JP2000510470A

JP2000510470A - １―デオキシバッカチンｉｉｉ、１―デオキシタキソールおよび１―デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法

Info

Publication number: JP2000510470A
Application number: JP09540115A
Authority: JP
Inventors: ホルトン，ロバート・エイ; タン，スーハン; リアン，フェン; ソモザ，カーメン
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1996-05-06
Filing date: 1997-05-05
Publication date: 2000-08-15
Also published as: CN1221412A; AU2996697A; US20040029976A1; WO1997042181A1; US20030028039A1; US6545168B1; EP0927175A1; EP0927175A4; CA2253513A1; IL126856A0; AU724499B2; US7019150B2; US6620950B2

Abstract

(57)【要約】１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソール類似体ならびにその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法本発明は、ザ・ナショナル・インスチチュート・オブ・ヘルスによって付与されたＮＩＨ認可＃ＣＡ４２０３１のもとで政府の支援を受けて為された。政府は本発明に一定の権利を有している。関連出願の参照本出願は、少なくとも部分的に、仮出願No．60/016,927(1996年５月６日出願) からの優先権を主張している。発明の背景本発明は、抗腫瘍剤としての有用性を有する新規なタキサン類およびその製造方法に関する。テルペン類のタキサン(taxane)族[バッカチンIIIおよびタキソール(taxol)はその構成員である]は、生物学および化学の両分野において大きな興味が持たれている。タキソールは、広スペクトルの腫瘍抑制活性を有する有望な癌化学療法物質である。タキソールは２'Ｒ,３'Ｓ立体配置を持ち、以下の構造式で示される： [式中、Acはアセチルである]。この有望な活性のゆえに、現在、タキソールは仏国および米国の両国において臨床試験を受けている。コーリン(Colin)らは米国特許No．4,814,470において、以下の構造式(II)で示されるタキソール誘導体が、タキソール(Ｉ)の活性よりも有意に高い活性を有することを報告した：Ｒ'は水素またはアセチルであり、Ｒ''およびＲ'''の一方はヒドロキシであり、他方はｔ-ブトキシカルボニルアミノであり、これらの立体異性体形ならびにその混合物。Ｒ''がヒドロキシであり、Ｒ'''がｔ-ブトキシカルボニルアミノであり、２'Ｒ,３'Ｓ立体配置を有する上記式で示される化合物は、タキソテレ(taxo tere)と呼ばれるのが普通である。タキソールおよびタキソテレは有望な化学療法物質であるが、これらは普遍的に有効である訳ではない。従って、さらに別の化学療法物質がなお必要とされている。発明の要約従って、本発明の目的の１つは、有効な抗腫瘍物質である新規なタキサン類およびその製造方法を提供することである。即ち、簡単に言うと、本発明は、１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソール類似体の製造方法に関する。この方法は、少なくとも１つの以下の工程を包含する： (ａ)式：で示される化合物を、メタクロロ過安息香酸などの過酸と反応させて、式：［式中、Ｐ₁₀はトリエチルシリルなどのシリル系ヒドロキシ保護基であり、この反応においては、保護されたヒドロキシ基−ＯＰ₁₀が隣接炭素に移動し、−ＯＰ₉ (Ｐ₉はＰ₁₀と同じである)になる］で示される化合物を得る； (ｂ)式：で示される化合物を、(ia)遷移金属触媒(好ましくは、チタンテトライソプロポキシド)の存在下でのヒドロペルオキシド(好ましくは、t-BuOOH)によるオレフィン残基のエポキシ化、または(ib)過酸(例えば、過酢酸)によるオレフィン残基の処理、その後の(ii)スルフィド(好ましくは、ジメチルスルフィド)の付加、その後の遷移金属触媒(好ましくは、チタンテトライソプロポキシド)の存在下での加熱からなるエポキシアルコール・フラグメンテーションにかけて、式： [式中、Ｐ₉はヒドロキシ保護基、例えばシリル基、ケタール、アセタール、またはエーテル(反応性官能基を含まない)である] で示される化合物を得る； (ｃ)式：で示される化合物を、ビニル有機金属試薬と反応させて、式：で示される化合物を得る； (ｄ)式：で示される化合物を、パラジウム触媒と反応させて、式：で示される化合物を得る； (ｅ)式：で示される化合物を、メタノール中で塩基(最も好ましくは、BaO)と反応させ、そのＣ７ヒドロキシ置換基を保護(例えば、上記生成物とＴＥＳＯＴｆとの反応による)して、式：で示される化合物を得る；および (ｆ)式：で示される化合物を、SeO₂と反応させて、式：で示される化合物を得る； [上記式中、Ｅ₇は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ₂、Ｐ₇、Ｐ₉、Ｐ₁₀およびＰ₁₃は後記に定義するヒドロキシ保護基である]。一般的に言うと、本発明の方法を用いて、以下の式で示される１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソール類似体を製造することができる： [式中、Ｍはアンモニウムからなるか、または金属であり；Ｒ₂は-ＯＴ₂、−ＯＣＯＺ₂または−ＯＣＯＯＺ₂であり；Ｒ₄は−ＯＴ₄、−ＯＣＯＺ₄または−ＯＣＯＯＺ₄であり；Ｒ₆は水素、ケト、−ＯＴ₆、−ＯＣＯＺ₆または−ＯＣＯＯＺ₆であり；Ｒ₇は水素、ハロゲン、−ＯＴ₇、−ＯＣＯＺ₇または−ＯＣＯＯＺ₇であり；Ｒ₉は水素、ケト、−ＯＴ₉、−ＯＣＯＺ₉または−ＯＣＯＯＺ₉であり；Ｒ₁₀は水素、ケト、−ＯＴ₁₀、−ＯＣＯＺ₁₀または−ＯＣＯＯＺ₁₀であり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立して、αまたはβ立体化学配置を持ち；Ｒ₁₃はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、ＭＯ−、または以下の基：であり；Ｔ₂、Ｔ₄、Ｔ₆、Ｔ₇、Ｔ₉およびＴ₁₀は、独立して、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｘ₁は−ＯＸ₆であり；Ｘ₂は水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールであり；Ｘ₃およびＸ₄は、独立して、水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールであり；Ｘ₅は−ＣＯＸ₁₀、−ＣＯＯＸ₁₀、−ＣＯＳＸ₁₀または−ＣＯＮＸ₈Ｘ₁₀であり；Ｘ₆は水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素、ヘテロアリールまたはヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を増加させる官能基であり；Ｘ₈は水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素であり；Ｘ₁₀は炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールであり；そしてＺ₂、Ｚ₄、Ｚ₆、Ｚ₇、Ｚ₉およびＺ₁₀は、独立して、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールである]。さらに、本発明は以下の式で示される化合物に関する： [上記式中、Ｅ₇は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｂｚはベンゾイルであり、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｐ₇、Ｐ₉、Ｐ₁₀およびＰ₁₃はヒドロキシ保護基であり、Ｒ₁₃は上記定義の通りである]。これらの化合物は、１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシタキソールおよび他の類似体の合成における重要な中間体である。本発明は、これら重要な中間体を製造するための方法にも関する。本発明の他の目的および特徴の一部を以下に挙げ、また、一部は以下から明らかになるであろう。好ましい態様の詳細な説明本発明の方法は、１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシ−１０−デアクチルバッカチンIIIまたはこれらの類似体からの、１−デオキシタキソール、１ −デオキシタキソテレならびに１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソテレの類似体の製造を可能にする。好ましい態様においては、これらの化合物は、以下の式で示される：[式中、Ｍはアンモニウムからなるか、または金属であり；Ｒ₂は−Ｏ−ＣＯＺ₂であり；Ｒ₄は−ＯＣＯＺ₄であり；Ｒ₆は水素であり；Ｒ₇は水素、−ＯＴ₇または−ＯＣＯＺ₇であり；Ｒ₉は水素、ケト、−ＯＴ₉または−ＯＣＯＺ₉であり；Ｒ₁₀は水素、ケト、−ＯＴ₁₀または−ＯＣＯＺ₁₀であり；Ｒ₁₃はＭＯ−または以下の基：であり；Ｔ₇、Ｔ₉およびＴ₁₀は、独立して、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｘ₁は−ＯＸ₆であり；Ｘ₂は水素であり；Ｘ₃はアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ₄は水素であり；Ｘ₅は−ＣＯＸ₁₀または−ＣＯＯＸ₁₀であり；Ｘ₆は水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｘ₁₀はアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、フェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；Ｚ₂はアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；Ｚ₄はフェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；Ｚ₇、Ｚ₉およびＺ₁₀は、独立して、アルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールである]。１−デオキシバッカチンIIIの合成例を反応式１に示す。出発物質であるジオール１は、市販されているパッチノ(patchino)[通常は、Ｂ−パチュリン(patcho uline)エポキシドとして知られる]から調製することができる。初めに、パッチノを有機金属化合物(例えば、ｔ-ブチルリチウム)と反応させ、次いでチタンテトライソプロポキシドの存在下に有機過酸化物(例えば、ｔ-ブチルペルオキシド )を用いて酸化して、第三アルコールを得る。次いで、この第三アルコールを、酸(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸)の存在下に低温(４０〜−１００℃ の範囲)でルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素)と反応させる。ジオール１の調製のためのこの反応スキームの図示(実験的詳細を伴う)は、米国特許No．4,876,39 9において見ることができる。反応式１ 1−デオキシ−バッチカンIII この反応式において、Ｐ₂はＢＯＭであり；Ｐ₃はＴＭＳであり；Ｐ₇は化合物１２〜１５ではAcであり、化合物１８〜２３ではＴＥＳであり；Ｐ₉は化合物４、５、６および７ではＴＥＳであり、化合物８、９、１０、１１および１２ではＴＭＳであり；Ｐ₁₀はＴＥＳであり；Ｐ₁₃は化合物７〜２１ではＴＢＳであり、化合物２２および２３ではＴＥＳである。しかし、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｐ₇、Ｐ₉、Ｐ₁₀、およびＰ₁₃が他のヒドロキシ保護基であってもよいことを理解すべきである。一般に、Ｃ１３側鎖を有する四環式タキサンは、β−ラクタムを、タキサン四環式核およびＣ１３位の金属またはアンモニウムオキシド置換基を有するアルコキシドと反応させて、Ｃ１３位にβ−アミノエステル置換基を有する化合物を生成させることによって得ることができる。このβ−ラクタムは、以下の構造式を有する： [式中、Ｘ₁〜Ｘ₅は上記定義の通りである]。四環式タキサン核およびＣ１３位の金属オキシドまたはアンモニウムオキシド置換基を有するアルコキシドは、以下の構造式を有する： [式中、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₃は上記定義の通りであり、Ｍはアンモニウムからなるか、またはIA、IIA、遷移(ランタニドおよびアクチニドを含む)、IIB、IIIA、IVA、VAまたはVIA族金属(ＣＡＳ版)から所望により選択される金属である]。Ｍがアンモニウムからなるときには、テトラアルキルアンモニウムであるのが好ましく、このテトラアルキルアンモニウム置換基のアルキル成分はメチルまたはブチルなどのＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであるのが好ましい。１−デオキシタキソールは、１−デオキシバッカチンIII２４のＣ７ヒドロキシ基を適当なヒドロキシ保護基で保護し、この７位が保護されたバッカチンIII を対応するアルコキシドに変換し、このアルコキシドを、Ｘ₁が保護されたヒドロキシであり、Ｘ₃がフェニルであり、Ｘ₅がベンゾイルであり、Ｘ₂およびＸ₄が水素であるβ−ラクタムと反応させることによって製造することができる。２− メトキシプロピル(「ＭＯＰ」)、１−エトキシエチル(「ＥＥ」)、ベンジルオキシメチルなどの保護基が好ましいが、トリアルキルおよびトリアリールシリル基などの種々の他の通常の保護基を用いることもできる。１−デオキシタキソテレは、１−デオキシバッカチンIIIの代わりに１−デオキシ−１０−デアセチルバッカチンIIIを用いることおよびβ−ラクタムのＸ₅がベンゾイルではなくｔ-ブトキシカルボニルであることを除き、１−デオキシタキソールと同様にして調製することができる。１−デオキシ−１０−デアセチル−バッカチンIIIは、化合物２２から始めて、反応式２に記載したようにして調製することができる。反応式２別の側鎖置換基を有する１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソテレの類似体は、他の適当に置換したβ−ラクタムを用いて調製することができる。例えば、Ｃ３'位にアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール置換基を有する１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソテレ類似体は、Ｘ₃がアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであるβ−ラクタムを用いて調製する。また、β−ラクタムのＸ₅は、 −ＣＯＸ₁₀、−ＣＯＯＸ₁₀、−ＣＯＳＸ₁₀または−ＣＯＮＸ₈Ｘ₁₀(ここで、Ｘ₈ およびＸ₁₀は上記定義の通りである)であってもよい。タキソールの１−デオキシ−１０−デスアセトキシ類似体は、対応するバッカチンIIIの１−デオキシ−１０−デスアセトキシ誘導体および１０−ＤＡＢの１ −デオキシ−１０−デスオキシ誘導体から調製することができる。これらの誘導体は、反応式３に示すように、１−デオキシ−バッカチンIIIまたは１−デオキシ−１０−ＤＡＢ(またはこれらの誘導体)を二ヨウ化サマリウムと反応させることによって調製することができる。Ｃ１０脱離基を有する四環式タキサンと二ヨウ化サマリウムの間の反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃で行うことができる。好都合なことに、二ヨウ化サマリウムはＣ１０脱離基を選択的に引抜き、四環式核のＣ１３側鎖および他の置換基には作用しない。反応式３別のＣ９置換基を有する１−デオキシタキソールおよび１−デオキシタキソテレの類似体は、１−デオキシタキソール、１−デオキシ−１０−ＤＡＢ、１−デオキシバッカチンIIIまたは本明細書中に記載した他の中間体のいずれかのＣ９ケト置換基を選択的に還元して、対応する９−β−ヒドロキシ−１−デオキシ誘導体を得ることによって調製することができる。還元剤は、好ましくは水素化ホウ素化合物であり、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムボロハイドライド (Ｂｕ₄ＮＢＨ₄)またはトリアセトキシボロハイドライドである。反応式４に示すように、塩化メチレン中での１−デオキシバッカチンIII２４とＢｕ₄ＮＢＨ₄との反応は、９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１−デオキシバッカチンIII２５を与える。Ｃ７ヒドロキシ基を適当な保護基で保護した後、本明細書中の他の箇所に記載したようにして、適当な側鎖を７−保護化−９β− ヒドロキシ−１−デオキシ誘導体２６に結合させることができる。従って、残存する保護基を除去すると、Ｃ１３側鎖を有する９β−ヒドロキシ−デスオキソ− １−デオキシタキソールまたは他の９β−ヒドロキシ−１−デオキシ四環式タキサンが得られる。反応式４また、７−保護化−９β−ヒドロキシ−１−デオキシ誘導体２６のＣ１３ヒドロキシ基を、反応式５に示すようにＣ７ヒドロキシ保護基に対して選択的に除去しうる保護基で保護して、タキサンの種々の置換基のさらに別の選択的操作を可能にすることができる。例えば、７,１３−保護化−９β−ヒドロキシ−１−デオキシ誘導体２７とＫＨとの反応により、アセテート基をＣ１０からＣ９に移動させ、また、ヒドロキシ基をＣ９からＣ１０に移動させ、これによって１０−デスアセチル誘導体２８を得る。１０−デスアセチル誘導体２８のＣ１０ヒドロキシ基を保護基で保護して誘導体２９を得る。誘導体２９からＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去して誘導体３０を生成させ、これに、上記のように適当な側鎖を結合させる。反応式５反応式６に示すように、１０−デスアセチル誘導体２８の酸化によって１０− オキソ誘導体３１を得ることができる。次いで、Ｃ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去し、続いて上記のように側鎖を結合させて、Ｃ１３側鎖を有する９−アセトキシ−１０−オキソ−タキソールまたは他の９−アセトキシ−１０−オキソ四環式タキサンを得ることができる。また、１０−オキソ誘導体３１を還元剤( 例えば、二ヨウ化サマリウム)により還元することによってＣ９アセテート基を選択的に除去して９−デスオキソ−１０−オキソ誘導体３２を生成させ、これからＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去し、続いて上記のように側鎖を結合させて、Ｃ１３側鎖を有する９−デスオキソ−１０−オキソ−１−デオキシタキソールまたは他の９−デスオキソ−１０−オキソ−１−デオキシ四環式タキサンを得ることができる。反応式６反応式７は、１−デオキシ−１０−ＤＡＢを還元してテトラオール３３を得る反応を示すものである。次いで、このテトラオール３３のＣ７およびＣ１０ヒドロキシ基を保護基で選択的に保護してジオール３４を得ることができ、これに、上記のようにして、または四環置換基のさらに別の修飾の後に、Ｃ１３側鎖を結合させることができる。反応式７アセトキシ以外のＣ９および／またはＣ１０アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式８に示すように出発物質として１−デオキシ−１０−ＤＡＢを用いて調製することができる。１−デオキシ-１０−ＤＡＢのＣ７ヒドロキシを適当な保護基で保護して７−保護化した１−デオキシ−１０−ＤＡＢ３５を生成させた後、７−保護された１−デオキシ−１０−ＤＡＢ３５のＣ１０ヒドロキシ置換基を、任意の通常のアシル化剤(例えば、酸クロリド)で容易にアシル化することができ、新たなＣ１０アシルオキシ置換基を有する誘導体３６を得ることができる。酸クロリドの代わりに類似のクロロフォーメートを用いると、対応するカーボネートが得られるであろう。Ｃ７ヒドロキシ基の脱保護、これに続くテトラブチルアンモニウムボロハイドライドによる誘導体３６のＣ９ケト置換基の選択的還元、およびＣ７ヒドロキシ基の保護によって、９β−ヒドロキシ誘導体３７が得られ、これにＣ１３側鎖を結合させることができる。また、上記の反応式５に示すように、Ｃ１０基およびＣ９基を移動させることができる。反応式８別のＣ２および／またはＣ４エステルを有するタキサンは、出発物質としてバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢを用いて調製することができる。バッカチンIII および１０−ＤＡＢのＣ２および／またはＣ４エステルを、還元剤(例えば、ＬＡＨまたはRed-Al)を用いて対応アルコールに選択的に還元することができ、次いで、新たなエステルを、通常のアシル化剤(例えば、無水物および酸クロリド) をアミン(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミン)と組合わせて用いて置換することができる。また、アルコールを適当な塩基(例えば、ＬＤＡ)で処理し、続いてアシル化剤(例えば、酸クロリド)で処理することにより、Ｃ２および／またはＣ４アルコールを、対応アルコキシドの生成を経て新たなＣ２および／またはＣ４エステルに変換することができる。異なるＣ２およびＣ４アシルオキシ置換基を有するタキサンの調製については、例えば、米国特許No．5,399,726(この特許は本明細書の一部を構成する) を参照。反応式９において、７,１０,１３−保護した１０−ＤＡＢ３８を、水素化アルミニウムリチウムを用いてジオール３９に変換する。ＬＤＡによるジオール３９の脱保護とそれに続く酸クロリドとの反応により、Ｃ２エステル４０が選択的に得られる。ＬＤＡによるＣ２エステル４０の脱保護とそれに続く酸クロリドとの反応により、Ｃ２,Ｃ４エステル４１が得られる。酸クロリドの代わりにクロロフォーメートを用いたときには、生成物はＣ２またはＣ４カーボネート(−ＯＣＯＯＺ₂または−ＯＣＯＯＺ₄)である。反応式９Ｃ７ジヒドロおよび他のＣ７置換タキサンは、反応式１０、１１および１２に示すようにして調製することができる。反応式１０反応式１１反応式１２反応式１１に示すように、ＴＨＦ溶液中にて室温でＦＡＲにより処理することによって、１−デオキシ−バッカチンIIIを７−フルオロ−１−デオキシ−バッカチンIIIに変換することができる。遊離のＣ７ヒドロキシ基を有する他の１− デオキシ−バッカチン誘導体は同様に挙動する。また、過剰のトリエチルアミン塩酸塩を含有する塩化メチレン溶液中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いてバッカチンIIIを処理することにより、７−１−デオキシ −クロロバッカチンIIIを調製することができる。Ｃ７アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式１２に示すようにして調製することができる。Ｃ１３保護基を選択的に除去し、それを金属(例えば、リチウム)で置換することによって、７,１３−保護された１０−オキソ誘導体４２をその対応Ｃ１３アルコキシドに変換する。次いで、このアルコキシドを、β− ラクタムまたは他の側鎖前駆体と反応させる。次いで、Ｃ７保護基の加水分解により、Ｃ７ヒドロキシ置換基をＣ１０に移動させ、Ｃ１０オキソ置換基をＣ９に移動させ、そしてＣ９アシルオキシ置換基をＣ７に移動させる。別のＣ６置換基を有する１−デオキシタキサンを、リアン(Liang)ら[Tetrahed ron Letters ,Vol.36,No.17,pp.2901-2904(1995)]に記載された反応を用いて調製することができる。しかし、タキソールの代わりに１−デオキシ−１０,１３− 保護化−１０−ＤＡＢから出発する。この反応スキームによれば、CF₃SO₂Clを用いて１−デオキシ−１０,１３−保護化−１０−ＤＡＢを７−０−トリフレートに変換する。この７−０−トリフレートを１,８−ジアザビシクロ(５,４,０)− ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)で処理すると７−デオキシ中間体が得られ、これを OsO₄と反応させ、次いで酸クロリドまたはクロロフォーメートと反応させると、対応するＣ６エステルまたはカーボネートが得られる。本明細書において、「Ar」はアリールを意味し；「Ph」はフェニルを意味し；「Bz」はベンゾイルを意味し；「Me」はメチルを意味し；「Et」はエチルを意味し；「iPr」はイソプロピルを意味し；「tBu」および「t-Bu」はt-ブチルを意味し；「R」は他に定義されていなければ低級アルキルを意味し；「Ac」はアセチルを意味し；「Py」はピリジンを意味し；「ＴＥＳ」はトリエチルシリルを意味し；「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを意味し；「ＴＢＳ」はMe₂t-BuSi-を意味し；「Tf」は−ＳＯ₂ＣＦ₃を意味し；「ＢＭＤＡ」はBrMgNiPr₂を意味し；「Swern」は(COCl)₂,Et₃Nを意味し；「ＬＴＭＰ」はリチウムテトラメチルピペリジドを意味し；「ＭＯＰ」は２-メトキシ-2- プロピルを意味し；「ＢＯＭ」はベンジルオキシメチルを意味し；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し；「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムを意味し；「Red-Al」は水素化アルミニウムビス(２-メトキシエトキシ)ナトリウムを意味し；「Ms」はＣＨ₃ＳＯ₂−を意味し；「ＴＡＳＦ」はトリス(ジエチルアミノ) -スルホニウム-ジフルオロトリメチルシリケートを意味し；「Ts」はトルエンスルホニルを意味し；「ＴＢＡＦ」は水素化テトラブチルアンモニウムを意味し；「ＴＰＡＰ」は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを意味し；「ＤＢＵ」はジアザビシクロウンデカンを意味し；「ＤＭＡＰ」はp-ジメチルアミノピリジンを意味し；「ＬＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラジドを意味し；「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し；「ＡＩＢＮ」はアゾ-(ビス)-イソブチロニトリルを意味し；「10-ＤＡＢ」は10-デスアセチルバッカチンIIIを意味し；「ＦＡＲ」は2-クロロ-1,1,2-トリフルオロトリエチルアミンを意味し；「ｍＣＰＢＡ」はｍ-クロロ過安息香酸を意味し；「ＤＤＱ」はジシアノジクロロキノンを意味し；「スルフヒドリル保護基」はヘミチオアセタール、例えば１-エトキシエチルおよびメトキシメチル、チオエステルまたはチオカーボネートを包含し(これらに限定はされない)；「アミン保護基」はカルバメート、例えば２,２,２-トリクロロエチルカルバメートまたはt-ブチルカルバメートを包含し(これらには限定されない)；「保護されたヒドロキシ」は−ＯＰ( ここで、Ｐはヒドロキシ保護基である)を意味し；そして、「ヒドロキシ保護基」は２〜１０個の炭素を含むアセタール、２〜１０個の炭素を含むケタール、エーテル、例えばメチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび t-ブチルジメチルシリルエーテル；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ-、ジ−およびトリ-ハロアセチル、例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル；およびカーボネート、例えば１〜６個の炭素原子を含むアルキルカーボネート、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチルおよびn-ペンチルカーボネート；１〜６個の炭素原子を含み、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカーボネート、例えば２，２,２-トリクロロエトキシメチルおよび２,２,２-トリクロロエチルカーボネート；２〜６個の炭素原子を含むアルケニルカーボネート、例えばビニルおよびアリルカーボネート；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルカーボネート、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルカーボネート；および所望により１またはそれ以上のＣ_1-6アルコキシまたはニトロで環が置換されたフェニルまたはベンジルカーボネートを包含する(これらに限定はされない)。他のヒドロキシ、スルフヒドリルおよびアミン保護基は、グリーン(T.W.Greene)の「有機合成における保護基」(John Wiley and Sons，1981) 中に見い出すことができる。本明細書中における「炭化水素」部分は、炭素および水素元素のみからなる有機化合物または有機基である。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。また、これらの部分には、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えばアルカンアリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールが含まれる。これら部分は、１〜２０個の炭素原子を含有するのが好ましい。本明細書におけるアルキル基は、主鎖に１〜６個の炭素原子を含み、２０個までの炭素原子を含む低級アルキルであるのが好ましい。これらは直鎖または分岐鎖であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを包含する。これらは、脂肪族または環式炭化水素基で置換されていてよく、また、本明細書中に記載した種々の置換基でヘテロ置換されていてもよい。本明細書におけるアルケニル基は、主鎖に２〜６個の炭素原子を含み、２０個までの炭素原子を含む低級アルケニルであるのが好ましい。これらは直鎖または分岐鎖であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを包含する。これらは、脂肪族または環式炭化水素基で置換されていてよく、また、本明細書中に記載した種々の置換基でヘテロ置換されていてもよい。本明細書におけるアルキニル基は、主鎖に２〜６個の炭素原子を含み、２０個までの炭素原子を含む低級アルキニルであるのが好ましい。これらは直鎖または分岐鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを包含する。これらは、脂肪族または環式炭化水素基で置換されていてよく、また、本明細書中に記載した種々の置換基でヘテロ置換されていてもよい。本明細書におけるアリール部分は、６〜２０個の炭素原子を含み、フェニルを包含する。これらは炭化水素であってよく、また、本明細書中に記載した種々の置換基でヘテロ置換されていてもよい。フェニルがより好ましいアリールである。記載したヘテロアリール部分は、芳香族化合物または芳香族基に類似し、合計して５〜２０個の原子(通常は５または６個の環原子)および少なくとも１個の炭素以外の原子を含む複素環式化合物または複素環式基であり、例えばフリル、チエニル、ピリジルなどである。このヘテロアリール部分は、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロ原子含有置換基で置換されていてもよく、このヘテロ原子は窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄およびハロゲンからなる群から選択してよい。これらの置換基には、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ；ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ；エーテル；アセタール；ケタール；エステル；ヘテロアリール、例えばフリルまたはチエニル；アルカンオキシ；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；アシル；アシルオキシ；ニトロ；アミノ；およびアミドが含まれる。本明細書におけるヘテロ置換された炭化水素部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換された炭化水素部分であり、炭素鎖の原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子で置換された部分を包含する。これらの置換基には、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ；ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ；エーテル；アセタール；ケタール；エステル；ヘテロアリール、例えばフリルまたはチエニル；アルカンオキシ；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；アシル；アシルオキシ；ニトロ；アミノ；およびアミドが含まれる。本明細書におけるアシル部分は、炭化水素、置換された炭化水素またはヘテロアリール部分を含む。本明細書におけるアルコキシカルボニルオキシ部分は、低級炭化水素または置換された炭化水素部分を含む。以下の実施例は本発明を説明するものである。実施例反応式１ヒドロキシケトン２０℃で窒素下のＤＭＦ(３５ｍＬ)中の３,１０−ジオール１(３．４９ｇ、１４ .７８ｍモル)の撹拌溶液に、固体のピリジニウムジクロメート(「ＰＤＣ」)(７. ２０ｇ、１９.１５ｍモル)を３０分間かけて３回で加えた。次いで、この反応混合物を室温まで温めた。６時間後に、反応混合物をＨ₂Ｏ(５００ｍＬ)中に注ぎ、ヘキサン中の１５％酢酸エチル(２００ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(１０％EtOAc／ヘキサン)により、３.３４ｇ(９７％収率)の所望のヒドロキシケトン２を白色固体として得た。２：mp:73-74℃； IR(CCl₄):ν 3520、3000、2960、2900、2820、1730、1440、1330、990、970cm^-1 ； MS(CI):235(M⁺＋1,100)、217(65)。トリエチルシリルエノールエーテル３ −７８℃で窒素下のＴＨＦ中のＬＤＡの０.９４Ｍ撹拌溶液(１.４１ｍＬ、１. ３３ｍモル)に、ＨＭＰＡ(０.２３ｍＬ、１.３３ｍモル)およびＴＨＦ(１.５ｍＬ) 中のヒドロキシケトン２(１５６ｍｇ、０.６６７ｍモル)の溶液を、フラスコ側面下方に滴下した。０.５時間後に、ＴＨＦ中のＴＥＳClの０.１Ｍ溶液(６.６７ｍＬ、０.６６７ｍモル)を、フラスコ側面下方に０.１ｍＬ／分の速度で加えた。添加の完了後、反応混合物をさらに５分間撹拌し、次いで、激しく撹拌した飽和NaHCO₃水溶液(５０ｍＬ)中に素早く注いだ。この混合物をヘキサン(５０ｍＬ ×３回)で抽出し、合わせた有機層をＨ₂Ｏ(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(１０％EtOAc ／ヘキサン)により、２２５ｍｇ(９７％収率)のトリエチルシリルエノールエーテル３を無色油状物として得た。 IR(CCl₄):ν 3510、3010、2960、2910、2880、2830、1630、1440、1330、1310 、1230、1150、1040、1010、880、700cm^-1； MS(CI):349(M⁺＋1,54)、331(100)。トリエチルシリルオキシケトン４０℃で窒素下のヘキサン(３００ｍＬ)中のトリエチルシリルエノールエーテル３(５.３３５ｇ、１５.３３ｍモル)の撹拌溶液に、NaHCO₃(６.４２７ｇ、７６. ５５ｍモル)およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸(６７％純度、４.５３３ｇ、１７.６０ｍモル)を０.５時間かけて４回で加えた。２.５時間後に、反応混合物をヘキサン(２００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液と飽和Na₂S₂O₃水溶液の１：１混合物(４００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン(１００ｍＬ×２回)で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ(1００ｍＬ)で洗浄し、無水Na₂ SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色味を帯びた油状物(５.７ｇ)を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(５％EtOAc／ヘキサン)で精製して、５.４９５ｇ(９８％収率)のトリエチルシリルオキシケトン４を無色油状物として得た。 IR(CCl₄):ν 3520、3000、2960、2920、2880、2830、1730、1450、1330、1220 、1160、1105、980、960、920、700cm^-1； MS(CI):365(M⁺＋1,34)、347(100)、335(42)、233(35)。トリエチルシリルオキシジオール５０℃で窒素下のエチルエーテル(３０ｍＬ)中の水素化アルミニウムリチウム( ０.２６３ｇ、６.９３２ｍモル)の撹拌懸濁液に、エチルエーテル(２０ｍＬ)中のトリエチルシリルオキシケトン４(２.５２７ｇ、６.９３２ｍモル)の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間の後、混合物を０℃まで再冷却し、エチルエーテル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ₂Ｏ(２.５ｍＬ)の滴下によって反応停止させた。室温でさらに２時間撹拌した後、白色懸濁液を酢酸エチル( １００ｍＬ)でさらに希釈し、無水Na₂SO₄で乾燥し、０.５インチのセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して２.４３４ｇ(９６％収率)のトリエチルシリルオキシジオール５を白色固体として得た。この固体を、さらに精製することなく用いた。５：mp:62-63℃； IR(CCl₄):ν 3640、3550、3020、2970、2920、2890、2850、1450、1330、1240 、1160、1140、1120、1100、1080、1040、1000、970、960、860、840、710cm^-1 ； MS(CI):367(M⁺＋1,21、349(100)、337(22)、319(42)。トリエチルシリルオキシケトジオール６窒素下で０℃のCH₂Cl₂(２５ｍＬ)中のトリエチルシリルオキシジオール５(８８６ｍｇ、２.４２ｍモル)の激しく撹拌した溶液に、Ti(Oi-Pr)₄(１.０８ｍＬ) ３.６３ｍモル)を加え、続いてヘキサン中のt-BuOOHの２Ｍ溶液(１.８２ｍＬ、３.６３ｍモル)を滴下した。さらに２時間後に、ジメチルスルフィド(２.５ｍＬ )を加え、反応混合物を４２℃の浴中で１２時間、還流温度まで温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を室温でＴＨＦ(２００ｍＬ)に溶解し、激しく撹拌しながらＨ₂Ｏ(０.５ｍＬ)を加えた。２時間後に、得られた白色懸濁液を無水Na₂ ＳＯ₄で乾燥し、次いで０.５インチのセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２回)で溶離した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％EtOAc／ヘキサン)で精製して、８６６.７ｍｇ(９４％収率)のトリエチルシリルオキシケトジオール６を白色固体として得た。６：mp:106-107℃； IR(CCl₄):ν 3650、3550、3460、2980、2900、2870、1670、1455、1410、1370 、1280、1240、1210、1160、1090、1050、1030、1010、960、860、720cm^-1； MS(EI):382(M⁺,2)、353(10)、335(5)、307(4)、250(4)、215(67)、75(100)。 t- ブチルジメチルシリルオキシケトン７０℃で窒素下のピリジン(３５ｍＬ)中のトリエチルシリルオキシケトジオール６(８８３ｍｇ、２.３１ｍモル)の撹拌溶液に、TBSOTf(０.４８５ｍＬ、２.７７１ｍモル)を滴下した。次いで、この溶液を室温まで温めた。室温で２時間の後、溶液をヘキサン(１００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(１５０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン(1００ｍＬ×２回)で抽出した。有機層を合わせ、１０％CuSO₄水溶液(５０ｍＬ)、続いてＨ₂Ｏ(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製 (２.５％EtOAc／ヘキサン)により、１.１２２ｇ(９８％収率)のt-ブチルジメチルシリルオキシケトン７を白色固体として得た。７：mp:128-130℃; IR(CCl₄):ν 3530、2950、2930、2870、1670、1460、1250、109、1030)1010、 970、910、870、830、770、740cm^-1; MS(CI):497(M⁺＋1,16)、479(100)、365(28)、346(35)、307(22)、205(91)。トリメチルシリルエノールエーテル８室温で窒素下のＨＭＰＡ(０.３ｍＬ、３.３ｍモル)およびＴＨＦ(２.５ｍＬ) 中のt-ブチルジメチルシリルオキシケトン７(２８７ｍｇ、０．５５ｍモル)の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の０.４４ＭＬＤＡ溶液(３.８ｍＬ、１.６５ｍモル)を滴下した。室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の１.０ＭＴＭＳCl溶液(１.７ｍＬ、１.６５ｍモル)を０.１ｍＬ／分の速度で滴下した。添加の完了後に、反応液をさらに２分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(２.５ｍＬ)を加え、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液(１５０ｍＬ)中に注いだ。この水層をヘキサン(５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Na₂ SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮して、３７０ｍｇ(９９％収率)のトリメチルシリルエノールエーテル８を無色油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程で用いた。 IR(CHCl₃):ν 2960、2880、2870、1680、1630、1460、1250、1130、1080、100 0、900、880、830cm^-1； MS(CI):641(M⁺＋1,9)、551(65)、508(100)、379(80)。ヒドロキシケトン９０℃で窒素下のＴＨＦ(１５ｍＬ)中のトリメチルシリルエノールエーテル８( ３２１ｍｇ、０.５０１ｍモル)の撹拌溶液に、固体のｍ−クロロペルオキシ安息香酸(８０％純度、２１６ｍｇ、１.００ｍモル)を３回で加えた。３時間後に、反応混合物をヘキサン(５０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液と飽和Na₂S₂O₃ 水溶液の１：１混合物(２００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン(1００ｍＬ×３回)で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、減圧下に濃縮して、対応するトリメチルシリルオキシエポキシド(３３２ｍｇ)を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。メタノール(５ｍＬ)およびCHCl₃(５ｍＬ)中の上記トリメチルシリルオキシエポキシド(３３２ｍｇ、約０.５０1ｍモル)の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(５％EtOAc／ヘキサン) により、２６６ｍｇ(トリメチルシリルエノールエーテル８から９１％の収率)のヒドロキシケトン９を白色固体として得た。９：mp:111-112℃； IR(CCl₄):ν 3530、2960、2890、2870、1680、1460、1240、1160、1120、1080 、1060、1020、1000、990、880、830cm^-1； MS(CI):585(M⁺＋1,34)、584(69)、567(13)、453(100)、363(30)、323(52)。トリオール１０窒素下で−７８℃のEt₂O(２０ｍＬ)中の４−ブロモ−４−ペンテン−１−オール(７７０.Oｍｇ、４.７ｍモル)の溶液に、ヘキサン中のt-BuLiの１.７Ｍ溶液( ８ｍＬ、１３.６ｍモル)を加えた。次いで、この溶液を０℃で２時間撹拌した。 −１０℃に冷却した後、Et₂O(５ｍＬ)中のヒドロキシケトン９(３７０ｍｇ、O．６３ｍモル)の溶液を加えた。この溶液を−１０℃で０.５時間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液(１５０mL)中に注いだ。水層をEtOAc(１００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％EtOAc／ヘキサン)で精製して、４００ｍｇ(９５％収率)の所望のトリオール１０を無色油状物として得た。 IR(CHCl₃):ν 2950、2870、1090、1060、980、890cm^-1； MS(CI):653(M⁺＋1-H₂O)、539、521、503、449、431、407、390、316、294、24 4。カーボネート１１窒素下で−７８℃のCH₂Cl₂(２ＯｍＬ)中のトリオール１０(４０５ｍｇ、０.６０ｍモル)の溶液に、ピリジン(４.７ｍＬ、６０.０ｍモル)を加え、続いてトルエン中のCOCl₂(６.０ｍＬ、６.０ｍモル)の溶液を加えた。次いで、この混合物を０℃まで温め、この温度で５０分間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(１００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(２００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(１００ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去により、所望のカーボネート１１を黄色味を帯びた油状物として得た。これを、さらに精製することなく用いた。アセテート１２窒素下で室温のピリジン(５ｍＬ)中の上記カーボネート１１の溶液に、Ac₂O( ０.６ｍＬ、６.３ｍモル)を加えた。室温で９時間撹拌した後、溶液をヘキサン中の２０％EtOAc(１００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(１００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン中の２０％EtOAc(１００ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(８％EtOAc／ヘキサン)により、４３３．２ｍｇ(９８％収率)の所望のアセテート１２を無色油状物として得た。 IR(CHCl₃):ν 2950、2850、1790、1713、1020、880、815cm^-1； MS(CI):739(M⁺＋1)、691、665、607、563、503、473、431。ヒドロキシアルケン１３０℃でＣＨ₃ＣＮ(２ｍＬ)中のアセテート１２(４３３.０ｍｇ、０.５８６ｍモル)の溶液に、４８％ＨＦ／ピリジン／ＣＨ₃ＣＮ(１：８：８)の溶液(5.０ｍＬ) を加えた。０℃で３時間撹拌した後、溶液をEtOAc(５０ｍＬ)で希釈し、飽和NaH CO₃水溶液(１００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(１００ｍＬ ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去により、黄色味を帯びた油状物を得た。これを、さらに精製することなく用いた。窒素下で室温のCH₂Cl₂(４ｍＬ)中の上記油状物の溶液に、Et₃N(０.３２ｍＬ、２.３ｍモル)を加え、次いでTESCl(０.２０ｍＬ、１.２ｍモル)を加えた。室温で１.５時間撹拌した後、溶液をヘキサン中の２０％EtOAc(１００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(１００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン中の２０％EtOAc(１００ｍＬ×３回)で抽出した。これら有機層を合わせ、Na₂SO₄ で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(１５％ EtOAc／ヘキサン)により、３５１.０ｍｇ(９０％収率)の所望のヒドロキシアルケン１３を無色油状物として得た。さらに、２.３％の出発物質１２および１.１％の９,１０−ジオールを得た。 IR(CHCl₃):ν 2960、2780、1795、1735、1000、865cm^-1； MS(CI):667(M⁺＋1)、649、623、605、587、535、473。ケトン１４窒素下で室温のCH₂Cl₂(５ｍＬ)中のヒドロキシアルケン１３(３４３.０ｍｇ、０.５１５ｍモル)および３Åモレキュラーシーブ(２００ｍｇ)の混合物に、４− メチルモルホリン(１８０ｍｇ、１．５４ｍモル)および続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(１８ｍｇ、０.０５ｍモル)を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を短いシリカゲルパッドで濾過した。このシリカゲルを、ヘキサン中の１５％EtOAc(２００ｍＬ)で洗浄した。溶媒の除去により、３３８.５ｍｇ(９９％収率)の所望のケトン１４が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。 IR(CHCl₃):ν2960、2880、1800、1750、1000、865cm^-1； MS(CI):665(M⁺＋1)、648、637、621、533、489。ヒドロキシケトン１５窒素下で室温のＤＭＦ中のPd(acac)₂／n-Bu₃P(１：１)の０.１Ｍ溶液(１ｍＬ、０.１ｍモル)に、ＤＭＦ中のＨＣＯＯＨ／Et₃N(１：１)の２.３７Ｍ溶液(１０ .２ｍＬ、２４.２ｍモル)を加え、続いてＤＭＦ(５ｍＬ)中のケトン１４(３２０ .０ｍｇ、０.４８ｍモル)の溶液を加えた。室温で１９時間撹拌した後、溶液をE t₂０(１００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(１００ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEt₂O(１００ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄ で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(１５％E tOAc／ヘキサン)により、２８０.５ｍｇ(９４％収率)の所望のヒドロキシケトン１５を無色油状物として得た。ヒドロキシケトン１６窒素下で室温のCH₂Cl₂(１５ｍＬ)中のヒドロキシケトン１５(４５０.０ｍｇ、０.７２ｍモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.２５ｍＬ、７.２ｍモル)を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(２６５.０ｍｇ、０.７２ｍモル)およびベンジルオキシメチルクロリド(０.５ｍＬ、３.６ｍモル)を加えた。室温で２４時間撹拌した後、さらにジイソプロピルエチルアミン(１.２５ｍＬ、７ .２ｍモル)および続いてベンジルオキシメチルクロリド(０.５ｍＬ、３.６ｍモル)を加えた。この溶液を室温でさらに２４時間撹拌し、次いで２時間４０℃に加熱した。室温まで再冷却した後、溶液をＴＨＦ(５０ｍＬ)およびMeOH(５ｍＬ) で希釈した。次いで、０.１ＮのNaOH水溶液(１０ｍＬ、１.０ｍモル)を加えた。室温で１.５時間撹拌した後、溶液をヘキサン中の２０％EtOAc(１００ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(５０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン中の２０％EtOAc(５０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NH₄Cl水溶液(５０ｍＬ)、飽和NaHCO₃水溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(2０％EtOAc／ヘキサン)により、４３０.０ｍｇ(８５％収率)の所望のヒドロキシケトン１６を無色油状物として得た。ケトアルデヒド１７窒素下で室温のCH₂Cl₂(５ｍＬ)中のヒドロキシケトン１６(１３０.０ｍｇ、０ .１８６ｍモル)および３Åモレキュラーシーブ(１５０ｍｇ)の混合物に、４−メチルモルホリン(６５.０ｍｇ、０.５５ｍモル)および続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(７.０ｍｇ、０.０２ｍモル)を加えた。室温で２分間撹拌した後、混合物を短いシリカゲルパッドで濾過した。このシリカゲルを、ヘキサン中の１０％EtOAc(５０ｍＬ)で洗浄した。溶媒の除去により、１１６.８ｍｇ (９０％収率)の所望のケトアルデヒド１７が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。アルケン１８ MeOH中のBaOの０.０８Ｍ溶液(１０.０ｍＬ)を、窒素下で室温のケトアルデヒド１７(１１６.８ｍｇ、０.１６７ｍモル)に加えた。室温で９時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。次いで、EtOAc(３０ｍＬ)および飽和NaHCO₃水溶液(２０ｍＬ)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(３０ｍＬ×５回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去により、１１０.０ｍｇ(９４％収率)の粗生成物が黄色味を帯びた油状物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。窒素下で０℃のピリジン(２ｍＬ)中の上記粗生成物(１１０.０ｍｇ、０.１５８ｍモル)の溶液に、TESOTf(０.１１ｍＬ０.４７ｍモル)を加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶液をヘキサン中の１０％EtOAc(３０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃ 水溶液(３０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン中の１０％EtO Ac(３０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(２％EtOAc／ヘキサン)により、１００.０ｍｇ(ヒドロキシケトン１６から７８％の全体収率)の所望のアルケン１８を無色油状物として得た。アリル性アルコール１９窒素下で室温のCH₂Cl₂(５ｍＬ)中のアルケン１８(８０.０ｍｇ、０.０９８５ｍモル)の溶液に、t-BuOOH(９０％純度、１.０ｍＬ、９.８ｍモル)を加え、続いてSeO₂(１０９.０ｍｇ、０.９８５ｍモル)を加えた。室温で１０時間撹拌した後、溶液をヘキサン中の２０％EtOAc(５０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(２０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をヘキサン中の２０％EtOAc(２０ｍＬ× ３回)で抽出した。有機層を合わせ、水(１０ｍＬ)で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(３％EtOAc／ヘキサン)により、７５.０ｍｇ(９２％収率)の所望のアリル性アルコール１９を無色油状物として得た。ジオールメシレート２０窒素下で０℃のピリジン(０.７ｍＬ)中のアリル性アルコール１９(１４.０ｍｇ、０.０１７ｍモル)の溶液に、MsCl(０.０５ｍＬ、０.６４５ｍモル)を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。次いでEt₂O(１.５ｍＬ)、続いてＴＨＦ中のOsO₄ の０.１５７Ｍ溶液(０.２２ｍＬ、０.０３４ｍモル)を加えた。この混合物を１２時間−２０℃に維持し、次いでＴＨＦ(５ｍＬ)で希釈した。次いでNaHSO₃(３０ｍｇ)、続いてＨ₂Ｏ(０.５mL)を加えた。室温で８時間撹拌した後、溶液をEtO Ac(５０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(５０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(２０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去により、１５ｍｇの所望のジオールメシレート２０を黄色味を帯びた油状物として得た。これを、さらに精製することなく用いた。オキセタン２１窒素下で室温のトルエン(１.０ｍＬ)中の上記ジオールメシレート２０の溶液に、ＤＢＵ(０.０６ｍＬ、０.０４ｍモル)を加えた。次いで、この溶液を１５分間で１２０℃(油浴温度)まで加熱し、さらに１５分間１２０℃に維持した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(１５％EtOAc／ヘキサン) により、１２.５ｍｇ(アリル性アルコール１９から８７％の全体収率)の所望のオキセタン２１を無色油状物として得た。ジオール２２室温でＣＨ₃ＣＮ(０.１ｍＬ)中のオキセタン２１(６０.０ｍｇ、０.０７１ｍモル)の溶液に、４８％ＨＦ／ピリジン／ＣＨ₃ＣＮ(１：３.５：３.５)の溶液( １.０ｍＬ)を加えた。室温で２４時間撹拌した後、この溶液をEtOAc(５０ｍＬ) で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(２０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEt OAc(２０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去により、テトラオールが黄色味を帯びた油状物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。室温でピリジン(１ｍＬ)中の上記油状物の溶液に、TESCl(０.０６ｍＬ、０.３５５ｍモル)を加えた。室温で２１時間撹拌した後、溶液をEtOAc(１０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(２０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc( ２０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー(５％EtOAc／ヘキサン)により、４８. ０ｍｇ(９３％の全体収率)の所望のジオール２２を無色油状物として得た。ビス−アセテート２３室温でピリジン(０.５ｍＬ)中のジオール２２(５.０ｍｇ、０.００７ｍモル) の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(２.０ｍｇ、０.０１４ｍモル)、続いて Ac₂O(０.０1mL、０.１ｍモル)を加えた。室温で２１時間撹拌した後、溶液をEtO Ac(１０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(２０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(２０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(５％EtOAc／ヘキサン)により、３.４ｍｇ(６０％収率)の所望のビス−アセテート２３を無色油状物として得た。１−デオキシ−バッカチンIII 室温でEtOAc(０.５ｍＬ)およびt-BuOH(０.５ｍＬ)中のビス−アセテート２３( ３.４ｍｇ、０.００４２ｍモル)の溶液に、１０％Pd-炭素(４.０ｍｇ)を加えた。Ｈ₂下で４５分間撹拌した後、混合物をEtOAc(1０ｍＬ)で希釈し、短いセライトパッドで濾過した。溶媒の除去により無色油状物が得られ、次いでこれをＣＨ Cl₃(０.５ｍＬ)に溶解し、カラム(シリカゲル)にかけた。室温で２時間後に、カラムをEtOAcで洗浄した。次いで、溶媒の除去により所望の粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。室温でピリジン(０.５ｍＬ)中の上記の粗生成物の溶液に、４−ピロリジノピリジン(１.８ｍｇ、０.０１２ｍモル)、続いてピリジン(０.５ｍＬ)中のBzClの１.０Ｍ溶液(０.５ｍＬ、０.５ｍモル)を加えた。室温で２６時間撹拌した後、この溶液をEtOAc(１０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(２０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(２０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。次いで溶媒の除去により粗ベンゾエートが得られ、これをさらに精製することなく用いた。室温でＣＨ₃ＣＮ(０.１ｍＬ)中の上記の粗ベンゾエートの溶液に、４８％ＨＦ／ピリジン／ＣＨ₃ＣＮ(１：３.５：３.５)の溶液(０.５ｍＬ)を加えた。室温で２７時間撹拌した後、この溶液をEtOAc(１０ｍＬ)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液( ２０ｍＬ)中に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(１０ｍＬ×３回)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去とその後のフラッシュクロマトグラフィー(６０％EtOAc／ヘキサン)により、１.４ｍｇ(ビス−アセテート２３から５９％の全体収率)の所望の１−デオキシ−バッカチンIIIを得た。上記に鑑みて、本発明のいくつかの目的が達成されることがわかるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく上記構成に種々の変化を加えることができるので、上記説明中に含まれる全ての事項は、説明のためのものであって限定のためのものではないと理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リアン，フェンアメリカ合衆国27707ノースカロライナ州ダーラム、アンダーソン・ストリート1600 番、アパートメント・ビー７ (72)発明者ソモザ，カーメンアメリカ合衆国97331―4003オレゴン州コーバリス、デパートメント・オブ・ケミストリー、ギルバート・ホール、オレゴン・ステイト・ユニバーシティ

Claims

【特許請求の範囲】１．１−デオキシバッカチンIII、１−デオキシタキソールまたは１−デオキシタキソール類似体の合成に有用な中間体の製造方法であって、少なくとも１つの以下の工程を含む方法： (ａ)式：で示される化合物を、ビニル有機金属試薬と反応させて、式：で示される化合物を得る； (ｂ)式：で示される化合物を、パラジウム触媒と反応させて、式：で示される化合物を得る； (ｃ)式：で示される化合物を、メタノール中で塩基、最も好ましくはBaOと反応させ、そのＣ７ヒドロキシ置換基を、例えば上記生成物とＴＥＳＯＴｆとの反応によって保護して、式：で示される化合物を得る；および (ｄ)式：で示される化合物を、SeO₂と反応させて、式：で示される化合物を得る； [上記式中、Ｅ₇は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｐ₂、Ｐ₇、Ｐ₉、Ｐ₁₀およびＰ₁₃はヒドロキシ保護基である]。２．以下の式で示される化合物：［式中、Ｍはアンモニウムからなるか、または金属であり；Ｒ₂は−ＯＴ₂、−ＯＣＯＺ₂または−ＯＣＯ０Ｚ₂であり；Ｒ₄は−ＯＴ₄、−ＯＣＯＺ₄または−ＯＣＯＯＺ₄であり；Ｒ₆は水素、ケト、−ＯＴ₆、−ＯＣＯＺ₆または−ＯＣＯＯＺ₆であり；Ｒ₇は水素、ハロゲン、−ＯＴ₇、−ＯＣＯＺ₇または−ＯＣＯＯＺ₇であり；Ｒ₉は水素、ケト、−ＯＴ₉、−ＯＣＯＺ₉または−ＯＣＯＯＺ₉であり；Ｒ₁₀は水素、ケト、−ＯＴ₁₀、−ＯＣＯＺ₁₀または−ＯＣＯＯＺ₁₀であり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立して、αまたはβ立体化学配置を持ち；Ｒ₁₃はケト、ＭＯ−、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは以下の基：であり；Ｔ₂、Ｔ₄、Ｔ₆、Ｔ₇、Ｔ₉およびＴ₁₀は、独立して、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｘ₁は−ＯＸ₆であり；Ｘ₂は水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールであり；Ｘ₃およびＸ₄は、独立して、水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールであり；Ｘ₅は−ＣＯＸ₁₀、−ＣＯＯＸ₁₀、−ＣＯＳＸ₁₀または−ＣＯＮＸ₈Ｘ₁₀であり；Ｘ₆は水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素、ヘテロアリールまたはヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を増加させる官能基であり；Ｘ₈は水素、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素であり；Ｘ₁₀は炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールであり；そしてＺ₂、Ｚ₄、Ｚ₆、Ｚ₇、Ｚ₉およびＺ₁₀は、独立して、炭化水素、ヘテロ置換された炭化水素またはヘテロアリールである]。３．Ｒ₁₀がヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは−ＯＣＯＺ₁₀であり、Ｚ₁₀ がアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ₉がケトである請求項２に記載の化合物。５．Ｒ₇がヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである請求項２に記載の化合物。６．Ｒ₆が水素である請求項２に記載の化合物。７．Ｒ₄が−ＯＣＯＺ₄であり、Ｚ₄がフェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。８．Ｒ₂が−ＯＣＯＺ₂であり、Ｚ₂がアルキル、置換されたアルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。９．Ｒ₁₃がヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである請求項２に記載の化合物。１０．Ｒ₁₃がＭＯ−または以下の基：であり、Ｍ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄およびＸ₅が請求項２に定義した通りである請求項２に記載の化合物。１１．Ｒ₂が−ＯＣＯＺ₂であり；Ｒ₄が−ＯＣＯＺ₄であり；Ｒ₇がヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；Ｒ₉がケトであり；Ｒ₁₀がヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは−ＯＣＯＺ₁₀であり；Ｚ₂、Ｚ₄およびＺ₁₀が請求項２に定義した通りである請求項２に記載の化合物。１２．Ｒ₂がベンゾイルオキシであり；Ｒ₄がアセトキシであり；Ｒ₆が水素であり；Ｒ₇がヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；Ｒ₉がケトであり；Ｒ₁₀がヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはアセトキシであり；Ｒ₁₃ がヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである請求項２に記載の化合物。１３．１−デオキシタキソールである請求項２に記載の化合物。１４．以下からなる群から選択される化合物： (ａ) [式中、Ｒ₉は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₀はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはケトである]； (ｂ) [式中、Ｒ₁₀はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである]； (ｃ) [式中、Ｒ₂は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₉はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₀はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₃はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである]； (ｄ) [式中、Ｒ₃はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₉はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₀はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₃はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである]； (ｅ) [式中、Ｒ₂はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ₃と一緒になってカーボネートを形成し、Ｒ₃は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ₂と一緒になってカーボネートを形成し、Ｒ₇はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはケトであり、Ｒ₉はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはケトであり、Ｒ₁₀はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₃はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである]； (ｆ) [式中、Ｒ₂はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₄はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、またはＲ_4aと一緒になってケトを形成し、Ｒ_4aは−ＣＨ₂ＯＨであるか、またはＲ₄と一緒になってケトを形成し、Ｒ₅ はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはＣＨ₃ＳＯ₂−であり、Ｒ₇はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₀はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₃はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである]；および (ｇ) [式中、Ｒ₂はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₄はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはアセトキシであり、Ｒ₇はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₁₀はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはアセトキシであり、Ｒ₁₃はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである]。