CN102093315A - C7，c10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中R1为C1-C8直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；R2为C1-C8的直链或支链烷基或C3-C6环烷基。该类似物的结构式如上式，本发明以1-去羟基巴卡亭VI为原料，合成得到目标产物C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，所得产物具有抗肿瘤的生物活性，在对紫杉醇耐药性上具有一定应用前景。该方法具有选择性好，后处理简单，产率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一类1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法，特别涉及一种C7，C10引入取代基的1-去羟基紫杉醇类似物的制备方法。
背景技术
据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例4500万。2008年上半年，紫杉醇（taxol）和紫杉特尔(dotetaxel)，分别占据了国内抗癌药物的11.35%和10.9%的市场份额。紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药，它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但一直以来，紫杉醇的发展受到困扰，原料来源和耐药性等问题，也是其临床应用的极大障碍。于是引起多学科的研究者对紫杉醇相关的科学与技术问题的关注，其中紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注，大大推动了紫杉烷类家族有关研究的进展。以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。
构效关系研究表明，对紫杉醇结构进行修饰往往能改善其生物活性和水溶性。近年来紫杉醇与其它化疗药物一样面临着肿瘤细胞的耐药性问题。研究表明多药耐药性（Multidrug Resistance，简称MDR）主要机制与多药耐药基因扩增而使其产物P糖蛋白（P-glycoprotein，简称P-gp）过度表达有关，同时发现C7、C10位结构修饰会影响紫杉醇对P-gp的作用。因此，对紫杉醇母体上C7、C10位结构进行修饰，希望能促使优于紫杉醇活性，并对耐药瘤株具有更高的敏感性的类似物产生。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种以1-去羟基巴卡亭Ⅵ为原料合成C7,C10取代1-去羟基紫杉醇类似物。
本发明的目的之二在于提供该类似物的制备方法。
一种C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
其中R1为C1-C8直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；R2为C1-C8的直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
所述的R1为C3-C6的环状烷基或C1-C8链状烷基，任选被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或多取代。
所述的R1为C3-C6的环状烷基或被氮、硫、氧或卤素取代的C3-C6的杂环，任选被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、氨基单取代或多取代。
所述的R1为甲基、乙基、戊基、环丙基，任选被卤素单取代或多取代，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
所述的R1为被卤素、C1-C6链状烷基、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或多取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、吡嗪、吡咯、吡唑、噻唑、嘧啶、哌啶。
所述的R1为苯基、间溴苯基或5,6-二氯吡啶基。
所述的R2为被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、氨基单取代或多取代的C1-C8直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
所述的R2为甲基、乙基、氯代甲基、环丙基。
上述的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是具有如下结构：
一种制备上述的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将反应物1-去羟基巴卡亭Ⅵ 1和苄基三丁基溴化铵溶于二氯甲烷中，搅拌至反应物1-去羟基巴卡亭Ⅵ反应完全；分离得无色透明晶体7,9,10-三去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物2；
b.将步骤a所得化合物2、乙酸酐和氯化亚铈溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合物A反应完全；分离得7,9-二去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ ，称为化合物3；
c.将步骤b所得化合物3、乙酸酐和二甲胺基吡啶按溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合物反应完全；得9-去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ ，称为化合物4；
d.将步骤c所得化合物4、N-甲基-N-氧吗啉、四丙基铵过钌酸盐溶于二氯甲烷中，在温度下搅拌至反应体系中化合物4反应完全，即为7,10,13-三乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物5；
e.将步骤d所得化合物5、水合肼溶于乙醇中，至反应物5反应完全；得无色透明晶体7,10,13-三去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物6；
f.将步骤e所得化合物6、酸酐溶于四氢呋喃中，至反应体系中化合物6反应完全；得7-取代甲酰基-10,13-二去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物7；
g.将步骤f所得化合物7、RCOOH、二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺溶于甲苯中，或将化合物7，(RCOO)2O，二甲胺基吡啶溶于四氢呋喃中，或化合物7，酰卤RCOOX溶于四氢呋喃，至反应结束，得到13-去乙酰基-10-取代甲酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ, 称为化合物8；其中R为权利要求1的R1；
h.将步骤g所得化合物8、紫杉醇侧链9、二甲胺基吡啶、二环己基碳酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶，溶解于甲苯中，反应体系中化合物8反应完全，得白色固体，即中间体10；
i.将步骤h所得化合物10溶解于甲醇溶剂中，酸性条件下至完全反应；得到1-去羟基紫杉醇类似物，称为化合物11。
上述的步骤a, b, c, d, e, f, h, i的反应温度为-20～80 oC，步骤g中反应物为RCOOH，(RCOO)2O时，反应温度为0～80 oC，步骤g中反应物为酰卤RCOOX时，反应温度为-40～0 oC；步骤i中酸性条件为pH为3～4。
上述的1-去羟基紫杉醇类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的合成路线为：
本发明所得的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，通过对C7，C10位改造，化合物11a，11b，11c对比人肺癌细胞有较好的抑制作用。本方法具有原料易得，操作简单，选择性好和产率高的优点。
附图说明
图1为抗肿瘤生物活性体外筛选实验结果。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例一：7-乙酰基-10-（5，6-二氯-3-吡啶）-甲酰基-1-去羟基紫杉醇的具体合成步骤
a. 1-去羟基巴卡亭Ⅵ 1（279mg，0.40mmol）溶于10 mL二氯甲烷中，加入苄基三丁基溴化铵（267mg，1.6mmol），室温搅拌，薄层层析跟踪至1-去羟基巴卡亭Ⅵ反应完全。反应结束后加入盐酸终止反应，调节pH至7左右，抽滤出固体沉淀，滤液减压去除溶剂，粗产物在乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶，得无色透明晶体7,9,10-三去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（2）216mg，产率为94%；
b. 化合物2 (565 mg, 0.99 mmol) 和CeCl3·7H2O (37mg, 0.10mmol) 溶于17 mL THF，加入Ac2O (0.42 mL, 3.96 mmol)，在40℃搅拌4小时，加入适量饱和碳酸氢钠终止反应。减压去除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，合并后有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂，粗产物用柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝2:3)得产物7,9-二去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（3）510 mg，产率为84 %；
c. 化合物 3（180mg，0.29mmol）溶于10 mL THF 中，滴入 Ac2O (0.11 mL, 1.12 mmol)，再加入催化量DMAP，在室温下搅拌，薄层层析跟踪至反应完全，加入适量碳酸氢钠溶液终止反应。减压蒸去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体产物9-去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（4）186 mg，产率 97%；
d. 化合物4（530 mg，0.81 mmol）、N-甲基-N-氧化吗啉（1.863g,1.62mmol）、和催化剂四丙基铵过钌酸盐，溶于20mL二氯甲烷中,室温搅拌13 小时，用水萃取 NMO和TPAP，有机相用水洗多次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝2:3)，即得到白色固体9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（5）435 mg，产率为86%；
e. 化合物5（70 mg，0.11mmol）溶于6mL 95%乙醇中，加入1.5mL水合肼，在室温搅拌8个小时，用盐酸终止反应，减压去除有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次合并后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。初产物用薄层层析分离（石油醚：乙酸乙酯＝1：2），得到化合物7,10,13-三去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（6）48mg，产率85%；
f. 化合物 6（60mg，0.11mmol）溶于3 mL 重蒸四氢呋喃 中，滴入 Ac2O (0.04 mL, 0.34mmol)，再加入催化量二甲胺基吡啶DMAP，在室温下搅拌，薄层层析跟踪至反应完全，加入适量碳酸氢钠溶液终止反应。减压蒸去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，初产物用薄层层析分离（石油醚：乙酸乙酯＝2：3），得到化合物7,13-二去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（7）53mg，产率81%；
g. 化合物7 (50 mg，0.09 mmol)、二甲胺基吡啶DMAP（11 mg，0.09 mmol）和5,6-二氯-3-吡啶甲酸（34 mg，0.18 mmol）溶于8 mL新蒸馏甲苯中，搅拌均匀，在室温下加入二环己基碳酰亚胺DCC（36mg, 0.18mmol），薄层层析跟踪至反应完全，加适量乙醇终止反应，减压蒸除溶剂。固体用少量乙醇乙酯溶解并静置，有大量白色固体析出，抽滤除去不溶的固体，滤液浓缩，反复数次。乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析慢速提纯（薄层层析硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1：1） 分离得白色固体化合物7-乙酰基-10-（5，6-二氯-3-吡啶）-甲酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（8a）49mg，产率为75 %；
h. 化合物8a （26mg, 0.04 mmol）溶解于4.0 mL新处理过甲苯溶剂中，待完全溶解，加入DMAP（5 mg, 0.04 mmol）和紫杉醇侧链 9（15 mg, 0.06 mmol），搅拌均匀，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(16 mg, 0.08 mmol)，室温搅拌10小时，加入适量的乙醇终止反应。减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯萃取，然后有机相水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析慢速分离提纯（薄层层析硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝2:1） 分离得白色固体（10a） 23mg，产率为66%；
i. 化合物10a （20mg，0.02mmol）溶解于3 mL CH3OH中，用0.04N的稀HCl调节体系的pH为3-4，转移至50oC的油浴反应。加入饱和NaHCO3溶液终止反应，减压蒸除低沸点的溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析慢速分离提纯（薄层层析硅胶H，石油醚:乙酸乙酯= 2:1）分离得白色固体化合物7-乙酰基-10-（5，6-二氯-3-吡啶）-甲酰基-1-去羟基紫杉醇（11a）为17 mg, 产率为83% 。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.21 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.50 (m, 5H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d ppm 202.04, 172.70, 170.75, 170.50, 167.11, 165.10, 153.68, 148.38, 140.34, 139.63, 138.13, 133.89, 133.80, 132.06, 131.98, 131.03, 130.00, 129.36, 129.10, 128.89, 128.82, 128.44, 127.23, 127.15, 126.01, 83.91, 81.11, 76.70, 73.29, 71.90, 71.85, 71.40, 56.76, 55.04, 46.04, 45.05, 38.49, 33.76, 30.16, 29.82, 26.53, 26.14, 22.82, 22.68, 21.32, 14.89, 11.03; ESI Full MS m/z: [M+Na]+ 1033.1, 1035.1.
实施例二：7-乙酰基1-去羟基紫杉醇的具体合成步骤a, b, c, d. e同例一
f. 化合物7(110 mg, 0.21mmol)溶于6 mL 重蒸四氢呋喃中，加入Ac2O (42mg, 0.42mmol)，再加入催化量DMAP, 搅拌2小时，加入适量碳酸氢钠溶液终止反应。减压蒸去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，初产物用薄层层析分离（石油醚：乙酸乙酯＝1：1），得到化合物13-去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（8b）105mg，产率为82 %；
g. 化合物8b（30mg, 0.05 mmol）溶解于3.0 mL新处理过甲苯溶剂中，待完全溶解，加入DMAP（7 mg, 0.05 mmol）和紫杉醇侧链（26 mg, 0.10 mmol），搅拌均匀，加入DCC(21 mg, 0.10 mmol)，约10 min后，溶液变为白色的浑浊，继续搅拌10h仍有少量的原料剩余，加入适量的乙醇终止反应，为澄清溶液。减压蒸馏除去溶剂，得到大量的白色固体，抽滤除去杂质，然后加少量的乙酸乙酯溶解，反复数次，然后有机相水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析慢速分离提纯（薄层层析硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝2:1） 分离得白色固体（10b） 34 mg，产率为80 %；
h. 化合物10b（34mg, 0.04 mmol）溶解于4 mL CH3OH中，用0.04N的稀HCl调节体系的pH为3-4，转移至50oC的油浴反应，搅拌至原料基本消失。加入饱和NaHCO3溶液终止反应，减压蒸除低沸点的溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析慢速分离提纯（薄层层析硅胶H，石油醚:乙酸乙酯= 2:1）分离得白色固体化合物7-乙酰基1-去羟基紫杉醇（11b）32 mg, 产率为90% 。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.14 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.71 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 4H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 5H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d ppm 202.51, 172.38, 170.47, 170.26, 168.99, 166.83, 164.96, 138.60, 138.06, 133.69, 133.66, 132.70, 131.88, 129.82, 129.30, 128.92, 128.70, 128.67, 128.25, 127.08, 126.99, 83.82, 81.06, 75.54, 73.19, 71.87, 71.74, 71.32, 56.39, 54.76, 45.86, 44.90, 38.34, 33.56, 29.83, 26.42, 25.45, 22.52, 21.09, 20.74, 14.67, 10.87; ESI Full MS m/z: [M+Na]+ 902.4.
实施例三 7-乙酰基-10-环丙甲酰基-1-去羟基紫杉醇的具体合成步骤a, b, c, d. e同例一
f. 化合物7 (37 mg，0.07 mmol)、溶于5 mL四氢呋喃中，搅拌均匀，低温下加入六甲基二硅基胺基锂（0.08mmol），环丙甲酰氯（0.09mmol），点板跟踪反应至原料消失，加饱和氯化铵溶液终止反应，过滤除去析出固体。减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析慢速提纯（薄层层析硅胶H，石油醚:乙酸乙酯＝1：1） 分离得白色固体化合物7-乙酰基-10-环丙甲酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（8c）33mg，产率为80% 。
步骤g, h同例一，得到化合物7-乙酰基-10-环丙甲酰基-1-去羟基紫杉醇(11c)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.25 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.49 (m, 5H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 202.92, 172.94, 172.55, 170.65, 170.40, 166.99, 165.12, 138.75, 138.21, 133.82, 132.96, 132.04, 129.99, 129.46, 129.08, 128.86, 128.84, 128.42, 127.24, 127.15, 84.00, 81.23, 75.34, 73.35, 72.06, 71.92, 71.44, 56.57, 54.92, 46.01, 45.02, 38.46, 33.70, 29.99, 29.84, 26.62, 25.75, 22.68, 21.19, 14.81, 13.01, 11.03, 8.95, 8.86; ESI Full MS m/z: [M+Na]+ 928.3.
实施例四 7-乙酰基-10-氯代乙酰基-1-去羟基紫杉醇的具体合成步骤a, b, c, d. e同例一
f. 化合物7 (67 mg，0.12 mmol)、溶于5 mL四氢呋喃中，搅拌均匀，加入(CH2ClCO)2O (52mg, 0.35mmol)，再加入催化量DMAP, 搅拌3小时，加入适量碳酸氢钠溶液终止反应。减压蒸去有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，初产物用薄层层析分离（石油醚：乙酸乙酯＝1：1），得到化合物10-氯代乙酰基-13-去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（8d）58mg，产率为76% 。
步骤g, h同例一，得到化合物7-乙酰基-10-氯代乙酰基-1-去羟基紫杉醇(11d)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 15.5, 9.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.65 (br, 1H), 3.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.5 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.48 (m, 5H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 201.79, 172.48, 170.53, 170.34, 166.90, 165.57, 164.98, 139.62, 138.04, 133.74, 133.70, 132.01, 131.95, 129.87, 129.28, 128.99, 128.75, 128.73, 128.33, 127.11, 127.02, 83.81, 81.03, 76.59, 73.20, 71.80, 71.75, 71.22, 58.51, 56.54, 54.84, 45.92, 44.92, 40.63, 38.32, 33.59, 29.77, 26.43, 25.51, 22.55, 21.09, 18.45, 14.73, 10.92; ESI Full MS m/z: [M+Na]+ 925.2, 927.2.
实施例五 7-乙酰基-10-己酰基-1-去羟基紫杉醇的具体合成步骤a, b, c, d. e同例一
f. 化合物7 (47 mg，0.08 mmol)、溶于5 mL四氢呋喃中，搅拌均匀，低温下加入六甲基二硅基胺基锂（0.12mmol），己酰氯（0.12mmol），点板跟踪反应至原料消失，加饱和氯化铵溶液终止反应，过滤除去析出固体。减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析慢速提纯（薄层层析硅胶H，石油醚:乙酸乙酯＝1：1） 分离得白色固体化合物7-乙酰基-10-己酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（8e）49mg，产率为89% 。
步骤g, h同例二，得到化合物7-乙酰基-10-己酰基-1-去羟基紫杉醇(11e)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.11(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.49 (m, 5H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 202.72, 172.56, 171.88, 170.68, 170.44, 166.99, 165.12, 138.62, 138.24, 133.82, 133.06, 132.05, 130.00, 129.47, 129.09, 128.87, 128.85, 128.42, 127.24, 127.15, 84.01, 81.26, 76.77, 75.36, 73.36, 72.07, 71.94, 71.49, 56.55, 54.92, 46.02, 45.04, 38.47, 34.19, 33.72, 31.38, 29.98, 26.62, 25.68, 24.67, 22.68, 22.45, 21.23, 18.58, 14.80, 14.08, 11.05; ESI Full MS m/z: [M+Na]+ 958.3.
实施例六 7-乙酰基-10-(4-溴代苯甲酰基)-1-去羟基紫杉醇的具体合成步骤a, b, c, d. e同例一
f. 化合物7 (57 mg，0.10 mmol)、二甲胺基吡啶DMAP（12 mg，0.10 mmol）和4-溴代苯甲酸（40 mg，0.20 mmol）溶于8 mL新蒸馏甲苯中，搅拌均匀，在室温下加入二环己基碳酰亚胺DCC（41mg, 0.20mmol），薄层层析跟踪至反应完全，加适量乙醇终止反应，减压蒸除溶剂。固体用少量乙醇乙酯溶解并静置，有大量白色固体析出，抽滤除去不溶的固体，滤液浓缩，反复数次。乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析慢速提纯（薄层层析硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1：1） 分离得白色固体化合物7-乙酰基-10-(4-溴苯甲酰基)-甲酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ（8f）62mg，产率为82 %；
步骤g, h同例二，得到化合物7-乙酰基-10-(4-溴代苯甲酰基)-1-去羟基紫杉醇(11f)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.22 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 5H),7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d ppm 202.35, 172.58, 170.79, 170.46, 167.02, 165.14, 163.63, 139.59, 138.14, 136.27, 133.86, 133.84, 132.99, 132.58, 132.04, 131.80, 130.17, 130.00, 129.43, 129.10, 128.88, 128.84, 128.81, 128.44, 127.24, 127.15, 122.65, 83.98, 81.21, 76.74, 76.49, 73.34, 72.03, 71.90, 71.47, 56.71, 54.98, 46.05, 45.08, 38.53, 33.77, 30.19, 26.62, 26.09, 22.68, 21.34, 14.88, 11.04; ESI Full MS m/z: [M+Na]+ 1042.3, 1044.2.
实施例七：抗肿瘤生物活性体外筛选实验： MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100mL，置37℃，5% CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10mL/孔，设双复孔，37℃，5% CO2作用72h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20mL，作用4h后加入溶解液，100mL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。测试结果请见图1。图1对比可知，通过对C7，C10位改造，化合物11a，11b，11c对比人肺癌细胞有较好的抑制作用。
Claims (12)
1.一种C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
其中R1为C1-C8直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；R2为C1-C8的直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
2.权利要求1中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为C3-C6的环状烷基或C1-C8链状烷基，任选被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或多取代。
3.权利要求2中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为C3-C6的环状烷基或被氮、硫、氧或卤素取代的C3-C6的杂环，任选被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、氨基单取代或多取代。
4.权利要求3中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为甲基、乙基、戊基、环丙基，任选被卤素单取代或多取代，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
5.权利要求1中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物,其特征是R1为被卤素、C1-C6链状烷基、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或多取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、吡嗪、吡咯、吡唑、噻唑、嘧啶、哌啶。
6.权利要求5中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R1为苯基、间溴苯基或5,6-二氯吡啶基。
7.权利要求1中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R2为被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、氨基单取代或多取代的C1-C8直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
8.权利要求7中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是R2为甲基、乙基、氯代甲基、环丙基。
9.权利要求1中的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是具有如下结构：
。
10. 一种制备根据权利要求1所述的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将反应物1-去羟基巴卡亭Ⅵ 1和苄基三丁基溴化铵溶于二氯甲烷中，搅拌至反应物1-去羟基巴卡亭Ⅵ反应完全；分离得无色透明晶体7,9,10-三去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物2；
b.将步骤a所得化合物2、乙酸酐和氯化亚铈溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合物A反应完全；分离得7,9-二去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ ，称为化合物3；
c.将步骤b所得化合物3、乙酸酐和二甲胺基吡啶按溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合物反应完全；得9-去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ ，称为化合物4；
d.将步骤c所得化合物4、N-甲基-N-氧吗啉、四丙基铵过钌酸盐溶于二氯甲烷中，在温度下搅拌至反应体系中化合物4反应完全，即为7,10,13-三乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物5；
e.将步骤d所得化合物5、水合肼溶于乙醇中，至反应物5反应完全；得无色透明晶体7,10,13-三去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物6；
f.将步骤e所得化合物6、酸酐溶于四氢呋喃中，至反应体系中化合物6反应完全；得7-取代甲酰基-10,13-二去乙酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物7；
g.将步骤f所得化合物7、RCOOH、二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺溶于甲苯中，或将化合物7，(RCOO)2O，二甲胺基吡啶溶于四氢呋喃中，或化合物7，酰卤RCOOX溶于四氢呋喃，至反应结束，得到13-去乙酰基-10-取代甲酰基-9-羰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ, 称为化合物8；其中R为权利要求1的R1；
h.将步骤g所得化合物8、紫杉醇侧链9、二甲胺基吡啶、二环己基碳酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶，溶解于甲苯中，反应体系中化合物8反应完全，得白色固体，即中间体10；
i.将步骤h所得化合物10溶解于甲醇溶剂中，酸性条件下至完全反应；得到1-去羟基紫杉醇类似物，称为化合物11。
11.如权利要求10所述的方法，其特征是步骤a, b, c, d, e, f, h, i的反应温度为-20～80 oC，步骤g中反应物为RCOOH，(RCOO)2O时，反应温度为0～80 oC，步骤g中反应物为酰卤RCOOX时，反应温度为-40～0 oC；步骤i中酸性条件为pH为3～4。
12.权利要求1至9之一的1-去羟基紫杉醇类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110615 |