ES2202490T3 - Nuevos taxoides, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos taxoides, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS TAXOIDES DE FORMULA GENERAL (I), SU PREPARACION Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. EN LA FORMULA GENERAL (I), Z REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN RADICAL DE FORMULA GENERAL (II), DONDE R SUB,1 REPRESENTA UN RADICAL BENZOILO, EN SU CASO SUSTITUIDO, FUROILO O TENOILO O UN RADICAL R 2 - O - CO, EN EL CUAL R S UB,2 REPRESENTA UN RADICAL ALCOHILO, ALCENILO, ALCINILO, CICLOALCOHILO, CICLOALCENILO, FENILO, NAFTILO O HETEROCICLICO, Y R3 REPRESENTA UN RADICAL ALCOHILO, ALCENILO, ALCINILO, CI CLOALCOHILO, CICLOALCENILO, FENILO, NAFTILO O HETEROCICLICO AROMATICO; R 4 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO; R 6 Y R 7 FORMAN JUNTOS UNA FUNCION CETONA; Y R Y R 5 FORMAN JUNTOS UN ENLACE; O BIEN, R 4 REPRESENTA UN ATOMO DE H IDROGENO O UN RADICAL HIDROXI O UN RADICAL ALCOXI, ALCENILOXI, ALCINILOXI EN SU CASO SUSTITUIDO, ALCANOILOXI, AROILOXI, ALCENOILOXI, ALCINOILOXI, CICLOALCANOILOXI, ALCOXIACETILO, ALCOHILTIOACETILO, ALCOHILOXICARBONILOXI, CICLOALCOHILOXI,CICLOALCENILOXI, CARBAMOILOXI, ALCOHILCARBAMOILOXI O DIALCOHILCARBAMOILOXI; R 5 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO; O R 4 Y R S UB,5 FORMAN JUNTOS UNA FUNCION CETONA; R 6 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO; Y R Y R 7 FORMAN JUNTOS UN ENLACE. LOS NUEVOS PRODUCTOS DE FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE Z REPRESENTA UN RADICAL DE FORMULA GENERAL (II) PRESENTAN NOTABLES PROPIEDADES ANTITUMORALES Y ANTILEUCEMICAS.
Description
Nuevos taxoides, su preparación y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
taxoides de fórmula general:
en la
que:
Z representa un átomo de hidrógeno o un radical
de fórmula general:
en la
que:
R_{1} representa un radical benzoilo
eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales,
idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y
radicales alquilos conteniendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi
conteniendo 1 a 4 átomos de carbono o
trifluoro-metilo, tenoilo o furilo o un radical
R_{2}-O-CO- en el que R_{2}
representa un radical alquilo conteniendo 1 a 8 átomos de carbono,
alquenilo conteniendo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo conteniendo
3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo conteniendo 3 a 6 átomos de
carbono, cicloalquenilo conteniendo 4 a 6 átomos de carbono,
bicicloalquilo conteniendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estos
radicales eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
elegidos entre átomos de halógeno y radicales hidroxi, alcoxi
conteniendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquil-amino
en la que cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono,
piperidino, morfolino, 1-piperazinilo (eventualmente
sustituido en posición-4 con un radical alquilo que
contiene 1 a 4 átomos de carbono o con un radical
fenil-alquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4
átomos de carbono), cicloalquilo conteniendo 3 a 6 átomos de
carbono, cicloalquenilo conteniendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo
(eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales
elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen
1 a 4 átomos de carbono o alcoxi conteniendo 1 a 4 átomos de
carbono, ciano, carboxi o alcoxi-carbonilo cuya
parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o
\alpha- o \beta-naftilo eventualmente sustituido
con uno o varios átomos o radicales elegidos entre átomos de
halógeno y radicales alquilo conteniendo 1 a 4 átomos de carbono o
alcoxi conteniendo 1 a 4 átomos de carbono o un radical
heterocícilico aromático con 5 eslabones, elegido preferentemente
entre radicales furilo y tienilo,- o un radical heterociclilo
saturado conteniendo 4 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios radicales alquilos conteniendo 1 a 4
átomos de carbono.
R_{3} representa un radical alquilo, lineal o
ramificado, que contiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo, lineal
o ramificado, conteniendo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo, lineal
o ramificado, conteniendo 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo
conteniendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo conteniendo 4 a
6 átomos de carbono, fenilo o \alpha- o
\beta-naftilo eventualmente sustituido con uno o
varios átomos o radicales elegidos entre átomos de halógeno, y
radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos,
aril-alquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio,
hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino,
aril-amino, alcoxicarbonilamino, amino,
alquilamino, dialquil-amino, carboxi,
alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquil-carbamoilo,
dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y trifluoro-metilo
o un heterociclo aromático que tiene 5 eslabones y contiene uno o
varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos
de nitrógeno, de oxígeno o de azufre y eventualmente sustituido con
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes elegidos entre
atomos de halógeno y radicales alquilos, arilos. amino, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi-carbonilamino, acilo,
arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo,
dialquilcarbamoilo o alcoxi-carbonilo, entendiéndose
por supuesto que en los sustituyentes de los radicales fenilo,
\alpha o \beta-naftilo y heterociclilos
aromáticos, los radicales alquilos y las porciones alquilos de los
otros radicales contienen 1 a 4 átomos de carbono y que los
radicales alquenilos y alquinilos contienen 2 a 8 átomos de carbono
y que los radicales arilos son radicales fenilos o \alpha o
\beta-naftilos,
o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno,
y R_{6} y R_{7} forman juntos una función
cetona, y
R y R_{5} forman juntos un enlace,
o bien R_{4} representa un átomo de hidrógeno o
un radical hidroxi o un radical alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, alqueniloxi que contiene 3 a
6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi que
contiene 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada,
cicloalquiloxi que contiene 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalqueniloxi que contiene 3 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi
cuya parte alcanoilo contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena
lineal o ramificada, aroiloxi cuya parte arilo contiene 6 a 10
átomos de carbono, alqueniloxi cuya parte alquenilo contiene 3 a 6
átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi cuya
parte alquinilo contiene 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, cicloalcanoiloxi que contiene 3 a 6 átomos de carbono,
alcoxiacetilo cuya parte alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono de
cadena lineal o ramificada, alquiltioacetilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada,
alquiloxi-carboniloxi cuya parte alquilo contiene 1
a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, estando estos
radicales eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de
halógeno o con un radical alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de
carbono, alquiltio que contiene 1 a 4 átomos de carbono o un radical
carboxi, alquiloxicarbonilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos
de carbono, ciano, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo o
N,N-dialquilcarbamoilo en el que cada parte alquilo
contiene 1 a 4 átomos de carbono o forma con el átomo de nitrógeno
al cual se encuentra unido un radical heterocíclico saturado que
contiene 5 ó 6 eslabones y eventualmente un segundo heteroátomo
elegido entre átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno
eventualmente sustituido con un radical alquilo que contiene 1 a 4
átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo
cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, o bien R_{4}
representa un radical carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi cuya parte
alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono,
dialquil-cabamoiloxi cuya parte alquilo contiene 1 a
4 átomos de carbono o un radical benzoiloxi o
heterociclilcarboniloxi en el que la parte heterocíclica representa
un heterociclo aromático con 5 ó 6 eslabones que contiene uno o
varios heteroátomos elegidos entre átomos de oxígeno, de azufre o de
nitrógeno,
y R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
o R_{4} y R_{5} forman juntos una función
cetona,
y R_{6} representa un átomo de hidrógeno, y
R y R_{7} forman juntos un enlace.
Con preferencia, los radicales arilos que pueden
estar representados por R_{3} son radicales fenilos o \alpha- o
\beta-naftilos eventualmente sustituidos con uno o
varios átomos o radicales elegidos entre los átomos de halógeno
(flúor, cloro, bromo o yodo) y los radicales alquilos, alquenilos,
alquinilos, arilos, arilalquilos, alcoxi, alquiltio, ariloxi,
ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo,
acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino,
dialquil-amino, carboxi,
alcoxi-carbonilo carbamoilo, dialquilcarbamoilo,
ciano, nitro y trifluoro-metilo, entendiéndose, por
supuesto, que los radicales alquilos y las porciones alquilos de los
otros radicales contienen 1 a 4 átomos de carbono, que los radicales
alquenilos y alquinilos contienen 2 a 8 átomos de carbono y que los
radicales arilos son radicales fenilos o \alpha- o
\beta-naftilos.
Con preferencia, los radicales heterocíclicos que
pueden estar representados por R_{3} son radicales heterocíclicos
aromáticos, con 5 eslabones que contienen uno o varios átomos
idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de nitrógeno, de
oxígeno o de azufre, eventualmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de
halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo) y los radicales alquilo que
contienen 1 a 4 átomos de carbono, arilos que contienen 6 a 10
átomos de carbono, alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono,
ariloxi que contienen 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino
que contienen 1 a 4 átomos de carbono,
dialquil-amino en que cada parte alquilo contiene 1
a 4 átomos de carbono, acilamino cuya parte acilo contiene 1 a 4
átomos de carbono, alcoxicarbonilamino que contiene 1 a 4 átomos de
carbono, acilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo
cuya parte arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi,
carbamoilo, alquilcarbamoilo, cuya parte alquilo contiene 1 a 4
átomos de carbono, dialquilcarbamoilo cuya parte alquilo contiene 1
a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo cuya parte alcoxi contiene 1
a 4 átomos de carbono.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a productos de fórmula general (I) en la que Z representa un
átomo de hidrógeno o un radical de fórmula general (II) en la que
R_{1} representa un radical benzoilo o un radical
R_{2}-O-CO- en el que R_{2}
representa un radical terc-butilo y R_{3}
representa un radical alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que
contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente sustituido
con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre átomos de halógeno (flúor, cloro) y los radicales
alquilos (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino),
acil-amino (acetilamino), alcoxicarbonilamino
(terc-butoxi-carbonilamino) o
trifluorometilo o un radical 2- ó 3-furilo, 2- ó
3-tienilo o 2-, 4- ó 5-tiazolilo, o
bien R_{4} re representa un átomo de hidrógeno, y R_{6} y
R_{7} forman juntos una función cetona y R y R_{5} forman juntos
un enlace, o bien R_{4} representa un radical hidroxi, alcoxi que
contiene 1 a 6 átomos de carbono o alcoxiacetilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono, y R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, y R_{6} representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7}
forman juntos un enlace, o bien R_{4} y R_{5} forman juntos una
función cetona, y R_{6} representa un átomo de hidrógeno, y R y
R_{7} forman juntos un enlace.
Más particularmente aún, la presente invención se
refiere a productos de fórmula general (I) en la que Z representa un
átomo de hidrógeno o un radical de fórmula general (II) en la que
R_{1} representa un radical benzoilo o un radical
R_{2}-O-CO- en el que R_{2}
representa un radical terc-butilo y R_{3}
representa un radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclohexilo,
fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo o
5-tiazolilo- o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno, y R_{6} y R_{7} forman juntos una función cetona, y R
y R_{5} forman juntos un enlace, o bien R_{4} representa un
radical hidroxi o un radical metoxi, acetoxi, propanoiloxi o
metoxiacetoxi, y R_{5} representa un átomo de hidrógeno, y R_{6}
representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un
enlace.
Los productos de fórmula general (I) en la que Z
representa un radical de fórmula general (II) presentan propiedades
antitumorales y antileucémicas notables.
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) en la que, o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno, R_{6} y R_{7} forman juntos una función cetona y R y
R_{5} forman juntos un enlace, o bien R_{4} representa un
radical hidroxi, R_{5} representa un átomo de hidrógeno, R_{6}
representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un
enlace, pueden obtenerse por acción de un agente de reducción sobre
un producto de fórmula general:
en la que Z_{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función hidroxi o un radical de
fórmula
general:
en la que R_{8} representa un grupo protector
de la función hidroxi, y X representa, con el átomo de oxígeno al
cual está unido, un grupo lábil elegido entre los radicales
alquilsulfonilo que contienen 1 a 4 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios átomos de halógeno, arilsulfonilo cuya
parte arilo es un radical fenilo eventualmente sustituido con uno
o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre
átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen 1 a 4 átomos de
carbono, nitro, o trifluorometilo, para obtener un producto de
fórmula
general:
en la que Z_{1}, R, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} se definen como precedentemente, seguido de la sustitución
del grupo protector representado por Z_{1} o R_{8} por un átomo
de
hidrógeno.
Generalmente, el agente de reducción se elige
entre los hidruros de aluminio o hidroboruros tales como
hidroboruros de metal alcalino o alcalino-térrreos,
como hidrobo ruro de sodio en presencia de un alcohol alifático que
contiene 1 a 4 átomos de carbono tal como etanol, realizándose la
reacción a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, con
preferencia próxima a 20ºC.
Con preferencia, el grupo protector representado
por R_{8} se elige entre los grupos que pueden introducirse
fácilmente y eliminarse también fácilmente sin tocar el resto de la
molécula, tales como los radicales sililados como el radical
trietilsililo. El reemplazamiento del grupo protector por un átomo
de hidrógeno, cuando representa un radical sililado, se efectúa
generalmente mediante un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico
en un alcohol alifático que contenga 1 a 4 átomos de carbono, a una
temperatura comprendida entre -10 y 20ºC, con preferencia próxima a
0ºC, o en presencia de una fuente de iones fluoruros tal como un
complejo de ácido fluorhídrico-trietilamina,
operando en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo
alifático halogenado como diclorometano, a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC, con preferencia próxima a 20ºC.
La realización del procedimiento conduce
generalmente a una mezcla de un producto de fórmula general (I) en
la que R_{4} representa un átomo de hidrógeno, R_{6} y R_{7}
forman juntos una función cetona y R y R_{5} forman juntos un
enlace, y de un producto de fórmula general (I) en la que R_{4}
representa un radical hidroxi, R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, R_{6} representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7}
forman juntos un enlace y se separan por los métodos habituales
tales como la cromatografía.
El producto de fórmula general (III) puede
obtenerse por acción de un agente de oxidación sobre un producto de
fórmula general:
en la que Z_{1} y X se definen como
precedentemente.
Generalmente, el agente de oxidación se elige
entre los agentes que permiten oxidar la función alcohol secundaria
sin tocar el resto de la molécula, como por ejemplo oxígeno,
per-rutenato de amonio, bióxido de manganeso,
acetato de cobre o clorocromato de piridinio. Con preferencia, se
utiliza clorocromato de piridinio, operando en un disolvente
orgánico tal como los hidrocarburos alifáticos eventualmente
halogenados como diclorometano, a una temperatura comprendida entre
0 y 50ºC, con preferencia próxima a 25ºC.
El producto de fórmula general (VI) en el que
Z_{1} y X se definen como precedentemente, puede obtenerse por
acción de un halogenuro de sulfonilo sobre un producto de fórmula
general:
en la que Z_{1} se define como
precedentemente.
El producto de fórmula general (VI) en la que X
representa con preferencia un radical
trifluorometil-sulfonilo puede obtenerse por acción
de un derivado del ácido trifluorometanosulfónico tal como el
anhídrido o la N-feniltrifluorometanosulfonimida en
un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo alifático
eventualmente halogenado como diclorometano, operando en presencia
de una base orgánica tal como piridina o una amina alifática
terciaria como trietilamina, a una temperatura comprendida entre -50
y 20ºC sobre un producto de fórmula general (VII).
El producto de fórmula general (VII) en el que
Z_{1} representa un radical de fórmula general (IV) en la que
R_{8} se define como precedentemente, puede obtenerse por acción
de un agente de sililación sobre un producto de fórmula
general:
en la que R_{1} y R_{3} se definen como
precedentemente.
De forma general, se utiliza un halogenuro de
trialquilsililo tal como cloruro de trietilsililo, operando en un
hidrocarburo eventualmente halogenado tal como
dicloro-metano en presencia de una base orgánica
tal como piridina o una amina alifática terciaria tal como
trietilamina.
El producto de fórmula general (VIII) para el que
R_{3} representa un radical fenilo y R_{1} representa un radical
terc-butilo, se conoce con el nombre de docetaxel.
Los derivados del docetaxel que corresponden a la fórmula general
(VIII) pueden obtenerse en las condiciones descritas en las
solicitudes internacionales de patentes PCT WO 92/09589, WO
93/16060 y WO 94/12484.
El producto de fórmula general (VII) en la que
Z_{1} representa un átomo de hidrógeno es
10-desacetilbaccatina III que se extrae de forma
conocida a partir de hojas de if (Taxus baccata).
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) en la que Z se define como precedentemente, R_{4}
representa un radical alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono de
cadena lineal o ramificada, alqueniloxi que contiene 3 a 5 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquiloxi que contiene 3
a 6 átomos de carbono, cicloalqueniloxi que contiene 3 a 6 átomos de
carbono, alcanoiloxi cuya parte alcanoilo contiene 1 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, alquenoiloxi cuya parte
alquenoilo contiene 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, alquinoiloxi cuya parte alquinoilo contiene 3 a 6 átomos
de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalcanoiloxi que
contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxiacetilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada,
alquiltioacetilo cuya parte alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono
de cadena lineal o ramificada, alquiloxicarboniloxi cuya parte
alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, estando estos radicales eventualmente sustituidos con
uno o varios átomos de halógeno o con un radical alcoxi que contiene
1 a 4 átomos de carbono, alquiltio que contiene 1 a 4 átomos de
carbono, o un radical carboxi, alquiloxi-carbonilo
cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, ciano,
carbamoilo, N-alquilcarbamoilo o
N,N-dialquil-carbamoilo en que cada
parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono o forma con el átomo
de nitrógeno al que se encuentra unido un radical heterocíclico
saturado que contiene 5 ó 6 eslabones y eventualmente un segundo
heteroátomo elegido entre los átomos de oxígeno, de azufre o de
nitrógeno, eventualmente sustituido con un radical alquilo que
contiene 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo o un radical
fenilalquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, o
bien R_{4} representa un radical carbamoiloxi,
alquilcarbamoiloxi, cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de
carbono, dialquilcarbamoiloxi cuya parte alquilo contiene 1 a 4
átomos de carbono, o un radical benzoiloxi o heterociclilcarboniloxi
en el que la parte heterocíclica representa un heterociclo aromático
de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos
entre átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, R_{5}
representa un átomo de hidrógeno, R_{6} representa un átomo de
hidrógeno, y R y R_{7} forman juntos un enlace, pueden obtenerse
por acción de un producto de fórmula general:
(IX)R'_{4} -
Y
en la que R'_{4} es tal que
R'_{4}-O- es idéntico a R_{4} definido como
precedentemente e Y representa un grupo lábil tal como un átomo de
halógeno, sobre un producto de fórmula general (V) en la que Z_{1}
se define como precedentemente, R_{4} representa un radical
hidroxi, R_{6} representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7}
forman juntos un
enlace.
Generalmente, la acción de un producto de fórmula
general (IX) sobre el producto de fórmula general (V) definido
anteriormente, se efectúa, después de la metalación eventual de la
función hidroxi en posición 10 mediante un hidruro de metal alcalino
o alcalino-térreo tal como hidruro de sodio, de un
amiduro de metal alcalino tal como diisopropilamiduro de litio o de
un alquiluro de metal alcalino tal como
n-butil-litio, operando en un
disolvente orgánico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano o
piridina, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, seguido
eventualmente del reemplazamiento del grupo protector de la función
hidroxi Z_{1} o R_{8} en las condiciones descritas
precedentemente.
Cuando Z_{1} es diferente de un radical de
fórmula general (IV), es particularmente ventajoso efectuar la
reacción en un producto de fórmula general (V) en la que Z_{1}
representa un grupo protector de la función hidroxi que es, con
preferencia, un radical trietilsililo. En este caso, el grupo
protector se introduce por acción de un halogenuro de
trialquilsililo, con preferencia cloruro de trietilsililo, sobre un
producto de fórmula general (VI) en la que Z_{1} representa un
átomo de hidrógeno.
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) en la que Z representa un radical de fórmula general
(II), R_{4} y R_{5} forman juntos una función cetona, R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, y R y R_{7} forman juntos un
enlace, pueden obtenerse por oxidación de un producto de fórmula
general (V) en la que Z_{1} se define como precedentemente,
R_{4} representa un radical hidroxi, R_{5} representa un átomo
de hidrógeno, R_{6} representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7}
forman juntos un enlace, seguido eventualmente del reemplazamiento
del grupo protector representado por Z_{1} o R_{8} por un átomo
de hidrógeno, en las condiciones descritas precedentemente.
De forma general, la oxidación se efectúa en las
condiciones descritas precedentemente para la oxidación de un
producto de fórmula general (VI).
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) en la que Z representa un radical de fórmula general
(II), R_{4}, R_{5} y R_{6} representan cada uno un átomo de
hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un enlace, pueden obtenerse a
partir de un producto de fórmula general (V) en la que Z_{1} se
define como precedentemente, R_{4} representa un radical hidroxi,
R_{5} y R_{6} representan cada uno un átomo de hidrógeno y R y
R_{7} forman juntos un enlace, después de la transformación del
radical hidroxi representado por R_{4} en ditiocarbonato seguido
de la reducción del producto obtenido mediante un hidruro de
trialquil-estaño tal como hidruro de
tributil-estaño, seguido eventualmente del
reemplazamiento del grupo protector representado por Z_{1} o
R_{8} con un átomo de hidrógeno en las condiciones descritas
precedentemente.
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) pueden también obtenerse por esterificación de un
producto de fórmula general (I) en la que Z representa un átomo de
hidrógeno, mediante un ácido de fórmula general:
en la que, o bien R_{9} representa un átomo de
hidrógeno y R_{10} representa un grupo protector de la función
hidroxi, o bien R_{9} y R_{10} forman juntos un heterociclo
saturado con 5 ó 6 eslabones, o de un derivado de este ácido,
seguido del reemplazamiento de los grupos protectores con átomos de
hidrógeno.
Las condiciones de esterificación y de
reemplazamiento de los grupos protectores son idénticas a las que se
describen, por ejemplo, en las solicitudes internacionales de
patentes PCT WO 92/09589, WO 93/16060 y WO 94/12484.
Los nuevos productos de fórmula general (I)
obtenidos para la realización de los procedimientos según la
invención, pueden purificarse según métodos conocidos tales como
cristalización o cromatografía.
Los productos de fórmula general (I) en la que Z
representa un radical de fórmula general (II) presentan propiedades
biológicas notables.
In vitro, la medida de la actividad
biológica se efectúa en la tubulina extraída del cerebro del cerdo
por el método de M.L. Shelanski y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
70, 765-768 (1973). El estudio de la
despolimerización de los microtubos en tubulina se efectúa según el
método de G. Chauviëre y col., C.R. Acad. Sci., 293, serie II,
501-503 (1981). En este estudio se muestra que los
productos de fórmula general (I) en la que Z representa un radical
de fórmula general (II), son al menos tan activos como el Taxol y el
Taxotère.
In vivo, los productos de fórmula general
(I) en la que Z representa un radical de fórmula general (II) se
muestran activos en el ratón injertado por el melanoma B16 a dosis
comprendidas entre 1 y 10 mg/kg, por vía intraperitoneal, así como
sobre otros tumores líquidos o sólidos.
Los nuevos productos tienen propiedades
anti-tumorales y más particularmente una actividad
sobre los tumores resistentes al Taxol® o al Taxotère®. Tales
tumores comprenden los tumores del colon que tienen una expresión
elevada del gen mdr 1 (gen de la resistencia al
multi-medicamento). La resistencia al
multi-medicamento es un término habitual que se
refiere a la resistencia de un tumor a diferentes productos de
estructuras y de mecanismos de acción diferentes. Los taxoides se
conocen generalmente por ser fuertemente reconocidos para tumores
experimentales tales como P388/DOX, una casta celular seleccionada
por su resistencia a la doxorubicina (DOX) que expresa mdr 1.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
A una disolución de 0,65 g de
3-terc-butoxi-carbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1\beta-hidroxi-9,
10-dioxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 6,5 cm^{3} de etanol absoluto, mantenido bajo atmósfera de
argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron 117 mg de
borohidruro de sodio. Después de 5 minutos a una temperatura próxima
a 20ºC, se diluyó la mezcla de reacción con 50 cm^{3} de acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica 3 veces con 10 cm^{3} de agua
destilada, luego 2 veces con 10 cm^{3} de una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró sobre vidrio sinterizado y se concentró bajo presión reducida
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtuvieron así 600 mg
de una torta blanca que se combinó con 313 mg de una misma mezcla
bruta obtenida a partir de 500 mg de
3-terc-butoxi-carbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1\beta-hidroxi-9,
10-di-oxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en las mismas condiciones. La purificación se efectuó por
cromatografía bajo presión atmosférica en 100 g de sílice
(0,063-02 mm) contenidos en una columna de 3,5 cm de
diámetro, eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo-diclorometano (gradiente de elución
2-98 a 15-85 en volumen),
recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones que no
contuvieron más que los productos buscados se reunieron y se
concentraron hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC
durante 2 horas. Se obtuvieron así 153 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,
3S)-pro-pionato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha10\alpha-epoxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha
ilo en forma de una torta blanca y 384 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoil-oxi-5\beta,20-epoxi-1\beta,
10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una torta blanca.
El
3-terc-butoxicarbonilamina-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha, 10\alpha-epoxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo presentó las características siguientes:
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha, 10\alpha-epoxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo presentó las características siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}
: \delta en ppm; constantes de acoplamiento J en Hz): 0,34 y 0,41
(2mts,
6H:CH_{2} del trietil-silil en 2'); 0,77 (t, J=7, 5, 9H:CH_{3} del trietilsil en 2'); 1,23 (s, 3H:CH_{3}); 1,38 (s, 3H:CH_{3}); 1,40 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}; 1,82 (s, 3H:CH_{3}); 1,90 (s, 3H:CH_{3}); 1,93 (s, 1H:OH en 1); de 2,15 a 2,40(mt, 2H:CH_{2} en 14); de 2,15 a 2,40 y 2,48(2 mts, 1H cada uno:CH_{2} en 6); 2,48 (s, 3H:COCH_{3}); 3,70(d, J=8, 1H:H en 7); 4,25 y 4,32(2d, J=8, 1H cada uno:CH_{2} en 20); 4,58(d, J=7, 1H:H en 3); 4,59 (s ancha, 1H:H en 2); 4,86(mt, 1H:H en 10); 5,11(d, J=5, 1H:H en 5); 5,32(d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,56(d, J=10, 1H:CONH); 5,62(d, J=7, 1H:H en 2); 6,34(t ancha, J=9, 1H:H en 13); de 7,25 a 7,45(mt, 5H:H aromáticos en 3'); 7,50(t, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta); 7,62(t, J=7, 5, 1H: O-COC_{6}H_{5} H en para); 8,13(d, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
6H:CH_{2} del trietil-silil en 2'); 0,77 (t, J=7, 5, 9H:CH_{3} del trietilsil en 2'); 1,23 (s, 3H:CH_{3}); 1,38 (s, 3H:CH_{3}); 1,40 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}; 1,82 (s, 3H:CH_{3}); 1,90 (s, 3H:CH_{3}); 1,93 (s, 1H:OH en 1); de 2,15 a 2,40(mt, 2H:CH_{2} en 14); de 2,15 a 2,40 y 2,48(2 mts, 1H cada uno:CH_{2} en 6); 2,48 (s, 3H:COCH_{3}); 3,70(d, J=8, 1H:H en 7); 4,25 y 4,32(2d, J=8, 1H cada uno:CH_{2} en 20); 4,58(d, J=7, 1H:H en 3); 4,59 (s ancha, 1H:H en 2); 4,86(mt, 1H:H en 10); 5,11(d, J=5, 1H:H en 5); 5,32(d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,56(d, J=10, 1H:CONH); 5,62(d, J=7, 1H:H en 2); 6,34(t ancha, J=9, 1H:H en 13); de 7,25 a 7,45(mt, 5H:H aromáticos en 3'); 7,50(t, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta); 7,62(t, J=7, 5, 1H: O-COC_{6}H_{5} H en para); 8,13(d, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5-\beta,
20-epoxi-1\beta, 10\beta-dihidroxi-7\alpha, 9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo presentó las características siguientes:
20-epoxi-1\beta, 10\beta-dihidroxi-7\alpha, 9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo presentó las características siguientes:
- Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz;CDCl_{3};
\delta en ppm; constantes de acoplamiento J en Hz):0,33 y
0,40(2 mts, 6H:CH_{2} del trietilsilil en 2');
0,75(t, J=7, 5, 9H:CH_{3} del trietil-silil
en 2'; 1,13 (s, 3H:CH_{3}); 1,27 (s, 3H:CH_{3}); 1,37 (s,
9H:C(CH_{3})_{3}; 1,75 (s, 3H:CH_{3}); 1,85
(s, 1H:OH en 1; 2,04 (s, 3H:CH_{3}; 2,23 y 2,30 a 2,50
(respectivamente dd y mt, J=15 y 8, 1H cada uno:CH_{2} en 14; de
2,30 a 2,50 (mt, 2H:CH_{2} en 6); 2,48 (s, 3H:COCH_{3}; 2,55
(d, J=7, 1H:OH en 10; 4,05 y 4,29 (2 d, J=7, 5, 1H cada uno:cH_{2}
en 20); 4,17(d, J=6, 1H: H en 3); 4,60 (s ancha, 1H:H en
2'); de 4,75 a 4,90(mt, 3H:H en 7-H en 9 y H
en 10); 4.97 (s ancha, 1H:H en 5); 5,33(d ancha, J=10.1H:H
en 3'); 5,54(d, J=10, 1H:CONH); 5,80(d, J=6, 1H:H en
2); 6,18(t ancha, J=8, 1H:H en 13); de 7,25 a 7,45(mt,
5H:H aromáticos en 3'); 7,49(t.J= 7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5}
H en meta; 7,62 (t, J=7, 5, 1H:OC OC_{6}H_{5} H en para); 8,15
(d, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
Una disolución de 126 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-
epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxene-13\alpha-ilo
en 1,7 cm^{3} de etanol clorhídrico 0,1N se agitó, bajo atmósfera
de argón, a una temperatura próxima a 0ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se diluyó entonces con 20 cm^{3} de
dicloro-metano. La fase orgánica se lavó 2 veces
con 5 cm^{3} de agua destilada y después 2 veces con 5 cm^{3} de
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró sobre vidrio sinterizado y se
concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima
a 40ºC. Se obtuvieron así 130 mg de una torta de color marfil que se
purificó por cromatografía preparativa en capa fina [12 placas
preparativas Merck, Kieselgel 60F254 : 20 x 20 cm; espesor 0,25 mm;
depósito en disolución en dicloro-metano] eluyendo
2 veces con una mezcla de metanol-diclorometano
(5-95 en volumen). Después de la elución de la zona
correspondiente al producto buscado, por una mezcla de
metanol-diclorometa-no
(15-85 en volumen), filtración sobre vidrio
sinterizado y luego evaporación de los disolventes bajo presión
reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, se obtuvieron
22,6 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta
20-epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz;CDCl_{3};
a una temperatura de 333ºK, \delta en ppm; constantes de
acoplamiento J en Hz): 1,14 (s, 3H:CH_{3}); 1,25 (s,
3H:CH_{3}); 1,40 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}); 1,74
(s, 3H:CH_{3}); 1,86 (s, 1H:OH en 1); 1,95 (s, 3H:CH_{3}); de
2,15 a 2,45 (mt, 4H:CH_{2} en 14 y CH_{2} en 6); 2,33 (s,
3H:COCH_{3}); 2,50 (mf, 1H:OH en 10); 3,67 (mf, 1H:OH en 2); 4,06
y 4,27)2d, J=7, 5, 1H cada uno:CH_{2} en 20); 4,17 (d, J=
6, 1H:H en 3); 4,65 (mt, 1H:H en 2'); de 4,75 a 4,90 (mt, 3H:H en
7-H en 9 y H en 10); 4,93 (s ancha, 1H:H en 5); 5,30
(d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,50 (d, J=10, 1H:CONH); 5,79 (d, J=6,
1H:H en 2); 6,06 (t ancha, J=9, 1H:H en 13); 7,30 (t, J=7, 5, 1H:H
en para del aromático en 3'); 7,38 (t, J=7, 5, 2H:H en meta del
aromático en 3'); 7,44 (d, J=7, 2H:H en orto del aromático en 3');
7,49 (t, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta); 7,61 (t, J=7, 5,
1H:OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,13 (d, J=7, 5,
2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-
epoxi-1\beta-hidroxi-9, 10-dioxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo pudo prepararse de la manera siguiente:
epoxi-1\beta-hidroxi-9, 10-dioxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo pudo prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 1,87 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilo-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometano-sulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
y de 4 g de tamiz molecular de 4 \ring{A} activado en 10
cm^{3} de diclorometano anhidro, mantenido bajo atmósfera de
argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron rápidamente
1,91 g de clorocromato de piridinio. La mezcla de reacción se agitó
durante 20 horas a una temperatura próxima a 20ºC, luego se
purificó directamente mediante depósito en una columna de
cromatografía a presión atmosférica que contenía 200 g de sílice
(0,063-0,2 mm; columna de 3,5 cm de diámetro)
eluyendo con diclorometano solo y luego con una mezcla de
metanol-diclorometano (0,5-99,5 en
volumen), recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones que
no contenían más que el producto buscado, se reunieron y se
concentran hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC
durante 2 horas. Se obtuvieron así 1,16 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)
-propionato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1\beta-hidroxi-9,
10-dioxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo,
en forma de una torta de color amarillo pálido cuyas
características fueron las siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz; CDCl_{3};
\delta en ppm; constantes de acoplamiento J en Hz):0,42 (mt,
6H:CH_{2} del trietilsilil en 2'); 0,81 (t, J=7, 5, 9H:CH_{3}
del trietilsilil en 2'); 1,26 (s, 3H:CH_{3}); 1,35 (s,
3H:CH_{3}); 1,37 (s,
9H:C
\hbox{(CH _{3} ) _{3} }; 1,93 (s,
3H:CH_{3}); 2,01 (s, 3H:CH_{3}); 2,23 y 2,43 (2dd, J=15 y 9, 1H
cada uno:CH_{2} en 14); 2,36 y 2.89 (2mt, 1H cada uno:CH_{2} en
6); 2,57 (s, 3H:COCH_{3}); 3,82 (d, J=7, 1H:H en 3); 4,23 y 4,42
(2d, J=8,5 1H cada uno:CH_{2} en 20); 4,58 (s ancha, 1H:H en 2');
4,95 (d ancha, J=9, 5, 1H:H en 5); 5,28 (dd, J=10 y 7, 5, 1H:H en
7); 5,30 (d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,52 (d.J=10, 1H:CONH); 5,87
(d, J=7, 1H:H en 2); 6,28 (t ancha, J=9, 1H:H en 13); de 7,25 a
7,45 (mt, 5H:H aromáticos en 3'); 7,55 (t, J=7, 5,
2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta); 7,67 (t, J=7, 5,
1H:OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,1 (d, J= 7,5 Hz,
2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-
epoxi-1\beta, 10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo, pudo prepararse de la manera siguiente:
epoxi-1\beta, 10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo, pudo prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 8,85 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta, 7\beta,
10\beta-trihidroxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo
y 2 g de tamiz molecular 4 \ring{A} activado en 50 cm^{3} de
diclorometano anhidro y 3,9 cm^{3} de piridina anhidra, mantenida
bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a -30ºC, se
añadió, gota a gota, una disolución de 3,2 cm^{3} de anhídrido
trifluorometanosulfónico en 3 cm^{3} de diclorometano anhidro. La
mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -35ºC, y luego,
durante 1 hora, a una temperatura próxima a 0ºC. Después del
enfriamiento a una temperatura próxima a -10ºC, se añadieron 6
cm^{3} de agua destilada. Después de la filtración sobre vidrio
sinterizado guarnecido de celita, enjuagado del vidrio sinterizado
con 10 cm^{3} de una mezcla de acetato de
etilo-diclorometano (50-50 en
volumen) y decantación, se lavó la fase orgánica 2 veces con 10
cm^{3} de agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró sobre vidrio sinterizado y se concentró bajo presión reducida
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtuvieron así 11,3 g
de una torta de color naranja que se purificó por cromatografía a
presión atmosférica en 800 g de sílice (0,063-0,2
mm) contenidos en un columna de 7 cm de diámetro, eluyendo con una
mezcla de metanol-diclorometano
(1-99 y después 2,98 en volumen) recogiendo
fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones que no contenían más que
el producto buscado, se reunieron y se concentraron hasta sequedad,
bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC, durante 2 horas. Se
obtuvieron así 9,55 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-metilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,
10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-rifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en mezcla. Esta mezcla se purificó por cromatografía a presión
atmosférica en 700 g de sílice (0,063-0,2 mm)
contenidos en una columna de 6 cm de diámetro, eluyendo con
diclorometano solo, y luego con una mezcla de acetato de
etilo-diclorometano (5-95 en
volumen), recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones que
no contenían más que el producto buscado, se reunieron y se
concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (0,27 kPa) a 40ºC,
durante 2 horas. Se obtuvieron así 4,09 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alphaben-zoiloxi-5\beta,20-epoxi-1\beta,
10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometanosulfoniloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una torta de color amarillo pálido cuyas características
fueron las siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (300 MHz; CDCl_{3};
\delta en ppm; constantes de acoplamiento J en Hz):0,38 (mt,
6H:CH_{2} del trietilsilil en 2'); 0,79 (t, J=7, 5, 9H:CH_{3}
del trietilsilil en 2'); 1,14 (s, 3H:CH_{3}); 1,28 (s,
3H:CH_{3}); 1,38 (s,
9H:C
\hbox{(CH _{3} ) _{3} )}; 1,74 (s, 1H:OH en
1); 1,94 (s, 3H:CH_{3}); 1,98 (s, 3H:CH_{3}); 2,20 y 2,37 (2dd,
J=16 y 9, 1H cada uno: CH_{2} en 14); de 2,25 a 2,40 y 2,84 (2mt,
1H cada uno:CH_{2} en 6); 2,55 (s, 3H:COCH_{3}); 4,02 (s ancha,
1H:OH en 10); 4,04 (d.J=7HZ, 1H:H en 3); 4,24 y 4,38 (2d, J=8,5, 1H
cada uno: CH_{2} en 20); 4,54 (s ancha, 1H:H en 2'); 4,96 (d
ancha, J=9, 5, 1H:H en 5); 5,28 (d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,38 (s
ancha, 1H:H en 10); 5,44 (dd, J=10 y 7,5, 1H:H en 7); 5,52 (d, J=10,
1H:CONH); 5,74 (d, J=7, 1H:H en 2); 6,34 (t ancha, J=9 1H:H en 13);
de 7,25 a 7,40 (mt, 5H:H aromáticos en 3'); 7,50 (t, J=7, 5,
2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta); 7,63 (t, J=7, 5, 1H:
OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,12 (d, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5}
H en orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-
epoxi-1\beta, 7\beta, 10\beta-trihidroxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo, pudo prepararse de la manera siguiente:
epoxi-1\beta, 7\beta, 10\beta-trihidroxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo, pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 8,6 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-trihidroxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 40 cm^{3} de diclorometano anhidro y 8,6 cm^{3} de piridina
anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera de
argón, se añadieron, gota a gota, 8,05 cm^{3} de dicloruro de
trietilsililo. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura
próxima a 20ºC, durante 2 horas, y luego se añadieron 300 cm^{3}
de diclorometano. Se lavó la fase orgánica dos veces con 50
cm^{3} de agua destilada, 50 cm^{3} de una disolución acuosa
de ácido clorhídrico 0,1N, 50 cm^{3} de agua destilada y después
50 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre vidrio
sinterizado y se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtuvieron así 14,2 g de una
torta blanca que se purificó por cromatografía a presión
atmosférica sobre 800 g de sílice (0,063-0,2 mm)
contenidos en una columna de 7 cm de diámetro, eluyendo con una
mezcla de metanol-diclorometano
(2-98 en volumen), recogiendo fracciones de 30
cm^{3}. Las fracciones que no contenían más que el producto
buscado se reunieron y se concentraron hasta sequedad bajo presión
reducida (2,7 kPa) a 40ºC, durante 2 horas. Se obtuvieron así 8,85 g
de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilo-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-\beta, 7\beta,
10\beta-trihidroxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una torta blanca.
A una disolución de 200 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-rietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,
10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha
epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 2 cm^{3} de piridina anhidra, mantenida bajo atmósfera de
argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron 0,0125
cm^{3} de anhídrido acético, luego 13,5 mg de
N,N'-dimetilamino-4-piridina.
Después de 30 minutos a una temperatura próxima a 20ºC, se diluyó
la mezcla de reacción con 40 cm^{3} de acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó dos veces con 6 cm^{3} de agua destilada, luego
con 6 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre vidrio
sinterizado y se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtuvieron así 237,4 mg de una torta
de color amarillo pálido que se purificó por cromatografía bajo
presión atmosférica sobre 20 g de sílice (0,063-0,2
mm) contenidos en una columna de 2,5 cm de diámetro, eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo-diclorometano
(gradiente de elución 2-98 a 10-90
en volumen), recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones
que no contenían más que el producto buscado se reunieron y se
concentraron hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC
durante 2 horas. Se obtuvieron así 184,8 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\beta,10\beta-diacetoxi-2\beta-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz;CDCl_{3};
\delta en ppm; constantes de acoplamiento J en Hz): 0,34 y 0,40
(2mt, 6H:CH_{2} del trietilsilil en 2'); 0.76 (t, J=7, 5,
9H:CH_{3} del trietilsilil en 2'); 1,26 (s, 3H:CH_{3});
1,28 (s, 3H:CH_{3}); 1,38 (s,
9H:C
\hbox{(CH _{3} ) _{3}) }; 1,72 (s,
3H:CH_{3}); 1,88 (s, 1H:OH en 1); 2,01 (s, 3H:CH_{3}); 2,14 (s,
3H:COCH_{3}); 2,23 y de 2,30 a 2,45 (respectivamente dd y mt, J
=15 y 9, 1H cada uno: CH_{2} en 14); 2,39 (mt, 2H:CH_{2} en
6); 2,48 (s, 3H:COCH_{3}); 4,05 y 4,30 (2d, J=7, 5, 1H cada
uno:CH_{2} en 20) 4,13 (d, J=6, 1H:H en 3); 4,62 (s ancha, 1H:H
en 2'); 4,80 (t, J=7, 5, 1H:H en 7); 4,88 (d, J=6, 1H:H en 9);
4,98 (s ancha, 1H:H en 5); 5,34 (d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,54
(d, J=10, 1H:CONH); 5,71 (d, J=6, 1H:H en 10); 5,83 (d, J=6, 1H:H
en 2); 6,10 (t ancha, J=9, 1H:H en 13); de 7,25 a 7,45 (mt, 5H:H
aromáticos en 3'); 7,48 (t, J=7, 5, 2H :OCOC_{6}H_{5} H en
meta); 7,62 (t, J =7,5, 1H:OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,15 (d,
J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
A una disolución de 180 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(3R,3S)-propionato
de
4\alpha,
10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta, 20-epoxi- 1\beta-hidroxi-7\alpha, 9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo en 1 cm^{3} de diclorometano anhidro, mantenido bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron, gota a gota, 0,93 cm^{3} de complejo ácido fluorhídrico-trietil-amina (3HF.Et_{3}N). Después de 7,5 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se diluyó la mezcla de reacción con 30 cm^{3} de acetato de etilo y 8 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio.
10\beta-diacetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta, 20-epoxi- 1\beta-hidroxi-7\alpha, 9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo en 1 cm^{3} de diclorometano anhidro, mantenido bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron, gota a gota, 0,93 cm^{3} de complejo ácido fluorhídrico-trietil-amina (3HF.Et_{3}N). Después de 7,5 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se diluyó la mezcla de reacción con 30 cm^{3} de acetato de etilo y 8 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio.
Después de la decantación, se lavó la fase
orgánica 2 veces con 8 cm^{3} de agua destilada y luego con 8
cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre vidrio sinterizado
y se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Se obtuvieron así 167,5 mg de una torta blanca que
se purificó por cromatografía preparativa en capa fina de sílice [9
placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; espesor 0,5
mm; depósito en disolución en diclorometano], eluyendo con una
mezcla de metanol-dicloro-metano
(4-96 en volumen). Después de la elución de la zona
correspondiente al producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre vidrio sinterizado y evaporación de los
disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 143,6 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de 4\alpha,
10\beta-2\alpha-benzoil-oxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz; CDCl_{3};
\delta en ppm; constantes de acoplamiento J en Hz): 1,24 (s,
3H:CH_{3}); 1,32 (s, 3H: CH_{3}); 1,41 (s,
9H:C(CH_{3})_{3}); 1,68 (s, 3H:CH_{3}); 1,91
(s, 1H:OH en 1); 1,92 (s, 3H:CH_{3}); 2,12 (s, 3H:COCH_{3});
2,21 y de 2,25 a 2,55 (respectivamente dd y mt, J=15 y 8, 1H cada
uno:CH_{2} en 14); de 2,25 a 2,55 (mt, 2H:CH_{2} 6); 2,31 (s,
3H:COCH_{3}); 3,43 (mf, 1H:OH en 2'); y 4,30 (2d, J=8, 1H cada
uno:CH_{2} en 20); 4,13 (d, J=6, 1H:H en 3); 4,65 (mt, 1H:H en
2'); 4,82 (dd, J=8,5 y 5,5, 1H:H en 7); 4,86 (d, J=6, 1H:H en 9);
4,93 (s ancha, 1H:2H en 5); 5,34 (d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,54
(d, J=10, 1H:CONH); 6,03 (t ancha, J=8, 1H:H en 13); 7,30 (t, J=7,
5, 1H:H en para del aromático en 3'); 7,38 (t, J=7, 5, 2H:H en meta
del aromático en 3'); 7,43 (d, J=7, 5, 2H:H en orto del aromático en
3'); 7,50 (t, J= 7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta); 7,62 (t,
J=7, 5, 1H:OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,13 (d, J=7, 5,
2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
A una disolución de 149 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
10\alpha-epoxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo,
obtenida en el ejemplo 1, en 1,5 cm^{3} de diclorometano anhidro,
mantenido bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a
20ºC, se añadieron, gota a gota, 0,805 cm^{3} de complejo ácido
fluorhídrico-trietil-amina
(3HF.Et_{3}N). Después de 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC,
se diluyó la mezcla de reacción con 50 cm^{3} de diclorometano, 5
cm^{3} de una disolución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y 5 cm^{3} de agua
destilada. Después de la decantación, se lavó la fase orgánica 3
veces con 8 cm^{3} de agua destilada, y luego con 8 cm^{3} de
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró sobre vidrio sinterizado y se
concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima
a 40ºC. Se obtuvieron así 133,2 mg de una torta de color amarillo
pálido que se purificó por cromatografía preparativa en capa
delgada de sílice [10 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254;
20 x 20 cm; espesor 0,5 mm; depósito en disolución en
diclorometano], eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano (5-95 en
volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al
producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación
de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC, se obtuvieron 114,2 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
10\alpha-epoxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo,
en forma de torta blanca que se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina de sílice [8 placas preparativas Merck,
Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espesor 0,5 mm; depósito en
disolución en diclorometano], eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano (2-98 en
volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al
producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre vidrio sinterizado y luego evaporación
de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 92,8 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-
hidroxi-7\alpha,
10\alpha-epoxi-9-oxo-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz; CDCl_{3};
a una temperatura de 333ºK, \delta en ppm; constantes de
acoplamiento J en Hz): 1,23 (s, 3H:CH_{3}); 1,33 (s,
3H:CH_{3}); 1,41 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}); 1,78 (s,
3H:CH_{3}); 1,83 (s, 3H:CH_{3}); 1,88 (s, 1H:OH en 1); 2,12 y
2,35 (2dd, J=15 y 8, 1H cada uno:CH_{2} en 14); 2,28 (s,
3H:COCH_{3}); 2,33 y 2,43 (2dd,H en 7); 3,85 (mf, 1H:OH en 2');
4,28 (AB límite, J=8, 2H:CH_{2} en 20); 4,52 (d, J=6, 5, 1H:H en
3); 4,63 (mt, 1H:H en 2'); 4,83 (mt, 1H:H en 10); 5,06 (d, J=5,
1H:H en 5); 5,30 (d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,53 (d, J=10,
1H:CONH); 5,59 (d, J=6, 5, 1H:H en 2); 6,22 (t ancha, J=8, 1H:H en
13); 7,30 (t, J=7, 5, 1H:H en para del aromático en 3'); 7,37 (t,
J=7, 5 2H:H en meta del aromático en 3'); 7,44 (d, J=7, 5, 2H:H en
orto del aromático en 3'); 7,50 (t, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H
en meta); 7,61 (t, J=7, 5, 1H:OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,09
(d, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
A una disolución de 10 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 0,1 cm^{3} de yoduro de metilo y 0,01 cm^{3} de
dimetilformamida anhidra, bajo atmósfera de argón, a una
temperatura próxima a 20ºC, se añadió 1 mg de hidruro de sodio al
50% en aceite. Después de 12 minutos a una temperatura próxima a
20ºC, se purificó la mezcla de reacción bruta por cromatogafía
preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck,
Kieselgel 60F254; 20x 20 cm; espesor 0,5 mm; depósito de la mezcla
de reacción bruta], eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano (3-97 en
volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al
producto buscado mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración por algodón, y luego evaporación de los
disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 4,7 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una laca blanca.
A una disolución de 4 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-trietilsililoxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo,
en 0,1 cm^{3} de diclorometano anhidro, mantenido bajo atmósfera
de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron, gota a
gota, 0,01 cm^{3} de complejo ácido
fluorhídrico-trietil-amina
(3HF.Et_{3}N). Después de 35 minutos a una temperatura próxima a
20ºC, se purificó la mezcla de reacción bruta por cromatografía
preparativa en capa fina de sílice [1 placa preparativa Merck,
Kieselgel 60F254: 20 x 20 cm; espesor 0,5 mm; depósito de la mezcla
de reacción bruta], eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano (4-96 en
volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al
producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración por algodón, y luego evaporación de los
disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 3,3 mg de
3-terc-butoxi-carbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxi-7\alpha,
9\alpha-epoxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una laca blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro R.M.N.^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}; a
una temperatura de 333ºK, \delta en ppm; constantes de
acoplamiento J en Hz): 1,17 (s, 3H:CH_{3}); 1,22 (s,
3H:CH_{3}); 1,41 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}); 1,67
(s, 3H:CH_{3}); 1,94 (s, 1H:OH en 1); 2,00 (s, 3H:CH_{3});
2,23 y 2,41 (2dd respectivamente J=15 y 8 y J=15 y 10, 1H cada
uno:CH_{2} en 14); de 2,20 a 2,40 (mt, 2H:CH_{2} en 6); 2,31 (s,
3H:COCH_{3}); 3,33 (s, 3H:OCH_{3}); 4,03 (mf, 1H:OH en 2'); 4,03
y 4,31 (2d, J=7, 5 1H cada uno:CH_{2} en 20); 4,13 (d, J=6, 5,
1H:H en 3); 4,29 (d, J=7, 1H:H en 9); 4,67 (mt, 1H:H en 2'); 4,77
(dd, J=8,5 y 5, 5, 1H:H en 7); 4,90 (d, J=7, 1H:H en 10); 4,93 (s
ancha, 1H:H 5); 5,37 (d ancha, J=10, 1H:H en 3'); 5,61 (d, J=10,
1H:CONH); 5,81 (d, J=6,5 1H:H en 2); 6,06 (mt, 1H:H en 13); 7,30
(t, J=7, 5, 1H:H en para del aromático en 3'); 7,38 (t, J=7, 5, 2H:H
en meta del aromático en 3'); 7,46 (d, J=7, 5, 2H:H en orto del
aromático en 3'); 7,49 (t, J=7, 5, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en meta);
7,63 (t, J=7, 5, 1H:OCOC_{6}H_{5} H en para); 8,13 (d, J=7, 5,
2H:OCOC_{6}H_{5} H en orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-10\beta-propanoiloxi-11-texeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 50 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2(4-metoxi-fenil-4-fenil-1,3-oxazolidina-(2R,4S,5R)
5-carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-10\beta-
propanoiloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 0,5 cm^{3} de acetato de etilo, mantenido a una temperatura
próxima a 20ºC, se añadieron 0,0053 cm^{3} de ácido clorhídrico
concentrado (36%, d = 1,18). Después de 2 horas a una temperatura
próxima a 20ºC, se purificó la mezcla de reacción bruta por
cromatografía preparativa en capa fina: [1 placa preparativa Merck,
Kieselgel 60F254], 20 x 20 cm, espesor 1mm, eluyendo con una mezcla
de metanol-diclorometano (5-95 en
volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al
producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen),filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación de
los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa), a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 21 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-10\beta-propanoiloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo,
en forma de una torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,18 (t, J=7, 5Hz, 3H:CH_{3} del
etilo); 1,26 (s, 3H:CH_{3}); 1,33 (s, 3H:CH_{3}); 1,41 (s,
9H:C(CH_{3})_{3}); 1,69 (s, 3H:CH_{3}); 1,92 (s,
3H:CH_{3}); 2,23 y de 2,25 a 2,50 (respectivamente dd y mt, J=16 y
8 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 14); de 2,25 a 2,50 (mt, 4H:CH_{2} 6 y
OCOCH_{2} etilo); 2,33 (s, 3H:COCH_{3}); 3,97 (s ancha, 1H:OH en
2'); 4,03 y 4,31 (2dJ=8Hz, 1H cada uno:CH_{2} 20); 4,13 (d, J=6Hz,
1H:H 3); 4,68 (mt, 1H:H 2'); 4,84 (dd, J=8,5 y 5,5 Hz, 1H:H 7);
4,88 (d, J=6 Hz 1H:H9); 4,96 (s ancha, 1H:H 5); 5,35 (d ancha,
J=10 Hz, 1H:H 3'); 5,58 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,69 y 5,85 (2d, J=6
Hz, 1H cada uno:H 2 y H 10); 6,05 (t ancha, J=8Hz, 1H:H 13); 7,31
(t, J=7, 5Hz, 1H:H en para del aromático en 3'); 7,39 (t, J=7, 5Hz,
2H:H en meta del aromático en 3'); 7,46 (d, J=7, 5Hz, 2H:H en orto
del aromático en 3'); 7,50 (t, J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6}H_{5} H en
meta); 7,53 (t, J=7, 5Hz, 1H:OCOC_{6}H_{5} H para); 8,13 (d,
J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6} H_{5} H orto).
\newpage
El
3-terc-butoxicarbonilamino-2(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,
3-oxazolidina-5-(2R,4S,5R)-carboxilato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-
hidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-10\beta-propanoiloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 100 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,
3-oxazolidina-5-carboxi-lato-(2R,4S,5R)
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,
10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo,
en 1cm^{3} de piridina anhidra, mantenida bajo atmósfera de
argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron sucesivamente
20 mg de
N,N'-dimetil-amino-4-piridina
y después 0,042 cm^{3} de anhídrido propiónico. Después de 2 horas
a una temperatura próxima a 20ºC, se diluyó la mezcla de reacción
con 5 cm^{3} de diclorometano y 2 cm^{3} de agua destilada.
Después de la decantación, se secó la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio, se filtró sobre vidrio sinterizado y se concentró bajo
presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se
obtuvo así un aceite incoloro que se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina: [3 placas preparativas Merck, Kieselgel
60F254, 20 x 20 cm, espesor 1 mm, depósito en disolución en un
volumen mínimo de diclorometano, eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano (5-95 en
volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al
producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre un vidrio sinterizado, y luego
evaporación de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC, se obtuvieron 51 mg de
3-terc-butoxicarbonolamino-2(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,
3-oxazolidina-5
carboxilato-(2R4S,5R) de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-10\beta-propanoiloxi-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de torta blanca cuyas características son las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,04 (t, J=7, 5Hz, 3H:CH_{3} del etilo); 1,05
(s, 9H:C(CH_{3})_{3}); 1,24 (1s, 6H:CH_{3});
1,63 s, 3H:CH_{3}; 1,70 (s, 3H:CH_{3}); 1,80 (s, 3H:COCH_{3});
2,10 y de 2,15 a 2,55 (respectivamente dd y mt, J=16 y 8Hz, 1H cada
uno:CH_{2} 14); de 2,15 a 2,55 (mt, 4H:CH_{2} 6 y OCOCH_{2}
etilo); 3,80 (s, 3H:ArOCH_{3}); 3,92 y 4,22 (2d, J=8Hz, 1H cada
uno:CH_{2} 20); 4,02 (d, J=6Hz, 1H:H3); 4,62 (d, J=5Hz, 1H:H 2');
4,73 (dd, J=8 y 7, 5Hz, 1H:H 7); 4,78 (d, J=6Hz, 1H:H 9); 4,88 (s
ancha, 1H:H 5); 5,35 (d ancha, J=5Hz, 1H:H 3'); 5,63 y 5,75 (2d,
J=6Hz, 1H cada uno:H 2 y H 10); 5,93 (t ancha, J=8Hz, 1H:H 13);
6,30 (s ancha, 1H:H 5'); 6,89 (d, J=8,5 Hz 2H:H aromáticas en orto
del OCH_{3}); de 7,25 a 7,50 (mt, 9H:H aromáticos en
3'-H aromáticos en meta del OCH_{3} y
OCOC_{6}H_{5} H meta); 7,58 (t, J=7, 5Hz, 1H:OCOC_{6}H_{5} H
para); 8,03 (d, J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,
3-oxazolidina-5(2R,4S,5R)carboxilato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,
10\beta-oxa-7\alpha,
9\alphadihidroxi-11-ta-xeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 1,1 g de
3-terc-butoxicarbonilamino
(4-metoxi-fenil)-1,3-4,2-fenil-oxazolidina-5
(2R,4S,5R)carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-9,
10-dioxo-7\beta-trifluorometanosulfonato-
11-taxeno-13\alpha-ilo
en 30 cm^{3} de etanol absoluto, mantenido bajo atmósfera de
argón, a una temperatura próxima a 0ºC, se añadieron 60 mg de
borohidruro de sodio. Después de una hora a una temperatura próxima
a 0ºC, se diluyó la mezcla de reacción con 100 cm^{3} de acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica con 50 cm^{3} de agua
destilada, luego 2 veces con 25 cm^{3} de una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró sobre vidrio sinterizado y se concentró bajo presión. Se
obtuvieron así 1,04 g de una torta de color amarillo pálido que se
cromatografió por cromatografía bajo presión atmosférica en 50 g de
sílice (0,063-0,2 mm) contenidos en una columna de
2,5 cm de diámetro, eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano (2-98 en
volumen), recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones que
no contenían más que el producto buscado se reunieron y se
concentraron hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC
durante 2 horas. Se obtuvieron así 230 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina
5(2R,4S,5R)carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,
10\beta-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,05 (s,
9H:C(CH_{3})_{3}); 1,10 (s, 3H:CH_{3}); 1,25 (s,
3H:CH_{3}); 1,58 (s, 3H:CH_{3}); 1,70 (s, 3H:CH_{3}); 1,85 (s
ancha, 3H:COCH_{3}); 2,10 y 2,22 (dd, J=16 y 8 Hz, 1H cada
uno:CH_{2} 14); de 2,25 a 2,45 (mt, 2H:CH_{2} 6); 3,82 (s,
3H:ArOCH_{3}); 3,93 y 4,23 (2 d, J=8Hz, 1H cada uno:CH_{2} 20);
4,08 (d, J=6Hz, 1H:H 3); 4,62 (d, J=5Hz, 1H:H 2'); de 4,70 a 4,80
(mt, 2H:H 9 y H 10); 4,80 (dd, J=8,5 y 6Hz, 1H:H 7); 4,88 (s ancha,
1H:H 5); 5,36 (mf, 1H:H 3'); 5,75 (d, J=6Hz, 1H: H 2); 6,02 (t
ancha, J=8Hz, 1H:H 13); 6,37 (mf desplazada, 1H:H 5'); 6,95 (d, J=8,
5Hz, 2H:H aromáticas en orto del OCH_{3}); de 7,25 a 7,55 (mt,
9H:H aromáticas en 3'-H aromáticas en meta del
OCH_{3} y OCOC_{6}H_{5} H meta); 7,65 (t, J=7, 5Hz,
1H:OCOC_{6}H_{5} H para); 8,07 (d, J=7, 5Hz,
2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5(2R,4S.5R)carboxilato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5,20-epoxi-1\beta-hidroxi-9,10-dioxo-7\beta-trifluorometanosulfonato-11-taxeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una suspensión de 2,2 g de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5(2R,4S,5
R)-carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometanosulfonato-11-taxeno-13\alpha-ilo
y de 4,5 g de tamiz molecular de 4 \ring{A} activado en 10
cm^{3} de diclorometano anhidro, mantenido bajo atmósfera de
argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añadieron rápidamente
1,8 g de clorocromato de piridinio. La mezcla de reacción se
agitó durante 17 horas, a una temperatura próxima a 20ºC, y luego
se filtró sobre Clarcel. Se enjuagó el residuo sólido con
diclorometano, luego se concentró el filtrado bajo presión reducida
(2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtuvo así una torta
de color pardo que se purificó por cromatografía bajo presión
atmosférica en 200 g de sílice (0,063-0,2 mm)
contenidos en una columna de 4 cm de diámetro, eluyendo con una
mezcla de metanol-diclorometano
(0,5-99,5 en volumen), recogiendo fracciones de 20
cm^{3}. Las fracciones que no contenían más que el producto
buscado se reunieron y se concentraron hasta sequedad, bajo presión
reducida (2,7 kPa) a 40ºC durante 2 horas. Se obtuvieron así 1,5 g
de
3-terc-butoxicarbonilami-no-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5(2R,4S,5R)carboxilato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidro-oxi-9,10-dioxo-7\beta-
trifluorometanosulfonato-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una torta amarilla cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 1,07 (s,9 H:C(CH_{3})_{3}); 1,20
(s, 3H:CH_{3}); 1,27 (s, 3H:CH_{3}); 1,58 (s, 3H:CH_{3}); 1,85
(s, 3H:CH_{3}); 1,94 (mf, 3H:COCH_{3}); 2,13 y 2,27 (2dd, J=16 y
8Hz, 1H cada uno:CH_{2} 14); 2,13 y 2,82 (2mts, 1H cada
uno:CH_{2} 6); 366 (d, j=6, 5Hz, 1H:H 3); 3,84 (s,
3H:ArOCH_{3}); 4,11 y 4,31 (2d, J=8Hz, 1H cada uno:CH_{2} 20);
4,58 (d, J=5Hz, 1H:H 2'); 4,81 (d ancha, J=10Hz, 1H:H 5); 5,18 (dd,
J=10 y 7, 5Hz, 1H:H 7); 5,44 (mf, 1H:H 3'); 5,77 (d, J=6,5 Hz, 1H:H
2); 6,11 (t ancha, J= 8 Hz, 1H:H 13); 6,40 (mf, 1H:H 5'); 6,91 (d,
J=8, 5Hz, 2H:H aromáticas en orto del OCH_{3}); de 7,30 a 7,50
(mts 7H:H aromática en 3'-H aromática en meta del
OCH_{3}); 7,51 (t, J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6}H_{5} H meta); 7,66
(t, J=7, 5Hz, 1H:OCOC_{6}H_{5} H para); 8,02 (d, J=7, 5Hz,
2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
La preparación de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-(2R,4S,5R)
carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-9-oxo-7\beta-trifluorometanosulfonato-11-taxeno-13\alpha-ilo
pudo realizarse, por ejemplo, según el modo operatorio descrito en
la patente FR-9408198 (primer depósito
04/07/94).
El
3-terc-butoxicarbonilamina-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxiacetoxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-ilo-13\alpha
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 30 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5
(2R,4S,5R) -carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxiacetoxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha
ilo en 1 cm^{3} de acetato de etilo, mantenido a una temperatura
próxima a 20ºC, se añadieron 0,0053 cm^{3} de ácido clorhídrico
concentrado (36%,d = 1,18). Después de 45 minutos a una temperatura
próxima a 20ºC, se añadieron 0,002 cm^{3} de ácido clorhídrico
concentrado. Después de 2 horas a una temperatura próxima a 20ºC,
se purificó la mezcla bruta de reacción por depósito en
cromatografía preparativa en capa fina: [1 placa preparativa Merck,
Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, espesor 0,5 mm, eluyendo con una
mezcla de metanol-di-clorometano
(5-95 en volumen). Después de la elución de la zona
correspondiente al producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación
de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC, se obtuvieron 13 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxiacetoxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
en forma de una torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R-M.N.^{1}H (400
MHz,CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,24 (s, 3H:CH_{3}); 1,31 (s,
3H:CH_{3}); 1,40 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}); 1,67 (s,
3H:CH_{3}); 1,86 (s, 3H:CH_{3}); 1,99 (s, 1H:OH en 1); 2,20 y
de 2,25 a 2,50 (respectivamente dd y mt, J=16 y 8 Hz, 1H cada
uno:CH_{2} 14); de 2,25 a 2,50 (mt, 2H:CH_{2} 6); 2,31 (s,
3H:COCH_{3}); 3,44 (s, 3H:OCH_{3}); 3,87 (s ancha, 1H:OH en
2'); 4,01 y 4,18 (2d, J=8Hz, 1H cada uno: CH_{2} 20); 4,04 y
4,11 (2d, J=16, 5Hz, 1H cada uno: OCOCH_{2}O); 4,10 (d, J=6Hz,
1H:H 3); 4,64 (mt, 1H:H 2'); 4,80 (dd, J=8,5 y 5,5 Hz, 1H:H 7);
4,86 (d, J=6Hz, 1H:H 9); 4,92 (s ancha, 1H:H 5); 5,30 (d ancha,
J=10Hz, 1H:H 3'); 5,53 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,74 y 5,80 (2d,
J=6Hz, 1H cada uno: H 2 y H 10); 6,01 (t ancha, J=8Hz, 1H:H 13);
7,30 (t, J=7, 5Hz 1H:H en para de aromático en 3'); 7,36 (t, J=7,
5Hz, 2H:H en meta del aromático en 3'); 7,42 (d, J=7, 5Hz, 2H:H en
orto del aromático en 3'); 7,47 (t, J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6}H_{5} H
meta); 7,61 (t, J=7, 5Hz, 1H:OCOC_{6}H_{5} H para); 8,11 (d,
J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamina-2-(4-metoxi-fenil)-4fenil-1,
3-oxazolidin-5-(2R,4S,5R)-carboxilato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxiacetoxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 90 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5
(2R,4S,
5R) carboxilato de 4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta, 20-epoxi-1\beta, 10\beta-dihidroxi-7\alpha, 9\beta-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo en 2 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, mantenida bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a -78ºC, se añadieron 0,093 cm^{3} de n-butil-litio (en disolución 1,6M en hexano), luego, 8 minutos después, 0,023 cm^{3} de cloruro de metoxi-acetilo. Se retiró el baño refrigerante y luego, después de retornar la mezcla bruta de reacción a una temperatura próxima a 20ºC, se purificó por depósito en cromatografía preparativa en capa fina: [2 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, espesor 1 mm, eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, mediante una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, y después evaporación de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, se obtuvieron 31 mg de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5(2R,4S,5R) carboxilato de 4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoilo-xi-5\beta, 20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxiacetoxi-7\alpha, 9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo, en forma de torta blanca cuyas características fueron las siguientes:
5R) carboxilato de 4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta, 20-epoxi-1\beta, 10\beta-dihidroxi-7\alpha, 9\beta-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo en 2 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, mantenida bajo atmósfera de argón, a una temperatura próxima a -78ºC, se añadieron 0,093 cm^{3} de n-butil-litio (en disolución 1,6M en hexano), luego, 8 minutos después, 0,023 cm^{3} de cloruro de metoxi-acetilo. Se retiró el baño refrigerante y luego, después de retornar la mezcla bruta de reacción a una temperatura próxima a 20ºC, se purificó por depósito en cromatografía preparativa en capa fina: [2 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, espesor 1 mm, eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (5-95 en volumen). Después de la elución de la zona correspondiente al producto buscado, mediante una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, y después evaporación de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, se obtuvieron 31 mg de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5(2R,4S,5R) carboxilato de 4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoilo-xi-5\beta, 20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-metoxiacetoxi-7\alpha, 9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo, en forma de torta blanca cuyas características fueron las siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,05 (s,
9H:C(CH_{3})_{3}); 1,26 (s, 6H:CH_{3}); 1,64 (s,
3H:CH_{3}); 1,67 (mf, 3H:CH_{3})1,78 (s, 3H:COCH_{3});
2,10 y 2,21 (2dd, J=16 y 8,5 Hz, 1H cada uno:CH_{2} 14); 2,29
(mt, 2H:CH_{2} 6); 3,45 (s, 3H:OCH_{3}); 3,81 (s,
3H:ArOCH_{3}); 3,92 y 4,24 (2d, J=8Hz, 1H cada uno:CH_{2} 20);
4,00 (d, J=6Hz, 1H:H 3); 4,03 y 4,10 (2d, J=16Hz, 1H cada
uno:OCOCH_{2}O); 4,62 (d, J=5Hz, 1H:H 2'); 4,75 (dd, J=8 y 7, 5Hz,
1H:H 7); 4,82 (d, J=6 Hz, 1H:H 9); 4,85 (s ancha, 1H:H 5); 5,34 (mf,
1H:H 3'); 5,68 y 5,75 (2d, J=6Hz, 1H cada uno:H 2 y H 10); 5,95
(mt, 1H:H 13); de 6,30 a 6,45 (mf 3 desplazado, 1H:H 5'); 6,92 (d,
J=8, 5Hz, 2H:H aromáticos en orto del OCH_{3}); de 7,25 a 7,50
(mt, 9H:H aromáticos en 3'-H aromáticos en meta del
O-CH_{3} y OCOC_{6}H_{5} H meta); 7,62 (t,
J=7, 5Hz, 1H:OCOC_{6}H_{5}H para); 8,06 (d, J=7, 5Hz,
2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)
propionato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-dimetilaminocarboniloxi-\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 40 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-(2R,4S,
5R) carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-dimetilaminocarboniloxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 1 cm^{3} de acetato de etilo, mantenida a una temperatura
próxima a 20ºC, se añadieron 0,0043 cm^{3} de ácido clorhídrico
concentrado (36%, d = 1,18).Después de 1,5 horas a una temperatura
próxima a 20ºC, se purificó la mezcla bruta de reacción por
depósito en cromatografía preparativa en capa fina: [2 placas
preparativas Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, espesor 0,5 mm,
eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano
(5-95 en volumen). Después de la elución de la zona
correspondiente al producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre vidrio sinterizado y luego evaporación de
los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 20 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-2-hidroxi-(2R,3S)-propionato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,20-epoxi-1\beta-hi-hidroxi-10\beta-dimetilaminocarboniloxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13
\alphailo en forma de una torta blanca cuyas características
fueron las siguientes:
- Espectro de R.M.N.^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,24 (s, 3H:CH_{3}); 1,31 (s,
3H:CH_{3}); 1,40 (s, 9H:C(CH_{3})_{3}); 1,69 (s,
3H:CH_{3}); 1,91 (s, 1H:OH en 1); 1,97 (s, 3H:CH_{3}); 2,22 y de
2,25 a 2,50 (respectivamente dd y mt, J=16 y 8 Hz, 1H cada
uno:CH_{2} 14); de 2,25 a 2,50 (mt, 2H:CH_{2} 6); 2,32 (s,
3H:COCH_{3}); 2,94 y 2,96 (2s, 3H cada
uno:N(CH_{3})2); 3,96 (s ancha, 1H:OH en 2'); 4,03 y
4,31 (2d, J=8Hz, 1H cada uno:CH_{2} 20); 4,13 (d, J=6 Hz, 1H:H3);
4,67 (mt, 1H:H 2'); 4,81 (dd, J=8,5 y 5,5 Hz, 1H:H 7); 4,91 (d,
J=6Hz, 1H:H 9); 4,95 (s ancha, 1H:H 5); 5,24 (d ancha, J=10Hz, 1H:H
3'); 5,58 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,69 y 5,83 (2d, J=6Hz, 1H cada
uno:H 2 y H 10); 6,07 (t ancha, J=8Hz, 1H:H 13); 7,31 (t, J=7,
5Hz, 1H en para del aromático en 3'); 7,39 (t, J=7, 5Hz, 2H:H en
meta del aromático en 3'); 7,46 (d, J=7, 5Hz, 2H:H en orto del
aromático en 3'); 7,48 (t, J=7, 5Hz, 2H:OCOC_{6}H_{5} H meta);
7,62 (t, J=7, 5Hz, 1H:OCOC_{6}H_{5} H para); 8,13 (d, J=7, 5Hz,
2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
El
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-(2R,4S,5R)-carboxilato
de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epxi-1\beta-hidroxi-10\beta-dimetilaminocarboniloxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
pudo prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 100 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5(2R,4S,
5R)-carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta,10\beta-dihidroxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo
en 2 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, mantenida bajo atmósfera
de argón, a una temperatura próxima a -78ºC, se añadieron 0,103
cm^{3} de n-butil-litio (en
disolución 1,6M en hexano), luego, 5 minutos después, 0,0253
cm^{3} de cloruro de
dimetil-amino-carbamoilo. Después
de 30 minutos a una temperatura próxima a -78ºC, se retiró el baño
refrigerante, y después de retornar la mezcla bruta de reacción a
una temperatura próxima a 20ºC, se diluyó con 1 cm^{3} de agua
destilada. Después de la decantación, se reextrajo la fase acuosa
con 2 cm^{3} de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtraron sobre vidrio
sinterizado y se concentraron bajo presión reducida (2,7 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtuvieron así 99 mg de una laca
incolora que se purificó por cromatografía preparativa en capa
fina: [2 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm,
espesor 1 mm, depósito en disolución en un mínimo de diclorometano,
eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano
(5-95 en volumen). Después de la elución de la zona
correspondiente al producto buscado, mediante una mezcla de
metanol-diclorometano (15-85 en
volumen), filtración sobre vidrio sinterizado, y luego evaporación
de los disolventes bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, se obtuvieron 43 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidina-5-(2R,4S,5R)
carboxilato de
4\alpha-acetoxi-2\alpha-benzoiloxi-5\beta,
20-epoxi-1\beta-hidroxi-10\beta-dimetilaminocarboniloxi-7\alpha,
9\alpha-oxa-11-taxeno-13\alpha-ilo,
en forma de una torta blanca cuyas características fueron las
siguientes:
- Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,05 (s, 9
H:C(CH_{3})_{3}); 1,24 (s, 6H:CH_{3}); 1,61 (s,
3H:CH_{3}); 1,70 (s, 3H:CH_{3}); 1,81 (s, 1H:OH en 1); 1,87 (s,
3H:COCH_{3}); 2,14 y de 2,15 a 2,35 (respectivamente dd y mt, J=16
y 8 Hz, 1H cada uno:CH_{2} 14); de 2,15 a 2,35 (mt, 2H:CH_{2}
6); 2,92 (s, 6H:N(CH_{3})_{2}); 3,80 (s,
3H:ArOCH_{3}); 3,92 y 4,23 (2d, J=8 Hz, 1H cada uno:CH_{2} 20);
4,02 (d, J=6Hz, 1H:H3); 4,62 (d, J=5Hz, 1H:H2'); 4,71 (dd, J=8 y 7,
5Hz, 1H:H 7); 4,83 (d, J=6Hz, 1H:H 9); 4,88 (s ancha, 1H:H 5); 5,35
(d ancha, J=5Hz, 1H:H 3'); 5,68 y 5,77 (2d, J=6 Hz, 1H:H 2 y H 10);
6,00 (t ancha, J=8Hz, 1H:H 13); 6,30 (s, 1H:H 5'); 6,92 (d, J=8,
5Hz, 2H:H aromáticos en orto del OCH_{3}); de 7,25 a 7,50 (mt,
9H:H aromáticos en 3'-H aromáticos en meta del
OCH_{3} y OCOC_{6}H_{5} H meta); 7,60 (t, J=7, 5Hz,
1H:OCOC_{6}H_{5} H para); 8,05 (d, J=7, 5Hz,
2H:OCOC_{6}H_{5} H orto).
Los nuevos productos de fórmula general (I) en
la que Z representa un radical de fórmula general (II) manifiestan
una actividad inhibidora significativa de la proliferación celular
anormal y poseen propiedades terapéuticas que permiten el
tratamiento de enfermos que tengan condiciones patológicas asociadas
a una proliferación celular anormal. Las condiciones patológicas
incluyen la proliferación celular de células malignas o no malignas
de diversos tejidos y/u órganos, que contienen, de manera no
limitativa, los tejidos musculares, óseos o conjuntivos, la piel, el
cerebro, los pulmones, los órganos sexuales, los sistemas linfáticos
o renales, las células mamarias o sanguíneas, el hígado, el aparato
digestivo, el páncreas y las glándulas tiroides o adrenales. Estas
condiciones patológicas pueden incluir igualmente la psoriasis, los
tumores sólidos, los cánceres de ovario, del pecho, del cerebro, de
la próstata, del colon, del estómago, del riñón o de los testículos,
el sarcoma de Kaposi, el colangiocarcinoma, el coriocarcinoma, el
neuroblastoma, el tumor de Wilms, la enfermedad de Hodgkin, los
melanomas, los mielomas múltiples, las leucemias linfocitarias
crónicas y los linfomas granulocitarios agudos o crónicos. Los
nuevos productos según la invención son particularmente útiles para
el tratamiento del cáncer de ovario. Los productos según la
invención pueden utilizarse para prevenir o retardar la aparición o
la reaparición de condiciones patológicas o para tratar estas
condiciones patológicas.
Los productos según la invención pueden
administrarse a un enfermo según diferentes formas adaptadas a la
vía de administración elegida que, con preferencia, es la vía
parenteral o la vía oral. La administración por vía parenteral
incluye las administraciones intravenosa, intraperitoneal,
intramuscular o subcutánea. Más particularmente preferida es la
administración intraperitoneal o intravenosa.
La presente invención comprende igualmente las
composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de
fórmula general (I) en una cantidad suficiente adaptada al empleo en
terapéutica humana o veterinaria. Las composiciones pueden
prepararse según los métodos habituales utilizando uno o varios
adyuvantes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los vehículos convenientes incluyen diluyentes, medios acuosos
estériles y diversos disolventes no tóxicos. Con preferencia, las
composiciones se presentan en forma de disoluciones o suspensiones
acuosas, disoluciones inyectables que pueden contener agentes
emulsionantes, colorantes, preservativos o estabilizantes. Sin
embargo, las composiciones pueden también presentarse en forma de
comprimidos, píldoras, polvos o granulados administrables por vía
oral.
La elección de los adyuvantes o excipientes puede
determinarse por la solubilidad y las propiedades químicas del
producto, el modo particular de administración y las buenas
prácticas farmacéuticas.
Para la administración parenteral, se utilizan
disoluciones o suspensiones estériles, acuosas o no acuosas. Para la
preparación de disoluciones o de suspensiones no acuosas pueden
utilizarse aceites vegetales naturales tales como el aceite de
oliva, el aceite de sésamo, el aceite de parafina o los ésteres
orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Las disoluciones
estériles acuosas pueden estar constituidas por una disolución de
una sal farmacéuticamente aceptable en disolución en agua. Las
disoluciones acuosas convienen para la administración intravenosa en
la medida en que el pH esté convenientemente ajustado y esté
realizada la isotonicidad, por ejemplo, por una cantidad suficiente
de cloruro de sodio o de glucosa. La esterilización puede llevarse a
cabo por calentamiento o por cualquier otro medio que no altere la
composición.
Se comprende que todos los productos que entran
en las composiciones según la invención deben ser puros y no tóxicos
para las cantidades utilizadas.
Las composiciones pueden contener al menos 0,01%
de producto terapéuticamente activo. La cantidad de producto activo
en una composición es tal que pueda prescribirse una posología
conveniente. Con preferencia, las composiciones se preparan de tal
forma que una dosis unitaria contenga aproximadamente 0,01 a 1000 mg
de producto activo para la administración por vía parenteral.
El tratamiento terapéutico puede efectuarse en
concurrencia con otros tratamientos terapéuticos que incluyan
medicamentos antineoplásticos, anticuerpos monoclonales, terapias
inmunológicas o radioterapias o modificaciones de las respuestas
biológicas. Las modificaciones de las respuestas incluyen, de forma
no limitativa, los linfoquinos y los citoquinos tales como
interleuquinos, interferones (\alpha, \beta o \delta) y el
TNF. Otros agentes quimioterapéuticos útiles en el tratamiento de
los desórdenes debidos a la proliferación anormal de las células
incluyen, de forma no limitativa, agentes alquilantes tales como las
mostazas con nitrógeno como la mecloretamina, ciclofosfamida,
melfalán y clorambucil, sulfonatos de alquilo como busulfán,
nitrosoureas como carmustina, lomustina, semustina y la
streptozocina, los triazenos como la decarbazina, antimetabolitos
como los análogos del ácido fólico, tal como metotrexato, los
análogos de pirimidina como fluorouracil y citarabina, los análogos
de las purinas como mercaptopurina y la tioguanina, productos
naturales tales como los alcaloides de vinca como la vinblastina,
la vincristina y la vendesina, epipodofilotoximas como etopósido y
tenipósido, antibióticos como dactinomicina, daunorubicina,
doxorubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina, enzimas como
L-asparaginasa, agentes diversos como complejos de
coordinación de platino tal como cisplatina, las ureas sustituidas
tales como hidroxiurea, los derivados de
metil-hidrazina como la procarbazina, los supresores
adrenocorticoides como mitotane y la aminoglutetimida, las hormonas
y los antagonistas como adrenocorticosteroides como prednisona, las
progestinas como caproato de hidroxiprogesterona, el acetato de
metoxiprogesterona y el acetato de megestrol, los estrógenos como
dietilestilbestrol y etinilestradiol, los antiestrógenos como
tamoxifeno, los andrógenos como propionato de testosterona y la
fluoximesterona.
Las dosis utilizadas para realizar los métodos
según la invención son las que permiten un tratamiento profiláctico
o un máximo de respuesta terapéutica. Las dosis varían según la
forma de administración, el producto particular seleccionado y las
características propias del sujeto que se va a tratar. En general,
las dosis son las terapéuticamente eficaces para el tratamiento de
los desórdenes debidos a una proliferación celular anormal. Los
productos según la invención pueden administrarse también
frecuentemente cuando es necesario para obtener el efecto
terapéutico deseado. Ciertos enfermos pueden responder rápidamente a
dosis relativamente fuertes o débiles, y luego tener necesidad de
dosis de mantenimiento débiles o nulas. Generalmente, se utilizarán
dosis débiles al principio del tratamiento y, si es necesario, se
administrarán dosis cada vez más fuertes hasta la obtención de un
efecto óptimo. Para otros enfermos puede ser necesario administrar
dosis de mantenimiento 1 a 8 veces por día, con preferencia 1 a 4
veces, según las necesidades fisiológicas del enfermo considerado.
Es también posible que para ciertos enfermos sea necesario no
utilizar más que una a dos administraciones diarias.
En el hombre, las dosis están generalmente
comprendidas entre 0,01 y 200 mg/kg. Por vía intraperitoneal, las
dosis estarán en general comprendidas entre 0,1 y 100 mg/kg y, con
preferencia, entre 0,5 y 50 mg/kg y, aún más específicamente entre 1
y 10 mg/kg. Por vía intravenosa, las dosis están generalmente
comprendidas entre 0,1 y 50 mg/kg y con preferencia, entre 0,1 y 5
mg/kg y, aún más específicamente entre 1 y 2 mg/kg. Se comprende
que, para elegir la dosis más apropiada, deberán tenerse en cuenta
la vía de administración, el peso del enfermo, su estado de salud
general, su edad y todos los factores que puedan influir en la
eficacia del tratamiento.
El ejemplo siguiente ilustra una composición
según la invención.
Se disolvieron 40 mg del producto obtenido en el
ejemplo 1 en 1 cm^{3} de Emulphor EL 620 en 1 cm^{3} de etanol y
luego se diluyó la disolución por adición de 18 cm^{3} de suero
fisiológico.
La composición se administró por perfusión
durante 1 hora por introducción en disolución fisiológica.
Claims (13)
1. Nuevos taxoides de fórmula general:
en la
que:
Z representa un átomo de hidrógeno o un radical
de fórmula general:
en la
que:
R_{1} representa un radical benzoilo
eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales,
idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógenos y
radicales alquilo que contienen 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con
1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo, tenoilo o furilo o un
radical R_{2}-O-CO- en el que
R_{2} representa un radical alquilo que contiene 1 a 8 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 8
átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo con 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo con 7 a
10 átomos de carbono, estando estos radicales eventualmente
sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre átomos
de halógeno y radicales hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
dialquil-amino en que cada parte alquilo contiene 1
a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino,
1-piperazinilo (eventualmente sustituido en posición
-4 con un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o con
un radical fenilalquilo en que la parte alquilo contiene 1 a 4
átomos de carbono), cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de
carbono, cicloalquenilo que contiene 4 a 6 átomos de carbono, fenilo
(eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales
elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilos que
contienen 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi que contienen 1 a 4
átomos de carbono), ciano, carboxi o alcoxicarbonilo cuya parte
alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o
\alpha- o \beta-naftilo eventualmente sustituido
con uno o varios átomos o radicales elegidos entre átomos de
halógeno y radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono
o alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono o un radical
heterocíclico aromático con 5 eslabones elegido con preferencia
entre radicales furilo y tienilo, o un radical heterociclilo
saturado que contiene 4 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios radicales alquilos que contienen 1 a 4
átomos de carbono;
R_{3} representa un radical alquilo, lineal o
ramificado, que contiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo, lineal
o ramificado, que contiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo,
lineal o ramificado, que contiene 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
que contiene 4 a 6 átomos de carbono, fenilo o \alpha o
\beta-naftilo eventualmente sustituido con uno o
varios átomos o radicales elegidos entre átomos de halógeno y
radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, arilalquilos,
alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo,
mercapto, formilo, acilo, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino,
amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo,
carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ciano, nitro y
trifluorometilo o un heterociclo aromático con 5 eslabones que
contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos
entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y eventualmente
sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre átomos de halógeno y los radicales alquilos, arilos,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo,
arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo,
dialquilcarbamoilo o alcoxicarbonilo, entendiéndose que en los
sustituyentes de los radicales fenilo, \alpha o
\beta-naftilo y heterociclilos aromáticos, los
radicales alquilos y las porciones alquilos de los otros radicales
contienen 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilos y
alquinilos contienen 2 a 8 átomos de carbono y que los radicales
arilo son radicales fenilos o \alpha o
\beta-naftilos;
o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno;
R_{6} y R_{7} forman juntos una función
cetona, y
R y R_{5} forman juntos un enlace;
o bien R_{4} representa un átomo de hidrógeno o
un radical hidroxi o un radical alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, alqueniloxi con 3 a 6 átomos
de carbono de cadena lineal o ramificada, alquiniloxi con 3 a 6
átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquiloxi con
3 a 6 átomos de carbono, cicloalqueniloxi con 3 a 6 átomos de
carbono, alcanoiloxi cuya parte alcanoilo contiene 1 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, aroiloxi cuya parte arilo
contiene 6 a 10 átomos de carbono, alquenoiloxi cuya parte
alquenoilo contiene 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, alquinoiloxi cuya parte alquinoilo contiene 3 a 6 átomos
de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalcanoiloxi que
contiene 3 a 6 átomos de carbono, alcoxiacetilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada,
alquiltioacetilo cuya parte alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono
de cadena lineal o ramificada, alquiloxicarboniloxi cuya parte
alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, estando estos radicales eventualmente sustituidos con
uno o varios átomos de halógeno o con un radical alcoxi que contiene
1 a 4 átomos de carbono, alquiltio que contiene 1 a 4 átomos de
carbono, o un radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoilo,
N-alquilcarbamoilo o
N,N-dialquilcarbamoilo en que cada parte alquilo
contiene 1 a 4 átomos de carbono o forma con el átomo de nitrógeno
al que se encuentra unido un radical heterocíclico saturado que
contiene 5 ó 6 eslabones y eventualmente un segundo heteroátomo
elegido entre átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno
eventualmente sustituido con un radical alquilo que contiene 1 a 4
átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo cuya
parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, o bien R_{4}
representa un radical carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi cuya parte
alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoiloxi en
que cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono o un radical
benzoiloxi o heterociclilcarboniloxi en el que la parte
heterocíclica representa un heterociclo aromático con 5 ó 6
eslabones que contienen uno o varios heteroátomos elegidos entre
átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
o R_{4} y R_{5} forman juntos una función
cetona,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, y
R y R_{7} forman juntos un enlace.
2. Nuevos taxoides según la reivindicación 1,
para los que Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de
fórmula general (II) en la que R_{1} representa un radical
benzoilo o un radical R_{2}-O-CO-
en el que R_{2} representa un radical terc-butilo
y R_{3} representa un radical alquilo que contiene 1 a 6 átomos de
carbono, alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales,
idénticos o diferentes, elegidos entre átomos y radicales alquilos,
alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino o
trifluorometilo o un radical 2- ó 3-furilo, 2- ó
3-tienilo o 2-, 4- ó 5-tiazolilo y,
o bien R_{4} representa un átomo de hidrógeno, R_{6} y R_{7}
forman juntos una función cetona y R y R_{5} forman juntos un
enlace, o bien R_{4} representa un radical hidroxi, alcoxi que
contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi que contiene 1 a 6
átomos de carbono o alcoxiacetilo cuya parte alquilo contiene 1 a 6
átomos de carbono, R_{5} representa un átomo de hidrógeno, R_{6}
representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un
enlace, o bien R_{4} y R_{5} forman juntos una función cetona,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos
un enlace.
3. Nuevos taxoides según la reivindicación 1 para
los que Z representa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula
general (II) en la que R_{1} representa un radical benzoilo o un
radical R_{2}-O-CO- en el que
R_{2} representa un radical terc-butilo y R_{3}
representa un radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclohexilo,
fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo o
5-tiazolilo, o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno, R_{6} y R_{7} forman juntos una función cetona y R y
R_{5} forman juntos un enlace, o bien R_{4} representa un
radical hidroxi o un radical metoxi, acetoxi, propanoiloxi o
metoxiacetoxi, R_{5} representa un átomo de hidrógeno, R_{6}
representa un átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un
enlace.
4. Procedimiento de preparación de un producto
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que, o bien
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, R_{6} y R_{7} forman
juntos una función cetona y R y R_{5} forman juntos un enlace, o
bien R_{4} representa un radical hidroxi, R_{5} representa un
átomo de hidrógeno, R_{6} representa un átomo de hidrógeno, y R y
R_{7} forman juntos un enlace, caracterizado porque se hace
reaccionar un agente de reducción con un producto de fórmula
general:
en la que Z_{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función hidroxi o un radical de
fórmula
general:
en la que R_{1} y R_{3} se definen como en
una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 y R_{8} representa un grupo
protector de la función hidroxi y X representa, con el átomo de
oxígeno al que se encuentra unido, un grupo lábil elegido entre los
radicales alquilsulfonilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono
eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
arilsulfonilo cuya parte arilo es un radical fenilo eventualmente
sustituido con uno o varios átomos o radicales, idénticos o
diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo
que contienen 1 a 4 átomos de carbono, nitro o trifluorometilo,
para obtener un producto de fórmula
general:
en la que Z_{1}, R, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} se definen como precedentemente, en forma de una mezcla de
un producto de fórmula general (I) en la que R_{4} representa un
átomo de hidrógeno, R_{6} y R_{7} forman juntos una función
cetona, y R y R_{5} forman juntos un enlace, y de un producto de
fórmula general (I) en la que R_{4} representa un radical hidroxi,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, R_{6} representa un
átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un enlace que se
separa por los métodos habituales, y luego se reemplaza
eventualmente el grupo protector representado por Z_{1} o R_{8}
con un átomo de
hidrógeno.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el agente de reducción se elige entre
hidruros de aluminio e hidroboruros tales como hidroboruros de metal
alcalino o alcalino-térreo, en presencia de un
alcohol alifático que contiene 1 a 4 átomos de carbono tal como
etanol, realizándose la reacción a una temperatura comprendida entre
0 y 50ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizada porque, cuando el grupo protector representa un
radical sililo, se reemplaza por un átomo de hidrógeno mediante un
ácido mineral en un alcohol alifático que contiene 1 a 3 átomos de
carbono, a una temperatura comprendida entre -10 y 20ºC, o mediante
el complejo de ácido fluorhídrico-trietilamina,
operando en un disolvente orgánico inerte, a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC.
7. Procedimiento de preparación de un producto
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 para el que Z se define
como en una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, R_{4} representa un
radical alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal
o ramificada, alqueniloxi que contiene 3 a 6 átomos de carbono de
cadena lineal o ramificada, alquiniloxi que contiene 3 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquiloxi que contiene 3
a 6 átomos de carbono, cicloalqueniloxi que contiene 3 a 6 átomos de
carbono, alcanoiloxi cuya parte alcanoilo contiene 1 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, alquenoiloxi cuya parte
alquenoilo contiene 3 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, alquinoiloxi cuya parte alquinoilo contiene 3 a 6 átomos
de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalcanoiloxi que
contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxiacetilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada,
alquiltioacetilo cuya parte alquilo contiene 1 a 6 átomos de
carbono de cadena lineal o ramificada, alquiloxicarboniloxi cuya
parte alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificada, estando estos radicales eventualmente sustituidos con
uno o varios átomos de halógeno o con un radical alcoxi que contiene
1 a 4 átomos de carbono, alquiltio que contiene 1 a 4 átomos de
carbono, o un radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuya parte alquilo
contiene 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoilo,
N-alquilcarbamoilo o
N,N-dialquilcarbamoilo en que cada parte alquilo
contiene 1 a 4 átomos de carbono o forma con el átomo de nitrógeno
al cual se encuentra unido un radical heterocíclico saturado que
contiene 5 ó 6 eslabones, y eventualmente un segundo heteroátomo
elegido entre átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno
eventualmente sustituido con un radical alquilo que contiene 1 a 4
átomos de carbono o un radical fenilo o un radical fenilalquilo cuya
parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, o bien R_{4}
representa un radical carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi cuya parte
alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono o dialquilcarbamoiloxi en
que cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono o un radical
benzoiloxi o heterociclilcarboniloxi en el que la parte
heterocíclica representa un heterociclo aromático con 5 ó 6
eslabones que contienen uno o varios heteroátomos elegidos entre
átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, R_{5} representa un
átomo de hidrógeno, R_{6} representa un átomo de hidrógeno, y R y
R_{7} forman juntos un enlace, caracterizado porque se hace
reaccionar un producto de fórmula general:
(IX)R'_{4}-Y
en la que R'_{4} es tal que
R'_{4}-O- es idéntico a R_{4} definido como
precedentemente e Y representa un grupo lábil, en un producto de
fórmula
general:
en la que Z_{1} se define como precedentemente,
R_{4} representa un radical hidroxi, R_{6} representa un átomo
de hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un enlace, seguido del
reemplazamiento del grupo protector representado por Z_{1} o
R_{8} por un átomo de hidrógeno en las condiciones de la
reivindicación
6.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque, previamente a la acción del producto de
fórmula general (IX) se metala eventualmente la función hidroxi en
posición 10, mediante un hidruro, un amiduro o un alquiluro de metal
alcalino.
9. Procedimiento de preparación de un producto
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 para el que Z representa
un radical de fórmula general (II), R_{4} y R_{5} forman juntos
una función cetona, R_{6} representa un átomo de hidrógeno, y R y
R_{7} forman juntos un enlace, caracterizado porque se
oxida un producto de fórmula general:
en la que Z_{1} se define como en la
reivindicación 4, R_{4} representa un radical hidroxi, R_{5}
representa un átomo de hidrógeno, R_{6} representa un átomo de
hidrógeno y R y R_{7} forman juntos un enlace y luego se reemplaza
eventualmente el grupo protector representado por Z_{1} o R_{8},
por un átomo de hidrógeno en las condiciones de la reivindicación
6.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la oxidación se realiza mediante
oxígeno, per-rutenato de amonio, bióxido de
manganeso, acetato de cobre o clorocromato de piridinio.
11. Procedimiento de preparación de un producto
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 para el que Z representa
un radical de fórmula general (II), R_{4}, R_{5} y R_{6}
representan cada uno un átomo de hidrógeno y R y R_{7} forman
juntos un enlace, que puede obtenerse a partir de un producto de
fórmula general (V) en la que Z_{1} se define como en la
reivindicación 4, R_{4} representa un radical hidroxi, R_{5} y
R_{6} representan cada uno un átomo de hidrógeno y R y R_{7}
forman juntos un enlace, después de la transformación del radical
hidroxi representado por R_{4} en ditiocarbonato, seguido de la
reducción del producto obtenido mediante un hidruro de
trialquil-estaño, seguido eventualmente del
reemplazamiento del grupo protector representado por Z_{1} o
R_{8} por un átomo de hidrógeno en las condiciones de la
reivindicación 6.
12. Procedimiento de preparación de un producto
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado
porque se esterifica un producto según una de las reivindicaciones
1, 2 ó 3 mediante un ácido de fórmula general:
en la que, o bien R_{9} representa un átomo de
hidrógeno y R_{10} representa un grupo protector de la función
hidroxi, o bien R_{9} y R_{10} forman juntos un heterociclo
saturado de 5 ó 6 eslabones, o de un derivado de este ácido y luego
se reemplazan los grupos protectores por átomos de hidrógeno,
operando en las condiciones
conocidas.
13. Composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene al menos un producto según una
de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 para el que Z representa un radical
de fórmula general (II) en asociación con uno o varios diluyentes o
adyuvantes farmacéuticamente aceptables y eventualmente uno o varios
compuestos compatibles y farmacológicamente activos.
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