrOCO- | fenyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | 4-pyridyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | isobutenyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | isopropyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | cyklopropyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | cyklobutyl | EtOCOO- |
| nPrCO- | cyklopentyí | EtOCOO- |
| nPrCO- | fenyl | EtOCOO- í |
| tBuOCO | cyklopropyl | MeOCOO- |
| tBuOCO | cyklopentyí | MeOCOO- |
| benzoyl | 2-furyl / | MeOCOO- |
| benzoyl | 3-furyl | MeOCOO- |
| benzoyl | 2-thienyl | MeOCOO- |
| benzoyl | 3-thienyl | MeOCOO- |
| benzoyl | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| benzoyl | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| benzoyl | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| benzoyl | isobutenyl | MeOCOO- |
| benzoyl | isopropyl | MeOCOO- |
| benzoyl | (cyklopropyl | MeOCOO- |
| benzoyl | cyklobutyl | MeOCOO- |
| benzoyl | cyklopentyí | MeOCOO- |
| benzoyl | fenyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
• · 0
| 2-FuCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | í cyklopentyl | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | fenyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- ύ | 2-furyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-thienyl | MeOCOO-. |
| 2-ThCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | i cyklopentyl | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | fenyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopropyl ..... | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 1 cyklopentyl | MeOCOO- |
• «·
| 2-PyCO- | fenyl | MeOCOO- |
| 3PyCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| 3-PyCÓ- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | isobutenyl | MeOCOO- :í |
| 3-PyCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | fenyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| 4^-PyCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | fenyl | MeOCOO- |
| C4H7CO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | 3-furyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| C4H7CO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | isobutenyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | isopropyl | MeOCOO- |
| C4K7CO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| C4K7CO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| C4H7CO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| c4h7co- | 1 fenyl | MeOCOO-< |
| EtOCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | 3-furýl | MeOCOO- |
| EtOCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | MeOCOO- . |
| EtOCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| EtOCO- | fenyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 4-pyridy! | MeOCOO- |
| ibueCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | isopropyl | MeOCOO- |
·· · • ··
| ibueCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 1 cyklobutyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| ibueCO- | 1 fenyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- * |
| iBuCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| iBuCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| iBuGO- | fenyl - | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| iBuOCO- | fenyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
·· » ♦ ·*
| iPrOCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | cyklopropyl | MeOCOO- i |
| iPrOCO- | < cyklobutyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| iPrOCO- | | fenyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | isobutenyl. | MeOCOO- |
| nPrOCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 1 cyklobutyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| nPrOCO- | fenyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 2-furyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 2-thienyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | MeOCOO- |
φ ·· ·♦ · • Φ Φ · <1 ΦΦΦ
| nPrCO- | 4-pyridyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | isobutenyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | isopropyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | cyklopropyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | cyklobutyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | cyklopentyl | MeOCOO- |
| nPrCO- | 1 fenyl | MeOCOO- |
Přiklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 1 a jinde v předkládaném vynálezu mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde v každé sérii (t.j. sérii A až K) R7 znamená hydroxy a Rio je stejný, jak byl definován výše, včetně případů, kdy Rio znamená RioaOCOO- a Rioa znamená: (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, Cz až Cs alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, C2 až Cs alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, C2 až Cs alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně nesubstituovaná, heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl.
V A sérii sloučenin je Xio stejný, jak je definován výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl) a R7 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V B sérii sloučenin jsou Xio a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V C sérii sloučenin jsou X10 a R9a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), Rsa je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V D a E sériích sloučenin je X10 stejný, jak je definován výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R7, R9 (pouze D série) a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V F” sérii sloučenin jsou X10, R2a a Rga stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
· ·♦·
V G sérii sloučenin jsou Xio a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V H sérii sloučenin je X10 stejný, jak je definován výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V I sérii sloučenin jsou X10 a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V J sérii sloučenin jsou X10 a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl • *· · ·· 999 ·· · ♦ ·· « · « ··· • · · · 9 · 99 • 999 9 · · 9 · ·9 • · · 9 9 99
9·· ·* 9f>9 9·99 99999 nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V K sérii sloučenin jsou X10, R2a a Rga stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakékoliv substituenty každé ze skupiny X3, X5, R2, R9 a R10 může být uhlovodíkový radikál nebo substituent obsahující heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
| Serie, | X5 | x3 | R-to | r2 | RS | R14 |
| A1 | -coox10 | heterocyklo | ^Ιθ3θ^00- | c6h5coo- | 0 | H |
| A2 | -cox10 | heterocyklo | R10aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A3 | -CONHX10 | i heterocyklo | c6h5coo- . | 0 | H | |
| A4 | -COOX10 | volitelně substituovaný ‘ C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | 0 | H |
| A5 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | 0 | H |
| A6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | O | H |
| A8 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl | ^ΙΟβθθθθ- | C6HsCOO- | O | H |
| A9 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | O | H |
| A10 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | CeHsCOO- | O | H |
| A11 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | O | H |
| A12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl; | Π·|θ3θθθθ“ | C6H5COO- | O | H |
| B1 | -COOX10 | ; heterocyklo | RioaOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B2 | -cox10 | heterocyklo | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B3 | -CONHX10 | heterocyklo | R10aOCOO- | RaaCOO- | O | H |
| B4 | -COÓX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R-lOaQCOO- | R^COO- | O | H |
| B5 | -cox10 | i volitelně substituovaný ‘ C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný, C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R^COO- | 0 | H |
| B7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R2aCOO- ; | 0 | H |
| B8 | -cox10 | volitelně; substituovaný C2-C8 alkenyl | ΠΐΟβθθθθ” | RaaCOO- | 0 | H |
| B9 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B10 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | RzaCOO- | 0 | H |
| B11 | -cox10 | volitelně substituovaný • C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R^COO- | 0 | H |
| B12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| C1 | -COOX10 | heterocyklo | R10aOCOO- | CeHsCOO- | R9acoo- | H |
| 02 | -cox10 | heterocyklo | R10aOCOO- | C6HsCOO- | RsaCOO- | H |
| 03 | -CONHX10 | ! heterocyklo | C6HsCOO- | R9aCOO- | H | |
| C4 | -COOX10 | volitelně substituovaný Č2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | R9acoo- | H |
| C5 | -cox10 | optionally substituted C2 to Cs alkyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | Re.coo- | H |
| C6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | R9aC00- | H |
| C7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | ReaCOO- | H |
| C8 | -cox10 | volitelně i substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | R9acoo- | H |
| C9 | -CONHXW | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C10 | -COOX10 | volitelně | substituovaný j C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | ReaCOO- | H |
| C11 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | C6H5COO* | RgaCOO- | H |
| C12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | R9aC00- | H |
| D1 | -COOX10 | i heterocyklo | R10aOCOO- | C6HsCOO- | OH | H |
| D2 | -cox10 | ' heterocyklo | c5h5coo- | OH | H | |
| D3 | -CONHX10 | heterocyklo | ' R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D4 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | C5H5COO- | OH | H | |
| D5 | -cox10 | volitelně substituovaný : C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný 1 C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D7 | -COOX10 | i volitelně substituovaný i C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| D8 | -cox10 | volitelně i substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D9 | -CONHX10 | volitelně substituovaný I C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D10 | -COOX10 | volitelně . substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | c6h5coó- | OH | H |
| D11 | -COX10 | optionally substituted C2 to C8 alkynyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| E1 | -coox10 | | heterocyklo | R10aOCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| E2 | -COX1O | heterocyklo | R10aOCOO- | c5h5coo- | O | OH |
| E3 | -CONHX10 | : heterocyklo | R10aOCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| E4 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | 0 | OH |
| E5 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
| E6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | CgHgCOO- | o | OH |
| E7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | CgHsCOO- | 0 | OH |
| Εδ | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenvl | R10aOCOO- | C6H5COO- | O | OH |
| Ε9 | -CONHX10 | volitelně . substituovaný i C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| Ε10 | -COOX10 | i volitelně substituovaný I C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | 0 | OH |
| Ε11 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| Ε12 | -CONHX10 | volitelně ’ substituovaný <C2-C8 alkynyl | RlOa^^OO- | c6h5coo- | 0 | OH . |
| F1 | -COOX10 | heterocyklo | R10aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F2 | -cox10 | heterocyklo | R10aOCOO- | R2aCOO-. | R9acoo- | H |
| F3 | -CONHX10 | heterocyklo | R10aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F4 | -coox10 | I volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOQ- | R^COO- | R9aCOO- | H |
| F5 | -cox10 | volitelně substituovaný j C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F6 | -CONHX10 | ! volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R^COO- | R9acoo- | H |
| F7 | -coox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | RlOa^^OO- | RzaCOO- | R9acoo- | H |
| F8 | -cox10 | volitelně substituovaný i C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F9 | -CONHX10 | ( volitelně i substituovaný i C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | R^COO- | H |
| F10 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | RsaCOO- | H |
| F11 | -cox10 | .volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R-ioaDCOO- | R2aCOO- | RsaCOO- | H |
| F12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-Cs alkynyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| G1 | -COOX10 | j heterocyklo | R2aCOO- | OH | H | |
| G2 | -cox10 | ; heterocyklo | R10aOCOO- | R23COO- | OH | H |
| G3 | -CONHX10 | j heterocyklo | R10aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G4 | -COOX10 | 1 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R^COO- | OH | H |
| G5 | -cox10 | i volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | Ρΐθ3θθθθ | R2aCOO- | OH | H |
| G6 | -CONHX10 | i volitelně substituovaný i C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | Rl0aOCOO- | R^COO- | OH | H |
| G8 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R^COO- | OH | H |
| G9 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | RlOa^COO- | RaaCOO- | OH | H |
| G10 | -COOX10 | volitelně substituovaný , 1 C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G11 | -COX10 | volitelně ! substituovaný C2-C8 alkynyl | ^ΊΟβθ^ΟΟ- | R^COO- | OH | H |
| G12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný i C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| H1 | -COOX10 | heterocyklo | C6H5COO- | OH | OH | |
| H2 | -cox10 | ; heterocyklo | R10aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H3 | -CONHX10 | heterocyklo | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H4 | -coox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | OH | OH |
• · •y
| H5 | -coxl0 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | C6HsCOO- | OH | OH |
| H7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H8 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | RioaOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H9 | -CONHX10 | ; volitelně ; substituovaný ; C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H10 | -COOX10 | 1 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | c6h5coo- | OH | OH | |
| H11 | -cox10 | volitelně i substituovaný 1 C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H12 | -CONHX10 | j volitelně substituovaný H C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| 11 | -COOX10 | I heterocyklo | ŘlOa^GOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I2 | -cox10 | heterocyklo | R10aOCOO- | RjaCOO- | 0 | OH |
| I3 | -CONHX10 | heterocyklo | R-ioaOCOO·· | R2aCOO- | 0 | OH |
| I4 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R-lOaQCOO- | RzaCOO- | 0 | OH |
| I5 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I6 | -CONHX10 | 1 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | ^103θθθθ” | R2aCOO- | 0 | OH |
| I7 | -COOXjo . | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R^COO- | o | OH |
| I8 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl. | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 19 | -CONHXiq | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | Ριοβθθθθ | R^COO- | 0 | OH |
| 110 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkynyl | RjQgOCOO” | RzaCOO- | 0 | OH |
| 111 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl _ | R10aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 112 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R^COO- | 0 | OH |
| J1 | -COOX10 | heterocyklo | R10aOCOO- | R^COO- | OH! | OH |
| J2 | -cox10 | heterocyklo | R10aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J3 | -CONHX1Ó | heterocyklo | R10aOCOO- | RzaCOO- | OH | OH |
| J4 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R^COO- | OH | OH |
| J5 | -cox10 ! | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl volitelně substituovaný ! C2-Cg alkyl | R10aOCOO- | R^COO- | OH | OH |
| J6 | -CONHX10 ! | R10aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH | |
| J7 | -COOX10 ' | volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl | R-lOa^DOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J8 | -cox10 | volitelně substituovaný CS-C» alkenvl - | R10aOCOO- | R2acoo- | OH | OH |
| J9 | -CONHX10 | volitelně substituovaný : Cť-Co alkenvl — | R10aOCOO- | R2acoo- | OH | OH |
| J10 | -COOX10 | volitelně substituovaný C?-C8 alkenyl | R10aOCOO- | R^COO- | OH | OH |
| J11 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | R2acoo- | OH | OH |
| J12 | -CONHX10 | volitelně substituovaný ; C2-C8 alkynyl | R10aOCOO- | RzaCOO- | OH | OH |
| K1 | -COOX10 | iheterocyklo | R,0aOCOO- | R^COO- | R93coo- | OH |
| Κ2 | -cox10 | 'heterocyklo | R-ioa^^OO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| Κ3 | -CONHX10 | [heterocyklo | R10aOCOO- | R^COO- | RsaCOO- | OH |
| Κ4 | -COOX10 | volitelně substituovaný ' C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R^COO- | RsaCOO- | OH |
| Κ5 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | OH |
| Κ6 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| Κ7 | -COOX10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| Κ8 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl | R10aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| Κ9 | -CONHX10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl | R^COO- | r93coo- | OH | |
| Κ10 | -coox10 | volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl | RlOaQCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| Κ11 | -cox10 | volitelně substituovaný C2-Cg alkynyl | R,0aOCOO- | R^COO- | R9aCOO- | OH |
| Κ12 | ~CONHX10 | volitelně substituovaný , C2-Cg alkynyl. | Ριθ3θ^00- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
♦ *· · ♦· ·· · ·· · · ·· · · * ' ·· ··· · ·.·· • ··· · · · · « · » • · · · · · · ··· ·· ······· *« ···
Přiklad 5:
Cytotoxicita in vitro měřená testem tvorby buněčných kolonii
400 buněk (HCT116) se vložilo do 60 mm Petriho misky obsahující 2,7 ml media (modifikované McCoyovo 5a medium obsahující 10% fetální hovězí sérum a 100 U/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu) . Buňky se inkubovaly v CO2 inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin pro navázání na dno Petriho misek. Sloučeniny popsané v příkladu 2 se připravily v mediu v desetinásobné konečné koncentraci a potom se 0,3 ml tohoto zásobního roztoku přidaly ke 2,7 ml media v misce. Buňky se potom inkubovaly se lékem po dobu 72 hodin při 37 °C. Na konci inkubace se medium obsahující lék odstranilo, plotny se promyly 4 ml Hankova vyváženého roztoku solí (HBSS), přidalo se 5 ml čerstvého media a plotny se vrátily do inkubátoru pro vytvoření kolonií. Kolonie buněk se počítaly pomocí počítače kolonií po inkubaci po dobu 7 dnů. Vypočetlo se přežívání buněk a pro každou testovanou sloučeninu se určila hodnota ID50 (koncentrace léku způsobující 50% inhibici tvorby kolonií).
| Sloučenina | ID50 in vitro (nm) HCT116 |
| taxol | 2,1 |
| docetaxel | 0, 6 |
| 1755 | <1 |
| 1767 | <10 |
| 1781 | <1 |
| 1799 | <1 |
| 1808 | <10 |
| 1811 | <1 |
| 1822 | <1 |
| 1838 | <1 |
• ·
| 1841 | <1 |
| 1855 | <10 |
| 1867 | <1 |
| 1999 | <1 |
| 2002 | <1 |
| 2011 | <10 |
| 2020 | <1 |
| 2032 | <1 |
| 2044 | <1 |
| 2050 | <1 |
| 2062 | <10 |
| 2077 | <10 |
| 2086 | <1 |
| 2097 | <1 |
| 2666 | <1 |
| 2972 | <10 |
| 2988 | <1 |
| 2999 | <1 |
| 3003 | <10 |
| 3011 | <1 |
| 3020 | <1 |
| 3033 | <10 |
| 3155 | <1 |
| 3181 | <1 |
| 3243 | <1 |
| 3300 | <10 |
| 3393 | <50 |
| 3433 | 22,3 |
| 3911 | <1 |
| 3929 | <1 |
| 3963 | <1 |
| 4000 | <1 |
| 4020 | <1 |
| 4074 | <1 |
| 4088 | <10 |
| 4090 | <1 |
| 4374 | <1 |
| 4636 | <10 |
| 6466 | <10 |
| 4959 | <1 |
| 4324 | <10 |
| 4844 | <1 |
| 5171 | <1 |
| 5155 | <10 |
| 1788 | <1 |
| 1767 | <10 |
| 1771 | <10 |
| 1866 | <1 |
| 2060 | <10 |
| 2092 | <1 |
| 2088 | <1 |
Příklad 6: Příprava roztoků pro orální podáni
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1771 se rozpustila v ethanolu za zisku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. Stejný objem Cremophor® EL roztoku se přidal do roztoku za míšení za zisku roztoku obsahujícího 72,5 mg sloučeniny 1771 na ml roztoku. Tento roztok se naředil za použití 9 dílů hmotnostních salinického roztoku za zisku farmaceuticky přijatelného roztoku vhodného pro podání pacientovi.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1781 se rozpustila v ethanolu za zisku roztoku obsahujícího 98 mg sloučeniny na ml roztoku.
Stejný objem Cremophor® EL roztoku se přidal do roztoku za míšení za zisku roztoku obsahujícího 49 mg sloučeniny 1781 na ml roztoku. Tento roztok se naředil za použití 9 dílů hmotnostních salinického roztoku za zisku farmaceuticky přijatelného roztoku vhodného pro podání pacientovi.
?V Xoo4 - 3 ^toS
Claims (139)
- Patentové nárokyR2 znamená acyloxy;R7 znamená hydroxy;Rg znamená keto, hydroxy nebo acyloxy;R10 znamená karbonát;X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;X5 znamená -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10;X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklo;Ac znamená acetyl.
- 2. Taxan podle nároku 1, kde R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Cealkynyl.
- 3. Taxan podle nároku 2, kde X3 znamená furyl, thienyl, pyridyl, C2-C8alkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 4. Taxan podle nároku 2, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 5. Taxan podle nároku 5, kde Rn je hydrido skupina.
- 6. Taxan podle nároku 5, kde X3 znamená furyl, thienyl, pyridyl, C2-C8alkyl, C2-Cealkenyl nebo C2~Cealkynyl.
- 7. Taxan podle nároku 5, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 8. Taxan podle nároku 2, kde R2 znamená benzoyloxy.
- 9. Taxan podle nároku 8, kde X3 znamená furyl, thienyl, pyridyl, C2~C8alkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 10. Taxan podle nároku 8, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 11. Taxan podle nároku 2, kde R14 znamená hydrido a Rg znamená keto.
- 12. Taxan podle nároku 11, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 13. Taxan podle nároku 11, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 14. Taxan podle nároku 2, kde R2 znamená benzoyloxy a Rg znamená keto.
- 15. Taxan podle nároku 14, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 16. Taxan podle nároku 14, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 17. Taxan podle nároku 2, kde R14 znamená hydrido a R2 znamená benzoyloxy.
- 18. Taxan podle nároku 17, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 19. Taxan podle nároku 17, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 20. Taxan podle nároku 2, kde R14 znamená hydrido, Rg znamená keto a R2 znamená benzoyloxy.
- 21. Taxan podle nároku 20, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 22. Taxan podle nároku 20, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 23. Taxan podle nároku 1, kde R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamenáCi-Csalkyl.
- 24. Taxan podle nároku 23, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 25. Taxan podle nároku 23, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
• 9 ·· * »· · 9 99 · 9 • 9 9 9' • 9 9 • 9 9 9 • 999 · 9 9 9 9 9 • 9 • 9« 99 9 9 ··« 9 «99 9 ·· 9 99 - 26. Taxan podle nároku 23, kde Ri4 znamená hydrido.
- 27. Taxan podle nároku 26, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-C8alkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 28. Taxan podle nároku 26, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 29. Taxan podle nároku 23, kde R2 znamená benzoyloxy.
- 30. Taxan podle nároku 29, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 31. Taxan podle nároku 29, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 32. Taxan podle nároku 23, kde Ri4 znamená hydrido, R9 znamená keto a R2 znamená benzoyloxy.
- 33. Taxan podle nároku 32, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-C8alkyl, C2-C8alkenyl nebo C2~C8alkynyl.
- 34. Taxan podle nároku 32, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 35. Taxan podle nároku 1, kde R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená methyl nebo ethyl.
- 36. Taxan podle nároku 35, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, • ·C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 37. Taxan podle nároku 35, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 38. Taxan podle nároku 35, kde R14 znamená hydrido.
- 39. Taxan podle nároku 38, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 40. Taxan podle nároku 38, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 41. Taxan podle nároku 35, kde R2 znamená benzoyloxy.
- 42. Taxan podle nároku 41, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 43. Taxan podle nároku 41, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 44. Taxan podle nároku 35, kde R14 znamená hydrido a Rg znamená keto.
- 45. Taxan podle nároku 44, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2~C8alkenyl nebo C2~C8alkynyl.
- 46. Taxan podle nároku 44, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 47. Taxan podle nároku 35, kde R2 znamená benzoyloxy a R9 znamená keto.
- 48. Taxan podle nároku 47, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 49. Taxan podle nároku 47, kde X5. znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 50. Taxan podle nároku 35, kde R14 znamená hydrido a R2 znamená benzoyloxy.
- 51. Taxan podle nároku 50, kde thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 52. Taxan podle nároku 50, kde fenyl, nebo X5 znamená -COOX10
- 53. Taxan podle nároku 35, kde keto a R2 znamená benzoyloxy.
- 54. Taxan podle nároku 53, kde thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 55. Taxan podle nároku 53, kde fenyl, nebo X5 znamená -COOX10
- 56. Taxan podle nároku 53, kde terc-butyl.X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 23-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl,X5 znamená -COX10 a X10 znamená1 X10 znamená terc-butyl.R14 znamená hydrido, R9 znamenáX3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 23-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl,Xs znamená -COX10 a X10 znamenáX10 znamená terc-butyl.X5 znamená -COOX10 a X10 znamená
- 57. Taxan podle nároku 56, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 58. Taxan vzorceR2 znamená benzoyloxy;R7 znamená hydroxy;R10 znamená RioaOCOO-;X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;X5 znamená -COXioz -COOX10 nebo -CONHX10;X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;Rioa znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;Ac znamená acetyl.
- 59. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 60. Taxan podle nároku 59, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 61. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
- 62. Taxan podle nároku 61, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cgalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 63. Taxan podle nároku 61, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
- 64. Taxan podle nároku 58, kde Rioa znamená methyl nebo ethyl.
- 65. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 66. Taxan podle nároku 65, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 67. Taxan podle nároku 65, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
- 68. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
- 69. Taxan podle nároku 68, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 70. Taxan podle nároku 68, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 71. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená cykloalkyl.
- 72. Taxan podle nároku 71, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 73. Taxan podle nároku 71, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 74. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená isobutenyl.
- 75. Taxan podle nároku 74, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Csalkenyl nebo C2~C8alkynyl.
- 76. Taxan podle nároku 74, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 77. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená furyl nebo thienyl, Rioa znamená ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 78. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená 2-furyl nebo 2-thienyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 79. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená isobutenyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 80. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená cykloalkyl, Rioa znamená methyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 81. Taxan vzorce kdeR2 znamená benzoyloxy;R7 znamená hydroxy;R10 znamená RioaOCOO-;X3 znamená cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus;X5 znamená -COXio, -COOX10 nebo -CONHX10;X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;Rioa znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; aAc znamená acetyl.
- 82. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2 thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, ··· · φφφ · · · · φ φφφ φ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφφC2-Csalkenyl nebo C2~C8alkynyl.
- 83. Taxan podle nároku 82, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Cealkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Cealkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 84. Taxan podle nároku 82, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
- 85. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
- 86. Taxan podle nároku 85, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 87. Taxan podle nároku 85, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
- 88. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená fenyl.
- 89. Taxan podle nároku 88, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Cgalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 90. Taxan podle nároku 88, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
- 91. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená isobutenyl.
- 92. Taxan podle nároku 91, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Cealkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 93. Taxan podle nároku 91, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
- 94. Taxan podle nároku 81, kde Rioa znamená ethyl.
- 95. Taxan podle nároku 94, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo 02-Csalkynyl.
- 96. Taxan podle nároku 94, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2~C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2~C8alkynyl.
- 97. Taxan podle nároku 94, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
- 98. Taxan podle nároku 94, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.• ·♦ · ·· ·· ♦ ·* · · ·· · ♦ · · ·♦ ··· · · · · · • ··· · · 9 · · · · • * · · · · · ··· ♦· ♦·· ···· ·· ··«
- 99. Taxan podle nároku 98, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 100. Taxan podle nároku 98, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
- 101. Taxan podle nároku 98, kde Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
- 102. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a jedno nebo více farmakologicky přijatelných, inertních nebo fyziologicky aktivních ředidel nebo pomocných činidel.
- 103. Farmaceutický prostředek podle nároku 102 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2Cealkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 104. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X5 znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, CiCealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-C8alkynyl.
- 105. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 106. Farmaceutický prostředek podle nároku 102 vyznačující se tím, že Rioa znamená methyl, ethyl nebo propyl.
- 107. Farmaceutický prostředek podle nároku 106 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2Cealkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Cealkynyl.
- 108. Farmaceutický prostředek podle nároku 107 vyznačující se tím, že X5 znamená -COX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, CiCealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
- 109. Farmaceutický prostředek podle nároku 107 vyznačující se tím, že X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 110. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená furyl nebo thienyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 111. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.i
- 112. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 113. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 114. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená alkyl, Rioa znamená methyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 115. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl nebo 2thienyl, Rioa znamená methyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 116. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 117. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-thienyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 118. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 119. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená cykloalkyl, Rioa znamená methyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 120. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 58 a jedno nebo více farmakologicky přijatelných, inertních nebo fyziologicky aktivních ředidel nebo pomocných činidel.
- 121. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 61 a jedno nebo více farmakologicky přijatelných, inertních nebo fyziologicky aktivních ředidel nebo pomocných činidel.
- 122. Prostředek pro orální podání vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 123. Prostředek podle nároku 123 vyznačující se tím, že R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2-Csalkenyl nebo C2~Cgalkynyl.
- 124. Prostředek podle nároku 123 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-Csalkenyl nebo C2Cealkynyl.
- 125. Prostředek podle nároku 124 vyznačující se tím, že X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 126. Prostředek podle nároku 125 vyznačující se tím, že Rioa znamená methyl, ethyl nebo propyl.
- 127. Farmaceutický prostředek podle nároku 126 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 128. Farmaceutický prostředek podle nároku 127 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl nebo 2thienyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená tercbutyl.
- 129. Farmaceutický prostředek podle nároku 127 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, X5 znamená -COOX10, Rioa znamená ethyl a X10 znamená terc-butyl.
- 130. Farmaceutický prostředek podle nároku 127 vyznačující se tím, že X3 znamená fenyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
- 131. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 132. Způsob inhibice nádorového růstu u savce vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání terapeuticky účinného množství taxanu podle nároku 122 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče.
- 133. Způsob podle nároku 132 vyznačující se tím, že R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, Ca-Csalkenyl nebo Cž-Csalkynyl.* ·· · ♦· 999 ·· · · ·· · 9 · ··· ··· · · · · · • *··· · ··«· « • 9 9 9 9 9·999 99 «99 9999 9«···
- 134. Způsob podle nároku 133 vyznačující se tím, že X3 znamená fenyl, isobutenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.s.
- 135. Způsob podle nároku 134 v y že Xs znamená -COXio a Xio znamená žnačující se fenyl, nebo Xs znamená m,-COOXio a Xio znamená terc-butyl.
- 136. Způsob podle nároku 135 že Rioa znamená methyl, ethyl nebo propyl.ící se m,
- 137. Způsob podle nároku 136 vyznačuj ící se m, že X3 znamená isobutenyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
138. Způsob podle nároku 137 v y z n a č u j i c i se t i m že X3 znamená isobutenyl, Xs znamená -COOXio a X10 znamená terč- butyl • 139. Způsob podle nároku 132 v y z n a č u j i c i se t i m že X3 znamená 2-furyl nebo 2- -thienyl, Rioa znamená ethyl, Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl. - 140. Farmaceutický prostředek podle nároku 132 vyznačující se tím, že X3 znamená fenyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
- 141. Způsob inhibice nádorového růstu u savce vyznačující se tím, že zahrnuje orální podáni terapeuticky účinného množství taxanu podle nároku 92 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17968400P | 2000-02-02 | 2000-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013405A3 true CZ20013405A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22657547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013405A CZ20013405A3 (cs) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6660866B2 (cs) |
| EP (1) | EP1165550A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522171A (cs) |
| KR (1) | KR20010111582A (cs) |
| CN (1) | CN1186340C (cs) |
| AU (1) | AU782028B2 (cs) |
| BG (1) | BG65298B1 (cs) |
| BR (1) | BR0104779A (cs) |
| CA (1) | CA2368151A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013405A3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043239B (cs) |
| HK (1) | HK1053472A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200759A3 (cs) |
| IL (1) | IL145636A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009902A (cs) |
| NO (1) | NO20014753L (cs) |
| NZ (1) | NZ514074A (cs) |
| PL (1) | PL350028A1 (cs) |
| RO (1) | RO121269B1 (cs) |
| RU (1) | RU2264400C2 (cs) |
| SK (1) | SK13632001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200102855T1 (cs) |
| UA (1) | UA75038C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001057031A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA200108054B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL350028A1 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-21 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| KR20010112395A (ko) * | 2000-02-02 | 2001-12-20 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 항종양제로서의 ｃ７ 카르보네이트 치환된 탁산 |
| JP2003521545A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 改良された溶解性を有するタキサン製剤 |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CA2354478A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
| US20030082229A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-01 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| US20060189679A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| JP2011517455A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5350866A (en) | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| ES2230790T3 (es) | 1992-01-15 | 2005-05-01 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos. |
| US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5698712A (en) | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| US5939561A (en) | 1992-03-10 | 1999-08-17 | Rhone-Poulence Rorer S.A. | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues |
| FR2691460B1 (fr) | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5254580A (en) | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| DE4241664C2 (de) | 1992-12-04 | 1995-04-06 | Borus Spezialverfahren | Elektronisches Lebensdetektionssystem |
| CA2109861C (en) | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1261667B (it) | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| EP0703909B1 (en) | 1993-06-11 | 2000-04-26 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL109926A (en) | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| AU4133096A (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-23 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| CA2162759A1 (en) | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| FR2732342B1 (fr) | 1995-04-03 | 1997-04-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2732968B1 (fr) | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5801191A (en) * | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| CA2231837A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IL126856A0 (en) | 1996-05-06 | 1999-09-22 | Univ Florida State | 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| JPH1045583A (ja) | 1996-05-14 | 1998-02-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| CN1097044C (zh) | 1996-07-15 | 2002-12-25 | 亚库尔特株式会社总社 | 紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物 |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5912264A (en) | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| JP2003026673A (ja) | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
| PL350028A1 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-21 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| IL145635A0 (en) | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
-
2001
- 2001-02-02 PL PL01350028A patent/PL350028A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 RU RU2001129533/04A patent/RU2264400C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 CN CNB018001483A patent/CN1186340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 CA CA002368151A patent/CA2368151A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 JP JP2001557863A patent/JP2003522171A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-02 SK SK1363-2001A patent/SK13632001A3/sk unknown
- 2001-02-02 WO PCT/US2001/003588 patent/WO2001057031A1/en active Application Filing
- 2001-02-02 IL IL14563601A patent/IL145636A0/xx unknown
- 2001-02-02 HU HU0200759A patent/HUP0200759A3/hu unknown
- 2001-02-02 CZ CZ20013405A patent/CZ20013405A3/cs unknown
- 2001-02-02 KR KR1020017012590A patent/KR20010111582A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 TR TR2001/02855T patent/TR200102855T1/xx unknown
- 2001-02-02 NZ NZ514074A patent/NZ514074A/xx unknown
- 2001-02-02 RO ROA200101082A patent/RO121269B1/ro unknown
- 2001-02-02 AU AU33301/01A patent/AU782028B2/en not_active Ceased
- 2001-02-02 EP EP01905420A patent/EP1165550A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 US US09/776,274 patent/US6660866B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 GE GEAP20016129A patent/GEP20043239B/en unknown
- 2001-02-02 MX MXPA01009902A patent/MXPA01009902A/es active IP Right Grant
- 2001-02-02 UA UA2001106731A patent/UA75038C2/uk unknown
- 2001-02-02 BR BR0104779-5A patent/BR0104779A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 ZA ZA200108054A patent/ZA200108054B/xx unknown
- 2001-10-01 BG BG105964A patent/BG65298B1/bg unknown
- 2001-10-01 ZA ZA200108058A patent/ZA200108058B/en unknown
- 2001-10-01 NO NO20014753A patent/NO20014753L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105846A patent/HK1053472A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-24 US US10/720,615 patent/US7056946B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-12 US US11/330,770 patent/US7256213B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7157474B2 (en) | C10 heterosubstituted acetate taxane compositions | |
| US20040014979A1 (en) | C7 ester substituted taxanes | |
| US7183312B2 (en) | Taxanes having a C7 heterosubstituted acetate substituent | |
| US7256213B2 (en) | Taxanes having a C10 carbonate substituent | |
| US7226944B2 (en) | Taxanes having a C7 carbonate substituent | |
| US7230013B2 (en) | C10 carbamoyloxy substituted taxane compositions | |
| US6649632B2 (en) | C10 ester substituted taxanes | |
| US6750245B2 (en) | C7 carbamate substituted taxanes | |
| CZ20013430A3 (cs) | Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou |