PT874838E - Novos taxoides sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
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Description
86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ
DESCRICÀO “Novos taxóides, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção refere-se a novos taxóides de fórmula geral: Z-0
(I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral: r,^nh o
R3 a ÕH na qual:
Ri representa um radical benzoílo, eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa: um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfoliiio, 1-pipeiazinilo (eventualmcntc substituído cm -4
86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ 2 com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou com um radical fenilalquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, - um radical fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros, escolhido de preferência entre os radicais furilo ou tienilo, - ou um radical heterocíclico saturado contendo 4 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um ou vários radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, ou um heterocíclico aromático possuindo 5 membros e contendo um ou vários heteroátomos idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituído com um ou vários substituintes idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo ou alcoxicarbonilo, entendendo-se que nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterocíclicos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo. R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alceniloxi contendo 3 a 6 3 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi, cuja parte alcanoílo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcenoíloxi, cuja parte alcenoílo contém 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcinoíloxi, cuja parte alcinoílo contém 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalcanoíloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxiacetilo cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiltioacetilo cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiloxicarboniloxi cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto à qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou então R4 representa um radical carbamoíloxi, alquilcarbamoíloxi cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoíloxi, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzoíloxi ou heterociclilcarboniloxi no qual a parte heterocíclica representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo um ou vários heteroátomos seleccionados de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto. O pedido de patente EP 600517 descreve derivados de paclitaxel modificado na posição 6 e 7 pela presença de uma ligação dupla ou de dois grupos hidroxilo. O pedido de patente FR 2 698 871 descreve taxóides modificados na posição 7-8 pela presença de uma porção ciclopropilo.
De preferência, os radicais arilo que podem ser representados por R3 são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituídos com um 011 vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, entendendo-se que os radicais alquilo e as porçOes alquilo dos outros
86 371
ΕΡ Ο 874 838/PT radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono, que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo.
De preferência, os radicais heterocíclicos que podem ser representados por R3 são radicais heterocíclicos aromáticos possuindo 5 membros e contendo um ou vários átomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre, eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, acilamino cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, acilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo cuja parte arilo contém 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoílo, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo cuja parte alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono.
De preferência, o radical R4 representa um radical hidroxi ou um radical alcoxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um radical alcanoíloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, um radical carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, Ν,Ν-dietilcarbamoílo, N-pirrolidinocarbonilo, ou N-piperidinocarbonilo.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II), na qual Ri representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais idênticos ou diferentes seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro) e os radicais alquilo (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alcoxicarbonilamino (terc-butoxicarbonilamino) ou trifluorometilo ou um radical 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical hidroxi ou um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um radical alcanoíloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono. 86 371 ΕΡ Ο 874 838/ΡΤ 5
Ainda mais particularmente, a presente invenção refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (Π), na qual Ri representa um radical benzoílo ou um radical R2-0-C0-, no qual R2 representa um radical terc-butilo, e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-furilo, 3-fiirilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical hidroxi, metoxi ou acetoxi.
Os produtos de fórmula geral (I), na qual Z representa um radical de fórmula geral (II), apresentam propriedades anti-tumorais e anti-leucémicas notáveis.
De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por aquecimento, em presença de um agente de activação tal como um halogeneto de metal alcalino (cloreto de sódio) ou um nitreto de metal alcalino (nitreto de sódio) ou de um sal de amónio ou de sílica, de um produto de fórmula geral:
OH
(ΠΙ)
OCOCSHS na qual R4 é definido como anteriormente e Zi representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:
O-R7 na qual Ró representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função hidroxi, ou então R« e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros, para sc obter um produto dc fórmula geral: 6 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ
na qual Ζι e R4 são definidos como anteriormente, seguido eventualmente pela substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio.
Geralmente, a reacção de eliminação é efectuada operando num solvente orgânico seleccionado de entre os éteres (tetra-hidrofurano, éter di-isopropílico, éter metil-terc-butílico), os nitrilos (acetonitrilo) os hidrocarbonetos alifáticos halogenados (dicloroetano) ou os ésteres alifáticos (acetato de etilo) tomados isoladamente ou em mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
De preferência, Re representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, ou então R^ e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros.
Quando Rô representa um átomo de hidrogénio, R7 representa de preferência um radical metoximetilo, 1-etoxietilo, benziloximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, β-trimetilsililetoximetilo, benziloxicarbonilo ou tetra-hidropiranilo.
Quando R$ e R7 formam em conjunto um heterociclo, este é de preferência um ciclo oxazolidina eventualmente mono-substituído ou gem-dissubstituído na posição 2. A substituição dos grupos protectores R7 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio pode ser efectuada, de acordo com a sua natureza, da maneira seguinte: 1) quando R^ representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, a substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio efectua-se por meio de um ácido mineral (ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fluorídrico), ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido Uifluoromelaiiossulfónico, ácido 86 371
ΕΡ Ο 874 838/PT 7 p-toluenossulfónico), utilizado isolado ou em mistura, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, os hidrocarbonetos aromáticos ou os nitrilos, a tuna temperatura compreendida entre -10 e 60°C, ou por meio de uma fonte de iões fluoreto, tal como um complexo de ácido fluorídrico-trietilamina, ou por hidrogenação catalítica. 2) quando Ré e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros e, mais particularmente um ciclo oxazolidina de fórmula geral:
(VI) na qual Ri é definido como anteriormente, Rs e R<>, idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e a parte arilo representa, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então Rs representa um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo, tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo, tal como triclorometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então Rs e Rg formam, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo possuindo 4 a 7 membros, a substituição do grupo protector formado por Ré e R7 por átomos de hidrogénio pode ser efectuada, de acordo com os significados de Ri.Rb e R9, da seguinte maneira: a) quando Ri representa um radical terc-butoxicarbonilo, Rg e R9 , idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo (benzilo) ou arilo (fenilo) ou então Rs representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio ou então Rs e R9 formam em conjunto um ciclo possuindo 4 a 7 membros, o tratamento do éster de fórmula geral (V) por um ácido mineral ou orgânico, eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool, conduz ao produto de fórmula geral:
8 86 371 ΕΡ Ο 874 838/PT Ο
(νπ)
J OCOCeH3 na qual R3 e R4 são definidos como anteriormente, o qual é acilado por meio de cloreto de benzoílo, no qual o anel fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo, de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral: t (VIII)
R2-O-CO-X na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo (flúor, cloro) ou um resto -O-R2 ou -O-CO-O-R2, para se obter um produto de fórmula geral (I), na qual Z representa um radical de fórmula geral (II).
De preferência, 0 produto de fórmula geral (V) é tratado por ácido fórmico, a uma temperatura próxima de 20°C, para fornecer o produto de fórmula geral (VII).
De preferência, a acilação do produto de fórmula geral (VII) por meio de um cloreto de benzoílo, no qual o radical fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo ou de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral (VIII), é efectuada num solvente orgânico inerte seleccionado de entre os ésteres, tais como o acetato de etilo, o acetato de isopropilo ou o acetato de n-butilo e os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o diclorometano ou o 1,2-dicloroetano, em presença de uma base mineral tal como o bicarbonato de sódio ou orgânica tal como a trietilamina. A reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 20°C. b) quando Ri representa um radical benzoílo, eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R2O-CO-, no qual R2 é definido como anteriormente, Re representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou vários radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e R9 representa um átomo de hidrogénio, a substituição do grupo protector formado por R* e R7 por átomos dc hidrogénio cfcctua-sc em presença de um ácido mineral (ácido clorídrico, 86 371
ΕΡ Ο 874838/PT 9 ácido sulfurico) ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico), utilizado isolado ou em mistura em quantidade cstcquiomctrica ou catalítica, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, de preferência entre 15 e 30°C. O produto de fórmula geral (ΙΠ), na qual R» representa um radical hidroxi, pode ser obtido por acção de um derivado do ácido trifluorometanossulfónico tal como o anidrido ou a N-feniltrifluorometanossulfonimida, num solvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto alifático, eventualmente hidrogenado como o diclorometano, operando em presença de uma base orgânica tal como a piridina ou uma amina alifática terciária como a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre -50°C e 20°C, sobre um produto de fórmula geral:
OH
(IX) na qual Zi é definido como anteriormente. O produto de fórmula geral (IX) pode ser obtido a partir de um produto de fórmula geral: O-Troc
OCOC6H5 10 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ na qual Ζι é definido como anteriormente e Troe representa o radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, por acção de zinco, eventualmente associado a cobre, em presença de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C ou por meio de um ácido mineral ou orgânico, tal como o ácido clorídrico ou o ácido acético, em solução num álcool alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono ou num éster alifático, tal como o acetato de etilo, o acetato de isopropilo ou o acetato de n-butilo, em presença de zinco eventualmente associado a cobre. O produto de fórmula geral (X), no qual Z\ representa um radical fórmula geral (IV) na qual Ri e R3 são definidos como anteriormente, ou então R<j representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi ou então R$ e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros, pode ser obtido por esterificação do produto de fórmula: O-Troc
(XI) na qual Troe é definido como anteriormente, por meio de um ácido ou de um derivado desse ácido de fórmula geral: *1
(ΧΠ) R3^ Y OH Õ-R, na qual Ri e R-t são definidos como anteriormente e R6 e R7 são definidos como acima. A esterificação por meio de um ácido de fórmula geral (XII) pode ser efectuada em presença de um agente de condensação (carbodiimida, carbonato reactivo) e de um agente de activação (aminopiridinas), num solvente orgânico (éter, éster, cetonas, nitrilos, 11 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos), a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C. A esterificação pode também ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (ΧΠ) sob a forma de anidrido simétrico, operando em presença de um agente de activação (aminopiridinas), num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos), a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C. A esterificação pode também ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (ΧΠ) sob a forma de halogeneto ou sob a forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ, na presença de uma base (amina alifática terciária), operando num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos), a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C. O produto de fórmula (XI) pode ser obtido nas condições descritas no pedido internacional PCT WO 94/01425. O produto de fórmula geral (III), no qual R4 representa um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi cuja parte alcanoílo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcenoíloxi, cuja parte alcenoílo contém 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcinoíloxi, cuja parte alcinoílo contém 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalcanoíloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxiacetilo cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiltioacetilo cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiloxicarboniloxi cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto à qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e, eventualmente, um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um 12 80 371 ΕΡ 0 874 838 / PT radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou então R» representa um radical carbamoíloxi, alquilcarbamoíloxi cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou dialquilcarbamoíloxi de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou um radical benzoíloxi ou heterociclilcarboniloxi, no qual a parte heterocíclica representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, contendo um ou vários heteroátomos seleccionados de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto e Z\ é definido como anteriormente, pode ser obtido a partir de um produto de fórmula geral (III), na qual Z\ é definido como anteriormente e R4 representa um radical hidroxi, por acção de um produto de fórmula geral: RVY (XIII) na qual R’4 é tal que R'4-Ο- é idêntico a R4 como definido anteriormente e Y representa um grupo removível, tal como um átomo de halogéneo ou um radical alquilsulfonilo ou arilsulfonilo ou, quando R’4 representa o resto de um ácido carboxílico, tal como um radical alcanoíloxi, um radical -O-R’4.
Geralmente, a acção de um produto de fórmula geral (ΧΙΠ) sobre o produto de fórmula geral (III), definido acima, é efectuada, após metalação eventual da função hidroxi em 10, por meio de um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, de um amideto de metal alcalino tal como di-isopropilamideto de lítio ou de um alquileto de metal alcalino tal como o butil-lítio, operando num solvente orgânico tal como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre -30 e 50°C, seguida eventualmente pela substituição do grupo protector da função hidroxi nas condições descritas anteriormente. O produto de fórmula geral (III) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio pode ser obtido a partir de um produto de fórmula geral (III), na qual R4 representa um radical hidroxi, nas condições descritas por exemplo, nos pedidos internacionais PCT WO 93/06093 ou WO 94/11547, ou por transformação do radical hidroxi representado por R* em ditiocarbonato, seguida peia redução do produto obtido por meio de um hidreto de trialquilestanho, ou ainda por redução em presença de iodeto de samário.
Os novos produtos de fórmula geral (I) obtidos pela prática dos processos de acordo com a invenção podem ser purificados de acordo com os métodos conhecidos, tais como a cristalização ou a cromatografia.
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ΕΡ 0 874 838 / PT 13
Os produtos de fórmula geral (I), na qual Z representa um radical de fórmula geral (Π), apresentam propriedades biológicas notáveis.
In vitro, a medição da actividade biológica é efectuada sobre a tubulina extraída de cérebro de porco, pelo método de M.L.Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 70, 765-768 (1973). O estudo da despolimerização dos microtubulos em tubulina é efectuado de acordo com o método de G. Chauvière et al., C. R. Acad. Sei., 293, série II, 501-503 (1981). Neste estudo, os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) revelaram-se pelo menos tão activos como o taxol e o Taxotere.
In vivo, os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II), revelaram-se activos no ratinho enxertado com o melanoma BI6, em doses compreendidas entre 1 e 10 mg/kg por via intraperitoneal, bem como sobre .outros tumores líquidos ou sólidos.
Os novos produtos possuem propriedades anti-tumorais e, mais particularmente, uma actividade sobre os tumores que são resistentes ao Taxol® ou ao Taxotere®. Esses tumores compreendem os tumores do cólon que têm uma expressão elevada do gene mdr 1 (gene de resistência multi-drogas). A resistência multi-drogas é um termo habitual que se refere à resistência de um tumor a diferentes produtos de estruturas e mecanismos de acção diferentes. Os taxóides são geralmente conhecidos por serem fortemente reconhecidos por tumores experimentais tais como o P388/DOX, uma linha celular seleccionada pela sua resistência à doxorubicina (DOX) que expressa mdr 1.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. EXEMPLO 1
Uma suspensão de 120 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a,10P-diacetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,19-di-hidroxi-9-oxo-7P-trifluorometanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo e de 143 mg de cloreto de sódio numa mistura de 2 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e de 10 cm3 de acetonitrilo anidro, mantida sob atmosfera de órgon, é levada a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é filtrada sobre frita de vidro, o resíduo sólido é lavado com 10 cm3 de acetato de etilo e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 30°C. Obtêm-se assim 90 mg de um merengue cor de marfim que é purificado por cromatografia preparativa sobre camada fina de sílica [placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm; 14 86 371 ΕΡ Ο 874 838/ΡΤ colocadas em solução em diclorometano], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto pretendido por uma mistura de metanol-diclorometano (25-75 em volume), fillraçao sobre frita de vidro seguida de evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 30°C, obtêm-se 65 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4α, 10P-diacetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 P-hidroxi-9-oxo-19-nor-7,ll-taxadien-13a-ilo sob a forma de merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de RMN. !H (600 MHz; CDCb; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,15 (s, 3H: CH3); 1,38 (s, 3H: CH3); 1,42 (s, 9H: C(CH3)3); 1,72 (s, 3H: CH3); 1,95 (s, 1H: OH); 2,00 e de 2,40 a 2,60 (respectivamente dd e mt, J = 15 e 3, 1H cada um: CH2 em 14); 2,23 (s, 3H: COCH3); 2,27 (s, 3H: COCH3); 2,52 (AB limite, Jab = 17, 1H cada um: CH2 em 6); 3,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H em 3); 4,20 e 4,30 (2 d, J = 8, 1H cada um: CH2 em 20); 4,25 (s largo, 1H: OH em 2’); 4,64 (mt, 1H: H em 2’); 4,90 (s largo, 1H: H em 5); 5,37 (d largo, J = 10, 1H: H em 3’); 5,58 (d, J = 7,5, 1H: H em 2); 5,67 (d, J = 10, 1H: CONH); 6,00 (dd, J = 6 e 3, 1H: H em 13); 6,21 (mt, 1H: H em 7); 6,35 (s, 1H: H em 10); 7,30 (t, J = 7,5, 1H: H em para do aromático em 3’); 7,38 (t, J = 7,5, 2H: H em meta do aromático em 3’); 7,47 (d, J = 7,5, 2H: H em orto do aromático em 3’); 7,48 (t, J = 7,5, 2H: OCOCeHs H em meta); 7,60 (t, J = 7,5, 1H: OCOC6H5 H em para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H: OCOC6H5 H em orto). O (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a,10p-diacetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-ip,19-di-hidroxi-9-oxo-7p-trifluorometanosulfoniloxi-1 l-taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma solução de 147 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4α, 10p-diacetoxi-2a-benzoíloxi-5 P,20-epoxi-1P, 19-di-hidroxi-9-oxo-7P-trifluorometanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo em 10 cm3 de uma solução 0,1 N de etanol clorídrico é mantida sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C, durante 5 horas sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional é então diluída com 50 cm3 de acetato de etilo, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio e 5 cm3 de água destilada. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 3 vezes 15 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre frita de vidro e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é purificado por cromatografia preparativa sobre camada fina de sílica [4 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254; espessura 0,5 mm; colocadas em solução em diclorometano], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volume). 15 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ
Após eluição da zona correspondente ao produto principal por uma mistura de metanol-diclorometano (25-75 em volume), filtração sobre frita de vidro e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 120 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4α,10β-diacetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-^,19-di-hidroxi-9-oxo^-trifluorometanosulfomloxi-11 -taxen-13a-ilo, sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de RMN. 'H (300 MHz; CDCb; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,24 (s, 3H: CH3); 1,37 (s, 3H: CH3); 1,37 (s, 9H: C(CH3)3); 1,87 (s, 1H: OH em 1); de 2,00 a 2,25 (mt, 2H: CH2 em 14); 2,03 (s, 3H: CH3); de 2,10 a 2,40 e 2,85 (2 mt, 1H cada um: CH2 em 6); 2,25 (s, 3H: COCH3); 2,45 (s, 3H: COCH3); 2,45 (t, J = 6,5, 1H: OH em 19); 3,37 (d, J = 6, 1H: OH em 2’); 3,95 (d, J = 7, 1H: H em 3); 4,40 (AB limite, J =* 9, 2H: CH2 em 20); 4,65 (mt, 1H: H em 2’); 4,75 e 4,90 (2 dd, J = 13 e 6,5, 1H cada um: CH2 em 19); 4,97 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,27 (d largo, J = 10, 1H: H em 3’); 5,39 (d, J = 10,1H: CONH); 5,48 (dd, J = 10 e 8, 1H: H em 7); 6,19 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 6,65 (d, J = 7, 1H: H em 2); 6,66 (s, 1H: H em 10); de 7,30 a 7,45 (mt, 5H: H aromáticos em 3’); 7,52 (t, J = 7,5, 2H: OCOCôH5 H em meta); 7,65 (t, J = 7,5, 1H: OCOCgHs Η em para); 8,15 (d, J = 7,5, 2H: OCOCôHs H em orto). A uma solução de 280 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5β,20-εροχΐ-Ιβ,ΙΟβ,19-tri-hidroxi-9-oxo-7P-trifluorometanossulfoniloxi-l l-taxen-13cx-ilo em 5 cm3 de piridina anidra, mantida sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se sucessivamente 15 mg de 4-(N,N’-dimetil)aminopiridina e em seguida 0,07 cm3 de anidrido acético. Após 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 0,07 cm3 de anidrido acético. Duas horas mais tarde adicionam-se de novo 0,07 cm3 de anidrido acético. Após 2,5 horas a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se de novo 0,07 cm3 de anidrido acético. Após 2,5 horas a uma temperatura próxima de 20°C, o meio reaccional é diluído com 25 cm3 de acetato de etilo e 5 cm3 de água destilada. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 3 vezes 5 cm de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre frita de vidro e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 287 mg de um merengue cor de marfim que é purificado por cromatografia preparativa sobre camada fina de sílica [4 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254; espessura 0,5 mm; colocadas em solução em diclorometano], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto principal por uma mistura de metanol-diclorometano (25-75 em volume), filtração sobre frita de vidro e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se
86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ 16 147 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4α, 10P-diacetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β, 19-di-hidroxi-9-oxo-7P-tri-fluorometanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de RMN. 'H (400 MHz; CDCI3; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,34 (s, 3H: CH3); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,82 (s, 1H: OH em 1); 1,91 (mf, 3H: COCH3); 2,02 e 2,06 (2 dd, J = 15 e 8,5, 1H cada um: 0¾ em 14); 2,24 e 2,82 (2 mt, 1H cada um: CH2 em 6); 2,24 (s, 3H: COCH3); 2,40 (t, J = 7, 1H: OH em 19); 3,84 (s, 3H: ArOCH3); 3,85 (d, J = 7, 1H: H em 3); 4,30 e 4,37 (2 d, J = 8, 1H cada um: CH2 em 20); 4,58 (d, J = 5, 1H: H em 2’); 4,71 e 4,83 (2 dd, J = 13 e 7, 1H cada um: CH2 em 19); 4,90 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,45 (dd, J = 10,5 e 7, 1H: H em 7); 5,45 (mf, 1H: H em 3’); 6,07 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 6,40 (mf, 1H: H em 5’); 6,54 (s, 1H: H em 10); 6,61 (d, J = 7, 1H: H em 2); 6,94 (d, J = 8, 2H: H aromáticos em orto do OCH3); de 7,30 a 7,45 (mt, 7H: H aromáticos em 3' e H aromáticos em meta do OCH3); 7,51 (t, J = 7,5, 2H: OCOC(,H5 H em meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: OCOCôHs H em para); 8,07 (d, J = 7,5, 2H: OCOCr,H5 H em orto). A uma suspensão de 3,3 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,10p,19-tetra-hidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-ilo e de 1,5 g de crivos moleculares activados de 4Á em 60 cm3 de diclorometano anidro e 0,97 cm3 de piridina anidra, mantida sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de -35°C, adiciona-se gota a gota 1,26 cm3 de anidrido trifluorometanossulfónico. Após uma hora a uma temperatura próxima de 0°C, a mistura reaccional é arrefecida a uma temperatura próxima de -10°C, diluída com 20 cm3 de água destilada e filtrada sobre frita de vidro guarnecida com celite. Após lavagem da frita de vidro com 20 cm3 de diclorometano e decantação do filtrado, a fase orgânica é lavada com 2 vezes 25 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre frita de vidro e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 3,2 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre sílica (0,043-0,060 mm) contida numa coluna de 2,5 cm de diâmetro e 30 cm de altura, eluindo com 1 litro de diclorometano e depois com uma mistura de nietanol-dicloromctano (1-99 cm volume), recolhendo fraeções de 15 cm3. As fraeções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 1,35 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-εροχί-1 β,ΙΟβ,19-tri-hidroxi-9-oxo^-trifluorometanossulfoniloxi-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes:
86 371 ΕΡ Ο 874 838/ΡΤ 17 espectro de RMN. ‘Η (300 ΜΗζ; CDCI3; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,08 (s, 9H: C(CH3)3); 1,23 (s, 6H: CH3); 1,56 (s, 3H: CH3); 1,78 (s, 1H: OH em 1); 1,93 (mf, 3H: COCH3); de 1,85 a 2,15 e 2,76 (2 mts, 1H cada um: CH2 em 6); de 1,85 a 2,15 e 2,20 (respectivamente mt e dd, J = 16 e 9 Hz, 1H cada um: CH2 em 14); 2,48 (t, J = 6 Hz, 1H: OH em 19); 3,82 (s, 3H: ArOCH3); 3,90 (d, J = 7, 1H: H em 3); 3,96 (s largo, 1H: OH em 10); 4,30 e 4,45 (2 d, J = 9, 1H cada um: CH2 em 20); 4,58 (d, J = 5, 1H: H em 2’); 4,75 e 4,86 (2 dd, J = 13 e 6, 1H cada um: CH2 em 19); 4,91 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,30 (s largo, 1H: H em 10); 5,40 (d, J = 11 e 8, 1H: H em 7); 5,45 (mf, 1H: H em 3’); 6,15 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 6,40 (mf, 1H: H em 5’); 6,58 (d, J = 7, 1H: H em 2); 6,95 (d, J = 8, 2H: H aromáticos em orto do OCH3); de 7,25 a 7,45 (mt, 7H: H aromáticos em 3' e H aromáticos em meta do OCH3); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: OCOCôHs H em meta); 7,66 (t, J = 7,5, 1H: 0000¾ H em para); 8,06 (d, J = 7,5, 2H: OCOCeHj H em orto). A uma suspensão de 4,4 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip*hidroxi-9-oxo-7p,10p,19-tris(2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi)-l l-taxen-13a-ilo e 4,88 g de zinco em pó em 40 cm3 de acetato de etilo, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adiciona-se gota a gota 1,03 cm3 de ácido acético. Após 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é levada a uma temperatura próxima de 40°C e adicionam-se 4,88 g de zinco em pó e 1,03 cm3 de ácido acético. Após 1 hora a uma temperatura próxima de 40°C, a mistura reaccional é arrefecida até uma temperatura próxima de 20°C, diluída com 200 cm3 de acetato de etilo e 100 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio e filtrada sobre frita de vidro guarnecida de celite. Após lavagem da frita de vidro com 75 cm3 de acetato de etilo e decantação do filtrado, a fase orgânica é lavada com 4 vezes 100 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre frita de vidro e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 3,3 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,10p,19-tetra-hidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: espectro de RMN. ’H (300 MHz; CDCI3; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,22 (s, 3H: CH3); 1,24 (s, 3H: CH3); 1,52 (s, 3H: CH3); 1,67 (s, 1H: OH em 1); 1,85 (mf, 3H: COCH3); de 1,85 a 2,10 e 2,68 (2 mt, 1H cada um: CH2 6); de 1,85 a 2,10 e 2,14 (respectivamente mt e dd, J = 16 e 9, 1H cada um: CH2 em 14); 2,68 (d, J = 10, 1H: OH em 7); 3,21 (dd, J = 8 e 5, 1H: OH em 19); 3,80 (d, J = 7,1H: H em 3); 3,83 (s, 3H: ArOCH3); 4,02 (s largo, 1H: OH em 10); 4,02 e 18 18
86 371
ΕΡ Ο 874 838/PT 4,30 (2 d, J = 9, 1H cada um: CH2 em 20); 4,28 (mt, 1H: H em 7); 4,57 (d, J = 5, 1H: H em 2’); 4,71 e 4,80 (2 dd, respectivamente J = 13 e 5 e J = 13 e 8, 1H cada um: CH2 em 19); 4,94 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,20 (s largo, 1H: H em 10); 5,42 (mf, 1H: H em 3’), 5,80 (d, J = 7, 1H: H em 2); 6,14 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 6,39 (mf, 1H: H em 5’); 6,94 (d, J = 8, 2H: H aromáticos em orto do 0CH3); de 7,25 a 7,45 (mt, 7H: H aromáticos em 3' e H aromáticos em meta do OCH3); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: OCOCóHs H em meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: OCOC6H5 H em para); 8,03 (d, J = 7,5, 2H: OCOCôHs H em orto). A uma solução de 10,86 g de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-lp-hidroxi-9-oxo-7P,10p,19-tris(2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi)-l 1-taxeno e 5,19 g de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxílico-(2R,4S,5R) em 150 cm3 de acetato de etilo, mantida sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se, sucessivamente 3,3 g de diciclo-hexilcarbodi-imida e depois 0,366 g de 4-(N,N’-dimetil)aminopiridina. Após 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a suspensão obtida é filtrada sobre frita de vidro. Após lavagem da frita de vidro com 50 cm3 de acetato de etilo, o filtrado é diluído com 100 cm3 de acetato de etilo, lavado com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, depois com 4 vezes 100 cm3 de água destilada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado sobre frita de vidro e depois concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 15,7 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidina-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l p-hidroxi-9-oxo-7P,10P,19-tris(2,2,2-tricloroetoxicarbo-niloxi)-l l-taxen-13a-ilo, sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: espectro de RMN. 'Η (400 MHz; CDCI3; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,06 (s, 9H: C(CH3)3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,33 (s, 3H: CH3); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,86 e 2,65 (2 mt, 1H cada um: CH2 6); 1,92 (s, 3H: COCH3); 2,07 e 2,26 (2 dd, J = 15,5 e 9, 1H cada um: CH2 em 14); 3,84 (s, 3H: ArOCH3); 3,94 (d, J = 7, 1H: H em 3); 4,17 e 4,34 (2 d, J = 9, 1H cada um: CH2 em 20); 4,58 (d, J = 5, 1H: H em 2’); 4,61 e 4,93 (2 d, J = 12, 1H cada um: COOCH2CCl3); 4,75 e 4,81 (2 d, J = 12, 1H cada um: COOCH2CCl3); 4,75 e 4,99 (2 d, J = 12, 1H cada um: COOCH2CCl3); 4,92 (d largo, J = 10,1H: H em 5); 5,43 (d, J = 5, 1H: H em 3’); 5,43 (AB limite, J = 10,5, 2H: CH2 cm 19); 5,58 (dd, J = 10,5 c 7, 1H: H cm 7); 6,13 (t largo, J = 9, 1H: H cm 13); 6,20 (s, 1H: H em 10); 6,38 (s, 1H: H em 5’); 6,39 (d, J = 7, 1H: H em 2); 6,94 (d, J = 8, 2H: H aromáticos em orto do OCH3); de 7,25 a 7,45 (mt, 7H: H aromáticos em 3' e H aromáticos em meta do OCH3); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: OCOC6H5 H em meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H: OCOC6H5 H em para); 8,04 (d, J = 7,5, 2H: OCOC6H5 H em orto). 19 ( 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ EXEMPLO 2
Uma suspensão de 187,3 mg de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4oc-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β, 1 Οβ, 19-tri-hidroxi-9-oxo-7β-trifluoΓometanossulfoniloxi-ll-taxen-13α-ilo, 112 mg de crivos moleculares de 4Ã activados e de 171 mg de cloreto de sódio numa mistura de 1,7 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e de 6,8 cm3 de acetonitrilo anidro, mantida sob atmosfera de árgon, é levada a refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é filtrada sobre frita de vidro, o resíduo sólido é lavado com 10 cm3 de acetonitrilo e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é purificado por cromatografia preparativa sobre camada fina de sílica [4 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm; colocadas em solução em diclorometano], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (3-97 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto pretendido por uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre frita de vidro e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 55 mg de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-^,l(^-di-hidroxi-9-oxo-19-nor-7,ll-taxadien-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas caracteristicas são as seguintes: espectro de RMN. 'H (400 MHz; CDCI3; δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,13 (mf, 9H: C(CH3)3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,31 (s, 3H: CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,83 (s, 6H: CH3 e COCH3); 1,90 e 2,43 (2 dd, respectivamente J = 16 e 6 e J = 16 e 10, 1H cada um: CH2 em 14); 1,95 (s, 1H: OH em 1); 2,45 e 2,60 (2 d largos, J = 18, 1H cada um: CH2 em 6); 3,40 (d largo, J = 8, 1H: H em 3); 3,78 (mf, 1H: OH em 10); 4,10 e 4,26 (2 d, J = 8, 2H: CH2 em 20); 4,56 (d, J = 6, 1H: H em 2’); 4,88 (s largo, 1H: H em 5); 5,19 (mf, 1H: H em 3’); 5,19 (s, 1H: H em 10); 5,50 (d, J = 8, 1H: H em 2); 6,03 (dd, J = 10 e 6, 1H: H em 13); 6,27 (mt, 1H: H em 7); 7,35 (mt, 5H: H aromáticos em 3’); 7,48 (t, J = 7,5, 2H: OCOC6H5 H em meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H: OCOCôHs H em para); 8,08 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H em orto). O (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidina-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-1 β, 10p-di-hidroxi-9-oxo-19-nor-7,11 -taxadien-13a-ilo, tratado por ácido fórmico a 20°C, fornece (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-εροχϊ-1 β, 10β^ί-1^Γθχί-9-οχο-19-nor-7,11 -taxadien- 13 α-ilo que reage com o dicarbonato de di-terc-butilo em presença de hidrogenocarbonato de
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ΕΡΟ 874 838/PT sódio em diclorometano a 20°C e fornece o (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β, 10P-di-hidroxi-9-oxo-19-nor- 7.11 -taxadien-13a-ilo. O (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidina-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,10p,19-tri-hidroxi-9-oxo-7p-trifluorometanosulfonil-oxi-11 -taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte: A uma suspensão de 316 mg de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoí Ιοχί-5β,20-βροχί-1 β,7β, 1 Οβ, 19-tetra- hidroxi-9-oxo-l l-taxen-13a-ilo e de 25 mg de crivos moleculares activados de 4À em 3 cm3 de diclorometano anidro e 0,12 cm3 de piridina anidra, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de -35°C, adicionam-se gota a gota 0,155 cm3 de anidrido trifluorometanossulfónico. Após 50 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, a mistura reaccional é arrefecida a uma temperatura próxima de -15°C, diluída com 5 cm3 de água destilada, 3 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e 10 cm3 de diclorometano. Após decantação, a fase aquosa é extraída com 5 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 5 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre frita de vidro e depois concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 373,6 mg de um produto bruto que é purificado por cromatografia preparativa sobre camada fina de sílica [10 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 1 mm; colocadas em solução em diclorometano], eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto pretendido por uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre frita de vidro e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 187,3 mg de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-^,lC^,19-tri-hidroxi-9-oxo^-trifluorometano-sulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: espectro de RMN. 'H (400 MHz; CDCI3; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,23 (s, 9H: C(CH3)3); 1,29 (s, 6H: CH3); 1,75 (s, 1H: OH em 1); 1,79 (s, 3H: CH3); 1,85 (s, 3H: CH3); 2,01 (s, 3H: COCH3); 2,03 (s, 3H: CH3); 2.12 e 2,23 (2 dd, J = 16 e 9, 1H cada um: CH2 em 14); 2,13 e 2,81 (2 mts, 1H cada um: (3¾ em 6); 2,39 (t, J = 7, 1H: OH em 19); 3,91 (s largo, 1H: OH em 10); 4,03 (d, J = 7, 1H: H em 3); 4,37 (AB limite, J = 9, 2H: CH2 em 20); 4,47 (d, J = 7, 1H: H em 2’); 4,78 e 4,89 (2 dd, J = 12 e 7, 1H cada um: CH2 em 19); 4,94 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,17 (d, J = 7, 21 86 371 ΕΡ Ο 874 838/ΡΤ 1Η: Η em 3’); 5,43 (s largo, 1Η: H em 10); 5,50 (dd, J = 11 e 8, 1H: H em 7); 6,30 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 6,58 (d, J = 7, 1H: H em 2); 7,38 (mt, 5H: H aromáticos em 3’); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: OCOCôHs H em meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: OCOCôHs H em para); 8,07 (d, J = 7,5,2H: OCOCôHs H em orto). O (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-βροχϊ- 1β,7β,10β,19-tetra-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte: A uma suspensão de 500 mg de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp-hidroxi-9-oxo-7β, 10β, 19-tris-(2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi)-11 -taxen-13a-ilo e 585 mg de zinco em pó em 1,5 cm3 de acetato de etilo, mantida sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se gota a gota 0,117 cm3 de ácido acético. Após 20 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 15 cm3 de acetato de etilo, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio e 5 cm3 de água destilada e filtrada sobre frita de vidro guarnecida com celite. Após lavagem da frita de vidro com 5 cm3 de acetato de etilo e decantação do filtrado, a fase aquosa é extraída com 5 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 5 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre frita de vidro e depois concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 316 mg de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l β,7β, 10β, 19-tetra-hidroxi-9-oxo-l 1 -taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: espectro de RMN. 'H (400 MHz; CDCb; δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,10 (mf, 9H: C(CH3)3); 1,24 (s, 3H: CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,67 (mf, 1H: OH em 1); 1,77 (s, 3H: CH3); 1,82 (s, 3H: CH3); 1,88 (s, 3H: CH3); 2,01 (s, 3H: COCH3); 2,05 e 2,70 (2 mt, 1H cada um: CH2 em 6); 2,12 (AB limite, J = 15 e 9, 2H: CH2 em 14); 3,20 (mf, 1H: OH); 3,96 (d, J = 7, 1H: H em 3); 4,07 e 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H cada um: CH2 em 20); 4,07 (mf, 1H: OH); 4,39 (mt, 1H: H em 7); 4,46 (d, J = 7, 1H: H em 2’); 4,74 e 4,81 (respectivamente d largo e dd, J = 11 e J = 11 e 4, 1H cada um: CH2 em 19); 4,98 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,08 (mf, 1H: H em 3’); 5,28 (s, 1H: H em 10); 5,82 (d, J = 7, 1H: H em 2); 6,27 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 7,35 (mt, 5H: H aromáticos em 3’); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: OCOCôHj H em meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: OCOC6H5 H em para); 8,04 (d, J = 7,5, 2H: OCOCôHs H em orto).
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ΕΡ Ο 874 838/PT 22 Ο (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4α-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9-oxo-7p,10P,19-tris-((2,2,2-tricloroetoxi)-carboniloxi)-l l-taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 10,9 g de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9-oxo-7p,10p,19-tris-(2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi)-ll-taxeno e 4,19 g de ácido (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxílico em 50 cm3 de tolueno anidro, mantida sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se sucessivamente 3,31 g de diciclo-hexilcarbodiimida, depois 0,370 g de 4-(N,N’-dimetil)-aminopiridina. Após 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional bruta é purificada directamente por deposição sobre uma coluna de cromatografia à pressão atmosférica contendo 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (0,5-99,-5, depois 1-99 em volume), recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 11,0 g de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinacarboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9-oxo-7P,10p,19-tris-(2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi)-l l-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: espectro de RMN. 'H (400 MHz; CDCI3; a uma temperatura de 333K, δ em ppm; . constantes de acoplamento J em Hz): 1,22 (mf, 9H: C(CH3)3); 1,31 (s, 3H: CH3); 1,37 (s, 3H: CH3); 1,77 (s, 3H: CH3); 1,85 (s, 3H: CH3); 1,85 e 2,69 (2 mt, 1H cada um: CH2 em 6); 2,01 (s, 3H: CH3); 2,09 (s, 3H: COCH3); 2,14 e 2,25 (2dd, J = 15 e 9, 1H cada um: CH2 em 14); 4,03 (d, J = 7, 1H: H em 3); 4,20 e 4,37 (2 d, J = 8,5, 1H cada um: CH2 em 20); 4,49 (d, J = 7, 1H: H em 2’); 4,64 e 4,94 (2 d, J = 12, 1H cada um: COOCH2CCl3); 4,78 e 4,82 (2 d, J = 12, 1H cada um: COOCH2CCl3); 4,78 e 4,97 (2 d, J = 12, 1H cada um: COOCH2CCl3); 4,96 (d largo, J = 10, 1H: H em 5); 5,16 (d, J = 7, 1H: H em 3’); 5,44 e 5,49 (2 d, J = 10, 2H: CH2 em 19); 5,66 (dd, J = 11 e 8, 1H: H em 7); 6,29 (t largo, J = 9, 1H: H em 13); 6,29 (s, 1H: H em 10); 6,44 (d, J = 7, 1H: H em 2); de 7,30 a 7,45 (mt, 5H: H aromáticos em 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: OCOQfti H em meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: OCOC6H5 H em para); 8,07 (d, J = 7,5, 2H: OCOCoHj H em orto).
Os novos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) manifestam uma actividade inibidora significativa da proliferação celular anormal e possuem propriedades terapêuticas que permitem 0 tratamento de doentes que apresentam condições patológicas associadas a uma proliferação celular anormal. As condições patológicas incluem a proliferação celular anormal de células malignas ou não malignas de 23 r 86 371 ΕΡ Ο 874 838/PT diversos tecidos e/ou órgãos, compreendendo, de maneira não limitativa, os tecidos musculares, ósseos ou conjuntivos, a pele, o cérebro, os pulmões, os órgãos sexuais, os sistemas linfáticos ou renais, as células mamárias ou sanguíneas, o fígado, o aparelho digestivo, o pâncreas e as glândulas tiróide ou adrenais. Estas condições patológicas podem incluir igualmente a psoríase, os tumores sólidos, os cancros do ovário, da mama, do cérebro, da próstata, do cólon, do estômago, do rim ou dos testículos, o sarcoma de Kaposi, o colangiocarcinoma, o coriocarcinoma, o neuroblastoma, o tumor de Wilms, a doença de Hodgkin, os melanomas, os mielomas múltiplos, as leucemias linfocitárias crónicas, os linfomas granulocitários agudos ou crónicos. Os novos produtos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento do cancro do ovário. Os produtos de acordo com a invenção podem ser utilizados para prevenir ou retardar a aparição ou a reaparição de condições patológicas ou para tratar estas condições patológicas.
Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados a um doente segundo diferentes formas adaptadas à via de administração escolhida que, de preferência, é a via parentérica. A administração por via parentérica compreende as administrações intravenosa, intraperitoneal, intramuscular ou sub-cutânea. Mais particularmente preferida é a administração intraperitoneal ou intravenosa. A presente invenção compreende igualmente as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um produto de formula geral (I) numa quantidade suficiente, adaptada para emprego em terapêutica humana ou veterinária. As composições podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais, utilizando um ou vários adjuvantes, suportes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os suportes convenientes incluem os diluentes, os meios aquosos estéreis e diversos solventes não tóxicos. De preferência, as composições apresentam-se sob a forma de soluções ou de suspensões aquosas, de soluções injectáveis que podem conter agentes emulsionantes, corantes, conservantes ou estabilizantes. No entanto, as composições podem também apresentar-se sob a forma de comprimidos, de pílulas, de pós ou de granulados administráveis por via oral. A escolha dos adjuvantes ou excipientes pode ser determinada pela solubilidade e propriedades químicas do produto, pelo modo particular de administração e boas práticas farmacêuticas.
Para administração parentérica, utilizam-se soluções ou suspensões estéreis aquosas ou não aquosas. Para a preparação de soluções ou de suspensões não aquosas podem ser utilizados óleos vegetais naturais tal como o azeite, o óleo de sésamo, ou o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. As soluções estéreis aquosas 24 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ podem ser constituídas por uma solução de um sal farmaceuticamente aceitável, em solução em água. As soluções aquosas são convenientes para a administração intravenosa na medida em que o pH é convenientemente ajustado e/ou a isotonicidade é realizada, por exemplo, por uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glucose. A esterilização pode ser realizada por aquecimento ou por qualquer outro meio que não altere a composição.
Evidentemente, todos os produtos que entram nas composições de acordo com a invenção devem ser puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
As composições podem conter pelo menos 0,01% de produto terapeuticamente activo. A quantidade de produto activo numa composição é tal que possa ser prescrita uma posologia conveniente. De preferência, as composições são preparadas de tal forma que uma dose unitária contenha cerca de 0,01 a 1000 mg de produto activo para a administração por via parentérica. O tratamento terapêutico pode ser efectuado concorrentemente com outros tratamentos terapêuticos incluindo medicamentos anti-neoplásicos, anticorpos monoclonais, terapias imunológicas ou radioterapias ou modificadores de respostas biológicas. Os modificadores de respostas incluem, de maneira não limitativa, as linfocinas e as citocinas tais como as interleucinas, os interferões (α, β ou δ) e o TNF. Outros agentes quimioterapêuticos úteis no tratamento das perturbações devidas à proliferação anormal de células incluem, de maneira não limitativa, os agentes alquilantes tais como as mostardas de azoto como a mecloretamina, a ciclofosfamida, o melfalan e o clorambucil, os sulfonatos de alquilo como o busulfan, as nitrosoureias como a carmustina, a lomustina, a semustina e a estreptozocina, os triazenos como a dacarbazina, os anti-metabolitos como os análogos de ácido fólico, tal como o metotrexato, os análogos da pirimidina, como o fluorouracilo e a citarabina, os análogos de purinas, como a mercaptopurina e a tioguanina, os produtos naturais tais como os alcaloides de vinca, como a vinblastina, a vincristina e a vendesina, as epipodofilotoxinas como o etoposido e o teniposido, os antibióticos como a dactinomicina, a daunorubicina, a doxorubicina, a bleomicina, a plicamicina e a mitomicina, as enzimas como a L-asparaginase, agentes diversos como os complexos de coordenação de platina, como a cisplatina, as ureias substituídas tais como a hidroxiureia, os derivados de metil-hidrazina como a proc.arbazina, os supressores adrenocorticóides, como o mitotano e a aminoglutetimida, as hormonas e os antagonistas como os adrenocorticosteróides como a prednisona, as progestinas, como o caproato de hidroxiprogesterona, o acetato de metoxiprogesterona e o acetato de megestrol, os estrogéneos como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol, os anti-estrogéneos como o tamoxifeno, os androgéneos como o propionato de testosterona e a fluoximesterona. 25 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ
As doses utilizadas para por em prática os métodos de acordo com a invenção são aquelas que permitem um tratamento profilático ou um máximo de resposta terapêutica. As doses variam de acordo com a forma de administração, o produto particular seleccionado e as características próprias do sujeito a tratar. Em geral, as doses são aquelas que são terapeuticamente eficazes para o tratamento das perturbações devidas a uma proliferação celular anormal. Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para obter o efeito terapêutico desejado. Certos doentes podem responder rapidamente a doses relativamente fortes ou fracas e depois ter necessidade de doses de manutenção fracas ou nulas. Geralmente, serão utilizadas doses fracas no início do tratamento e, se necessário, serão administradas doses cada vez mais fortes até à obtenção de um efeito óptimo. Para outros doentes, pode ser necessário administrar doses de manutenção 1 a 8 vezes por dia, de preferência 1 a 4 vezes, de acordo com as necessidades fisiológicas do doente considerado. É também possível que para certos doentes não seja necessário utilizar senão uma a duas administrações diárias.
No homem, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,01 e 200 mg/kg. Por via intraperitoneal, as doses estarão geralmente compreendidas entre 0,1 e 100 mg/kg e, de preferência entre 0,5 e 50 mg/kg e ainda mais especificamente, entre 1 e 10 mg/kg. Por via intravenosa, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,1 e 50 mg/kg e, de preferência entre 0,1 e 5 mg/kg e, ainda mais especificamente, entre 1 e 2 mg/kg. Entende-se que, para escolher a dosagem mais apropriada deverão ser tomados em conta a via de administração, o peso do doente, o seu estado geral de saúde, a sua idade e todos os factores que podem influir sobre a eficácia do tratamento. O exemplo que se segue ilustra uma composição de acordo com a invenção.
EXEMPLO
Dissolvem-se 40 mg do produto obtido no exemplo 1 em 1 cm3 de Emulphor EL 620 e 1 cm3 de etanol e em seguida a solução é diluída por adição de 18 cm3 de soro fisiológico. A composição é administrada por perfusão durante 1 hora por introdução em soluto fisiológico.
Lisboa, ÍL ó'd.
Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Oí. Pr. Ind.
Rua das Flores. 74-4.° 1200-195 LISBOA
Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -
Claims (7)
- f- 86 371 EP 0 874 838 / PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1 - Novos taxóides de fórmula geral:na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:OH na qual: Ri representa um radical benzoílo, eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa: um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo (eventualmente substituído em -4 com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou com um radical fenilalquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos dc carbono), cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos dc 80 371 ΕΡ 0 874 838 / PT 2/7 carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, - um radical fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros, escolhido de preferência entre os radicais furilo ou tienilo, - ou um radical heterocíclico saturado contendo 4 a 6 átomos de carbono,, eventualmente substituído com um ou vários radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R.3 representa um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alqui lamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, ou um heterocíclico aromático possuindo 5 membros e contendo um ou vários heteroátomos idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituído com um ou vários substituintes idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo ou alcoxicarbonilo, entendendo-se que nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterocíclicos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo. R» representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono,86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ 3/7 cicloalceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi, cuja parte alcanoílo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alcenoíloxi, cuja parte alcenoílo contém 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alciuoíloxi, cuja parte alcinoílo contém 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, cicloalcanoíloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxiacetilo cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiltioacetilo cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquiloxicarboniloxi cuja parte alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto à qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou então R4 representa um radical carbamoíloxi, alquilcarbamoíloxi cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoíloxi, de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benzoíloxi ou heterociclilcarboniloxi no qual a parte heterocíclica representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo um ou vários heteroátomos seleccionados de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto.
- 2 - Novos taxóides de acordo com a reivindicação 1 para os quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II), na qual Ri representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO- no qual R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais idênticos ou diferentes seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro) e os radicais alquilo (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alcoxicarbonilamino (terc-butoxicarbonilamino) ou trifluorometilo ou um radical 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical hidroxi ou um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono ou alcanoíloxi contendo 1 a 6 átomos de carbono.
- 3 - Novos taxóides de acordo com a reivindicação 1 para os quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical dc fórmula geral (II), na qual Ri representa um radical 86 371 ΕΡ Ο 874 838 / ΡΤ benzoílo ou um radical R2-0-C0-, no qual R2 representa um radical terc-butilo, e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical hidroxi, metoxi ou acetoxi.
- 4 - Processo de preparação de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por se aquecer na presença de um agente de activação tal como um halogeneto de metal alcalino ou um nitreto de metal alcalino ou um sal de amónio ou de sílica, um produto de fórmula geral: OH(m) na qual R* é definido como anteriormente e Z| representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função hidroxi, ou então Rô e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros, para se obter um produto de fórmula geral:(V) 86 371 ΕΡ Ο 874 838/PT 5/7 na qual Zi e R* são definidos como anteriormente, seguido eventualmente pela substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se efectuar a reacção de eliminação num solvente orgânico seleccionado de entre os éteres e os nitrilos tomados isolados ou em mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se substituírem os grupos protectores R7 e/ou R^ e R7 por átomos de hidrogénio operando, de acordo com a sua natureza, da maneira seguinte: 1) quando Rs representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, substituem-se os grupos protectores por átomos de hidrogénio por meio de um ácido mineral ou orgânico utilizado isolado ou em mistura, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, os hidrocarbonetos aromáticos ou os nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, ou por meio de uma fonte de iões fluoreto ou por hidrogenação catalítica. 2) quando Rô e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros e, mais particularmente um ciclo oxazolidina de fórmula geral:Ra «9 (VI) na qual Ri é definido como anteriormente, Re e R9, idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e a parte arilo representa um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então Rs representa um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo, tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo, tal como triclorometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então Re c R9 formam, cm86 371 ΕΡ Ο 874838/ΡΤ 6/7 conjunto com ο átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo possuindo 4 a 7 membros, substitui-se o grupo protector formado por Rg e R7 por átomos de hidrogénio operando, de acordo com os significados de Ri, Rg e Rg, da seguinte maneira: a) quando Ri representa um radical terc-butoxicarbonilo, Rg e R9 , idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo ou arilo, ou então Rg representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio ou então Rg e Rq formam em conjunto um ciclo possuindo 4 a 7 membros, trata-se o éster de fórmula geral (V) por um ácido mineral ou orgânico, eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool, para se obter 0 produto de fórmula geral: OH Η,Ν O(VII) na qual R3 e R4 são definidos como anteriormente, o qual é acilado por meio de cloreto de benzoílo, no qual o anel fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo, de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral: (vni) R2-O-CO-X na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo ou um resto -O-R2 ou -O-CO-O-R2, para se obter um produto de fórmula geral (I), na qual Z representa um radical de fórmula geral (Π). b) quando Ri representa um radical benzoílo, eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R2O-CO-, no qual R2 é definido como anteriormente, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou vários radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e R9 representa um átomo de hidrogénio, substitui-se o grupo protector formado por Rg e R7 por átomos de hidrogénio operando em presença de um ácido mineral ou orgânico, utilizado isolado ou em mistura em quantidade estequiométrica ou catalítica, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonctos alifáticos, 80 371 ΕΡ 0 874 838/PT 7/7 os hidrocarbonetos alifáticos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C.
- 7 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, para o qual Z representa um radical de fórmula geral (II), em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e, eventualmente, um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos. Lisboa, SET; 11 Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -Eng.° ANTÓNIO JO&O DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind-Rua das Flores. 74-4.” 1200495 LISBOA
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