PT820448E - Novos taxoides sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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PT820448E
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phenyl
radicals
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Alain Commercon
Herve Bouchard
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Aventis Pharma Sa
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Description

\ 84365
- ÉP 0 820 448 / PT .
DESCRICÀO ‘‘Novos taxóides, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção refere-se a novos taxóides de fórmula geral:
na qual: Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:
R,NH O R-^^V^ (Π)
ÕH na qual: R] representa um radical benzoílo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoílo, ou um radical R2-O-CO- em que R2 representa: - um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo (eventualmente substituído em 4-com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou com um radical fenilalquilo
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 2 cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, - um radical fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros seleccionado de preferência de entre os radicais furilo e tienilo, - ou um radical heterociclilo saturado contendo 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou mais radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa um radical - alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, - alcenilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - alcinilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, - fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído por um ou mais átomos ou radicais seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroílamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, - ou um heterociclo aromático possuindo 5 membros e contendo um ou mais heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo ou alcoxicarbonilo, estando pressuposto que, nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterociclilos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 3 que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono, e que os radicais arilo são os radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, R4 representa um radical - alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalceniloxi contendo 4 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto ao qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, eventualmente substituído por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono.
De preferência, os radicais arilo que podem ser representados por R3 são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroílamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, estando pressuposto que os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono, que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo.
De preferência, os radicais heterocíclicos que podem ser representados por R3 são os radicais heterocíclicos aromáticos possuindo 5 membros e contendo um ou mais átomos, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 4 átomos de carbono, acilamino cuja porção acilo contém 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, acilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo cuja porção arilo contém 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo cuja porção alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono.
De preferência o radical R4 representa um radical alcoxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituídos com um radical metoxi, etoxi, etiltio, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, Ν,Ν-dietilcarbamoílo, N-pirrolidinocarbonilo, N-piperidinocarbonilo ou fenilo.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual Rj representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO- em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro) e os radicais alquilo (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino) alcoxicarbonilamino (terc-butoxicarbonilamino) ou trifluorometilo ou um radical 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono.
Mais particularmente ainda, o presente invento diz respeito aos produtos de fórmula geral (I) em que Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) onde R, representa um radical benzoílo ou um radical R2-0-C0- onde R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, furilo-2, furilo-3, tienilo-2, tienilo-3, tiazolilo-2, tiazolilo-4 ou tiazolilo-5, R4 representa um radical metoxi ou etoxi.
Os compostos do presente pedido diferenciam-se dos descritos nos documentos WO 95/09163 e US 5,254,580 pela presença, na posição 10, de uma função éter em vez de uma função álcool.
Os produtos de fórmula geral (I) onde Z representa um radical de fórmula geral (Π)
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 5 apresentam propriedades anti-tumorais e anti-leucémicas notáveis.
Segundo o presente invento, os novos produtos de fórmula geral (I) onde Z representa um radical de fórmula geral (II) podem ser obtidos por esterificação de um produto de fórmula geral:
OCOC6H5 onde R4 é definido como anteriormente e R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi ou forma com o átomo de carbono do radical metilo uma ligação em α de modo a formar um ciclo ciclopropano, por meio de um ácido de fórmula geral:
O-R, (IV) onde Rj e R3 são definidos como anteriormente, Rô representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um agrupamento protector da função hidroxi, ou então R^ e R7 formam juntos um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros de cadeia, ou de um derivado deste ácido para obter um éster de fórmula geral:
onde R]9 R3, R4, R5 Ró e R7 são definidos como anteriormente, seguindo-se a substituição
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 6 dos agrupamentos protectores representados por R7 e/ou R(, e R7 por átomos de hidrogénio e, quando R5 representar um radical trifluorometanossulfoniloxi, a eliminação deste radical de modo a formar um ciclo ciclopropano com o átomo de carbono do radical metilo em a. A esterificaçâo através de um ácido de fórmula geral (IV) pode ser efectuada em presença de um agente de condensação (carbodiimida, carbonato reactivo) e de um agente de activação (aminopiridinas) num solvente orgânico (éter, éster, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C. A esterificação pode também ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de anidrido simétrico operando em presença de um agente de activação (aminopiridinas) num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C. A esterificação pode também ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de halogeneto ou sob a forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ, em presença de uma base (amina alifática terciária) operando num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.
De preferência, R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi ou então R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros.
Quando R6 representa um átomo de hidrogénio, R7 representa de preferência um radical metoximetilo, 1-etoxietilo, benziloximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, β-trimetilsililetoximetilo, benziloxicarbonilo ou tetra-hidropiranilo.
Quando R^ e R7 formam em conjunto um heterociclo, este é de preferência um ciclo oxazolidina eventualmente monossubstituído ou geminalmente dissubstituído na posição 2. A substituição dos grupos protectores R7 e/ou R*, e R7 por átomos de hidrogénio pode ser efectuada, de acordo com a sua natureza, da seguinte maneira: 1) quando R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector 84 365 ΕΡ Ο 820 448/ΡΤ 7
da função hidroxi, a substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio efectua-se por meio de um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fluorídrico) ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico) utilizado só ou em mistura, operando num solvente orgânico seleccionado entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, os hidrocarbonetos aromáticos ou os nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, 2) quando Ró e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros e mais particularmente um ciclo oxazolidina de fórmula geral:
(VI) na qual R, é definido como anteriormente, R8 e Rg, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e a porção arilo representa, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então Rg representa um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo tal como triclorometilo, e Rg representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e Rg formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo possuindo 4 a 7 membros, podendo a substituição do grupo protector formado por Rg e R7 por átomos de hidrogénio ser efectuada, conforme os significados de Rj, R8 e Rg, da maneira seguinte: a) quando R! representa um radical terc-butoxicarbonilo, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo (benzilo) ou arilo (fenilo), ou então R8 representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo, e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e Rg formam em conjunto um ciclo possuindo 4 a 7 membros, o tratamento do éster de fórmula geral (V) com um ácido inorgânico ou orgânico eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool, 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 8
conduz ao produto de fórmula geral:
H2N O
O
OH
(VII) ‘3 ococ6h5 na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, que é acilado por meio de cloreto de benzoílo no qual o núcleo fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo, de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral: (VIII) r2-o-co-x na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo (flúor, cloro) ou uma porção -0-R2 ou -0-C0-0-R2, para obter um produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II).
De preferência, o produto de fórmula geral (V) é tratado com ácido fórmico a uma temperatura próxima de 20°C para proporcionar o produto de fórmula geral (VII).
De preferência, a acilação do produto de fórmula geral (VII) por meio de um cloreto de benzoílo no qual o radical fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo ou de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral (VIII) é efectuada num solvente orgânico inerte seleccionado de entre os ésteres tais como o acetato de etilo, o acetato de isopropilo ou o acetato de n-butilo e os hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como o diclorometano ou o 1,2-dicloroetanó em presença de uma base inorgânica tal como bicarbonato de sódio ou orgânica tal como a trietilamina. A reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 20°C. b) quando R, representa um radical benzoílo eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R20-C0- em que R2 é definido como anteriormente, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído por um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e Rg representa um átomo de hidrogénio, a substituição do grupo protector formado por R^ e R7 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 9
por átomos de hidrogénio efectua-se em presença de um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfurico) ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico) utilizado só ou em mistura em quantidade estequiométrica ou catalítica, operando num solvente orgânico seleccionado entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, de preferência entre 15 e 30°C.
Geralmente, quando R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi, a transformação do produto obtido após desprotecção, em derivado do ciclopropano efectua-se por meio de um halogeneto de metal alcalino (iodeto de sódio, fluoreto de potássio) ou de um azoteto de metal alcalino (azoteto de sódio) ou de um sal de amónio, operando num solvente orgânico escolhido entre os éteres (tetra-hidrofurano, diisopropiléter, metil-t-butiléter), nitrilos (acetonitrilo) ou os ésteres alifáticos (acetato de etilo), só ou em mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (III) onde R4 e R5 são definidos como anteriormente, podem ser obtidos a partir da 10-desacetil-bacatina III de fórmula:
(IX) ococ6h5
Pode ser particularmente vantajoso proteger selectivamente as funções hidroxi em posições 7 e 13, por exemplo sob a forma de um di-éter sililado que pode ser obtido por acção de um halogeneto de sililo de fórmula geral: (X) (R')3-Si-Hal onde os símbolos R', idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical fenilo, ou um radical fenilo, sobre a 10-desacetil-bacatina III, para obter um produto de fórmula geral: 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 10
(XI) onde R1 é definido como anteriormente, e depois por acção de um produto de fórmula geral: R'4-Xi (XII) onde R'4 é tal que R'4-0 é idêntico a R4 definido como anteriormente e X, representa um resto de éster reactivo ou um átomo de halogéneo, para obter um produto de fórmula geral: (R'\Si-
(XIII) onde R' e R4 são definidos como anteriormente, onde os agrupamentos protectores sililados são substituídos por átomos de hidrogénio, para obter um produto de fórmula geral:
(XIV) onde R4 é definido como anteriormente, que por tratamento com um derivado do ácido trifluorometanossulfónico, como o anidrido ou a N-feniltrifluorometanossulfonimida, num solvente orgânico inerte (hidrocarbonetos alifáticos eventualmente halogenados,
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 11 hidrocarbonetos aromáticos) em presença de uma base orgânica, como uma amina terciária alifática (trietilamina) ou a piridina, a uma temperatura compreendida entre -50 e +20°C, para obter um produto de fórmula geral (III) onde R4 é definido como anteriormente e R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi, que por tratamento eventual com um halogeneto de metal alcalino (iodeto de sódio, fluoreto de potássio) ou um azoteto de metal alcalino (azoteto de sódio) ou um sal de amónio, operando num solvente orgânico escolhido entre os éteres (tetra-hidrofurano, diisopropiléter, metil-t-butiléter), os nitrilos (acetonitrilo) ou os ésteres alifáticos (acetato de etilo), só ou em mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, conduz a um produto de fórmula geral (III) onde R4 é definido como anteriormente e R5 representa uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo em a, de modo a formar um ciclo ciclopropano, isto é, um produto de fórmula geral (I) onde Z representa um átomo de hidrogénio.
Os novos produtos de fórmula geral (I) obtidos pela realização dos processos segundo o invento podem ser purificados segundo métodos já conhecidos tais como a cristalização ou a cromatografia.
Os produtos de fórmula geral (I) onde Z representa um radical de fórmula geral (II) apresentam propriedades biológicas notáveis.
In vitro, a medição da actividade biológica é efectuada sobre a tubulina extractada do cérebro do porco pelo método de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 70, 765-768 (1973). O estudo da despolimerização dos microtúbulos na tubulina é efectuado segundo o método de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sei., 293. série II, 501-503 (1981). Neste estudo, os produtos de fórmula geral(I), onde Z representa um radical de fórmula geral (II), mostraram-se pelo menos tão activos como o taxol e o Taxotere.
In vivo, os produtos de fórmula geral (I), onde Z representa um radical de fórmula geral (Π), mostraram-se activos no ratinho enxertado com melanoma B16 em doses compreendidas entre 1 e 10 mg/kg por via intraperitoneal, assim como sobre outros tumores líquidos ou sólidos.
Os novos produtos possuem propriedades antitumorais e mais particularmente uma actividade sobre os tumores que são resistentes ao Taxol' ou ao Taxotère . Estes tumores compreendem os tumores do cólon que têm uma expressão elevada do gene mdr 1 (gene da resistência a múltiplas drogas). A resistência a múltiplas drogas é uma expressão habitual que se refere à resistência de um tumor a diferentes produtos de estruturas e de mecanismos de acção diferentes. Os taxóides são geralmente conhecidos por serem fortemente
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 12 reconhecidos pelos tumores experimentais tais como o P388/DOX, uma linhagem celular seleccionada pela sua resistência à doxorubicina (DOX) que sobre-expressa o mdr 1.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
Exemplo 1 A uma suspensão de 0,504 g de 4a-acetoxi-2a-benziloxi-5β,20-εροχϊ-1 β, 13a-di-hidroxi-10β-metoxi-9-oxo-7β-trifluorometanossulfoniloxi-l 1-taxeno, 0,38 g de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxílico e 0,1 g de peneiro molecular de 4Â, activado, em pó, em 3,2 cm3 de tolueno anidro, adicionam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 0,24 g de diciclo-hexilcarbodiimida e 30 mg de 4-N,N'-dimetilamino-piridina. Uma hora depois, a uma temperatura próxima de 20°C, purifica-se a mistura reaccional (depósito directo sobre a coluna) por cromatografia, à pressão atmosférica, sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 a 10-90 em volume) recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 721,3 mg de (2R,4S,5R)-3-terc- ( butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l ,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5β,20-epoxi-lβ-hidroxi-10β-metoxi-9-oxo-7β-trifluorometanosulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo, sob forma sólida, amarelo-pálido, cujas características são as seguintes: - espectro de RMN 'H (400 MHz; CDC13; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,08 (s,9H:C(CH3)3); 1,17 (s,3H:CH3); 1,21 (s,3H:CH3); 1,56 (s,3H:CH3); 1,60 (s,lH:OH em 1); 1,71 (s,3H:CH3); 1,91 (s,3H:COCH3); 2,08 e 2,24 (2 dd,J=16 e 9,1H cada:CH2 em 14); de 2,15 a 2,30 e 2,78 (2 mts, 1H cada:CH2 em 6); 3,42 (s,3H:OCH3); 3,83 (s,3H:ArOCH3); 3,84 (d,J=7,lH:H em 3); 4,12 e 4,28 (2 d, J=8,5,IH cada:CH2 em 20); 4,58 (d,J=5,lH:H em 2'); 4,85 (d largo,J=10,1H:H em 5); 5,01 (s,lH:H em 10); 5,40 (dd,J=ll e 8,1H:H em 7); 5,47 (mt,lH:H em 3’); 5,65 (d,J=7, 1H:H em 2); 6,12 (t largo,J=9, 1H:H em 13); 6,42 (mt, 1H:H em 5'); 6,94 (d,J=8,5, 2H:H aromáticos em orto do OCH3); de 7,20 a 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3'); 7,42 (d,J=8,5, 2H:H aromáticos em meta do OCH3); 7,50 (t,J=7,5, 2H: OCOC6H5 H em meta); 7,64 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,02 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto).
Uma solução de 721 mg de'(2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-.l ,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-l β-hidroxi-
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 13 10p-metoxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-l l-taxen-13a-ilo, em 13,5 cm3 de uma solução 0,1N de etanol clorídrico, é mantida sob agitação durante 1 hora, sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, depois durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C, e finalmente durante 16 horas a uma temperatura próxima de 0°C. A mistura reaccional é diluída com 25 cm3 de diclorometano e lavada com duas vezes 5 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro sinterizado, depois concentrada à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 704 mg de um merengue amarelo-pálido que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 70 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 até 15-85 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 539,5 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-10P-metoxi-9-oxo-7P-trifluorometanossulfoniloxi-11 -taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue marfim, cujas características são as seguintes: - espectro de RMN ]H (400 MHz; CDC13; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,22 (s,3H:CH3); 1,25 (s,3H:CH?); 1,37 (s,9H:C(CH3)3); 1,70 (s,lH:OH em 1); 1,88 (s,3H:CH3); 1,95 (s,3H:CH3); 2,26 e 2,82 (2 mts, 1H cada:CH, em 6); 2,32 (d,J=9, 2H:CH2 em 14); 2,41 (s,3H:COCH3); 3,36 (mf,lH:OH em 2'); 3,47 (s,3H:OCH3); 3,95 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,19 e 4,35 (2d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,63 (mt,lH:H em 2'); 4,93 (d largo,J=10, 1H:H em 5); 5,11 (s,lH:H em 10); 5,27 (d largo,J=10, 1H:H em 3'); 5,40 (d,J=10,lH:CONH); 5,45 (dd,J=10,5 e 8, 1H:H em 7); 5,70 (d,J=7, 1H:H em 2); 6,26 (t largo,J=9, 1H:H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3'); 7,51 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,64 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,10 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 em orto). \ A uma solução de 265 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 P,20-epoxi-1 β-hidroxi-10p-metoxi-9-oxo-7P- : trifluorometanosulfoniloxi-11-taxen-13a-ilo em 3 cm3 de acetonitrilo e 0,3 cm3 de tetra- hidrofurano, adiciona-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 200 mg de peneiro molecular ; de 4Â em pó, depois 300 mg de cloreto de sódio. Após 5 minutos, a uma temperatura | próxima de 20°C, a suspensão obtida, mantida sob atmosfera de árgon, é levada a refluxo ' durante 3 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura , reaccional é filtrada sobre vidro poroso coberto com celite. Após lavagem do vidro poroso : com 30 cm3 de uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (50-50 em volume) e ! i
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 14 concentração à secura do filtrado sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 280 mg de um merengue marfim que é purificado por cromatografia preparativa em camada fina: 9 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura 0,25 mm, aplicação em solução em diclorometano, eluindo com uma mistura metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro poroso e evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 142,6 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10p-metoxi-7p,8p-metileno-9-oxo-19-nor-1 l-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de RMN *H (400 MHz; CDC13; temperatura de 333K; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,26 (s,3H:CH3); 1,29 (s,3H:CH3); 1,31 (s,9H:C(CH3)3); 1,34 (mt,lH:H em 7); 1,65 e 2,33 (2 mts,lH cada:CH2 em 19); 1,85 (s,lH:OH em 1); 1,88 (s,3H:CH3); 2,12 e de 2,30 até 2,45 (respectivamente d largo e mt,J=16, 1H cada:CH2 em 6); 2,24 e de 2,30 a 2,45 (respectivamente dd e mt,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,39 (s,3H:COCH3); 3,33 (mf,lH:OH em 2'); 3,47 (s,3H:OCH3); 4,06 e 4,32 (2 d,J=8,5,lH cada:CH2 em 20); 4,12 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,62 (mt,lH:H em 2'); 4,74 (d,J=4, 1H:H em 5); 4,75 (s,lH:H em 10); 5,28 (d largo,J=10, 1H:H em 3’); 5,37 (d,J=10, 1H:C0NH); 5,68 (d,J=7, 1H:H em 2); 6,32 (t largo,J=9, 1H:H em 13); de 7,25 até 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3’); 7,52 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,62 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,16 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 P,20-epoxi-1 β, 13a-di-hidroxi-l 0P-metoxi-9-oxo-7P-trifluorometanossulfoniloxi-11-taxeno pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 0,5 g de 4cx-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,7p,13a-tri-hidroxi-10P-metoxi-9-oxo-l 1-taxeno em 10 cm3 de diclorometano anidro e 0,3 cm3 de piridina anidra, arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se gota a gota 0,31 cm3 de anidrido trifluorometanossulfónico. A mistura reaccional é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante uma hora, depois diluída com 20 cm3 de diclorometano e 5 cm3 de água destilada. Após decantação, a fase aquosa é reextractada com duas vezes 5 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre vidro poroso e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 0,79 g de um sólido, laranja, que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 50 g de sílica
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 15 (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (gradiente de diluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 a 25-75 em volume) recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 504 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-βροχί-1 β, 13a-di-hidroxi-10β-Γηεΐοχί-9-οχο-7β-trifluorometanossulfoniloxi-ll-taxeno sob a forma de um sólido, branco, cujas características são as seguintes: - espectro de RMN 'H (400 MHz; CDC13; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,10 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); 1,86 (s,3H:CH3); 2,09 (d,J=5, 1H:0H em 13); 2,15 (s,3H:CH3); 2,25 e 2,85 (2 mts, 1H cada:CH2 em 6); 2,32 (d, J=9, 2H:CH2 em 14); 2,33 (s,3H:COCH3); 3,48 (s,3H: OCH3); 4,03 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,18 e 4,35 (2 d,J=8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,92 (mt, 1H:H em 13); 4,96 (d largo,J=10, 1H:H em 5); 5,16 (s,lH:H em 10); 5,53 (dd,J=l 1 e 7, 1H:H em 7); 5,66 (d,J=7, IH:H em 2); 7,49 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,64 (t,J=7,5,1H:0C0C6H5 H em para); 8,10 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O 4α^εείοχϊ-2α45εηζοί1οχΐ-5β,20-6ροχΐ-1 β,7β, 13α-ηί-1η0Γθχΐ-10β-ιη6ίοχϊ-9-οχο-11-taxeno pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 3,62 g de 4α^εεΐοχϊ-2α-0εηζοί1οχί-5β,20-6ροχϊ-1β-1η.0Γθχί-10β-metoxi-9-oxo^,13a-bis(trietilsililoxi)-l 1-taxeno em 30 cmJ de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se lentamente 50 cm3 do complexo fluoreto de hidrogénio/trietilamina (3HF.Et3N). Após 48 horas, a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é vertida sobre uma suspensão de 100 cm3 de uma solução aquosa sobressaturada em hidrogenocarbonato de sódio, mantida a uma temperatura próxima de 0°C. Após decantação, a fase aquosa é extractada com três vezes 80 cm3 de diclorometano, depois duas vezes 80 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 3,45 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metano 1-diclorometano (5-95 em volume) recolhendo fracções de 35 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 1,97 g de 4α-3εεΐοχΐ-2α-0εηζοί1οχϊ-5β,20-6ροχΐ-1β,7β,13α-ίΓΪ-1ιϊςΐΓθχΐ-10β-ιηείοχϊ-9-oxo-11-taxeno sob forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes: 16 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ - espectro de RMN ιΗ (400 ΜΗζ; CDC13; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,10 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); 1,48 (d,J=8,5, lH:OH em 7); 1,70 (s,3H:CH3); 1,81 e 2,61 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 2,09 (d,J=5, 1H:0H em 13); 2,11 (s,3H:CH3); 2,30 (s,3H:COCH3); 2,32 (d,J=9, 2H:CH2 em 14); 3,48 (s,3H:OCH3); 3,97 (dj=7, 1H:H em 3); 4,18 e 4,33 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,31 (mt,lH:H em 7); 4,93 (mt,lH:H em 13); 4,99 (s, 1H:H em 10); 5,01 (d largo,J=10, 1H:H em 5); 5,66 (d,J=7, 1H:H em 2); 7,49 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,63 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,12 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). 0 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l(3-hidroxi-10p-metoxi-9-oxo-7p,13a-bis(tri-etilsililoxi)-11-taxeno pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 5 g de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,10P-di-hidroxi-9-oxo-7β, 13cx-bis(trietilsililoxi)-11-taxeno em 25 crn1 de iodometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se por porções 375 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em vaselina líquida (óleo de vaselina). A solução é mantida sob agitação 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, depois 5 horas e 30 minutos a uma temperatura próxima de 20°C. A mistura reaccional é de novo arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C e adicionam-se, por porções, 125 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 1 hora a 20°C e depois 18 horas a 5°C, a mistura reaccional é diluída com 50 cm3 de diclorometano, vertida sobre 50 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio e decantada. A fase aquosa é reextractada com duas vezes 30 cm3 de diclorometano, depois as fases orgânicas são reunidas, lavadas com 10 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre vidro poroso e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 5,15 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografía à pressão atmosférica sobre 300 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 até 10-90 em volume) recolhendo ffacções de 30 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 3,62 g de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-εροχϊ-1 β-hidroxi-10P-metoxi-9-oxo-7p,13a-bis(trietilsililoxi)-l 1-taxeno sob a forma de um merengue amarelo pálido, cujas características são as seguintes:
- espectro RMN 'h (600 MHz; CDC13; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 0,58 e 0,69 (2 mts,6H cada:CH2 etilo); 0,97 e 1,04 (2 t,J=7,5, 9H cada:CH3 etilo); 1,15 (s,3H:CH3); 1,18 (s,3H:CH3); 1,58 (s,lH:OH em 1); 1,68 (s,3H:CH3); 1,89 e 2,48 (2 mts,lH
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 17 cada:CH2 em 6); 2,04 (s,3H:CH3); 2,15 e 2,23 (2 dd,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,29 (s,3H:COCH3); 3,40 (s,3H:OCH3); 3,83 (d,J=7, 1H:H em 3): 4,15 e 4,30 (2 d,J=8,5; 1H cada:CH2 em 20); 4,43 (dd,J=ll e 7, 1H:H em 7); 4,91 (s,lH:H em 10); 4,96 (d largo,J=10, 1H:H em 5); 5,01 (t largo,J=9, 1H:H em 13); 5,62 (d,J=7, 1H:H em 2); 7,46 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,60 (t,J=7,5, 1H:0C0C(,H5 H em para); 8,09 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5β,20-εροχϊ-1 β, 10β-di-hidroxi-9-oxo-7β, 13a-bis(trietil-sililoxi)-l 1-taxeno pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 14 g de 4α-3οεΐοχΐ-2α-6εηζοί1οχΐ-5β,20-εροχϊ-1β,7β,10β,13α-tetra-hidroxi-9-oxo-l 1-taxeno em 50 cm3 de piridina anidra, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 10,8 cm3 de cloreto de trietilsililo. Após 17 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é levada a uma temperatura próxima de 115°C, depois adicionam-se 10,8 cm3 de cloreto de trietilsililo. Após 3 horas e 15 minutos a uma temperatura próxima de 115°C, a mistura reaccional é levada até uma temperatura próxima de 20°C, diluída com 300 cmJ de acetato de etilo e 100 cm3 de água destilada. Após decantação, a fase aquosa é reextractada com duas vezes 50 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre vidro poroso, depois concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 63,1 g de um óleo castanho que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 800 g de sílica(0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 7 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 até 5-95 em volume), recolhendo fracções de 60 cm3. As ffacções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 9,77 g de 4α^θ6ίοχϊ-2α-6εηζοί1οχϊ-5β,20-εροχϊ-1β,10β-di-hidroxi-9-oxo^,13a-bis(trietilsililoxi)-l 1-taxeno sob forma de um merengue creme, cujas características são as seguintes: - espectro RMN 'h (400 MHz; CDCL3; δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 0,55 e 0,68 (2 mts,6H cada:CH2 etilo); 0,94 e 1,03 (2 t,J=7,5, 9H cada:CH3 etilo), 1,08 (s,3H:CH3); 1,17 (s,3H:CH3); 1,58 (s,lH:OH em 1); 1,73 (s,3H:CH3); 1,91 e 2,57 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 2,04 (s,3H:CH3); 2,12 e 2,23 (2 dd,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,30 (s,3H:COCH3); 3,88 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,16 e 4,32 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,27 (d,J=l, 1H:0H em 10); 4,40 (dd,J=l 1 e 7, 1H:H em 7); 4,95 (d largo,J=10,1H:H em 5); 4,95 (mt,lH:H em 13); 5,16 (d,J=l, 1H:H em 10); 5,60 (d,J=7, 1H:H em 2); 7,46 (t,J=7,5,
84 365
ΕΡ Ο 820448/PT 18 2H:OCOC6H5 Η em meta); 7,60 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,09 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto).
Exemplo 2 A uma solução de 250 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-7P-trifluoro-metanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo em 2,5 cm"' de acetonitrilo e 0,25 cm3 de tetra-hidrofurano, junta-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 100 mg de peneiro molecular de 4Â em pó, depois 200 mg de cloreto de sódio. Após 10 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, a suspensão obtida, mantida sob atmosfera de árgon, é levada a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 50 cm3 de acetato de etilo e filtrada sobre vidro poroso coberto com celite. Após enxaguagem do vidro poroso com 10 cm3 de acetato de etilo, lavagem do filtrado com duas vezes 10 cm3 de uma solução aquosa saturada com hidrogenocarbonato de sódio, duas vezes 10 cm3 de água, duas vezes 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração sobre vidro poroso e concentração à secura do filtrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 209 mg de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia preparativa sobre camada fina: 9 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura 0,5 mm, aplicação numa solução em diclorometano, eluição com uma mistura metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro poroso, depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 66,5 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 P,20-epoxi-1 β-hidroxi-10β-6ΐοχί-7β,8 P-metileno-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue marfim, cujas características são as seguintes. - espectro RMN !H (300 MHz; CDCL3; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,25 (s,3H:CH3); 1,33 (t,J=7, 3H:CH3 do etilo); 1,34 (s,9H:C(CH3)3); 1,35 (s,3H:CH3); 1,37 (mt,lH:H em 7); de 1,55 a 1,70 e de 2,20 a 2,40 (2 mts,lH cada: CH2 em 19); 1,80 (s,lH:OH em 1); 1,85 (s,3H:CH3); 2,10 e 2,40 (respectivamente d largo e dt,J=15 e J=15 e 4, 1H cada: CH2 em 6); 2,20 e de 2,20 a 2,40 (respectivamente dd e mt,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,38 (s,3H:COCH3); 3,30 (mt,lH:OH em 2’); 3,60 (AB limite 2H:OCH2 do etilo); 4,05 e 4,30 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,13 (d,J=7,5, 1H:H em 3); 4,62 (mt,lH:H em 2'); 4,74 (d largo,J=4, 1H:H em 5); 4,83 (s,lH:H em 10); 5,27 (d largo,J=10, 1H:H em 3’); 5,35 (d,J=10, 1H:C0NH); 5,67
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 19 (d,J=7,5, 1Η:Η em 2); 6,30 (t largo,J=9, 1H:H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3'); 7,52 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,63 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,15 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-^-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-7p-trifluorometanosulfoniloxi-l 1-taxen-13cc-ilo pode ser preparado do seguinte modo:
Uma solução de 423 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-εροχϊ-1 β-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo, em 7 cm3 de uma solução 0,1N de etanol clorídrico, é mantida durante 15 horas sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de 0°C. A mistura reaccional é diluída com 35 cm3 de diclorometano, lavada com duas vezes 7 cm3 de água destilada, depois 7 cmJ de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro poroso, depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 358 mg de um sólido castanho que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo (gradiente de eluição: metanol-diclorometano de 1-99 até 5-95 em volume) recolhendo fracções de 10 cm3. As ffacções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 263,1 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4α-3θ6ίοχϊ-2α-6βηζοί1οχϊ-5β,20-epoxi-1 β-1^Γθχϊ-10β-6ίοχΐ-9-οχο-7β-Ριί1ηοΓοηΐ6ΐ3ηο55η1ίοηϊ1οχϊ-1 l-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue creme, cujas características são as seguintes: - espectro RMN *H (300 MHz; CDC13; deslocamentos químicos em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,25 (s,3H:CH3); 1,26 (s,3H:CH3); 1,27 (t,J=7, 3H:CH3 do etilo); 1,37 (s,9H:C(CH3)3); 1,66 (s,lH:OH em 1); 1,85 (s,3H:CH3); 1,95 (s,3H:CH3); 2,25 e 2,80 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 2,30 (d,J=9, 2H:CH2 em 14); 2,40 (s,3H:COCH3); 3,35 (d,J=4, 1H:0H em 2’); 3,55 e 3,65 (2 mts,lH cada:OCH2 do etilo); 3,95 (d,J=7,5, 1H:H em 3); 4,17 e 4,35 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,62 (mt,lH:H em 2'); 4,93 (d largo,J=10, 1H:H em 5); 5,17 (s,lH:H em 10); 5,27 (d largo,J=10, 1H:H em 3'); 5,37 (d,J=10, 1H:C0NH); 5,45 (dd,J=l 1 e 6,5; 1H:H em 7); 5,73 (d,J=7,5, 1H:H em 2); 6,25 (t largo,J=9, 1H:H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3'); 7,52 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,63 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H empara); 8,10 (d,J=7,5, 2H:OCOCòH5 H em orto).
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 20 Ο (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5- carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-l P-hidroxi-10P-etoxi-9-oxo-7P- trifluoro-metanossulfoniloxi-1 l-taxen-13a-ilo pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 238 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi 5p,20-epoxi-ip,13a-di-hidroxi-10P-etoxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-l 1-taxeno, 182 mg de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxílico em 2 cm3 de tolueno anidro e 0,2 cmJ de diclorometano, juntam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 116 mg de diciclo-hexilcarbodiimida e 13 mg de 4-N,N'-dimetilaminopiridina. Após 45 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é purificada (deposição directa sobre a coluna) por cromatografia à pressão atmosférica sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (1-99 em volume) recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 443,6 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-l P-hidroxi-10P-etoxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue amarelo pálido. O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-βροχί-1 β, 13a-di-hidroxi-10β-εΚ>χϊ-9-οχο-7β-ηϊ-fluorometanossulfoniloxi-11-taxeno pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 199 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,13a-tri-hidroxi-10P-etoxi-9-oxo-l 1-taxeno em 2 cm3 de diclorometano anidro e 0,14 cm3 de piridina anidra, arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C, mantida sob atmosfera de árgon, juntam-se gota a gota 0,145 cm3 de anidrido trifluorometanossulfónico. A mistura reaccional é agitada a uma temperatura próxima de 0°C, durante uma hora, depois juntam-se gota a gota 0,07 cm3 de anidrido trifluorometanossulfónico. A mistura reaccional é agitada a uma temperatura próxima de 0°C, durante 1,5 hora, diluída com 1 cm3 de uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volume), concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 30°C. O resíduo bruto obtido é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2-98 em volume) recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 238,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi- 21 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 1 p,13a-di-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-l 1-taxeno sob a forma de um merengue amarelo. O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5β,20-εροχϊ-1 β,7β, 13a-tri-hidroxi-10β-είοχί-9-οχο-11 -taxeno (ou ΙΟβ-etoxi-lO-desacetoxi-bacatina III) pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 591 mg de 4a-acetoxi-2a-'oenzoíloxi^,20-epoxi-^-hidroxi-lC^-etoxi-9-oxo^,13a-bistrietilsililoxi-l 1-taxeno em 6 cm' de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, juntam-se 9 cmJ de complexo fluoreto de hidrogénio/trietilamina (3HF.Et3N). Após 21 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 40 cmJ de diclorometano e vertida sobre uma suspensão de 40 cm3 de uma solução aquosa sobressaturada de NaHC03, mantida a uma temperatura próxima de 0°C. Após diluição com 10 cm3 de água destilada e decantação, a fase aquosa é reextractada com duas vezes 20 cm3 de éter dietílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 20 cm3 de água destilada, 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 370 mg de um merengue amarelo-pálido que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 35 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2-98 em volume), recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 236,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-^^,13a-tri-hidroxi-10β-είοχϊ-9-οχο-11-taxeno sob forma sólida branca, cujas características são as seguintes: - espectro RMN 'H (400 MHz; CDC13; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,08 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); 1,29 (t,J=7,5, 3H:CH3 etilo); 1,38 (d,J=9, 1H:0H em 7); 1,59 (s,lH:OH em 1); 1,69 (s,3H:CH3); 1,82 e 2,62 (2 mts,!H cada:CH2 em 6); 2,02 (d,J=5, 1H:0H em 13); 2,08 (s,3H:CH3); 2,30 (s,3H:COCH3); 2,32 (d,J=9, 2H:CH2 em 14); 3,56 e 3,67 (2 mts,lH cada:OCH2 etilo); 3,98 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,18 e 4,33 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,30 (mt,lH:H em 7); 4,90 (mt,lH:H em 13); 4,99 (dd,J=10 e 1,5, 1H:H em 5); 5,05 (s,lH:H em 10); 5,66 (d,J=7, 1H:H em 2); 7,49 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,63 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,12 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto): O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi^,20-epoxi-^-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo^,13a-bistrietil-sililoxi-11-taxeno (ou ^-etoxi-10-desacetoxi-7,13-bistrietilsilil-bacatina III) pode
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 22 ser preparado do seguinte modo: A uma solução de lg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,10P-di-hidroxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-ll-taxeno em 3 cm3 de iodoetano e 4 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, juntam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. A solução é mantida sob agitação durante 17 horas a uma temperatura próxima de 20°C, depois juntam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 50 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de amónio. A fase orgânica decantada é lavada com seis vezes 10 cm de água destilada, depois 10 cm de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro poroso, e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 1,2 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografla à pressão atmosférica sobre 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (2-98 depois 5-95 em volume), recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções que não contêm senão os produtos pretendidos são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 379,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,10P-di-hidroxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-ll-taxeno sob a forma de um merengue amarelo-pálido e 430 mg de 4cc-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10P-etoxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-ll-taxeno sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro RMN [H (400 MHz; CDCL3; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 0,57 e 0,70 (2 mts,6H cada:CH2 do etilo); 0,97 e 1,03 (2 t,J=7,5, 9H cada:CH3 do etilo); 1,13 (s,3H:CH3); 1,20 (s,3H:CH3); 1,29 (t,J=7,5, 3H:CH3 do etoxi em 10); 1,58 (s,lH:OH em 1); 1,66 (s,3H:CH3); 1,89 e 2,58 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 2,03 (s,3H:CH3); 2,13 e 2,23 (2 dd,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,30 (s,3H:COCH3); 3,53 (mt,2H:CH2 do etoxi em 10); 3,84 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,15 e 4,30 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,43 (dd,J=ll e 6,5, 1H:H em 7); de 4,90 a 5,00 (mt,2H:H em 13 e H em 5); 5,01 (s,lH:H em 10); 5,61 (d,J=7, 1H:H em 2); 7,48 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,61 (t,J=7,5, lH:OCOC6H5 H em para); 8,10 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto).
Exemplo 3 A uma solução de 80 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 23
fenilpropionàto de 4cc-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-10β-( 1 -propil)oxi-9-oxo-7β-trifluoΓometanossulfoniloxi-l l-taxen-13a-ilo em 0,8 cm3 de acetonitrilo e 0,8 cm3 de tetra-hidrofurano, juntam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 50 mg de peneiro molecular de 4Ã em pó, e depois 80 mg de cloreto de sódio. Após 5 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, a suspensão obtida, mantida sob atmosfera de árgon, é levada a refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é filtrada sobre celite. Após enxaguamento da celite com 5 cm3 de acetato de etilo e concentração à secura do filtrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 81,2 mg de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia preparativa em camada fina: 5 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura 0,5 mm, aplicação sob a forma de solução em diclorometano, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro poroso, depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 36,5 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5P,20-epoxi-^-hidroxi-l(^-(l-propil)oxi-7p^-metileno-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue marfim cujas características são as seguintes: - espectro RMN 'H (300 MHz; CDC13; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 0,98 (t,J=7, 3H:CH3 do propilo) 1,23 (s,3H:CH3); 1,33 (s,3H:CH3); 1,33 (s,9H:C(CH3)3); 1,35 (mt,lH:H em 7); de 1,55 a 1,80 e de 2,20 a 2,40 (2 mts,lH cada:CH2 em 19); de 1,55 a 1,80 (mt,2H:CH2 central do propilo); 1,82 (s,lH:OH em 1); 1,89 (s,3H:CH3); 2,12 e 2,40 (respectivamente d largo e dt,J=15 e J=15 e 4, 1H cada:CH2 em 6); 2,22 e de 2,20 a 2,40 (respectivamente dd e mt;J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,40 (s,3H:COCH3); 3,30 (mf,lH:OH em 2'); 3,42 e 3,55(2 mts,lH cada:OCH2 do propilo); 4,04 e 4,32 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,12 (d,J=7,5, 1Η.Ή em 3); 4,62 (mt,lH:H em 2’); 4,73 (d largo, J=4, 1H:H em 5); 4,80 (s,lH:H em 10); 5,30 (d largo,J=10, 1H:H em 3’); 5,37 (d,J=10, 1H:C0NH); 5,68 (d,J=7,5, 1H:H em 2); 6,32 (t largo,J=9, 1H:H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3’); 7,52 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,62 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,12 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2ot-benzoíloxi-5 β,20-εροχϊ-1 β-hidroxi-10β-( 1 -ρΓορΐ1)οχϊ-9-οχο-7β-trifluorometanossulfoniloxi-1 l-taxen-13a-ilo pode ser preparado do seguinte modo:
Uma solução de 340 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 24 fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10P-(l-propil)oxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-ll-taxen-13a-ilo em 4,6 cm3 de uma solução 0,1N de etanol clorídrico é mantida durante 93 horas sob atmosfera de árgon a uma temperatura próxima de 0°C. A mistura reaccional é diluída com 50 cm3 de acetato de etilo, lavada com 6 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 6 cm3 de água destilada, depois 6 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro poroso, depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 348 mg de uma laca amarela que é purificada por cromatografia preparativa de camada fina: 6 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura 1 mm, aplicação da solução em diclorometano, eluição por duas vezes com uma mistura de metanol-diclorometano (3-97 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtração sobre vidro poroso, depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 61,4 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-l P-hidroxi-10P-(l-propil)oxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-l l-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue amarelo cujas características são as seguintes: - espectro RMN 'H (400 MHz; CDC13; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 0,99 (t,J=7, 3H:CH3 do propilo); 1,24 (s,3H:CH3); 1,26 (s,3H:CH3); 1,39 (s,9H:C(CH3)3); 1,64 (s,lH:OH em 1); 1,69 (mt,2H:CH2 central do propilo); 1,87 (s,3H:CH3); 1,94 (s,3H:CH3); 2,26 e 2,83 (2 mts.lH cada:CH2 em 6); 2,32 (d,J=9, 2H:CH2 em 14); 2,40 (s,3H:COCH3); 3,33 (d,J=4, 1H:0H em 2'); 3,44 e 3,59 (2 mts,lH cada:OCH2 do propilo); 3,97 (d,J=7,5, 1H:H em 3); 4,19 e 4,35 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,64 (mt,lH:H em 2’); 4,93 (d largo,J-10, 1H:H em 5); 5,17 (s,lH:H em 10); 5,27 (d largo,J=10, 1H:H em 3’); 5,39 (d,J=10, 1H:C0NH); 5,46 (dd,J=ll e 6,5, 1H:H em 7); 5,72 (d,J=7,5, 1H:H em 2); 6,25 (t largo,J=9, 1H:H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt,5H:H aromáticos em 3'); 7,52 (t,J=7.5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,63 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,12 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10p-(l-propil)oxi-9-oxo-7β-trifluorometanossulfoniloxi-11 -taxen-13a-ilo pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 204 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β, 13a-di-hidroxi-10P-(l-propil)oxi-9-oxo-7P-trifluorometanossulfoniloxi-l 1-taxeno, 177 mg de ácido
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 25 (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxílico em 2 cm3 de diclorometano, juntam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 90 mg de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxílico, 60 mg de diciclo-hexilcarbodiimida e 6,2 mg de 4-N,N'-dimetilamino-piridina. Após 65 horas a uma temperatura próxima de 20°C, juntam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 113 mg de diciclo-hexilcarbodiimida e 12,5 mg de 4-Ν,Ν'-dimetilamino-piridina. Após 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é purificada (deposição directa sobre a coluna) por cromatografia à pressão atmosférica sobre 20 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (4-96 em volume), recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 384 mg de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia preparativa de camada fina: 6 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, com 2 mm de espessura, deposição sob a forma de solução em diclorometano, eluindo duas vezes com uma mistura de metanol-diclorometano (3-97 em volume). Depois elui-se a zona correspondente ao produto principal por uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volume), filtra-se sobre vidro poroso, e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 323,2 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-10β-( 1 -propil)oxi-9-oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-11 -taxen-13a-ilo, sob a forma de um merengue amarelo cujas características são as seguintes: - espectro RMN LH (300 MHz; CDC13; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 0,96 (t,J=7, 3H:CH3 do propilo); 1,08 (s,9H:C(CH3)3); 1,19 (s,6H:CH3); 1,50 (s,lH:OH em 1); 1,58 (s,3H:CH3); 1,65 (mt,2H:CH2 central do propilo); 1.80 (s,3H:CH3); 1,88 (mf,3H:COCH3); 2,04 e 2,12 (2 dd,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); de 2,10 a 2,30 e 2,75 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 3,35 e 3,50 (2 mts,lH cada:OCH2 do propilo); 3.81 (s,3H:ArOCH3); 3,82 (d,J=7,5, 1H:H em 3); 4,10 e 4,28 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,57 (d,J=4,5, 1H:H em 2'); 4,80 (d largo,J=10, 1H:H em 5); 5,04 (s,lH:H em 10); 5,38 (dd,J=10,5 e 7, 1H:H em 7); 5,45 (mf,lH:H em 3'); 5,62 (d,J=7,5, 1H:H em 2); 6,08 (t largo,J=9, 1H:H em 13), 6,40 (mf estendido, 1H:H em 5'); 6,92 (d,J=8,5, 2H:H aromáticos em orto do OCH3); de 7,30 a 7,60 (mt,7H:H aromáticos em 3' e H aromáticos em meta do OCH3); 7,50 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,62 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,02 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto).
O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5fi,20-epoxi-1 β, 13a-di-hidroxi-10β-( 1 -propil)oxi-9- 26 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ oxo-7p-trifluorometanossulfoniloxi-l 1-taxeno pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 200 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,13a-tri-hidroxi-10P-(l-propil)oxi-9-oxo-l 1-taxeno em 2 cmJ de diclorometano anidro e 0,14 cm3 de piridina anidra, arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C, mantida sob atmosfera de árgon, juntam-se gota a gota 0,145 cmJ de anidrido trifluorometanossulfónico. A mistura reaccional é agitada a uma temperatura próxima de 0°C durante 55 minutos, depois diluída com 2 cm3 de uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 30°C. O resíduo bruto obtido é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 20 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo com diclorometano, recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 204 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp,13a-di-hidroxi-10p-(l-propil)oxi-9-oxo-7P-trifluorometanosulfonil-oxi-l 1-taxeno sob a forma de um merengue castanho. O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 P,20-epoxi-1 β,7β, 13a-tri-hidroxi-10β-( 1 -propil)oxi-9-oxo-11-taxeno (ou 10p-(l-propil)oxi-10-desacetoxi-bacatina III) pode ser preparado do seguinte modo:
A uma solução de 591 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-^-hidroxi-10p-(l-propil)oxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-l 1-taxeno em 6 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, juntam-se 9 cm3 de complexo fluoreto de hidrogénio/trietilamina (3HF.Et3N). Após 21 horas a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 40 cm3 de diclorometano e vertida sobre uma suspensão de 40 cm3 de uma solução aquosa sobressaturada de hidrogenocarbonato de sódio, mantida a uma temperatura próxima de 0°C. Após diluição com 10 cm3 de água destilada e decantação, a fase aquosa é reextractada com duas vezes 20 cm3 de éter dietílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 20 cm3 de água destilada, 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 370 mg de um merengue amarelo-pálido, que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 35 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2-98 em volume), recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções que não contêm senão o produto pretendido são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C
84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 27 durante 2 horas. Obtêm-se assim 236,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,13a-tri-hidroxi-10P-(l-propil)oxi-9-oxo-l 1-taxeno sob forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes: - espectro RMN 'Η (400 MHz; CDC13; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J em Hz): 1,08 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); 1,29 (t,J=7,5, 3H:CH3 etilo); 1,38 (d,J=9, 1H:0H em 7); 1,59 (s,lH:OH em 1); 1,69 (s,3H:CH3); 1,82 e 2,62 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 2,02 (d,J=5, 1H:0H em 13); 2,08 (s,3H:CH3); 2,30 (s,3H:COCH3); 2,32 (d,J=9, 2H:CH2 em 14); 3,56 e 3,67 (2 mts,lH cada:OCH2 etilo); 3,98 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,18 e 4,33 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,30 (mt,lH:H em 7); 4,90 (mt,lH:H em 13); 4,99 (dd,J=10 e 1,5, 1H:H em 5), 5,05 (s,lH:H em 10); 5,66 (d,J=7, 1H:H em 2); 7,49 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,63 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para); 8,12 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,13a-tri-hidroxi-10p-(l-propil)oxi-9-oxo-7p, 13a-bistrietilsililoxi-11 -tàxeno (ou 10P-( 1 -propil)oxi-10-desacetoxi-7,13- bistrietilsililo-bacatina III) pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 1 g de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,10P-di-hidroxi-9-oxo-7P,13a-bistrietisililoxi-ll-taxeno em 3 cm3 de iodoetano e 4 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, juntam-se em porções 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. A solução é mantida sob agitação 17 horas a uma temperatura próxima de 20°C, depois juntam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 50 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de amónio. A fase orgânica decantada é lavada com seis vezes 10 cm de água destilada, depois com 10 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro poroso e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 1,2 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia à pressão atmosférica sobre 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (2-98 depois 5-95 em volume), recolhendo fracções de 15 cm3. As ffacções que não contêm senão os produtos pretendidos são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 379,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip,10p-di-hidroxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-ll-taxeno sob a forma de um merengue amarelo-pálido e 430 mg de 4oc-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10P-(l- 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 28
ρΓορϊ1)οχϊ-9-οχο-7β, 13oc-bistrietilsilioxi-11-taxeno sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro RMN 'h (400 MHz; CDC13; deslocamentos químicos δ em ppm; constante de acoplamento J e Hz): 0,57 e 0,70 (2 mts,6H cada :CH2 do etilo); 0,97 e 1,03 (2 t, J=7,5, 9H cada:CH3 do etilo); 1,13 (s,3H:CH3); 1,20 (s,3H:CH3); 1,29 (t,J=7,5, 3H:CH3 do etoxi em 10); 1,58 (s,lH:OH em 1); 1,66 (s,3H:CH3); 1,89 e 2,58 (2 mts,lH cada:CH2 em 6); 2,03 (s,3H:CH3); 2,13 e 2,23 (2 dd,J=16 e 9, 1H cada:CH2 em 14); 2,30 (s,3H:COCH3); 3,53 (mt,2H:CH2 do etoxi em 10); 3,84 (d,J=7, 1H:H em 3); 4,15 e 4,30 (2 d,J=8,5, 1H cada:CH2 em 20); 4,43 (dd,J=ll e 6,5, 1H:H em 7); de 4,90 a 5,00 (mt,2H:H em 13 e H em 5); 5,01 (s,lH:H em 10); 5,61 (d,J=7, 1H:H em 2), 7,48 (t, J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em meta); 7,61 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H em para), 8,10 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H em orto).
Os novos produtos de fórmula geral (I), na qual Z representa um radical de fórmula geral (II), manifestam uma actividade inibidora significativa da proliferação celular anormal e possuem propriedades terapêuticas que permitem o tratamento de doentes possuindo condições patológicas associadas a uma proliferação celular anormal. As condições patológicas incluem a proliferação celular anormal de células malignas ou não malignas de diversos tecidos e/ou órgãos, compreendendo, de modo não limitativo, os tecidos musculares, ósseos ou conjuntivos, a pele, o cérebro, os pulmões, os órgãos sexuais, os sistemas linfáticos ou renais, as células mamárias ou sanguíneas, o fígado, o aparelho digestivo, o pâncreas e as glândulas tiróides ou adrenais. Estas condições patológicas podem igualmente incluir a psoriase, os tumores sólidos, os cancros do ovário, da mama, do cérebro, da próstata, do cólon, do estômago, do rim ou dos testículos, o sarcoma de Kaposi, o colangiocarcinoma, o coriocarcinoma, o neuroblastoma, o tumor de Wilms, a doença de Hodgkin, os melanomas, os mielomas múltiplos, as leucemias linfócitárias crónicas, os linfomas granulocitários agudos ou crónicos. Os novos produtos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento do cancro do ovário. Os produtos de acordo com a invenção podem ser utilizados para prevenir ou retardar o aparecimento ou o reaparecimento das condições patológicas ou para tratar estas condições patológicas.
Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados a um doente de acordo com diferentes formas adaptadas à via de administração escolhida que, de preferência, é a via parentética. A administração por via parentérica compreende as administrações intravenosa, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea. E mais particularmente preferida a administração intraperitoneal ou intravenosa. A presente invenção compreende igualmente as composições farmacêuticas que 29 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ contêm pelo menos um produto de fórmula geral (I), numa quantidade suficiente, adaptada ao emprego em terapêutica humana ou veterinária. As composições podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais utilizando um ou mais adjuvantes, suportes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os suportes convenientes incluem diluentes, os meios aquosos estéreis e diversos solventes não tóxicos. De preferência as composições apresentam-se sob a forma de soluções ou de suspensões aquosas, de soluções injectáveis que podem conter agentes emulsionantes, corantes, conservantes ou estabilizantes. A escolha dos adjuvantes ou excipientes pode ser determinada pela solubilidade e pelas propriedades químicas do produto, pelo modo de administração particular e pelas boas práticas farmacêuticas.
Para a administração parentética, utilizam-se soluções ou suspensões estéreis aquosas ou não aquosas. Para a preparação de soluções ou de suspensões não aquosas podem ser utilizados os óleos vegetais naturais tais como o azeite, o óleo de sésamo, o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas por uma solução de um sal farmaceuticamente aceitável em solução em água. As soluções aquosas convêm para administração intravenosa na medida em que o pH é convenientemente ajustado e em que a isotonicidade é conseguida, por exemplo, através de uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glucose. A esterilização pode ser conseguida por aquecimento ou por qualquer outro meio que não altere a composição.
Note-se que todos os produtos que entram nas composições de acordo com a invenção devem ser puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
As composições podem conter pelo menos 0,01% de produto terapeuticamente activo. A quantidade de produto activo numa composição é tal que possa ser prescrita uma posologia conveniente. De preferência, as composições são preparadas de tal modo que uma dose unitária contenha aproximadamente de 0,01 a 1000 mg de produto activo para a administração por via parentética. O tratamento terapêutico pode ser efectuado simultaneamente com outros tratamentos terapêuticos que incluam medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, terapias imunológicas ou radioterapias ou modificadores de respostas biológicas. Os modificadores de respostas incluem, de modo não limitativo, linfoquinas e citoquinas tais como as interleucinas, os interferões (α, β ou δ) e o TNF. Outros agentes quimioterapêuticos úteis no tratamento de desordens devidas à proliferação anormal das células incluem, de modo não limitativo, os agentes alquilantes tais como as mostardas de azoto como a mecloretamina, a 30 84 365 ΕΡ Ο 820 448/ΡΤ ciclofosfamida, ο melfalan e ο clorambucil, sulfonatos de alquilo como o busulfan, as nitrosoureias como a carmustina, a lomustina, a semustina e a estreptozocina, os triazenos como a dacarbazina, os antimetabolitos como os análogos do ácido fólico tais como o metotrexato, os análogos de pirimidina como o fluorouracil e a citarabina, os análogos de purinas como a mercaptopurina e a tioguanina, os produtos naturais tais como os alcaloides de vinca como a vinblastina, a vincristina e a vendesina, as epipodofilotoxinas como o etopósido e o tenipósido, os antibióticos como a dactinomicina, a daurorubicina, a doxorubicina, a bleomicina, a plicamicina e a mitomicina, as enzimas como a L-asparaginase, agentes diversos como os complexos de coordenação da platina tais como a cisplatina, as ureias substituídas tais como a hidroxiureia, os derivados de metil-hidrazina como a procarbazina, os supressores adrenocoticóides como o mitotano e a aminoglutetimida, as hormonas e os antagonistas como os adrenocorticosteróides como a prednisona, as progestinas como o caproato de hidroxiprogesterona, o acetato de metoxiprogesterona e o acetato de megestrol, os estrogénios como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol, os antiestrogénios como o tamoxifeno, os androgénios como o propionato de testosterona e a fluoximesterona.
As doses utilizadas para a aplicação dos métodos de acordo com a invenção são aquelas que permitem um tratamento profilático ou um máximo de resposta terapêutica. As doses variam de acordo com a forma de administração, o produto particular seleccionado e as características próprias do sujeito a tratar. Em geral, as doses são aquelas que são terapeuticamente eficazes para o tratamento das desordens devidas a uma proliferação celular anormal. Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para obter o efeito terapêutico desejado. Certos doentes podem responder rapidamente a doses relativamente fortes ou fracas e depois necessitarem de doses de manutenção baixas ou nulas. Geralmente, serão utilizadas doses fracas no início do tratamento e, se necessário, serão administradas doses cada vez mais fortes até à obtenção de um efeito óptimo. Para outros doentes pode ser necessário administrar doses de manutenção 1 a 8 vezes por dia, de preferência 1 a 4 vezes, de acordo com as necessidades fisiológicas do doente considerado. É também possível que para certos doentes seja necessário utilizar apenas uma a duas administrações diárias.
No homem, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,01 e 200mg/kg. Por via intraperitoneal, as doses estarão em geral compreendidas entre 0,1 e lOOmg/kg e, de preferência entre 0,5 e 50 mg/kg e, ainda mais especificamente entre 1 e 10 mg/kg. Por via intravenosa, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,1 e 50 mg/kg e, de preferência entre 0,1 e 5 mg/kg e, ainda mais especificamente, entre 1 e 2 mg/kg. Note-se que, para 31 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ escolher a dosagem mais apropriada, deverão ser tidos em conta a via de administração, o peso do doente, o seu estado de saúde geral, a sua idade e todos os factores que podem influenciar a eficácia do tratamento. O exemplo seguinte ilustra uma composição de acordo com a invenção.
Exemplo
Dissolvem-se 40 mg do produto obtido no exemplo 1 em 1 cm3 de Emulphor EL 620 e 1 cm3 de etanol e depois a solução é diluída por adição de 18 cm3 de soro fisiológico. A composição é administrada por perfusão durante 1 hora por introdução em solução fisiológica.
Lisboa, -& JUN. 2000
Por Aventis Pharma S.A. - O AGENTE OFICIAL -
m.· ANTÓNIO JOAO BA CUNHA ÍERREUtA Ag. Of. Pr. Ind. Ruo das Flores, 74 - 4/

Claims (17)

  1. 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 1/10 REIVINDICAÇÕES 1 - Taxóides de fórmula geral:
    (I) na qual: Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:
    (II) na qual: R1 representa um radical benzoílo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoílo, ou um radical R2-O-CO-, em que R2 representa: - um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo (eventualmente substituído em 4-por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os
    84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 2/10 radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, - um radical fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído por um ou mais átomos ou radicais seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros seleccionado de preferência entre os radicais furilo e tienilo, - ou um radical heterociclilo saturado contendo 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou mais radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa: - um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, - alcenilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - alcinilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, - fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroílamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, diàlquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, - ou um heterociclo aromático possuindo 5 membros e contendo um ou mais heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituídos por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo ou alcoxicarbonilo, estando pressuposto que nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterociclilos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono, e que os radicais arilo são os radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 3/10 R4 representa: - um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - cicioalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto ao qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono.
  2. 2 - Taxóides de acordo com a reivindicação 1 para os quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II), na qual Rq representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO-, em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilo eventualmente substituídos por um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou trifluorometilo, ou um radical 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 representa um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono.
  3. 3 - Taxóides de acordo com a reivindicação 1, para os quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II), na qual Rj representa um radical benzoílo ou um radical R2-O-CO-, em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo, R4 representa um radical metoxi, etoxi ou propoxi.
  4. 4/10 ΗΟ
    HO V OCOCH. (III) •3 ococ6h5 onde R4 é definido tal como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, e R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi ou forma uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo em a, de modo a formar um ciclo ciclopropano, por meio de um ácido de fórmula geral:
    (IV) O-R, onde R) e R3 são definidos tal como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, R^ representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um agrupamento protector da função hidroxi, ou então Ró e R7 formam juntos um heterociclo saturado com 5 ou 6 átomos de cadeia, ou de um derivado deste ácido para obter um éster de fórmula geral:
    (V) OCOC6H5 onde Rl5 R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como anteriormente, depois substituem-se os agrupamentos protectores representados por R7 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio e, quando R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi, este radical é eliminado de maneira a formar um ciclo ciclopropano com o átomo de carbono do radical metilo em a.
    4 - Processo de preparação de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada por se esterificar um produto de fórmula geral: 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a esterificação ser efectuada por meio de um ácido de fórmula geral (IV) em presença de um agente de 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 5/10
    condensação e de um agente de activação num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a esterificação ser efectuada por meio de um ácido de fórmula geral (IV), sob a forma de anidrido simétrico operando em presença de um agente de activação num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a esterificação ser efectuada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de halogeneto ou sob a forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ, em presença de uma base operando num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se substituir os grupos protectores R7 e/ou Ró e R7 por átomos de hidrogénio operando, de acordo com a sua natureza, da maneira seguinte: 1) quando R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, substituem-se os grupos protectores por átomos de hidrogénio por meio de um ácido inorgânico ou orgânico, utilizado só ou em mistura, operando num solvente orgânico seleccionado entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, os hidrocarbonetos aromáticos ou os nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, 2) quando R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros de fórmula geral:
    (VI) R, R, na qual Ri é definido tal como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, Rg e R9, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 6/10 carbono e a porção arilo representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então R8 representa um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído por um radical tri-halometilo tal como triclorometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e R9 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo possuindo 4 a 7 membros, substitui-se o grupo protector formado por R^ e R7 por átomos de hidrogénio, operando, conforme os significados de Rh R8 e R9, da maneira seguinte: a) quando R, representa um radical terc-butoxicarbonilo, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo ou arilo, ou então R8 representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo, e Rg representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e R9 formam em conjunto um ciclo possuindo 4 a 7 membros, trata-se o éster de fórmula geral (V) com um ácido inorgânico ou orgânico eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool, para obter o produto de fórmula geral:
    OH
    (VII) na qual R3, R4 e R5 são definidos numa das reivindicações 1, 2 ou 3, que se acila por meio de cloreto de benzoílo no qual o núcleo fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo, de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral: R2-0-C0-X (VIII) na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo ou uma porção -0-R2 ou -0-C0-0-R2, para obter um produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II), b) quando Rj representa um radical benzoílo eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R2Q-CO- em que R2 é definido como anteriormente, R8 representa um 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 7/10
    átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e Rq representa um átomo de hidrogénio, substitui-se o grupo protector formado por e R7 por átomos de hidrogénio em presença de um ácido inorgânico ou orgânico utilizado só ou em mistura em quantidade estequiométrica ou catalítica, operando num solvente orgânico seleccionado entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, de preferência entre 15 e 30°C.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se eliminar o radical R5 que representa um radical trifluorometanossulfoniloxi para formar uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo em a, por meio de um halogeneto de metal alcalino ou de um azoteto de metal alcalino ou de um sal de amónio, operando num solvente orgânico escolhido entre os éteres, os nitrilos ou os ésteres alifáticos, isolados ou em mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
  10. 10 - Processo de preparação de um novo taxóide de fórmula geral:
    (ΙΠ) OCOC6H5 onde R4 é definido tal como numa das reivindicações 1, 2 ou 3 e R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi ou forma uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo em a, caracterizado por se tratar a 10-desacetil-bacatina (III) de fórmula: HO'-'13 HC\ 9 OH 10)—\| Ϊ 7
    l3 ococ6h5 com um halogeneto de silício de fórmula geral: (X) (R’)3 -Si-Hal (IX) 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 8/10 onde os símbolos R', idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical fenilo, ou um radical fenilo, para obter um produto de fórmula geral:
    (XI) onde R' é definido como anteriormente, que é tratado com um produto de fórmula geral: R'4-Xi (ΧΠ) onde R'4 é tal que R'4 - O é idêntico a R4 como numa das reivindicações 1, 2 ou 3, e X, representa um átomo de halogéneo ou um resto de éster reactivo, tal como um resto de éster sulfurico ou sulfónico, para obter um produto de fórmula geral:
    (XIII) onde R' e R4 são definidos como anteriormente, do qual se substituem os agrupamentos protectores por átomos de hidrogénio, para obter um produto de fórmula geral:
    (XIV) onde R4 é definido como anteriormente, que é tratado por um derivado do ácido
    84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 9/10 trifluorometanossulfónico para obter um produto de fórmula geral (III) onde R5 representa um radical trifluorometanossulfoniloxi, que é eventualmente tratado por um halogeneto de metal alcalino ou um azoteto de metal alcalino ou um sal de amónio, operando num solvente orgânico escolhido entre os éteres e os nitrilos e os ésteres alifáticos, isolados ou em mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, para obter um produto de fórmula geral (III) onde R5 forma uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo em a.
  11. 11 - (2R,3S)-3-Terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-lp-hidroxi-10p-metoxi-7p,8P-metileno-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-ilo.
  12. 12 - (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5 β,20-εροχί-1 β-hidroxi-10p-etoxi-7 β, 8 β-meti leno-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-ilo.
  13. 13 - (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionato de 4a-acetoxi-2a-benzoíloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10p-(l-propil)oxi^^-metileno-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-ilo.
  14. 14 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, para o qual Z representa um radical de fórmula geral (II) em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
  15. 15 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com a reivindicação 11 em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, e eventualmente um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
  16. 16 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com a reivindicação 12 em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, e eventualmente um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
  17. 17 - Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de 84 365 ΕΡ Ο 820 448 / ΡΤ 10/10 acordo com a reivindicação 13 em associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, e eventualmente um ou vários compostos compatíveis e farmacologicamente activos. Lisboa, 2000 Por Aventis Pharma S.A. - O AGENTE OFICIAL -
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