PT885208E

PT885208E - Taxoides sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT885208E
Application number: PT97908304T
Authority: PT
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon; Herve Bouchard
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 2001-11-30
Also published as: SK121598A3; BR9707887A; AU715228B2; GEP20012517B; EP0885208A1; DK0885208T3; YU38398A; HUP9902425A3; JP2000506158A; CZ283498A3; BG102753A; FR2745814A1; NO983472L; KR19990087398A; CN1210525A; AP9801335A0; PL328691A1; IS4809A; AP1023A; HUP9902425A2

Description

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ

DESCRIÇÃO “Taxóides, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm»

O presente invento retere-se a novos taxóides de fórmula geral.O Z-0 R4 , ^ *5 \/^V i i (I)

H

HO

V

Oococh3 na qual: ÓCOC6Hs Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:

R.NH P

(Π) na qual:

Ri representa um radical benzoílo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa: - um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo (eventualmente substituído em 4- com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou com um radical fenilalquilo em que a porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de

carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, - um radical fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros escolhido, de preferência, de entre os radicais furilo e tienilo, - ou um radical heterocíclico saturado com 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou vários radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um radical alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo. alcinilo, arilo. aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto. formilo, acilo, acilamino, aroílamino, alcoxicarbonilamino, amino. alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo. dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, ou um heterociclo aromático com 5 membros e com um ou vários heteroátomos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ou alcoxicarbonilo. sendo que nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterocíclicos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais têm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alcenilo e alcinilo têm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, R4 representa um radical hidroxi ou um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alciniloxi com 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi cuja porção alcanoílo tem 2 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcenoíloxi cuja porção alcenoílo tem 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcinoíloxi cuja porção alcinoílo tem 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcoxiacetilo cuja porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiltioacetilo cuja porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ em cadeia linear ou ramificada, alquiloxicarboniloxi cuja porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, estando estes radicais, eventualmente, substituídos com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo.ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono ou forma com o átomo de azoto ao qual está ligada um radical heterocíclico saturado com 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ou então R4 representa um radical carbamoíloxi, N-alquilcarbamoíloxi cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, Ν,Ν-dialquilcarbamoíloxi cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, benzoíloxi ou heterociclilcarboniloxi em que a porção heterocíclica representa um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros com um ou vários heteroátomos escolhidos de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, R5 representa um radical alcoxi com 1 a ó átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído com um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, alciniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono ou forma com o átomo de azoto ao qual está ligado um radical heterocíclico saturado com 5 ou 6 membros e, eventualmente, um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de oxigénio, enxofre ou azoto eventualmente substituído com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono.

De preferência os radicais arilo que podem ser representados por R; são radicais-fenilo ou a- ou β-naftilos eventualmente substituídos com um ou vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo, alcenilo, alcinílo, arilo, arilalquilo. alcoxi, alquiltio, ariloxi. ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroílamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro, e trifluorometilo sendo que os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais têm 1 a 4 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 4 átomos de carbono, que os radicais alcenilo e alcinilo têm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo sào radicais fenilo ou a- ou β-naftilo.

De preferência os radicais heterocíclicos que podem ser representados Dor R? são radicais heterocíclicos aromáticos com 5 membros e tendo um ou vários átomos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre, eventualmente substituídos com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino. com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, acilamino cuja porção acilo tem 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino com 1 a 4 átomos de carbono, acilo com 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo em que a porção arilo tem 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamotlo em que a porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo em que a porção alcoxi tem 1 a 4 átomos de carbono.

De preferência o radical R_i representa um radical hidroxi ou um radical alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical alcanoíloxi com 2 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical metoxi, etoxi. metiltio, etiltio, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo. ciano, carbamoilo, N-metil-carbamoílo, N-etilcarbamoílo, Ν,Ν-dimetiIcarbamoílo, N.N-dietilcarbamoílo, N-pirrolidinocarbonilo ou N-piperidinocarbonilo e R5 representa um radical alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono.

Mais particularmente, o presente invento refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual Ri representa um radical bonzoílo ou um radical R2-0-C0- no qual R2 representa um radical um radical terc-butilo e R3 representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro) e os radicais alquilo (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alcoxicarbonilamino (terc-butoxicarbonilamino) ou trifluorometilo ou um radical 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical hidroxi ou um radical alquiloxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical alcanoíloxi com 2 a 6 átomos de carbono e R5 representa um radical alquiloxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. 5 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ

Ainda mais particularmente, ο presente invento refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual Ri representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo. temlo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo. 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazoIilo ou 5-tiazolilo, R4 representa um radical hidroxi ou um radical metoxi, etoxi ou propoxi e R5 representa um radical metoxi.

Os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) apresentam notáveis propriedades anti-tumorais e anti-leucémicas.

Derivados de taxóides que apresentam a estereoquímica epi no substituinte na posição 10 (10a) foram igualmente descritos nos pedidos de patente EP 555 485 e WO 96/03394; no entanto os compostos 10 a descritos apenas apresentam simultaneamente na posição 7 um radical hídroxilo e desses pedidos não resulta qualquer indicação sobre a possibilidade de substituintes éteres nesta mesma posição 7.

De acordo com 0 presente invento, os novos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) podem ser obtidos por esterificação de um produto de fórmula geral:

ccoc na qual R4 e R5 são definidos como anteriormente, através de um ácido de fórmula geral:

R (IV)

OH O-R, na qual Ri e R3 são definidos como anteriormente, ou então R<> representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, ou então R*, e R7 formam 6 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros, ou de um derivado desse ácido para originar um éster de fórmula geral:

na qual Ri. R3, R4, R5, R<s e R7 são definidos como anteriormente, seguindo-se a substituição dos grupos protectores representados por R7 e/ou R(, e R7 por átomos de hidrogénio.

Para a obtenção de um produto de fórmula geral (I) na qual R4 representa um radical hidroxi, é vantajoso proteger a função hidroxi em -10 do produto de fórmula geral (III) antes da esterificação na forma, por exemplo, de um radical alcoxiacetoxi e depois substituir o grupo protector em -10 por um radical hidroxi, por exemplo, por meio de hidrato de hidrazina e os grupos protectores R7 e/ou Ró e R7 por átomos de hidrogénio. A esterificação através de um ácido de fórmula geral (IV) pode ser efectuada na presença de um agente de condensação (carbodiimida, carbonato reactivo) e de um agente de activação (aminopiridinas) num solvente orgânico (éter, éster, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C. A esterificação também pode ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) na forma de anidrido simétrico operando em presença de um agente de activação (aminopiridinas) num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C. A esterificação também pode ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) na forma de halogeneto ou na forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ. na presença de uma base (amina alfática terciária) operando num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C. 7 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ

De preferência, R(, representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi ou então R() e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros.

Quando R() representa um átomo de hidrogénio. R7 representa, de preferência, um radical metoximetilo, 1-etoxietilo, benziloximetilo. trimetilsililo, trietilsililo, β-trimetilsililetoximetilo, benziloxicarbonilo ou tetra-hidropiranilo.

Quando Ró e R7 formam em conjunto um heterociclo, este é de preferência uma ciclo-oxazolidina eventualmente mono-substituída ou gem-dissubstituída na posição 2. A substituição dos grupos protectores R- e/ou R<, e R7 por átomos de hidrogénio pode ser efectuada, de acordo com a sua natureza do modo seguinte: 1) quando R6 representa um átomo de hidrogénio e R- representa um grupo protector da função hidroxi, a substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio é realizada através de um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fluorídrico) ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido triflurometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico) utilizado só ou em mistura operando num solvente orgânico escolhido de entre os álcoois, éteres, ésteres, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos ou nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, ou através de uma fonte de iões fluoreto tal como um complexo ácido fluorídrico-trietilamina ou por hidrogenação catalítica, 2) quando R^eR7 formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros e, mais particularmente, uma ciclo-oxazolidina de fórmula geral:

R, R, na qual Ri é definido como anteriormente, Rg e R9, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e a porção arilo representa, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi com 1 a 4 átomos de 8 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ carbono, ou então Rg representa um radical alcoxi com l a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído com um radicai tri-halometilo tal com o triclorometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então Re e R9 formam em conjunto com 0 átomo de carbono ao aual eles estão liaaHns um ciclo com 4 a 7 membros, a substituição do grupo protector formado por R<j e R7 por átomos de hidrogénio pode ser efectuado, de acordo com os significados de R|, Rg e R9, do modo seguinte: a) quando R| representa um radical terc-butoxicarbonilo, Rg e R9, iguais ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo (benzilo) ou arilo (fenilo), ou então Rg representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então Rs e R9 formam em conjunto um ciclo com 4 a 7 membros, o tratamento do éster de fórmula geral (V) com um ácido inorgânico ou orgânico, eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool conduz ao produto de fórmula geral:

CVH)

na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, que é acilado através de cloreto de benzoílo no qual 0 núcleo fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo, cloreto de furoilo ou de um produto de fórmula geral: (VIII)

R,-0-CO-X na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo (flúor, cloro) ou um resíduo -0-R2 ou -O-CO-O-R2 para a obtenção de um produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II).

De preferência, o produto de fórmula geral (V) é tratado com ácido fórmico a uma temperatura próxima de 20°C para originar o produto de fórmula geral (VII).

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De preferência, a acilação do produto de fórmula geral (VII) através de um cloreto de benzoílo no qual o radical fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo ou de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral (VII) é efectuada num solvente orgânico inerte escolhido de entre os ésteres, tais como o acetato de etilo. n acetato de isopropilo ou o acetato de n-butilo e os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o diclorometano ou 1,2-dicloroetano, na presença de uma base inorgânica tal como bicarbonato de sódio ou orgânica tal como trietilamina. A reacção é realizada a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 20°C. b) quando R| representa um radical benzoílo eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical RjO-CO- no qual R2 é definido como anteriormente, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi com l a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou vários radicais alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e Rg representa um átomo de hidrogénio, a substituição do grupo protector formado por R<j e R7 por átomos de hidrogénio é realizada na presença de um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfurico) ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluoro-metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico) utilizado isolado ou em mistura em quantidade estequeomética ou catalítica, operando num solvente orgânico escolhido de entre álcoois, éteres, ésteres, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, de preferência entre 15 e 30°C.

De acordo com 0 invento, os produtos de fórmula geral (I) na qual R4 e R5 são definidos como anteriormente, Ra não pode representar um radical hidroxi e Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II), podem ser obtidos por acção de um produto de fórmula geral: R4-X1 (IX) na qual R'a é como em R'4-Ο e é idêntico a Ra definido como anteriormente e Xt representa um átomo de halogéneo, num produto de fórmula geral:

HO 10 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ na qual R5 é definido como anteriormente e Zi representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função hidroxi ou um radical de fórmula geral:

(XI) na qual Ri. R3, R*, e R? são definidos como anteriormente, seguida eventualmente da substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio.

Geralmente, a acção do produto de fórmula geral (IX) num produto de fórmula geral (X) é efectuada após a metalaçào da função hidroxi na posição 10 através de um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, um amideto de metal alcalino tal como amideto de lítio ou de um alquileto de metal alcalino tal como butil-lítio, operando num solvente orgânico, tal como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C.

Quando Zi representa um grupo protector da função hidroxi, este é de preferência um radical sililado, tal como um radical trialquilsililo cuja substituição por um átomo de hidrogénio é realizada através de um ácido, tal como o ácido fluorídrico ou o ácido trifluoroacético na presença de uma base tal com a trietilamina ou a piridina eventualmente substituída com um ou vários radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente associada a um solvente orgânico inerte tal como um nitrilo como 0 acetonitrilo ou um hidrocarboneto alifático halogenado como 0 diclorometano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.

Quando Z\ representa um radical de fórmula geral (XI), a substituição dos grupos protectores Re e/ou R* e Ry por átomos de hidrogénio é realizada nas condições descritas anteriormente para a substituição dos grupos protectores do produto de fórmula geral (V). O produto de fórmula geral (X) pode ser obtido por redução de um produto de fórmula geral:

OCOCsHs (ΧΠ) 11 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ na qual R5 e Ζ\ são definidos como anteriormente.

Geralmente, 0 agente de redução é escolhido de entre os hidretos de alumínio ou boro-hidretos, tais como os boro-hidretos de metal alcalino ou alcalino terroso, cnmn 0 Doro-hidreto de sódio, na presença de um álcool alifático com 1 a 4 átomos de carbono tal como o metanol, sendo a redução realizada a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 20HC. O produto de fórmula geral (XII) pode ser obtido por acção de um agente de oxidação num produto de fórmula geral:

OCOC5H5 na qual R5 e Z\ estão definidos como anteriormente.

Geralmente, o agente de oxidação é escolhido de entre os agentes que permitem a oxidação da função álcool secundário sem atingir o resto da molécula como, por exemplo, o oxigénio, o perrutenato de amónio, o bióxido de manganês, o acetato de cobre ou o clorocromato de piridínio, operando num solvente orgânico, tal como os hidrocarbonetos alifáticos eventualmente halogenados, como o diclorometano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 25°C. O produto de fórmula geral (XIII) pode ser obtido por acção da hidrazina, de preferência na forma de hidrato, num produto de fórmula geral:

ococ5hs (XIV) 12 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ na qual Ζ\ e R5 são definidos como anteriormente e R"4 representa um radical alcoxiacetoxi ou alquiltioacetoxi cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono.

Geralmente, a reacção é efectuada operando num álcool alifático mm 1 a 4 átomos de carbono, como 0 etanol, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. O produto de fórmula geral (XIV) pode ser obtido por acção de níquel Raney activado na presença de um álcool alifático com 1 a 3 átomos de carbono num produto de forma geral: R·

OCOC5H5 na qual Zi e R"4 são definidos como anteriormente, R' e R", iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou então R' e R" formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um radical cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um radical cicloalcenilo com 4 a 6 átomos de carbono.

Geralmente, a acção do níquel Raney activado na presença de álcool alifático é realizada a uma temperatura compreendida ente -10 e 60°C. O produto de fórmula geral (XV) pode ser obtido por acção de um sulfóxido de dialquilo de fórmula geral: R‘ R* R1

SO R (XVI) 13 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ na qual R' e R" são definidos como anteriormente, num produto de fórmula geral:

HO V OCOCH. ococ5h;

(XVTD •3 na qual Zi e R"4 são definidos como anteriormente.

Geralmente, a reacção do sulfóxido de fórmula geral (XVI), de preferência o dimetilsulfóxido, com o produto de fórmula geral (XVII) é realizada na presença de uma mistura de ácido acético e de anidrido acético ou de um derivado do ácido acético, tal como um ácido halogenoacético a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 25°C. O produto de fórmula geral (XVII) pode ser obtido por acção, por exemplo, de um complexo trietilamina-ácido fluorídrico num produto de fórmula geral:

/ 7 ......

OCOC6H5 na qual Z| e RM4 são definidos como anteriormente.

Geralmente, a reacção é realizada operando num solvente orgânico, tal como um hidrocarboneto alifático eventualmente halogenado, a uma temperatura compreendida entre -25 e 25°C. O produto de fórmula geral (XVIII) pode ser obtido nas condições descritas no pedido internacional PCT WO 95/11241.

Os novos produtos de fórmula geral (I) obtidos pela realização dos processos de acordo com o invento podem ser purificados de acordo com os métodos conhecidos, tais como a cristalização ou a cromatografia. 14 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ

Os produtos de fórmula geral (I) nos quais Z representa um radical de fórmula geral (II) apresentam propriedades biológicas notáveis.

In vitro, a medição da actividade hiológim é realizada na tubulina extraída du ccicuio do porco pelo método de M.L. Shelanski et al., Proc. Nutl. Acud. Sei. USA, 70, 765-768 (1973). O estudo da despolimerizaçào dos microtúbulos em tubulina é realizado de acordo com o método de G. Chauvière et ai, C.R. Acad. Sei.. 293 série II, 501-503 (1981). Neste estudo os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) mostram ser pelo menos tão activos quanto o taxol e o Taxotere.

In vivo, os produtos de fórmula geral (1) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) mostraram ser activos no ratinhos enxertado com o melanoma B16 a doses compreendidas entre 1 a 10 mg/kg por via intraperitoneal. bem como noutros tumores líquidos ou sólidos.

Os novos produtos têm propriedades anti-tumorais e mais particularmente uma actividade sobre os tumores que são resistentes ao Taxol® ou ao Taxotere®. Estes tumores compreendem os tumores do cólon que têm uma elevada expressão do gene mdr 1 (gene da resistência multi-droga). A resistência multi-droga é um termo habitual que se refere à resistência de um tumor a diferentes produtos com estrutura e mecanismos de acção diferentes. Os taxóides são geralmente conhecidos por serem fortemente reconhecidos por tumores experimentais, tais como P388/DOX. uma linha celular seleccionada pela sua resistência à doxorubicina (DOX) que exprime mdr 1. O exemplo seguinte ilustra o presente invento.

Exemplo 1 São dissolvidos 35 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,10a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-l l-taxen-l3a-ilo em 0,74 cm" de uma solução etanólica 0,1N de ácido clorídrico a 1%, em água. A solução assim obtida é agitada durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, é adicionado 1 cnT de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 3 cmJ de diclorometano. É agitada durante 5 minutos a uma temperatura próxima de 20°C e a fase orgânica é separada por decantação. A fase aquosa é re-extractada com 2 vezes 3 enr de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e concentradas até à secura sobre pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos 34 mg de um merengue branco que é 15 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ purificado por cromatografia em sílica-gel depositada em placas [(gel com 1 mm de espessura, 1 placa com 20 x 20 cm, eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Após localização por raios U.V. da zona correspondente ao produto adsorvido procurado, esta zona é raspada e a sílica recolhida é lavada com 10 vezes 2 cm' de acetato de etilo sobre frita de vidro. Os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C. São obtidos deste modo 22 mg de (2R,2S)-3-terc-butoxicarbonil-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,l0a-di-hidroxi-7Pm-etoxi-9-oxo-1 l-taxen-13a-ilo na forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.iM.N. 'H (400 iMHz; CDCh; desvios químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,13 (s, 3H: -CH3 em 16 ou em 17); 1,27 (s, 3H: - CH3 em 16 ou em 17); 1,38 [s, 9H; -C(CH3)3]; 1,72 (s, 3H: -CH3); 1,76 (s. 1H: OH em 1); 1,82 e 2,75 (2 mts, 1H cada: -CH2- em 6); 2,08 (s, 3H: -CH3); 2,28 e 2,35 (2 dd, J=16 e 9, 1H cada: -CH2 em 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 2,71 (d, J=2, 1H: -OH em 10); 3,30 (s, 3H: -OCH3), 3,42 (s, largo, 1H: -OH em 2’); 4,20 e 4,32 (2 d, J=8,5, 1H cada um: -CH2- em 20); 4,27 (d, J=7,5, 1H: -H em 3); 4,31 (mt, 1H: -H em 7); 4,64 (mt, 1H: -H em 2’); 5,02 (d largo, J=10 1H: -H em 5); 5,21 (mt, 1H: -H em 10); 5,32 (d largo, J=10, 1H: -H em 3’); 5,48 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,65 (d, J=7,5, 1H: -H em 2); 6,18 (t largo. J=9, 1H: -H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt, 5H: -C6H5 em 3'); 7,52 [t, J=7,5, 2H: -OCOC(,H5 (-H em 3 e H em 5)]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: -OCOCôHs (-H em 4)]; 8,13 [d. J=7,5, 2H: - OCOC(,H5 (-H em 2 e H em 6)]. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p.20-epoxi-ip,10a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-1 l-taxen-13a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 45 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l β-hidroxi-7P-metoxi-9,10-dioxo-11 -taxen-13a-ilo em 2 cm’’ de etanol anidro, mantida em agitação sob atmosfera de árgon, são adicionados 9 mg de tetra-hidreto-borato de sódio a uma temperatura próxima de 20°C, e a mistura reaccional é mantida em agitação durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C, sendo depois adicionado 1 cm3 de água destilada, e mantendo a agitação durante 5 minutos a 20°C. São adicionados 3 cm3 de diclorometano e a fase orgânica é separada por decantação. A fase aquosa é re-extractada 2 vezes com 3 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas em frita de vidro e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. E obtido um merengue branco que é purificado por cromatografia em sílica-gel depositada em placa [(gel com 1 mm de espessura, 1 placa com 20 x 20 cm. eluente: diclorometano- 16 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ metanol (95-5 em volume)]. Após localização por raios U.V. da zona correspondente ao produto adsorvido procurado, esta zona é raspada e a sílica recolhida é lavada 10 vezes com 2 cmJ de acetato de etilo em frita de vidro. Os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2.7 kPa) a 20°C. São ohriHoç deste modo, 22,5 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenii-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β, 10a-di-hidroxi-7P-metoxi-9-oxo-11 -taxen-1 Bailo sob forma de um merengue branco. O (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lP-hidroxi-7p-metoxi-9,10-dioxo-l 1-taxen-l3a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 100 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,10P-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-ilo em 5 cnr de diclorometano mantida em agitação em atmosfera de árgon são adicionados sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 500 mg de peneiros moleculares 4À em pó e 43 mg de clorocromato de piridínio. A suspensão obtida é agitada durante 21 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, filtrada em frita de vidro revestido de celite. A frita de vidro é lavada 3 vezes com 5 cmJ de diclorometano. Os filtrados são reunidos e é-lhes adicionado carvão mineral em pó, depois são filtrados em frita de vidro e são concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. É obtido, deste modo, um merengue amarelo que é purificado por cromatografia em silica-gel, depositada em placa [(gel com 1 mm de espessura, placa com 20 x 20 cm, eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Após localização através de raios U.V. da zona correspondente ao produto adsorvido procurado, esta zona é raspada e a sílica recolhida é lavada 10 vezes com 5 cmJ de acetato de etilo em frita de vidro. Os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C. São obtidos, deste modo, 47 mg de (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l P-hidroxi-7p-metoxi-9,10-dioxo-l 1-taxen-13a-ilo sob forma de um merengue bege claro. O (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p.20-epoxi-1 β, 10P-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11 -taxen- 13a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 150 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-1 β-hidroxi-7P-metoxi-10p-metoxiacetoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-ilo em 4 cmJ de etanol anidro mantido, 17 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ com agitação, em atmosfera de árgon, são adicionados, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20°C, 0,263 cmJ de hidrazina mono-hidratada. O meio reaccional é mantido em agitação durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, vertido numa mistura de 100 cm'’ de acetato de etilo e de 50 cm' de áeua destilada a fase orgânica c scpàiad*» pur decantação e a fase aquosa é re-extractada 2 vezes com 50 cmJ de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 4 vezes com 50 cm"’ de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos 180 mg de um merengue branco que é purificado por cromatografía em sílica gel. depositada em placas [(gel com 1 mm de espessura, placas com 20 x 20 cm, eluente: diclorometano-metanol (90-10 em volume)] em fracções de 90 mg (2 placas). Após localização por raios U.V. da zona correspondente ao produto adsorvido procurado, esta zona é raspada e a sílica recolhida é lavada 10 vezes com 10 cmJ de acetato de etilo em frita de vidro. Os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos deste modo 113 mg de (2R.4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l ,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,10p-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-ll-taxen-13a-ilo na forma de um merengue branco. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-l P-hidroxi-7P-metoxi-10P-metoxi-acetoxi-9-oxo-l l-taxen-13a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 1,041 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10P-metoxiacetoxi-7P-metiltiometoxi-9-oxo-l l-taxen-13a-ilo em 100 cmJ de etanol anidro, mantido em atmosfera de árgon, com agitação, são adicionados, a uma temperatura próxima de 20°C, 100 cm3 de uma suspensão etanólica de níquel activado de acordo com Raney (obtido a partir de 80 cm"’ da suspensão aquosa comercial a cerca de 50%, por lavagens sucessivas, até um pH próximo de 7, com 15 vezes 100 cm3 de água destilada e com 4 vezes 150 cmJ de etanol). O meio reaccional é mantido em agitação durante 7 dias a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, filtrado em frita de vidro. A frita de vidro é lavada 3 vezes com 100 cm3 de etanol, os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos 821 mg de um merengue branco que é purificado por cromatografía em 75 g de sílica (0,063-0.2 mm) contidos numa coluna com 2,5 cm de diâmetro, [eluente: diclorometano-acetato de etilo (90-10 em volume)] recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções que apenas contêm o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos deste modo 228 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 18 carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p.20-epoxi-1 P-hidroxi-7p-metoxi 10P-metoxi-acetoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-i lo na forma de um merengue branco. O (2R.4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l.3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p.20-epoxi-1 P-hidroxi-10P-metoxiacetoxi-7P-metiltiometoxi-9-oxo-l l-taxen-l3a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 5 g de (2R.4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-ip,7P-di-hidroxi-10p-metoxiacetoxi-9-oxo-l l-taxen-13a-ilo em 165 cnr' de dimetilsulfóxido anidro, mantida sob atmosfera de árgon e em agitação, são adicionados, a uma temperatura próxima de 20°C, 3,35 cm3 de ácido acético e 11,5 cnr de anidrido acético. O meio reaccional é mantido em agitação durante 3 dias a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, é vertido em 500 cm3 de diclorometano. Seguidamente são adicionados, 100 cm' de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, com boa agitação, até um pH próximo de 7. Após 10 minutos de agitação, a fase orgânica é separada por decantação e a fase aquosa é re-extractada com 2 vezes com 250 cmJ de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 3 vezes 100 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos 9,5 g de um óleo amarelo pálido que é purificado por cromatografia em 250 g sílica (0.063-0,4 mm) contidos numa coluna com 3 cm de diâmetro, [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)] recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções que contêm apenas o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos, deste modo, 3,01 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-10p-metoxiacetoxi-7p-metiltiometoxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo na forma de um merengue branco. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4cc-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l p.7p-di-hidroxi-10p-metoxiacetoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 20 g de (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-7p-trietilsilil-oxi-ip-hidroxi-10P-metoxiacetoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-ilo em 200 cmJ de diclorometano anidro, mantido em atmosfera de árgon e em agitação, são adicionados, gota a gota, a uma temperatura próxima de 0°C, 220 cmJ do complexo trietilamina-ácido fluorídrico (1-3

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ moles). Ο meio reaccional έ seguidamente reaquecido até uma temperatura próxima de 20°C, mantido durante 3 horas a esta temperatura e vertido em 4 litros de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O pH do meio reaccional é deste modo, levado a cerca de 7. Após 10 minutos de agitação, a fase orgânica é separada por decantação e a fase aquosa é extractada com 2 vezes 100 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 cm' de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos deste modo 17,4 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-l p.7p-di-hidroxi-10p-metoxiacetoxi-9-oxo-1 l-taxen-13a-ilo na forma de um merengue branco. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-7P-trietilsililoxi-ip-hidroxi-10P-metoxiacetoxi-9-oxo-l l-taxen-l3a-ilo pode ser preparado nas condições descritas no pedido internacional PCT WO 95/11241.

Exemplo 2

Uma solução de 40 mg de (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-di-hidroxi-7p.l0a-dimetoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-ilo em 0,84 cm de uma solução etanólica 0,1N de ácido clorídrico a 1% em água, é agitada durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois são adicionados 1 cm' de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 2 cmJ de diclorometano. É agitada durante 5 minutos a uma temperatura próxima de 20°C e a fase orgânica é separada por decantação. A fase aquosa é re-extractada com 2 vezes 2 cnr de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e concentradas até à secura sobre pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. São obtidos 38 mg de um merengue branco que é purificado por cromatografia em sílica-gel, depositada em placa [(gel com 1 mm de espessura, 1 placa com 20 x 20 cm, eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Após localização por raios U.V. da zona correspondente ao produto adsorvido procurado, esta zona é raspada e a sílica recolhida é lavada sobre frita de vidro, 10 vezes com 2 cnr de acetato de etilo. Os filtrados são reunidos e são concentrados até à secura sob pressão reduzida (2.7 kPa) a 20°C. São obtidos deste modo 14 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4cc-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p. 1 Oa-dimetoxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo sob forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: 20 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ - espectro de R.M.N. 'Η (400 ΜΗζ; CDC13; desvios químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,13 (s, 3H: -CH3 em 16 ou em 17); 1,27 (s, 3H: -CH3 em 16 ou em 17); 1,39 [s. 9H: -C(CH:,)3]; 1,72 (s. 3H: -CH3); 1,26 (s, 1H: -OH em 1); 1,78 e 2,78 (2 mts, 1H cada: -CH? em 6); 2,03 (s, 3H: -CHj); 2,27 e 2,37 (2 dd, J=16 e 9, 1H cada: -CH?- em 14); 2,38 (s, 3H: -COCH3); 3,28 (s, 3H: -OCH3); 3,42 (s largo. 1H: -OH em 2’); 3,47 (s, 3H: -OCH3); de 4,15 a 4,25 (mt, 2H: -H em 3 e -H em 7); 4,18 e 4,32 (2 d, J=8,5, 1H cada: -CH2-em 20); 4,52 (s largo, 1H: -H em 10); 4,64 (mt, 1H: -H em 2'); 5,01 (d largo, J=10, 1H: -H em 5); 5,30 (d largo, J=10, 1H: -H em 3'); 5.45 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,65 (d, J=7,5, 1H: -H em 2); 6,15 (t largo, J=9, 1H: -H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt, 5H: -C6H5 em 3'); 7,51 [t, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H em 3 e H em 5)]; 7,62 [t, J=7,5, 1H: OCOC6H5(-H em 4)]; 8,12 [d. J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H em 2 e H em 6)]. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l P-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-1 l-taxen-13a-ilo pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução de 37 mg de (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,10a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-l l-taxen-13a-ilo em 0,5 cmJ de dimetilformamida anidra, mantida sob atmosfera árgon e em agitação, são adicionados a uma temperatura próxima de 0°C, 0.5 cmJ de iodeto de metilo e 3,6 mg de uma dispersão a 50% em peso de hidreto de sódio em óleo mineral. O meio reaccional é mantido em agitação durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e, depois, são adicionados 10 cmJ de acetato de etilo e 5 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Após 5 minutos de agitação, a fase orgânica é separada por decantação e a fase aquosa é re-extractada 2 vezes com 5 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 2 vezes com 10 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. É obtido um merengue branco que é purificado em cromatografia em sílica-gel, depositada em placa [gel com 1 mm de espessura, 1 placa com 20 x 20 cm, eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Após localização por raios U.V. da zona correspondente ao produto adsorvido procurado, esta zona é raspada e a sílica recolhida é lavada 10 vezes com 2 cm3 de acetato de etilo em frita de vidro. Os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C. São obtidos, deste modo, 26 mg de (2R,4S.5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-lp-hidroxi-7p,10ct-dimetoxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo na forma de um merengue branco. 21 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ

Os novos produtos de forma geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) manifestam uma actividade inibidora significativa da proliferação celular anormal e possuem propriedades terapêuticas que permitem o tratamento de doentes com condições patológicas associadas a uma proliferação celular anormal. As condições patológicas incluem a proliferação celular anormal de células malignas ou não malignas de diversos tecidos e/ou órgãos, compreendendo, de maneira não limitante, os tecidos musculares, ósseos ou conjuntivos, a pele. o cérebro, os pulmões, os órgãos sexuais, os sistemas linfático ou renal, as células mamárias ou sanguíneas, o fígado, o aparelho digestivo, o pâncreas e as glândulas tiróides ou adrenais. Estas condições patológicas podem incluir, igualmente, a psoríase, os tumores sólidos, os cancros do ovário, da mama, do cérebro, da próstata, do cólon, do estômago, do rim ou dos testículos, o sarcoma de Kaposi, o colangiocarcinoma, o coriocarcinoma, o neuroblastoma. o tumor de Wilms, a doença de Hodgkin, os melanomas, os mielomas múltiplos, as leucemias linfocitárias crónicas, os linfomas granulocíticos agudos ou crónicos. Os novos produtos, de acordo com o invento, são particularmente úteis para o tratamento do cancro do ovário. Os produtos de acordo com o invento podem ser utilizados para prevenir ou retardar o aparecimento ou o reaparecimento de condições patológicas ou para tratamento dessas condições patológicas.

Os produtos de acordo com o invento podem ser administrados a um paciente de acordo com diferentes formas adaptadas à via de administração escolhida que, de preferência, é a via parentérica. A administração por via parentérica compreende as administrações intravenosa, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea. Mais particularmente preferida é a administração intraperitoneal ou intravenosa. O presente invento compreende, igualmente, as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um produto de fórmula geral (I), numa quantidade suficiente adaptada ao emprego em terapêutica humana ou veterinária. As composições podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais, utilizando um ou vários adjuvantes, suportes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os suportes convenientes incluem os diluentes, os meios aquosos estéreis e vários solventes não tóxicos. De preferência as composições são apresentadas na forma de soluções ou de suspensões aquosas, de soluções injectáveis que podem conter agentes emulsionantes, corantes, conservantes ou estabilizadores. Apesar disto, as composições podem, também, ser apresentadas sob a forma de comprimidos, pílulas, pós ou grânulos administráveis por via oral. A escolha dos adjuvantes ou excipientes pode ser determinada pela solubilidade e pelas propriedades químicas do produto, pelo modo particular de administração e pelas boas práticas farmacêuticas.

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Para a administração parentérica, são utilizadas soluções ou suspensões estéreis aquosas ou não aquosas. Para a preparação de soluções ou suspensões não aquosas podem ser utilizados óleos vegetais naturais, tais como o azeite, o óleo de sésamo ou o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injectáveis, tais como o oleato de etilo. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas por uma solução de um sal farmaceuticamente aceitável em solução em água. As soluções aquosas são convenientes para a administração intravenosa na medida em que o pH é convenientemente ajustado e em que a isotonicidade é realizada, por exemplo, por uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glucose. A esterilização pode ser realizada por aquecimento ou por qualquer outro meio que não altere a composição. É evidente que todos os produtos que entram nas composições de acordo com o invento, para as quantidades utilizadas, devem ser puros e não tóxicos.

As composições podem conter pelo menos 0.01% de produto terapeuticamente activo. A quantidade de produto activo numa composição é tal como uma posologia conveniente possa ser prescrita. De preferência, as composições são preparadas de modo tal que uma dose unitária contém cerca de 0,01 a 1000 mg de produto activo para administração por via parentérica. O tratamento terapêutico pode ser efectuado concorrentemente com outros tratamentos terapêuticos incluindo medicamentos anti-neoplásticos, anticorpos monoclonais, terapias imunológicas, em radioterapias ou outros modificadores das respostas biológicas. Os modificadores das respostas incluem, de modo não limitante, as linfóquinas e as citóquinas, tais como as interleucinas, os interferões (α. β ou δ) e o TNF. Outros agentes químoterapêuticos úteis no tratamento de desordens devido à proliferação anormal de células incluem, de modo não limitante, os agentes alquilantes. tais como as mostardas com azoto como a mecloretamina, a ciclofosfamida, o melfalan, e o clorambucil, sulfonatos de alquilo como o busulfano as nitroso-ureias como a carmustina, a lomustina, a semustina e a estreptozocina, os triazenos como a dacarbazina, os antimetabolitos como os análogos de ácido fólico, tal como o metotrexato, os análogos de pirimidina como o fluorouracilo e a citarabina, análogos de purinas como a mercaptopurina e a tioguanina, produtos naturais, tais como os alcaloides de vinca como a vinblastina. a vincristina e a vendesina, epipodofilotoxinas como o etopósido e o tenipósido, antibióticos como a dactinomicina, a daunorubicina, a doxorubicina, a bleomicina, a plicamicina e a mitomicina, enzimas como a L-asparaginase, agentes diversos como os complexos de coordenação de platina, tal como a cisplatina, as ureias substituídas tais como a hidroxiureia. os derivados de metil-hidrazina como a procarbazina, os supressores adrenocorticóides como o mitotano e a aminoglutimida, as hormonas e os antagonistas como os adrenocorticoesteróides, como a prednisona, as

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 23 progestinas como ο caproato de hidroxiprogesterona, o acetato de metoxiprogesterona e o acetato de megestrol, os estrogénios como o dietilestilbestroI e o etilnilestradiol, os anti-estrogénios como o tamoxifeno, androgenos como o propionato de testosterona e a fluoximesterona.

As doses utilizadas de acordo com o invento para a realização dos métodos são aquelas que permitem um tratamento profilático ou um máximo de resposta terapêutica. As doses variam de acordo com a forma de administração, o produto particular seleccionado e as características próprias do sujeito a tratar. Em geral, as doses são aquelas que são terapeuticamente eficazes para o tratamento de desordens devidas a uma proliferação celular anormal. Os produtos de acordo com o invento podem ser administrados tão frequentemente quanto o necessário para a obtenção do efeito terapêutico desejado. Certos doentes podem responder rapidamente a doses relativamente fortes ou fracas e depois terem necessidade de doses de manutenção fracas ou nulas. Geralmente, serão utilizadas doses fracas no início do tratamento e, se necessário, serão administradas doses cada vez mais fortes até à obtenção de um efeito óptimo. Para outros doentes pode ser necessário administrar doses de manutenção l a 8 vezes por dia, de preferência 1 a 4 vezes, de acordo com as necessidades fisiológicas do doente em causa. Também é possível que para certos doentes apenas seja necessário utilizar uma a duas administrações diárias.

Nos seres humanos, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,01 e 200mg/kg. Por via peritoneal, as doses estarão, em geral, compreendidas entre 0,1 e 100 mg/kg e, de preferência, entre 0,5 e 50 mg/kg e ainda mais especificamente entre 1 e 10 mg/kg. Para via intravenosa, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,1 e 50 mg/kg e, de preferência, entre 0,1 e 5 mg/kg e ainda mais especificamente entre 1 e 2 mg/kg. E evidente que para a escolha da dosagem mais adequada, deverão ser tidos em conta a via de administração, o peso do doente, seu estado de saúde geral, a sua idade e todos os factores que possam ter influência na eficiência do tratamento. O exemplo seguinte ilustra uma composição de acordo com o invento.

Exemplo São dissolvidos 40 mg do produto obtido no exemplo 1 em 1 cmJ de Emulphor EL 620 e em 1 cmJ de etanol e, depois, a solução é diluída com adição de 18 cm' de soro fisiológico. 24 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ A composição é administrada por perfusão durante 1 hora por introdução em soluto fisiológico.

Lisboa, f”T.

Por AVENTIS PH ARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 1/8 RF.TVINDIC AÇÕES 1 - Taxóides de fórmula geral:

Z-0 n ‘'S \ _/“VnΓν i iΛ OCOCH, (I)

ococ6h5 na qual: Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral: (Π) R.NH o ÕH na qual: Ri representa um radical benzoílo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R? representa: - um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo (eventualmente substituído em 4- com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo em que a porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono.

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 2/S - um radical fenilo ou α- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclicn aromático de 5 membros escolhido, de preferência, de entre os radicais furilo e tienilo, - ou um radical heterocíclico saturado com 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou vários radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R.3 representa um radical alquilo linear ou ramificado com l a 8 átomos de carbono, alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto. formilo, acilo, acilamino, aroílamino, alcoxicarbonilamino. amino. alquiiamino. dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, ou um heterociclo aromático com 5 membros e com um ou vários heteroátomos, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino. alquiiamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo. arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ou alcoxicarbonilo. sendo que entre os substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterocíclicos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais têm 1 a 4 átomos de carbono e os radicais alcenilo e alcinilo têm 2 a 8 átomos de carbono e os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, R4 representa um radical hidroxi ou um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alciniloxi com 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi cuja porção alcanoílo tem 2 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcenoíloxi cuja porção alcenoílo tem 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcinoíloxi cuja porção alcinoílo tem 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcoxiacetilo cuja porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiltioacetilo cuja porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiloxicarboniloxi cuja porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, estando estes radicais, eventualmente, substituídos

86 334 EP 0 885 208 / PT 3/8 com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou N.N-dialquilcarabamoílo em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono ou forma com o átomo de azoto ao qual está ligado um radical heterocíclico saturado com 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de oxigénio, enxofre ou azoto eventualmente substituído com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ou então R4 representa um radical Ν,Ν-dialquilcarbamoíloxi cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, benzoíloxi ou heterociclilcarboniloxi em que a porção heterocíclica representa um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros com um ou vários heteroátomos escolhidos de entre os átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, R5 representa um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, alciniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalceniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi. alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono ou forma com o átomo de azoto ao qual está ligado um radical heterocíclico saturado com 5 ou 6 membros e, eventualmente, um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de oxigénio, enxofre ou azoto eventualmente substituído com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono.
2 - Taxóides de acordo com a reivindicação 1. nos quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual R| representa um radical bonzoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa um radical um radical terc-butilo e R;, representa um radical alquilo com l a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou trifluorometilo ou um radical 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical hidroxi ou um radical alquiloxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e R5 representa um radical alquiloxi linear ou ramificado com l a 6 átomos de carbono. 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 4/8
3 - Taxóides de acordo com a reivindicação 1, nos quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual Ri representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo. tenilo. 2-furilo. 3-furilo. 2-tieniln ?-tieni!o, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo, R4 representa um radical hidroxi ou um radical metoxi e R5 representa um radical metoxi.
4 - Processo de preparação de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, no qual Z representa um radical de fórmula geral (II) caracterizado por se esterificar um produto de fórmula geral:

na qual R4 e R5 são definidos como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, podendo, além disso, R4 representar um grupo protector da função hidroxi escolhido de entre os radicais alcoxiacetilo, através de um ácido de fórmula geral:

0-R_ na qual R] e R3 são definidos como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, ou então R^ representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, ou então R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros ou um derivado deste ácido para a obtenção de um éster de fórmula geral: (V)

0-R-.

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 5/8

na qual R|, R3, R4, R5, Ro e R7 são definidos como anteriormente e, depois, substituição dos grupos protectores representados por R- e/ou R(, e R7 por átomos de hidrogénio e eventualmente o radical R4 por um radical hidroxi.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a esterificação ser efectuada através de um ácido de fórmula geral (IV) na presença de um agente de condensação e de um agente de activação num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a esterificação ser efectuada através de um ácido de fórmula geral (IV) na forma de anidrido simétrico operando na presença de um agente de activação num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a esterificação ser efectuada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) na forma de halogeneto ou na forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ, na presença de uma base operando num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por os grupos protectores R7 e/ou R<, e R7 serem substituídos por átomos de hidrogénio, operando de acordo com a sua natureza, do modo seguinte: 1) quando R<, representa um átomo de hidrogénio e RT representa um grupo protector da função hidroxi, substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio através de um ácido inorgânico ou orgânico, utilizado só ou em mistura operando num solvente orgânico escolhido de entre os álcoois, éteres, ésteres, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos ou nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, 2) quando Ró e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros de fórmula geral: (VI) R, R,

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 6/8 na qual Ri é definido como anteriormente, R8 e Ro iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e a porção arilo representa um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alr.nvi com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi com l a 4 átomos de carbono, ou então R8 representa um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo e R<> representa um átomo de hidrogénio, ou então Rs e Ro formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um ciclo com 4 a 7 membros, substituição do grupo protector formado por Rô e R7 por átomos de hidrogénio operando de acordo com os significados de Rh Rg e R9, do modo seguinte: a) quando R| representa um radical terc-butoxicarbonilo, R8 e R9 iguais ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo ou arilo, ou então R8 representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então Rs e R9 formam em conjunto um ciclo com 4 a 7 membros, tratamento do éster de fórmula geral (V) com um ácido inorgânico ou orgânico eventualmente num solvente orgânico, tal como álcool para originar o produto de fórmula aeral: (VII) O OCOCH, ccoc5h5 na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente. são acilados através de cloreto de benzoílo no qual o núcleo fenilo está eventualmente substituído com cloreto de tenoílo, cloreto de furoílo ou com um produto de fórmula geral: R2-O-CO-X (VIII) na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo ou um resíduo -0-R2 ou -0-C0-0-R2, para a obtenção de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3 no qual Z representa um radical de fórmula geral (II),

'/H = H-N O

Z.-O

O-R- 86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 7/8 b) quando R| representa um radical benzoilo eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R20-C0- no qual R2 é definido como anteriormente, Rs representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi com l a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou vários radicais alcoxi com 1 a 4 átomos Ho carbono e Rv representa um átomo de hidrogénio, a substituição do grupo protector formado por Ró e R- por átomos de hidrogénio é efectuada na presença de um ácido inorgânico ou orgânico utilizado só ou em mistura em quantidade estequeomética ou catalítica, operando num solvente orgânico escolhido de entre álcoois, éteres, esteres, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C.
9 - Processo de preparação de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, no qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) caracterizado por se fazer reagir com um produto de fórmula geral: RVX. (IX) na qual R4 é RVO é igual a R4 definido como numa das reivindicações 1, 2 ou 3 e Xi representa um átomo de halogéneo num produto de fórmula geral: (X) na qual R5 é definido como numa das reivindicações 1, 2 ou 3 e Zi representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função hidroxi ou um radical de fórmula geral: (XI) na qual Ri e R3 são definidos como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, ou então R^ representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, ou

86 334 ΕΡ Ο 885 208 / ΡΤ 8/8 então R<j e Ry formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros e, depois, substituição eventual dos grupos protectores representados ou transportados por Zi nas condições descritas na reivindicação 8.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9. caracterizado por se fazer reagir o produto de fórmula geral (IX) com o produto de fórmula geral (X), após metalação da função hidroxi na posição 10 através de um hidreto de metal alcalino, de um amideto de metal alcalino ou de um alquileto de metal alcalino, operando num solvente orgânico escolhido de entre dimetilformamida ou tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C.
11 - (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-εροχί-1 β, 1 Oot-di-hidroxi-^-metoxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo.
12 - (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7p,10a-dimetoxi-9-oxo-l 1 -taxen- 13ct-ilo.
13 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, no qual Z representa um radical de fórmula geral (II) em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e, eventualmente, um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
14 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com a reivindicação 11. em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e, eventualmente, um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
15 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com a reivindicação 12, em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e, eventualmente, um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos. Lisboa, Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -

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