CZ283498A3 - Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující - Google Patents

Description

Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto taxoidy obsahující jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

V patentových dokumentech EP 555 485 a WO 96/03394 jsou popsány deriváty taxoidů, které vykazují stereochemii epi substituentu v poloze 10 (10alfa). Nicméně tyto popsané sloučeniny 10alfa současně nesou v poloze 7 pouze hydroxylovou skupinu, přičemž v uvedených patentových dokumentech není uvedena žádná instrukce týkající se možnosti existence etherových substituentů v této poloze 7.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových taxoidů obecného vzorce I

Z-0 ··

OCOC₆H₅ (I) ve kterém znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II (Π)

OH

•3 ·· · • · · • · 9 9

9 9999

9 9

9

99

9 9 9 · · · • 9 999 ·· ► 9 9 9

I · ·· ·· · · I • · <

• · · · ve kterém znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethýlovou skupinu, thenoylovou skupinu, furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R^-O-CO-, ve které

R₂ znamená

- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny,zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1piperazinylovou skupinu (která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ··

9 9 9 • · · · • · · ··· • · · • ft ·· ·· ·· • · · · • 9 ·· ft ···· * ftft · ·· ·· alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- fenyiovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která je výhodně zvolena z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo

- nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje 4 až 6 uhlíkových atomů a je případně substituo vána jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech,

R_g znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenyiovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové skupiny, alfa- nebo betanaftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina, znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenoyloxy-skupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, ve které alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetěz• · · • ······· · · · ci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinou,karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,N-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy * nebo uvedené zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů a případně druhý heteroatom zvolený z množiny , zahrnu jící atomy kyslíku, síry nebo dusíku, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také znamená karbamoyloxy-skupinu, N-alkylkarbamoyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

N,N-dialkylkarbamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzoyloxy skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku,

R^ znamená aikoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, která je případně substituována alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně sub* 9

9 9 9 9

999 9 9999 9

9 9 9

99 99

- 6 stituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkythio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinou,karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tyto zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny , zahrnu jící atomy kyslíku, síry a dusíku, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Výhodně jsou arylovými skupinami ve významu obecného substituentu fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů (fluor, chlor, brom, jod), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina.

Výhodně mohou být heterocyklickými skupinami ve významu • · • ·

- 7 obecného substituentu R^ aromatické heterocyklické skupiny mající 5 členů a obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, které jsou případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (fluor, chlor, brom, jod), alkyiovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Výhodně obecný substituent R^ znamená hydroxy-skupinu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkanoyloxy-skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou, methylthio-skupinou, ethylthio-skupinou, karboxy-skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, karbamoylovou skupinou, N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou, N-pyrrolidinokarbonylovou skupinou nebo N-piperidinokarbonylovou skupinou, a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Zejména se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, • · ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O^-CO-, ve které R£ znamená terč.butylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až' 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou skupinu), alkoxy-skupinu (methoxyskupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-sku— pinu (terč.butoxykarbonylamino-skupinu) nebo trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu,

2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thizolylovou skupinu, a R₄ znamená hydroxy-skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkanoyloxyskupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce II, ve kterém R₁ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu,

2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R^ znamená hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu nebo propoxy-skupinu a R^ znamená methoxy-skupinu .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.

• · • · · · • · · · • · ·· • · · · · • · ·

Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mohou být podle vynálezu získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce III

(III) ve kterém R^ a Rg mají výše uvedené významy, za použití kyseliny obecného vzorce IV

(IV) ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy a buá Rg znamená atom vodíku a R₇ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a Ry tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo derivátu uvedené kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce V

ve kterém R_j, R₃, R₄, Rg, Rg _a R_? mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranných skupin reprezentovaných obec• ·

- 10 nými symboly a/nebo Rg a R₇ atomy vodíku.

Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu je výhodné chránit hydroxy-funkci v poloze 10 sloučeniny obecného vzorce III předběžně esterifikací za vzniku například alkoxyacetoxy-skupiny a potom nahradit ochrannou skupinu v poloze 10 hydroxy-skupinou za použití například hydrazinhydrátu a také nahradit ochranné skupiny R-, a/nebo Rg a atomy vodíku.

Esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce IV může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi -10 a 90 °C.

Tato esterifikace může být rovněž provedena za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 90 °C.

Uvedená esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo ve formě smíšeného anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připravenou in šitu, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 80 °C.

Výhodně Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R_? tvoří společně nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 kruhových členů.

V případě, že Rg znamená atom vodíku, potom R^ výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu,

- 1 1 benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.

V případě, že Rg a R? tvoří společně heterocyklickou skupinu, potom je touto skupinou výhodně oxazolidinová skupina, která je případně monosubstituována nebo gem-disubstituována v poloze 2.

Nahrazení ochranných skupin R^ a/nebo Rg a R^ atomy vodíku může být provedeno podle charakteru těchto ochranných skupin následujícím způsobem:

1) v případě, že Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí za použití minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina para-toluensulfonová), která se použije samostatně nebo ve vzájemných směsích, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C, nebo za použití zdroje fluoridových iontů, jakým je například komplex kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu, anebo katalytickou hydrogenací,

2) v případě, že Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu a zejména oxazolidinovou skupinu obecného vzorce VI

Rt-NyO

Rg (VI) ve kterém R má výše uvedený význam, Rg a R_g , které jsou stej12

• · né nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenyiovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu výhodně znamenající fenyiovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo také R_g znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenyiovou skupinu, která je případně substituována trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rg znamená atom vodíku, nebo také R_g a Rg tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly R_g a R-, atomy vodíku provádí v závislosti na významech obecných symbolů R^, R_g a R_Q následujícím způsobem:

a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu,

R_g a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenyiovou skupinu) nebo také R_g znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenyiovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo také R_g a Rg tvoří společně 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, potom reakce esteru obecného vzorce V s minerální nebo organickou kyselinou, provedená případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce VII

O

(VII) ococ₆h₅ ve kterém R

3, R^ a R_gmají výše uvedené významy, která se acyluje

- 13 za použití benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII

R₂-O-CO-X (VIII) ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R^ nebo -0-C0-0R₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.

Výhodně se sloučenina obecného vzorce V uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.

Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VII za použití benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující estery, jakými jsou například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

b) v případě, že R^ znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R₂O-CO-, ve které R₂ má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a Rg znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly R^ a R^ atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina para• 4 • 4 • 4 4 4«

- 14 toluensulfonová), použité samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a Rg mají výše uvedené významy, přičemž R^ neznamená hydroxy-skupinu, a Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, mohou být podle vynálezu získány reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

R'-X₁ (IX) ve kterém R'₄ má takový význam, že R'₄O je identický s R₄, který byl definován výše, a X znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce X

ve kterém Rg má výše uvedený význam a Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo skupinu obecného vzorce XI

(XI)

O-R, ve kterém R_p Rg, R_{g a R} mají výše uvedené významy, a případ• •to ·· ·· ····-.

. to to to · to · to··· • to to · · ·· · · · ^e* • · ···· · · · ··· · ··· · J

·..· : ·».· ..·

- 15 ným následným nahrazením ochranných skupin atomy vodíku.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X provádí po metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 za použití hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je amid lithný, nebo alkylalkalickokovové sloučeniny, jakou je butyllithium, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

V případě, že Z znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom je touto skupinou výhodně silylovaná skupina, jakou je trialkylsilylová skupina, jejíž nahrazení atomem vodíku se provádí za použití kyseliny, jakou je kyselina fluorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, případně substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, případně v kombinaci c inertním organickým rozpouštědlem, jakým je nitril, jako acetonitril, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jakým je dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 80 °C.

V případě, že Z znamená skupinu obecného vzorce XI, potom se nahrazení ochranných skupin Rg a/nebo Rg a R_, atomy vodíku provádí za podmínek, které byly popsány výše pro nahrazení ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce V.

Sloučenina obecného vzorce X může být získána redukcí sloučeniny obecného vzorce XII

ve kterém Rg a Z mají výše uvedené významy.

00

0 0 0

0»0

000 0 ·

0 ·

00 ·· 0 • · ·

0 · * • 0 0000 • · · • 0 0 • 0 0 ···

- 16 Obecně se redukční činidlo zvolí z množiny zahrnující hydridy hliníku nebo hydridy boru, jakými jsou borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako borohydrid sodný, přičemž se pracuje v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkových atomů, jakým je méthanol, a redukce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Sloučenina obecného vzorce XII může být získána působením oxidačního činidla na sloučeninu obecného vzorce XIII

(ΧΠΙ) ve kterém a Zmají výše uvedené významy.

Obecné se oxidační činidlo zvolí z množiny, zahrnující činidla, která umožňují oxidovat sekundární alkoholickou funkci, aniž by došlo k atakování zbytku molekuly, například kyslík, ruthenistan amonný, oxid manganičitý, octan mědnatý nebo pyridiumchlorchromát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým jsou případně halogenované alifatické uhlovodíky, jakým je dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce XIII může být získána reakcí hydrazinu, výhodně ve formě hydrátu, se sloučeninou obecného vzorce XIV

(XIV) • · c

- 17 ve kterém Z a R^ mají výše uvedené významy a R^ znamená alkoxyacetoxy-skupinu nebo alkylthioacetoxy-skupinu, jejichž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Obecně se uvedená reakce provádí v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je ethanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce XIV může být získána působením Raneyova niklu, aktivovaného přítomností alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy, na sloučeninu obecného vzorce XV

ve kterém Z a R^ mají výše uvedené významy, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů.

Obecně se působení Raneyova niklu aktivovaného přítomností alifatického alkoholu provádí při teplotě mezi -10 a 60 °C.

Sloučenina obecného vzorce XV může být získána působením dialkylsulfoxidu obecného vzorce ·· · · · · ·· ···· · · · · • ·· · · ··· • · · · · » ···· · • · · · · · ·· ·· ·· · ·

R' R'

R^/^SO^R (XVI) ve kterém R^ř a R mají výše uvedené významy, na sloučeninu obecného vzorce XVII

(XVII) ve kterém Z a R^ mají výše uvedené významy.

Obecně se reakce sulfoxidu obecného vzorce XVI, výhodně dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XVII provádí v přítomnosti směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jakým je kyselina halogenoctová, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce XVII může být získána reakcí například komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové se sloučeninou obecného vzorce XVIII

(xvni) ve kterém Z-j a R₄ mají výše uvedené významy.

··· ···· · · · · • ··· · 4 4 4 · ··· • · ···· 4 4 · ··· · ··· 4 · · · · · 4 · 4 4 • · · 44 44 44 44

- 19 Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický uhlovodík, který je případně halogenován, při teplotě mezi -25 a 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce XVIII může být získána za podmínek, které jsou popsány v mezinárodní přihlášce PCT WO 95/11241.

Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být přečištěny známými postupy, mezi které patři krystalizace nebo chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.

Stanovení biologické aktivity in vitro bylo provedeno na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou, popsanou M.L.Shelanski-m a kol. v Proč.Nati.Acad.Sci.USA, 70, 765-768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulí na tubulin byla provedena metodou, popsanou G.Chauviere-m a kol. v C.R.Acad.Sci.,293, série II, 501-503 (1981). Při této studii bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň tak účinné jako taxol nebo taxoter.

Při testech in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myši s naroubovaným melanomem B16 v při dávkách mezi 1 a 10 mg/kg podaných intraperitoneálně, přičemž jsou rovněž takto účinné vůči ostatním tekutým nebo pevným nádorům.

Uvedené nové sloučeniny mají protinádorové vlastnosti a jsou zejména účinné proti nádorům, které jsou rezistentní vůči taxolu nebo taxoteru. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdrlígen globální rezistence). Výraz gen globální rezistence je v daném oboru obvyklým termínem, který se vztahuje k odolnosti nádoru vůči účinným látkám s rozličnou strukturou a rozličným mechanismem účinku.

O taxoidech je rovněž známo, že jsou výrazně rozpoznány experimentálními nádory, jakým je například P338/DOX, což je buněč• ·

• · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·

- 20 ná řada vybraná pro svojí rezistenci k doxorubicinu (DOX), který exprimuje gen globální rezistence mdr 1.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 beta,1Oaifa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfay1-3-terč.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny1-1,3-oxazolidm-5-karboxylatu se rozpustí v 0,74 cm 0,1N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové obsahujícího 1 % vody. Takto získaný roztok se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 1 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 cn? dichlormethanu. Získaná směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se dekantací oddělí organická fáze. Vodná fáze se reextrahuje dvakrát 3 cn? dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 34 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na deskách /(gel o tlouštce 1 mm, 1 deska o rozměrech 20 x 20 cm, eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolufv objemovém poměru 95:5)/. Po lokalizaci oblasti odpovídající adsorbovanému požadovanému produktu ultrafialovým světlem se tato oblast seškrábě a takto získaný silikagel se promyje na skleněné fritě desetkrát 2 cm ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C.

Takto se získá 22 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoy1« · ·· • · · · · • · · ·· ··

- 21 5beta,20-epoxy-1 beta,1Oalfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-οχο11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,13 (s, 3H : -CH₃ v 16 nebo 17) ; 1,27 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo 17) ; 1,38 [s, 9H : -C(C£E₃)₃]; 1,72 (s, 3H : -Cfí₃) ; 1,76 (s, 1H : OH v 1) ; 1,82 a 2,75 (2 mts, lHkaždý : -CH₂- ^v 6); 2,08 (s, 3H : -CH3) ; 2,28 a 2,35 (2 dd, J = 16 a 9, lHkaždý ; -CH2- ^v 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 2,71 (d, J = 2, 1H : -OH v 10) ; 3,30 (s, 3H : -OCH3) ; 3,42 (s sin, 1H : -OH v2j ; 4,20 a4,32 (2 d, J = 8,5, lHkaždý : -CH2- v 20) ; 4,27 (d, J = 7,5,1H : -H v 3) ;

4,31 (mt, 1H : -H v 7); 4,64 (mt, 1H ; -H v 2j ; 5,02 (d šin, J = 10,1H : -H v 5) ; 5,21 (mt, 1H : -H v 10) ; 5,32 (d šin, J = 10, 1H : -H v 3j ; 5,48 (d, J = 10,1H : -CONH-) ; 5,65 (d, J = 7,5, 1H : -H v 2) ; 6,18 (t šin, J = 9, 1H : -H v 13) ; od 7,25cb 7,45 (mt, 5H : -0^5 v 3 j ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC₆H₅ (-H v 3 a H v 5)] ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : -0C0C₆H₅ (-H v 4)] ; 8,13 [d, J = 7,5, 2H : 0C0C₆H₅(-H v2aH v 6)].

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1 beta,1Oalfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa yl-3-terc.butoxykarbonyl·-2-(4-methoxyfeny1)-4-fenyl-1,3-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 45 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9,10-dioxo11-taxen-1šalfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfeny1)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cn? bezvodého anhydridu, udržovanému pod argonovou atmosférou a za míchání, se přidá při teplotě blízké 20 °C 9 mg natriumtetrahydridoborátu a získaná reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se k této směsi přidá 1 cín destilované vody a směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě 20 °c.

9 9

9 99 • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999999 · · · · • · · · · ·

9 99 99

- 22 „ . 3

Ke směsi se potom přidají 3 cm díchlormethanu, nacez se dekantací oddělí organická fáze. Vodná fáze se reextrahuje dvakrát 3 cm³ díchlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se bílý křehký produkt, který se přečistí chromatograf icky na silikagelu uloženém na desce (tlouštka silikagelu: 1 mm, 1 deska o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava: směs díchlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5).

Po lokalizaci oblasti odpovídající adsorbovanému požadovanému produktu ultrafialovým světlem se tato oblast seškrábe a · takto oddělený silikagel se promyje na skleněné fritě deset2 . . .

krát 2 cm ethylacetatu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C.

Takto se získá 22,5 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,1Oalfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyf enyl ) -4-f enyl- 1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9,10-dioxo-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 5 cm³ dichlormethanu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 500 mg molekulárního síta 4Ž v práškové formě a 43 mg pyridiniumchlorchromátu. Získaná suspenze se míchá po dobu 21 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou pomocným filtračním prostředkem (celit). Skleněná frita se třikrát • · · ···· ··· • · · · · · · · · ··· • ······· · ···· ····

- 23 3 . . „ „ promyje 5 cm dichlormethanu. Filtráty se sloučí, nacez se k nim přidá živočišné uhlí v práškové formě a filtráty se zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá žlutý křehký produkt, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na desce (tlouštka silikagelu: 1 mm, 1 deska o rozměrech 20 x 20 cm, eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5).

Po lokalizaci oblasti odpovídající adsorbovanému požadovanému produktu ultrafialovým světlem se tato oblast z desky seškrábe a takto oddělený silikagel se promyje na skleněné fritě desetkrát 5 cm ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C.

Takto se získá 47 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-9,10dioxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě světle béžového křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1 beta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11 -taxen1 3alfa-yl-3-terc. butoxyka.rbonyl-2- ( 4-methoxyfenyl) - 4-feny 11,3-oxazolidin-5-karboxylát může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 150 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-10beta-methoxy a cet oxy-9-oxo- 11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidi-5-karboxylátu ve 4 cm^ bezvodého ethanolu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se po kapkách při teplotě blízké 20 °C přidá 0,263 cn? monohydratovaného hydrazinu. Reakční prostředí se udržuje za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, nacez se nalije do směsi 100 cm ethylacetátu a 50 cm destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát 50 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se •· · ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · • · ···· · · 4 ··· · ··· * ··· ·· · ·· • « · · · ·4 ··

- 24 sloučí, promyjí čtyřikrát 50 cm destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 180 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na deskách (tlouštka silikagelu: 1 ml, desky o rozměrech 20 x 20 cm, eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10, na každé desce se přečistí 90 mg produktu). Po lokalizaci oblasti odpovídající adsorbovanému požadovanému produktu ultrafialovým světlem se tato oblast s desek seškrabe a takto oddělený silikagel se promyje na skleněné fritě · . . desetkrát 10 cm ethylacetatu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 113 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)4-f enyl-1 , 3-oxazolidin-5-ka.rboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,041 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyf enyl) - 1 , 3-oxazolidin-5-ka.rboxylátu ve 100 cn? bezvodého ethanolu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 100 3 cm ethanolové suspenze aktivovaného Raneyova niklu (iéskané 3 z 80 cm asi 50% komerční vodné suspenze postupným promytím až na hodnotu pH blízkou 7 (15 krát 100 cn? destilované vody a ctynkrat 150 cm ethanolu). Reakčni směs se míchá po dobu • · · · • · • · · • · · · « • · · · • · · » · · · I · · · ·

- 25 sedmi dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se potom promyje třikrát 100 cn? ethanolu, filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 821 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 75 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně, mající průměr 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objámovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 5 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 228 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbony12-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoy1oxy-5beta,2ΟΙ beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,2 0-epoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl ) -4-f enyl- 1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 165 cm³ bezvodého dimethylsulfoxidu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 3,35 cm³ kyseliny octové a 11,5 cm³ anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež 3 se nalije do 500 cm dichlormethanu. Potom se přidá za inten3 zivmho míchaní 100 cm nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného až k dosažení hodnoty pH blízké 7. Po desetiminotovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fá• · ·· • · · ···· ···· ···· • · ···· · · · ··· · ··· · · • · · ·· · ··· ·· · ·· ·· ·· ··

- 26 , β ze se reextrahuje dvakrat 250 cm dichlormethanu. Organické fáže se sloučí, promyjí třikrát 100 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 9,5 g světležlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 250 mg silikagělu (0,063-0,4 mm) obsaženého v koloně mající průměr 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 50 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 3,01 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl·- 2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1 beta,7beta-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-1 1 taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl) -4fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 20 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-1 beta-hydroxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 200 cm³ bezvodého dichlormethanu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 220 cm³ komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové v molárním poměru 1:3. Reakční směs se potom opětovně zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu 3 hodin a potom se nalije do 4 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, hodnota pH reakční směsi se takto nastaví na hodnotu asi 7. Po desetiminutovém • ·

- 27 míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se 3 , „ .

sloučí, promyjí 100 cm destilované vody, vysusi nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 17,4 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy -7beta-triethylsilyloxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl )-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO95/11241.

Příklad 2

Roztok 40 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta,1Oalfa-dimethoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,84 cm O,1N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové obsahujícího 1 % vody se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 1 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliči„ 3 , tanu sodného a 2 cm dichlormethanu. Získaná směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se dekantací oddělí organická fáze. Vodná fáze se reextrahuje dvakrát 2 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 38 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na desce (tlouštka silikagelu: 1 mm, 1 deska o rozměrech 20 x 20 cm, eluční • ··· · · · · • ······· · ···· soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5). Po lokalizaci oblasti odpovídající adsorbovanému požadovanému produktu ultrafialovým světlem se tato oblast s desky seškrábe a takto oddělený silikagel se promyje na skleněné fritě desetkrát 2 cm¹ ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2-, 7 kPa) při teplotě 20 °C.

Takto se získá 14 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta-hydroxy-7beta,1Oalfa-dimethoxy-9-oxo-11-taxen13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magneticko.rezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^z chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz )

1,13 (s, 3H : -(¾ v 16 nebo. 7) ; 1,27 (s, 3H : -CH₃ v 16 nebol7) ; 1,39 [s, 9H : -C(Cfí₃)₃] ; 1,72 (s, 3H : -(¾) ; 1,76 (s, ÍH : -OH v. 1); 1,78 a 2,78 (2 mts, lH^aždý _: .¾. _v. 6); 2,03 (s, 3H : -¾); 2,27 a 2,37 (2 dd, J = 16 a 9, lHRaždý _: .(¾. v ₁₄) _; 2,38 (s, 3H : -COCH3) 1 3,28 (s, 3H : -0(¾) : 3.42 (s šir, ÍH : -OH v 2') ; 3,47 (s, 3H : -0(¾) ; od4,15do 4,25 (mt, 2H : -H v 3 a -H v 7) ; 4,18 a 4,32 (2 d, J = 8,5, lHkaždý _; -(¾. v 20) ; 4,52 (s šir., ÍH : -H v 10) ; 4,64 (mt, ÍH : -H v 2’) ; 5,01 (d šir., J = 10, ÍH : -H v 5) ; 5,30 (d šir, J = 10, ÍH : -H v 3') ; 5,45 (d, J = 10, ÍH : -C0NH-) ; 5,65 (d, J = 7,5, ÍH : -H v 2) ; 6,15 (t šir, J = 9, ÍH : -H ^v 13) ; od7,25do7,45 (mt, 5H : -0¾ v 3j ; 7,51 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC₆H₅(-H v 3a H v 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5, ÍH : -OCOC6H₅(-H v 4)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC₆H₅(-H v 2 a H v 6)].

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Oalfa-dimethoxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny11,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · ·· · · * • · · · • · · · ··

- 29 K roztoku 37 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,1Oalfa-dihydroxy-7beta-methoxy9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,5 cn? bezvodého dimethylformamidu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se přidá při teplotě blízké O °C 0,5 cn? methyljodidu a 3,6 mg 50% (hmotn.) disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakčni směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 0 °C, načež se k ní přidá 10 cn? ethylacetátu a 5 cm nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po 5 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát 5 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se potom sloučí, promyjí dvakrát 10 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se bílý křehký produkt, který se přečistí chromatograf íčky na silikagelu uloženém na desce (tlouštka silikagelu: 1 mm, 1 deska o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5). Po lokalizaci oblasti odpovídající adsorbovanému požadovanému produktu ultrafialovým světlem se tato oblast s desky seškrábe a takto oddělený silikagel se promyje na skleněné fritě desetkrát 2 cm ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C.

Takto se získá 26 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Oalfa-dimethoxy- 9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzo ce II vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferací. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou

- 30 proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vyná-r lezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavu nebo pro léčení takových patologických stavů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání .

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použijí alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatel• *

- 31 ných perorální cestou.

Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.

Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě.

Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenóžní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.

Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.

Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.

Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobe- 32 • · · · · • · · · • · · · fc · • · · • fc · ných abnormální proliferaci buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla , jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.

Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferaci. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buá slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až

- 33 • 9 · • · · • · · · • · ····

9 9 ·

·· • · · e • · · · • · · ··· · 9

99

9·

9 9 9

9 99

999 9 · • 9 9 čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podát pouze dvě denní podání.

U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nejvodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.

V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.

mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cn? produktu Emulphor EL 620 a 1 cn? ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cn? fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.

Claims (15)

Nové taxoidy obecného vzorce I (I) ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II RjNH O R. (Π) OH ve kterém R R, znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu, furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve které znamená - alkyiovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylo• 0 vou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny,zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1piperazinylovou skupinu (která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykíoalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, - fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která je výhodně zvolena z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo - nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje 4 až 6 uhlíkových atomů a je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo • 9 • 9 • 9 »9 I 9 9 « » 9 9 9

1) v případě, že Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku za použití minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve vzájemných směsích, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,

2 nebo 3 a buč Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R_, tvoří společně 5- nebo 6člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, načež se případně nahradí ochranné skupiny nesené nebo reprezentované obecným symbolem Zza podmínek popsaných v nároku 8.

2 nebo 3, ve které Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II,vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IX

R^-X, (IX) ve kterém R'₄ má takový význam, že R'₄“O je identický s R₄, který byl definován v některém z nároků 1, 2 nebo 3, a X^ znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce X • · · · • · • · « (X)

2) v případě, že Rg a R_, tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI • 9 ·

O (VI) • 9 · 9 ·· 9

R_rN

R₈ *9 ve kterém R₁ má výše uvedený význam, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu znamenajícící fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech nebo také Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, ochranná skupina tvořená R^ a R^ se nahradí atomy vodíku podle významů R^, Rg a Rg následujícím způsobem:

^a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R_g znamená atom vodíku nebo také Rg a R_g tvoří společně 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, uvede se v reakci ester obecného vzorce V s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

OH (Vil)

- 43 ve kterém Rg, a Rg mají výše uvedené významy, která se acyluje za použití benzoylchloridu, jehož fenyíové jádro je případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII

R₂-O-CO-X ' (VIII) ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -0-R₂ nebo -O-CO-O-R₂, za vzniku sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, ve které Z znamená skupinu obecného vzorce II,

b) v případě, že R^ znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R₂O-CO~, ve které R₂ má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a Rg znamená atom vodíku, provádí se nahrazení ochranné skupiny tvořené Rg a R^ atomy vodíku v přítomnosti minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, a při teplotě mezi -10 a 60 °C.

2 nebo 3, přičemž R^ může kromě toho znamenat ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující alkoxyacetylové skupiny, esterifikuje kyselinou obecného vzorce IV

R.

(IV)

R< Ύ OH

Ο-ΐς ve kterém R^ a Rg mají významy uvedené v některém z nároků 1 , 2 nebo 3 a buč Rg znamená atom vodíku a R_, znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R_? společně tvoří

2 nebo 3, ve které Z znamená skupinu obecného vzorce II, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III • · · ·· · · ·· « * · · · · · · · · · * 9 · · · · · · · · « • · 9999 · 9 9 999 · ··· · « · · · · · · * · 9 · · · · · · « (ΠΙ) ve kterém R^ a R,_ mají významy uvedené v některém z nároků 1 ,

3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

3 a Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy ve kterém R₅ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo ei funkce nebo skupinu obecného vzorce XI (XI) ve kterém R₁ a R^ mají významy uvedené v některém z nároků 1,

3. Nové taxoidy podle nároku 1, ve kterých Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R^ znamená hydroxy-skupinu nebo methoxy-skupinu a R^ znamená methoxy-skupinu.

4. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1,

5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 90 °C.

5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo derivátem této kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce V ve kterém R^, Rg, R^, R^, Rg a R^ mají výše uvedené významy, načež se nahradí ochranné skupiny reprezentované obecnými symboly R^ a/nebo Rg a R^ atomy vodíku a případně se skupina

0 0 0 ·· ·· · · 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · · 0 0 0 0 0 0 *0 • 0 ···· · · * ··· 0 00« · 0 • 00 ·0 · 0 0 · *0 0 ·0 00 ·· · ·

- 41 nahradí hydroxy-skupinou.

6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě mezi

0 a 90 °C.

7. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo ve formě smíšeného anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připravenou in šitu, v přítomnosti báze, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle a při teplotě mezi 0 a 80 °C.

8. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se nahradí ochranné skupiny R? a/nebo Rg a R? atomy vodíku, přičemž se v závislosti na charakteru těchto ochranných skupin postupuje následujícím způsobem:

9. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1,

9* 99 • · · · · · • ·»····· · • · 9 · · ·· 9 ··

- 36 rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové skupiny, alfa- nebo betanaftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové

- 37 a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina, znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenoyloxy-skupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, ve které alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo uvedené zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů a případně druhý heteroatom zvolený z množiny , zahrnu jící atomy kyslíku, síry nebo dusíku, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující • · ·· · • ·

- 38 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také znamená karbamoyloxy-skupinu, N-alkylkarbamoyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzoyloxy skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku,

R^ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, která je případně substituována alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkythio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinou ,karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tyto zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny , zahrnu jící atomy kyslíku, síry a dusíku, která je případně substituována alkyiovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

• · ·

- 39 2. Nové taxoidy podle nároku 1, ve kterých Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykíoalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R^ znamená hydroxy-skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

9 9 4

9 9 9 9 I

10. Způsob podle nároku 9,vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X a to po předcházející metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 za použití hydridu alkalického kovu, amidu alkalického kovu nebo alkylalkalickokovové sloučeniny, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující dimethylformamid a tetrahydrofuran, a při teplotě mezi 0 a 50 °C.

11. (2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta,1Oalfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl- ·· ·· · · ··

12. (2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0-epoxy1beta-hydroxy-7beta,1Oalfa-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, ve které Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně s jednou nebo několika kompatibilními a· farmakologicky účinnými sloučeninami.

14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 11 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně s jednou nebo několika kompatibilními a farmakologicky účinnými sloučeninami.

15. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 12 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně s jednou nebo několika kompatibilními a farmakologicky účinnými sloučeninami.