JPH08504425A - 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物。一般式（Ｉ）において、Ａｒはアリール基であり、Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基であり、Ｒ₁はベンゾイル基あるいは式Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−の基であり、ここでＲ₂は場合により置換されていることができるアルキル基、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又はヘテロ環式基である。一般式（Ｉ）の新規生成物は顕著な抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 本発明は一般式： の新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物に関する。 一般式（Ｉ）において、 Ａｒはアリール基を示し、 Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示し、 Ｒ₁はベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のア ルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１１のビシクロアル キル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、炭 素数が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキ ルアミノ基、ピペリジノ基、 モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４ のアルキル基により、又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基 により置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭 素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基又は アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１個 又はそれ以上の置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素 数が１〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１個又はそれ以上の原子又は基によ り置換されていることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により 置換されていることができる４−〜６−員の飽和もしくは不飽和窒素−含有ヘテ ロ環式基を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は 場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されてい ることができると理解される。 好ましくは、Ａｒは場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素 ）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アル コキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキ シアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、 アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の原子又 は基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル 基を 示し、アルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニ ル及びアルキニル基の炭素数が２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−も しくはβ−ナフチル基であると理解されるか、あるいはまた、Ａｒは窒素、酸素 又は硫黄原子から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる原子を含み、場合 によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４のア ルキル基、炭素数が６〜１０のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭 素数が６〜１０のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミ ノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭 素数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ 基、炭素数が１〜４のアシル基、アリール基の炭素数が６〜１０のアリールカル ボニル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル部分の炭素数が １〜４のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキ ルカルバモイル基又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル 基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換されている ことができる５−員芳香族ヘテロ環式基を示す。 より特定的には、Ａｒは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の同一 又は異なる原子又は基により置換されていることができるフェニル、２−もしく は３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を示す。 さらに特定的には、Ａｒは場合により塩素又はフッ素原子により、あ るいはアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジエ チルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）又はアルコキシカルボニルアミ ノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）により置換されていることができる フェニル基、あるいは２−もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基 を示す。 Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ₁がベンゾイル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル基を示す一般式（Ｉ）の生成物はさらに特に興味深い。 本発明に従い、一般式（Ｉ）の新規タキソイドは一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記と同義であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり水素原 子、又は炭素数が１〜４のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜４であり、 アリール部分が好ましくは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアル コキシ基により置換されていることができるフェニル基を示すアラルキル基、又 は場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基により置換され ていることができるフェニル基であることが好ましいアリール基を示すか、ある いは他の場合、Ｒ₃は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリクロロメチルなど のトリハロメチル基又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基により置換さ れたフェニル基を示し、Ｒ₄は水素原子を示すか、あるいはまた、Ｒ₃ 及びＲ₄はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成し、 Ｇ₁は水素原子又はアセチル、アルコキシアセチルもしくはアルキル基、あるい はヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物から得ることができ、方法はＲ₃及びＲ₄の意味に従って以下の方法で行 われる： １）Ｒ₃が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は場合により置換さ れていることができるアリール基を示し、Ｒ₄が水素原子を示す場合、一般式（ ＩＩ）の生成物を酸性媒体中で処理して一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁は上記と同義である］ の生成物を得、必要ならそのＧ₁基を水素原子により置換する。 一般式（ＩＩ）の生成物の側鎖の脱保護は単独で、又は混合物として用いられ る無機酸（塩酸又は硫酸）あるいは有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフル オロメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）の存在中で行うこともでき 、方法はアルコール類（メタノール、エタノール又はイソプロパノール）、エー テル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエ ーテル）、エステル類（酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル）、 脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン又はヘプタン）、ハロゲン化脂肪族炭化 水素類（ジ クロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、ト ルエン又はキシレン）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる有機溶媒 中で、−１０〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度において行われる。酸は 触媒量、化学量論的量又は過剰量で用いることができる。 脱保護は酸化条件下で、例えばアセトニトリル−水混合物中でアンモニウムセ リウム（ＩＶ）ナイトレートを用いることにより、あるいは水中で２，３−ジク ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いることによっても行うこ とができる。 脱保護は還元条件下で、例えば触媒の存在中における水添分解によっても行う ことができる。 Ｇ₁が保護基を示す場合、それは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル 又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基であることが好まし く、その水素による置換は酢酸の存在中で２０〜６０℃の温度において、場合に より銅と組み合わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み合わされた 亜鉛の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イ ソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸又は 酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ、あるいは別の場合、Ｇ₁ がアルコキシカルボニル基を示す場合、その場合によって行われる水素による置 換は、アルカリ性媒体中における処理により、あるいは分子の残りの部分に影響 を与えない条件下でハロゲン化亜鉛の作用により行われる。一般にアルカリ処理 は水性−アルコール性媒体中で２０℃近辺の温度においてアンモニアの作用によ り行われる。一般にハロゲン化亜鉛、好まし くはヨウ化亜鉛を用いた処理は、メタノール中で２０℃近辺の温度において行わ れる。 ２）Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異なり炭素数が１〜４のアルキル基、又はアルキル 部分の炭素数が１〜４であり、アリール部分が好ましくは場合により置換されて いることができるフェニルであるアラルキル基を示すか、あるいは他の場合、Ｒ₃ がトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されたフェニル基を示し 、Ｒ₄が水素原子を示すか、あるいは他の場合、Ｒ₃及びＲ₄がそれらが結合して いる炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成する場合、一般式（ＩＩ）の化合 物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＧ₁は上記と同義である］ の生成物に変換し、それをベンゾイルクロリド又は一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （Ｖ） ［式中、Ｒ₂は上記と同義であり、Ｘはハロゲン（フッ素又は塩素）原子あるい は−Ｏ−Ｒ₂もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂残基を示す］ の反応性誘導体を用いてアシル化し、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁が上記と同義である一般 式（ＩＩＩ）の生成物を得、そのＧ₁基を必要なら水素原子により置換する。 一般式（ＩＶ）の生成物は、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁が上記と同義であり、 Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異なりアルキル、アラルキル又はアリール基を示すか、あ るいは他の場合Ｒ₃及びＲ₄がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４〜 ７員環を形成する一般式（ＩＩ）の生成物を、場合により炭素数が１〜３のアル コール（メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中で０〜５０℃の温度 において無機酸（塩酸又は硫酸）もしくは有機酸（蟻酸）で処理することにより 得ることができる。２０℃近辺の温度において蟻酸を用いるのが好ましい。 ベンゾイルクロリド又は一般式（Ｖ）の反応性誘導体を用いた一般式（ＩＶ） の生成物のアシル化は、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は 酢酸ｎ−ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタン又は１ ，２−ジクロロエタンから選ばれる不活性有機溶媒中で、例えば重炭酸ナトリウ ムなどの無機塩基、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在中で行われる。 反応は０〜５０℃、好ましくは２０℃近辺の温度で行われる。 基Ｇ₁が保護基を示す場合、その水素原子による置換は上記の条件下で行われ る。 一般式（ＩＩ）の生成物は以下の方法の１つに従って得ることができる： １）一般式： ［式中、Ｇ₁は上記と同義である］ の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義である］ の酸又はこの酸の誘導体を用いてエステル化することにより。 一般式（ＶＩＩ）の酸を用いたエステル化は縮合剤（カルボジイミド、反応性 炭酸塩）及び活性化剤（アミノピリジン）の存在中で、有機溶媒（エーテル、エ ステル、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素 類又は芳香族炭化水素類）中において、−１０〜９０℃の温度で行うことができ る。 エステル化は、無水物の形態の一般式（ＶＩＩ）の酸を用いても行うことがで き、方法は活性化剤（アミノピリジン）の存在中で、有機溶媒（エーテル類、エ ステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水 素類又は芳香族炭化水素類）中において、０〜９０℃の温度で行われる。 エステル化はハライドの形態、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族 又は芳香族酸との無水物の形態の一般式（ＶＩＩ）の酸を用いて塩基（第３脂肪 族アミン類）の存在中でも行うことができ、方法は有機溶媒（エーテル類、エス テル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素 類又は芳香族炭化水素類）中において、０〜８０℃の温度で行われる。 一般式（ＶＩＩ）の酸は、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義であり、Ｒ₅は場合によりフェニル 基により置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基を示す］ のエステルのけん化により得ることができる。 一般にけん化は水性−アルコール性媒体（メタノール−水）中で無機塩基（ア ルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）を用い、１０〜４０℃の温度で行わ れる。 一般式（ＶＩＩＩ）のエステルは、ジアルキルアセタール又はエノールアルキ ルエーテルの形態の一般式： ［式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義である］ の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ₅は上記と同義である］ のエステルに作用させることにより得られ、方法は不活性有機溶媒（芳香族炭化 水素）中で、無機強酸（硫酸）又は有機強酸（場合によりピリ ジニウム塩の形態のｐ−トルエンスルホン酸）の存在中において、０℃〜反応混 合物の沸点の温度で行われる。 一般式（Ｘ）のエステルは一般式（Ｖ）の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義である］ のエステルに作用させることにより得ることができ、方法は有機溶媒（エステル 、ハロゲン化脂肪族炭化水素）中で、無機又は有機塩基の存在中において、０〜 ５０℃の温度で行われる。 一般式（ＸＩ）の生成物は、一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義である］ のアジドをパラジウムカーボンなどの触媒の存在中で水素を用いて還元すること により得ることができ、方法は有機溶媒（エステル）中で行われる。 一般式（ＸＩＩ）の生成物はトリメチルシリルアジドなどのアジドを塩化亜鉛 の存在中で、又はアルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）アジドを 水性−有機溶媒（水−テトラヒドロフラン）中において、２０℃〜反応混合物の 沸点の温度で、場合によりその場で生成される一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義である］ のエポキシドに作用させることにより得ることができる。 一般式（ＸＩＩＩ）のエポキシドは、一般式： ［式中、Ａｒは上記と同義であり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素原子 を示し、Ｒ₆及びＲ₇は同一又は異なり水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル基 又はフェニル基を示し、少なくとも１つはアルキル基又はフェニル基である］ の生成物を、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中で−８０℃〜２５℃の 温度において、場合によりその場で生成されるアルカリ金属アルコレートを用い て脱ハロゲン化水素することにより場合によりその場で得ることができる。 一般式（ＸＩＶ）の生成物は、一般式： Ａｒ−ＣＨＯ （ＸＶ） ［式中、Ａｒは上記と同義である］ のアルデヒドを、前もってアニオン化された一般式： ［式中、Ｈａｌ、Ｒ₆及びＲ₇は上記と同義である］ のハライドに作用させることにより得ることができる。 一般に方法は、エーテル類（エチルエーテル）及びハロゲン化脂肪族炭化水素 類（メチレンクロリド）から選ばれる不活性有機溶媒中で、−８０〜２５℃の温 度において、第３アミン（トリエチルアミン）及びエノール化剤（ジ−ｎ−ブチ ルホウ素トリフレート）の存在中で行われる。 一般式（ＸＶＩ）の生成物はハロ酢酸のハライド、好ましくはブロモ酢酸のブ ロミドを対応するオキサゾリジノンに作用させることにより得ることができる。 一般式（ＸＩ）の生成物は、一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₅は上記と同義であり、Ｐｈは場合により置換されているこ とができるフェニル基を示す］ の生成物の水添分解により得ることができる。 水添分解は一般に触媒の存在中で水素を用いて行われる。さらに特定的には、 １〜１０重量％のパラジウムを含むパラジウムカーボン、又は２０重量％のパラ ジウムを含むパラジウムジヒドロキシドを触媒として 用いる。 水添分解は有機溶媒中、又は有機溶媒の混合物中で行われる。場合により炭素 数が１〜４の脂肪族アルコールと組み合わされた酢酸、例えば酢酸−メタノール 混合物中で、２０〜８０℃の温度において方法を行うのが有利である。 水添分解に必要な水素は、化学反応又は熱分解により水素を放出する化合物（ 蟻酸アンモニウム）により与えることもできる。１〜５０バールの水素圧下で方 法を行うのが有利である。 一般式（ＸＶＩＩ）の生成物は、一般式： ［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義である］ の生成物の加水分解又はアルコーリシスにより得ることができる。 Ｒ₅が上記と同義である式Ｒ₅−ＯＨのアルコールを用いてアルコーリシスを行 うのが特に有利であり、反応は酸媒体中で行われる。 アルコーリシスは塩酸などの無機強酸の存在中で、反応混合物の還流温度近辺 の温度においてメタノールを用いて行うのが好ましい。 一般式（ＸＶＩＩＩ）の生成物は一般式： ［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義であり、Ｒ₈はアルキル、フェニルアルキル 又はフェニル基を示す］ のエステルをけん化し、その後一般式（ＸＶＩＩ）の３Ｒ，４Ｓジアステレオ異 性体を他のジアステレオ異性体から分離することにより得ることができる。 けん化は一般に水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は 水酸化カリウムなどの無機又は有機塩基を用い、メタノール−水又はテトラヒド ロフラン−水混合物などの適した溶媒中で、−１０℃〜２０℃の温度において行 われる。 ３Ｒ，４Ｓジアステレオ異性体の分離は、酢酸エチルなどの適した有機溶媒か らの選択的結晶化により行うことができる。 一般式（ＸＩＸ）の生成物は、一般式： ［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義である］ のイミンの、一般式： ［式中、Ｒ₁は上記と同義であり、Ｙは臭素又は塩素原子などのハロゲン原子を 示す］ の酸ハライドへの環状付加により得ることができる。 反応は一般に０〜５０℃の温度において、脂肪族第３アミン類（トリ エチルアミン）又はピリジンから選ばれる塩基の存在中で、場合によりハロゲン 化された脂肪族炭化水素類（メチレンクロリド又はクロロホルム）及び芳香族炭 化水素類（ベンゼン、トルエン又はキシレン）から選ばれる有機溶媒中で行われ る。 一般式（ＸＸ）の生成物はＭ．Ｆｕｒｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２５（１），１８１−１８４（１９７７）により記載 の条件と類似の条件下で得ることができる。 一般式（ＶＩ）の生成物は一般式： ［式中、Ｇ₁は上記と同義である］ のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体に、アルカリ 金属ハライド（ヨウ化ナトリウムもしくはフッ化カリウム）又はアルカリ金属ア ジド（ナトリウムアジド）、又は第４アンモニウム塩又はアルカリ金属ホスフェ ートを作用させることにより得ることができる。 一般に反応はエーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メ チルｔ−ブチルエーテル）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる単独 の、又は混合物の形態の有機溶媒中で、２０℃〜反応混合物の沸点の温度におい て行われる。 Ｇ₁が水素原子又はアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を 示す式（ＸＸＩＩ）の生成物は、既知の方法に従っていちいの葉（タクスス・バ ッカタ（Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ））から抽出し、場合により１０位を保護 することができるバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに無 水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフルオロメ タンスルホン酸誘導体を作用させることにより得られ、Ｇ₁がアルコキシアセチ ル又はアルキル基を示す一般式（ＸＸＩＩ）の生成物を得るためには、好ましく は７位においてシリル化基で保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを前 以てアルコキシ酢酸ハライド又はアルキルハライドで処理することが必要である ことが理解される。 一般にトリフルオロメタンスルホン酸誘導体の反応は、不活性有機溶媒（場合 によりハロゲン化された脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、脂肪族 第３アミン（トリエチルアミン）又はピリジンなどの有機塩基の存在中において 、−５０〜＋２０℃の温度で行われる。 一般にアルコキシアセチル基の導入は、保護１０−デアセチルバッカチンＩＩ Ｉをアルコキシ酢酸ハライドで処理することにより行われ、方法はピリジンなど の塩基性有機溶媒中で、２０℃近辺の温度で行われる。 一般にアルキル基の導入は、１０位において保護及び金属化された１０−デア セチルバッカチンＩＩＩを、例えばアルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム） 又は金属アルキリド（ブチルリチウム）をアルキルハライドと共に用いて処理す ることにより行われる。 ２）一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＧ₁は上記の通りである］ の生成物へのアルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウム又はフッ化カリウム）あ るいはアルカリ金属アジド（ナトリウムアジド）あるいは第４アンモニウム塩あ るいはアルカリ金属ホスフェートの作用により。 一般に反応はエーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又は メチルｔ−ブチルエーテル）及びニトリル類（アセトニトリル）から選ばれる単 独の、又は混合物の形態の有機溶媒中で、２０℃〜反応混合物の沸点の温度にお いて行われる。 一般式（ＸＸＩＩＩ）の生成物は一般式 ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＧ₁は上記と同義である］ のタキソイドへの無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドな どのトリフルオロメタンスルホン酸誘導体の作用により得られる。 一般に反応は不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化された脂肪族炭 化水素類又は芳香族炭化水素類）中で、脂肪族第３アミン（トリエチルアミン） 又はピリジンなどの有機塩基の存在中において、−５０〜＋２０℃の温度で行わ れる。 Ｇ₁が水素原子又はアセチル基を示す一般式（ＸＸＩＶ）のタキソイドは、一 般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義であり、Ｇ’₁はヒドロキシ−保護 基を示し、Ｇ’₂はアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基、あるいはヒ ドロキシ−保護基を示す］ の生成物から、保護基Ｇ’₁及び場合によりＧ’₂を水素により置換することによ り得ることができる。 基Ｇ’₁及びＧ’₂がヒドロキシ−保護基を示す場合、それは２，２，２−トリ クロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボ ニル基、あるいはアルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリール部分が好まし くはフェニル基であるトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキ ルジアリールシリル又はトリアリールシリルであることが好ましく、さらにＧ’₂ の場合はアルコキシアセチル基を示すことができる。 Ｇ’₁及びＧ’₂が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２− トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を示す場合、保護 基の水素による置換は酢酸の存在中で２０〜６０℃の温度において、場合により 銅と組み合わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み合わされた亜鉛 の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イソプ ロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸又は酢酸 などの無機又は有機酸を用いることにより行われる。 Ｇ’₁がシリル化基を示し、Ｇ’₂がアセチル、アルコキシアセチル又はアルキ ル基を示す場合、保護基Ｇ’₁の水素による置換は、例えば分子の残りの部分に 影響を与えない条件下でエタノール性溶液中において０℃近辺の温度で気体の塩 酸を用いて行うことができる。 Ｇ’₂がアルコキシアセチル基を示す場合、その場合によって行われる水素に よる置換は、アルカリ性媒体中における処理により、あるいは分子の残りの部分 に影響を与えない条件下でハロゲン化亜鉛の作用により行われる。一般にアルカ リ処理は水性−アルコール性媒体中で２０℃近辺の温度においてアンモニアの作 用により行われる。一般にハロゲン化亜鉛、好ましくはヨウ化亜鉛を用いた処理 は、メタノール中で２０℃近辺の温度において行われる。 一般式（ＸＸＶ）の生成物は国際出願ＰＣＴ／ＷＯ ９２０９５８９に記載の 条件下で得ることができる。 一般式（Ｉ）の新規誘導体は、一般式（ＶＩ）の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記と同義であり、Ｇ₃はメトキシメチル、１− エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルオキシ）メチ ル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２，２， ２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ ）カルボニル基、あるいはＰｈが場合によりハロゲン原子又は炭素数が１〜４の アルキル基もしくは炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１個又はそれ以 上の同一又は異なる原子もしくは基により置換されていることができるフェニル を示すＣＨ₂−Ｐｈから選ばれるヒドロキシ−保護基を示す］ の酸又はこの酸の反応性誘導体を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁、Ｇ₂及びＧ₃は上記と同義である］ の生成物を得、その後保護基Ｇ₁、Ｇ₂及びＧ₃を水素原子により置換して一般式 （Ｉ）の生成物を得ることによっても得ることができる。 エステル化は一般式（ＶＩＩ）の酸を用いた一般式（ＶＩ）の生成物のエステ ル化に関して上記で記載した条件下で行うことができる。 一般式（ＸＸＶＩＩ）の生成物の保護基Ｇ₁及びＧ₃の水素原子による置換は、 Ｇ₁及びＧ₃が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリク ロロメチルプロポキシ）カルボニル基を示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃ の温度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を用いた処理により、ある いは炭素数が１〜３の脂肪族アルコ ール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エ ステル中の溶液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で塩酸又 は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われる。保護基Ｇ₃の置換は 、それがシリル化基又はアセチル残基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アル コール（メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中の溶 液における塩酸などの酸媒体中、又はフッ素化水素酸水溶液中で、０〜４０℃の 温度において処理することにより行われ、それがアセチル残基を示す場合、保護 基Ｇ₁の置換が次いで上記の条件下で行われる。Ｇ₃が基−ＣＨ₂−Ｐｈを示す場 合、この保護基の水素原子による置換は触媒の存在中における水添分解により行 うことができる。 一般式（ＸＸＶＩ）の酸は、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₅及びＧ₃は上記と同義である］ のエステルのけん化により得ることができる。 けん化は一般に無機塩基（アルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）を用 い、水性−アルコール性媒体（メタノール−水）中で、１０〜４０℃の温度にお いて行われる。 一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のエステルは、エーテル類の製造に関する通常の方法 に従って、さらに特定的にはＪ−Ｎ．Ｄｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，５１，４６−５０（１９８６）により記載の方法に従って一般式（ ＸＩ）の生成物から得ることができる。 本発明の方法を用いることにより得られる一般式（Ｉ）の新規生成物は、結晶 化又はクロマトグラフィーなどの既知の方法に従って精製することができる。 一般式（Ｉ）の新規生成物は生物学的性質を有する。 試験管内において、Ｍ．Ｌ．Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７０，７６５−７６８（１９７３）の方 法により、ブタ脳から抽出されたチューブリンにおいて生物学的活性の測定を行 う。微小管からチューブリンへの解重合（ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ） の研究をＧ．Ｃｈａｕｖｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２９３ ，ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ，５０１−５０３（１９８１）の方法に従って行う 。この研究において一般式（Ｉ）の生成物は少なくともタキソール及びＴａｘｏ ｔｅｒｅと同様に活性であることが証明された。 生体内において、一般式（Ｉ）の生成物は、黒色腫 Ｂ１６を移植されたマウ スにおいて、他の嚢胞性（ｌｉｑｕｉｄ）又は充実性腫瘍の場合と同様に、腹腔 内における１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で活性であることが証明された。 新規生成物は抗腫瘍性、さらに特定的にはＴａｘｏｌ^R又はＴａｘｏｔｅｒｅ^R に対して耐性の腫瘍に対する活性を有する。そのような腫瘍にはｍｄｒ １遺伝 子（多剤耐性遺伝子（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ ））の高い発現を有する大腸腫瘍が含まれる。多剤耐性は構造及び作用の機構が 異なる種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する共通語である。タキソイドは一 般に、ｍｄｒ １を発現するドキソルビシンに対するその耐性の故に選択された 細胞系であるＰ ３８８／ＤＯＸなどの実験的腫瘍により強く認識されることが知られている。 特に実施例１、２及び３の生成物を含む本発明の新規生成物は、Ｔａｘｏｌ^R 及びＴａｘｏｔｅｒｅ^Rのそれより優れた多剤耐性を有することが見いだされた 。さらに、驚くべきことに、実施例３の生成物は実施例１及び２の生成物のそれ より優れた多剤耐性を有することが見いだされた。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１ ２０ｃｍ³の蟻酸中の２．０１ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン −９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）− ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オ キサゾリジンカルボキシレートの溶液を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、次い で減圧下（０．２７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾固する。得られる泡を１０ ０ｃｍ³のジクロロメタンに溶解し、得られる溶液に２０ｃｍ³の炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液を補足する。沈降が起こった後に水相を分離し、２０ｃｍ³のジ クロロメタンで抽出する。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾固する。１．９５ ｇの白色の泡が得られ、それを直径が７ｃｍのカラムに含まれる２００ｇのシリ カ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロ メタン−メタノール混合物（体積により９８−２）を用いて溶離し、３０ｃｍ³ の画分を集める。所望の生 成物のみを含む画分をプールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において２ 時間濃縮乾固する。１．５７ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９ −オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３− アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得ら れる。 アルゴン雰囲気下に保たれた１ｃｍ³のジクロロメタン中の４００ｍｇの４− アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β− ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセ ン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニ ルプロピオネートの溶液に、６０ｍｇの炭酸水素ナトリウムを加え、次いで２０ ℃近辺の温度で１ｃｍ³のジクロロメタン中の０．１６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチ ルジカーボネートの溶液を滴下する。得られる溶液を２０℃近辺の温度で６４時 間撹拌し、次いで５ｃｍ³の蒸留水及び１０ｃｍ³のジクロロメタンを補足する。 有機相を２ｃｍ³の蒸留水で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾固する。かくして ３１７ｍｇの白色の泡が得られ、それを直径が３ｃｍのカラムに含まれる３０ｇ のシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジ クロロメタン−メタノール混合物（体積により９５−５）を用いて溶離し、５ｃ ｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、減圧下（０．２ ７ｋＰａ）で４０℃において２時間濃縮乾固する。かくして１６１ｍｇの４−イ ソトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジ ヒ ドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン− １３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特 性は以下の通りである： −比旋光度：［α］²⁰ _D＝−１７゜（ｃ＝０．４８２；メタノール） プロトンＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；３２３Ｋの温度；ｐ ｐｍによるδ；Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：１．２１（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃ １６又は１７）；１．２８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１７）；１．３４［ｓ ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃］：１．３０〜１．５０（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ７）；１． ８０及び２．３６（２ｍｔ，それぞれ１Ｈ：シクロプロパンの−ＣＨ ₂−）；１ ．８８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１８）；２．１３［ｍｔ，１Ｈ：−（ＣＨ）−Ｈ６ ］；２．２６［ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５〜８．５：−（ＣＨ９−Ｈ１４］；２．３ ５（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ ₃）；２．３５〜２．５０［ｍｔ，２Ｈ：−（ＣＨ） −Ｈ１４及び−（ＣＨ）−Ｈ６］；３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４：−ＯＨ２’） ；４．０８［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８：−（ＣＨ）−Ｈ２０］；４．１６（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝７：−Ｈ３）；４．１８（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ１０）；４．３１［ｄ，１Ｈ， Ｊ＝８：−（ＣＨ）−Ｈ２０］；４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４及び２：−Ｈ２ ’）；４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４：−Ｈ５）；５．００（ｓ，１Ｈ：−Ｈ１０ ）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９及び２：−Ｈ３’）；５．３３（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝９：−ＮＨ３’）；５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７：−Ｈ２）；６．２９（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．５：−Ｈ１３）；７．３０〜７．５０［ｍｔ，５Ｈ：３’にお ける−Ｃ₆Ｈ₅（−Ｈ２〜−Ｈ６）；７．５１［ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５：−ＯＣＯ Ｃ₆ Ｈ₅（−Ｈ３及びＨ５）］；７．６０［ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ ８−Ｈ４）］；８．１４［ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ２及びＨ ６）］。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１ ０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１− タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートは以 下の方法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に保たれた２５ｃｍ³の無水アセトニトリル及び３ｃｍ³の無 水テトラヒドロフラン中の２．５ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−ト リフルオロメタンスルホネート−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５ −オキサゾリジンカルボキシレートの溶液に、２．５ｇのナトリウムアジドを加 える。反応混合物を撹拌しながらアルゴン雰囲気下で８０℃近辺の温度に２時間 加熱し、次いで２０℃近辺の温度に冷却し、３０ｃｍ³の蒸留水を補足する。水 相をデカンテーションにより分離し、次いで２０ｃｍ³のジクロロメタンで抽出 する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（ ２．７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾固する。かくして２．４４ｇの黄色の泡 が得られ、それを直径が８ｃｍのカラムに含まれる３００ｇのシリカ（０．０６ ３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−酢酸 エチル混合物（体積により９０−１０）を用いて溶離し、６０ｃｍ³の画分を集 める。画分４７〜７０ をプールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）において４０℃で２時間濃縮乾固する。 かくして２．０１ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０− エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ− １９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカ ルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１ ０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート−１ １−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレート は以下の方法で製造することができる： アルゴン雰囲気下に保たれた２９ｃｍ³の無水ジクロロメタン中の２．８６ｇ の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７ β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （ ４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フ ェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの溶液に、０．９５５ｃｍ³のピ リジン及び５０ｍｇの粉末活性化４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物 を−３５℃近辺の温度に冷却し、０．８５ｃｍ³のトリフルオロメタンスルホン 酸無水物をゆっくり補足し、−５℃近辺の温度で１５分間撹拌し、１０ｃｍ³の 蒸留水を補足する。セライトを備えた焼結ガラス上で濾過し、焼結ガラスを１０ ｃｍ³のメタノール−ジクロロメタン混合物（体積により１０− ９０）で３回濯いだ後、沈降が起こってから水相を分離し、１０ｃｍ³のジクロ ロメタンで２回抽出する。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）において４０℃で濃縮乾固する。３．８７ ｇの白色の泡が得られ、それを直径が１０ｃｍのカラムに含まれる４００ｇのシ リカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロ ロメタン−酢酸エチル混合物（体積により９７．５−２．５〜９０−１０）を用 いて溶離し、８０ｃｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプール し、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において２時間濃縮乾固する。かくして ３．０ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネ ート−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキ シレートが白色の泡の形態で得られる。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７ β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （ ４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フ ェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートは以下の方法で製造することがで きる： １３０ｃｍ³の酢酸エチル及び４６．５ｃｍ³の酢酸の混合物中の２４．３５ｇ の４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−９−オキ ソ−７β，１０β−［ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキ シ］−１β−ヒドロキシ−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２， ２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートの溶液をア ルゴン雰囲気下で撹拌しながら６０℃近辺の温度まで加熱し、次いで４０ｇの亜 鉛粉末を補足する。次いで反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃ 近辺の温度に冷却し、セライトを備えた焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを １００ｃｍ³のメタノール−ジクロロメタン（体積により２０−８０）で洗浄し 、濾液をプールし、次いで減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃近辺の温度におい て濃縮乾固する。 残留物に５００ｃｍ³のジクロロメタンを補足する。有機相を５０ｃｍ³の炭酸 水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで５０ｃｍ³の蒸留水で洗浄する。沈降 が起こった後に得られ、プールした水相を３０ｃｍ³のジクロロメタンで２回抽 出する。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧 下（２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。１９．７ｇの白色の泡が得 られ、それを直径が１０ｃｍのカラムに含まれる８００ｇのシリカ（０．０６３ 〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノ ール勾配（体積により１００−０〜９７−３）を用いて溶離し、８０ｃｍ³の画 分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、減圧下（０．２７ｋＰａ ）で４０℃において２時間濃縮乾固する。１６．５３ｇの４−アセトキシ−２α −ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロ キシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリ ジンカルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− ９−オキソ−７β，１０β−［ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボ ニルオキシ］−１β−ヒドロキシ−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５ Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル− ５−オキサゾリジンカルボキシレートは国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９２０９５８９ に記載の方法に従って製造することができる。実施例２ ５５０ｍｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β， ２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９ −ノル−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒ ドロキシ−３−フェニルプロピオネートの溶液に４５ｃｍ³の蒸留水、４５ｃｍ³ の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、次いで２０℃近辺の温度で０．０９６ ｃｍ３のベゾイルクロリドを滴下する。得られる混合物を２０℃近辺の温度で１ ０分間撹拌する。沈降が起こった後に水相を３０ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出 する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（ ２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。かくして６７０ｍｇの白色の泡 が得られ、それを直径が２．５ｍのカラムに含まれる５０ｇのシリカ（０．０６ ３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより大気圧下で精製し、メタノール ージクロロメタン混合物（体積により１−９９、次いで２．５−９７．５）を用 いて溶離し、１０ｃｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプール し、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。かくして６１０ ｍｇの白色の泡が得られる。３００ｍｇの試料を１２の薄層シリカ板（Ｋｉｅｓ ｅｌｇ ｅｌ ６０Ｇ２５４，Ｍｅｒｃｋ；厚さ０．２５ｍｍ）上の分取クロマトグラフ ィーにより精製し、メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により３−９７） を用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により１０−９０ ）を用いて主生成物に対応する領域を溶離し、次いで減圧下（０．２７ｋＰａ） で４０℃近辺の温度において溶媒を蒸発させた後、１５５．２ｍｇの４α，１０ β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒ ドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン− １３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３− フェニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下のとおりで ある： −比旋光度：［α］²⁰ _D＝−３０．５°（ｃ＝０．４９１；メタノール） −プロトンＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによるδ； Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：１．２７（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１７ ）；１．３０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１７）；１．４０（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ ７）；１．６２及び２．２５（ｑ及びｍ，それぞれ１Ｈ：シクロプロパンのＣＨ ₂ ）；１．８５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１８）；１．９６（ｓ，１Ｈ：１における −ＯＨ）；２．０５及び２．４８（ｄ及びｍ，それぞれ１Ｈ：６におけ−ＣＨ ₂ −）；２．２４（ｓ，３Ｈ：１０における−ＣＯＣＨ ₃）；２．２８及び２．５ ０（ｍ，それぞれ１Ｈ：１４における−ＣＨ ₂）；２．４５（ｓ，３Ｈ：４にお ける−ＣＯＣＨ ₃）；３．５２（ｄ，１Ｈ：２’における−ＯＨ）；４．１０及 び４．３５（ｄ，それぞれ１Ｈ：２０における−ＣＨ ₂−）；４．１１（ｄ，１ Ｈ：−Ｈ３）；４．７７（ブロードｄ，１Ｈ：−Ｈ５）； ４．８２（ｄｄ，１Ｈ：−Ｈ２’）；５．７０（ｄ，１Ｈ：２における−Ｈ）； ５．８４（ｄｄ，１Ｈ：−Ｈ３’）；６．３０（ブロードｔ，１Ｈ：−Ｈ１３） ；６．３６（ｓ，１Ｈ：−Ｈ１０）；７．００（ｄ，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；７ ．３５〜８．３０（ｍ，１５Ｈ：３’における−Ｃ ₆Ｈ ₅，−ＯＣＯＣ ₂Ｈ ₅及びＮ ＨＣＯＣ ₆Ｈ ₅）。 ４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキ シ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１ −タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオネートは、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β ，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９− オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ア ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの製造に関して実施例１に 記載されている条件下で方法を行うことにより製造できる。かくして１．６ｇの ４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１− タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートから 出発して１．１４ｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ −１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。 ４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキ シ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ− １９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカ ルボキシレートは４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エ ポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１ ９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカル ボキシレートの製造に関して実施例１に記載の条件下で製造することができる。 かくして２．２ｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタ ンスルホネート−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジ ンカルボキシレートから出発して１．６２ｇの４α，１０β−ジアセトキシ−２ α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β −メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニ ル−５−オキサジリジンカルボキシレートが白色の泡の形態で得られる。 ４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキ シ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート− １１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレー トは、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１ β，１０β−ジヒドロキシ −９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート−１９−ノル−１１−タ キセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートに関し て実施例１に記載の条件下で製造することができる。かくして２．４ｇの４α， １０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β ，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ， ５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル −５−オキサジリジンカルボキシレートから出発して２．４６ｇの４α，１０β −ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒド ロキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホネート−１１−タキセン −１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２ −ジメチル−４−フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートが白色の泡の 形態で得られる。 ４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキ シ−１β，７β−ジヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４− フェニル−５−オキサジリジンカルボキシレートは、国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９ ２０９５８９に記載の条件下で製造することができる。実施例３ アルゴン雰囲気下に保たれた１ｃｍ³のジクロロメタン中の５５０ｍｇの４α ，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１ β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ −１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ− ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの溶液に、７６ｍｇの炭酸水素ナ トリウムを加え、次いで２０℃近辺の温度で１ｃｍ³のジクロロメタン中の１９ ７ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を滴下する。得られる溶液 を２０℃近辺の温度で１５時間撹拌し、次いで５ｃｍ³の蒸留水及び１０ｃｍ³の ジクロロメタンの混合物を補足する。水相を５ｃｍ³のジクロロメタンで抽出す る。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２ ．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。かくして７８０ｍｇの白色の泡が 得られ、それを直径が２．５ｍのカラムに含まれる５０ｇのシリカ（０．０６３ 〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより大気圧下で精製し、メタノールー ジクロロメタン混合物（体積により１−９９、次いで２．５−９７．５）を用い て溶離し、１０ｃｍ³の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし 、減圧下（０．２７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。かくして６６０ｍ ｇの白色の泡が得られる。３００ｍｇの試料を１２の薄層シリカ板（Ｋｉｅｓｅ ｌｇｅｌ ６０Ｇ２５４，Ｍｅｒｃｋ；厚さ０．２５ｍｍ）上の分取クロマトグ ラフィーにより精製し、メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により４−９ ６）を用いて溶離する。メタノール−ジクロロメタン混合物（体積により１０− ９０）を用いて主生成物に対応する領域を溶離し、次いで減圧下（０．２７ｋＰ ａ）で４０℃近辺の温度において溶媒を蒸発させた後、１５９．７ｍｇの４α， １０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β −ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセ ン−１３α−イル （２Ｒ， ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピオネートが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下のとおりである ： −比旋光度：［α］²⁰ _D＝−３４°（ｃ＝０．５６４；メタノール） −プロトンＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによるδ； Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：１．２８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１７ ）；１．３０［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃］；１．３８（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ７） ；１．６０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃１６又は１７）；１．６８及び２．２５（ｔ及 びｍ，それぞれＩＨ：シクロプロパンのＣＨ ₂−）；１．８５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃ １８）；２．１０及び２．４５（ｄ及びｔｄ，それぞれ］Ｈ：６におけ−ＣＨ ₂ −）；２．２３（ｓ，３Ｈ：１０における−ＣＯＣＨ ₃）；２．２２及び２． ４０（ｍ，それぞれ１Ｈ：１４における−ＣＨ ₂）；３．２８（ｄ，１Ｈ：２’ における−ＯＨ）；４．０５及び４．２２（ｄ，それぞれ１Ｈ：２０における− ＣＨ ₂−）；４．１０（ｄ，１Ｈ：−Ｈ３）；４．６２（ブロードｓ，１Ｈ：−Ｈ ２’）；４．７３（ｄ，１Ｈ：−Ｈ５）；５．２９（ブロードｄ，１Ｈ：−Ｈ ３’）；５．３７（ｄ，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．６７（ｄ，１Ｈ：２におけ る−Ｈ）；６．２８（ブロードｔ，１Ｈ：−Ｈ１３）；６．３３（ｓ，１Ｈ：−Ｈ １０）；７．３０〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’における−Ｃ ₆Ｈ ₅）；７．５ １［ｔ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅（−Ｈ３及び−Ｈ５）］；７．６１［ｔ，１Ｈ： −ＯＣＯＣ₂Ｈ₅（−Ｈ４）］；８．１７［ｄ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅（−Ｈ６） ］。実施例４ −７８℃近辺の温度に冷却され、アルゴン雰囲気下に保たれた３ｃｍ³ のテトラヒドロフラン及び０．０５ｃｍ³のピリジンの混合物中の１００ｍｇの １０−デアセチルバッカチンＩＩＩの溶液に、０．０９ｃｍ³のトリフオロメタ ンスルホン酸無水物を滴下する。温度を約１時間かけてゆっくり０℃近辺の温度 に上げ、次いで約１時間かけて２０℃近辺の温度まで上げる。２０℃近辺の温度 において２時間後、２００ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨウダイドを加え、 次いで溶液を溶媒の沸点に１５時間加熱する。２０℃近辺の温度に冷却した後、 １０ｃｍ³の酢酸エチル及び次いで１ｃｍ³の蒸留水を加える。沈降が起こった後 に分離してから、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２． ７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固する。かくして１１６ｍｇの黄色油が得ら れ、それを直径が２．５ｃｍのカラムに含まれる３０ｇのシリカ（０．０６３〜 ０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより大気圧下で精製し、酢酸エチル−ジ クロロメタンの混合物を用い、体積により０−１００〜８０−２０の溶離勾配で 溶離する。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下（０．２７ｋＰａ）にお いて４０℃で濃縮乾固する。かくして１０．３ｍｇの１０−デアセチル−７β， ８β−メチレン−１９−ノルバッカチンＩＩＩが白色の泡の形態で得られ、その 特性は以下の通りである： −プロトンＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによるδ； Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：１．１４（ｓ，３Ｈ：１６又は１７における −ＣＨ ₃）；１．４２（ｍｔ，１Ｈ：７における−Ｈ）；１．７６及び２．３１ （ｔ及びｍ，それぞれ１Ｈ；シクロプロパンのＣＨ ₂）；２．０７（ｓ，３Ｈ； １８における−ＣＨ ₃）；２．１５及び２．５０（ブロードｄ及びｔｄ，それぞ れ１Ｈ：６におけるＣＨ ₂−）；２． ３０（ｓ，３Ｈ：４における−ＣＯＣＨ ₃）；２．２８及び２．３５（ｍ，それ ぞれ１Ｈ：１４における−ＣＨ ₂）；４．１１及び４．３７（ｄ，それぞれ１Ｈ ：１０における−ＣＨ ₂）；４．２８（ｄ，１Ｈ：３における−Ｈ３）；４．７ ９（ｄ，１Ｈ：５における−Ｈ）：４．８８（ブロードｔ，１Ｈ：１３における −Ｈ）；５．０９（ｓ，１Ｈ：１０における−Ｈ）；５．６６（ｄ，１Ｈ：２に おける−Ｈ）；７．５１［ｔ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（３及び５における−Ｈ） ］；７．６１［ｔ，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（４における−Ｈ）］；８．１７［ｄ ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（２及び６における−Ｈ）］。¹³ Ｃ ＮＭＲスペクトル：（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍによるδ；非カ ップリング；ｓ＝一重項、ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項）：１５（ｑ， Ｃ１８）；１６．５（ｔ，Ｃ１９）；２０及び２７（ｑ，Ｃ１６及びＣ１７）； ２２．５（ｑ，−ＣＯＣＨ₃）；２６．５（ｔ，Ｃ６）；３３（ｄ，Ｃ７）；３ ５（ｓ，Ｃ８）；３９（ｄ，Ｃ３）；３９．５（ｔ，Ｃ１４）；４３（ｓ，Ｃ１ ５）；６８（ｄ，Ｃ１３）；７６（ｔ，Ｃ２０）；７６．２（ｄ，Ｃ１０）；７ ９．５（ｓ，Ｃ１）；８０（ｓ，Ｃ４）；８１（ｄ，Ｃ２）；８５（ｄ，Ｃ５） ；１２９（ｄ，Ｃ２：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅）；１３０（ｓ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅のＣ１） ；１３０．５（ｄ，−ＯＣＯＣ６Ｈ５のＣ３）；１３４（ｄ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅の Ｃ４）；１３６（ｓ，Ｃ１１）；１４３（ｓ，Ｃ１２）；１６８（ｓ，−ＯＣＯ Ｃ６Ｈ５）；１７１（ｓ，−ＣＯＣＨ₃）；２１０（ｓ，Ｃ９）。 一般式（Ｉ）の新規生成物は、異常な細胞増殖に関して有意な阻害活性を現 し、異常な細胞増殖に伴う病理学的状態を有する患者を処置できる治療性を有す る。病理学的状態には、制限を意図するものではない が筋肉、骨もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、性器官、リンパもしくは腎系、乳 もしくは血液細胞、肝臓、消化管、すい臓及び甲状腺もしくは副腎を含む種々の 組織及び／又は臓器の悪性又は良性細胞の異常な細胞増殖が含まれる。これらの 病理学的状態には乾せん、充実性腫瘍、卵巣、乳、脳、前立腺、大腸、胃、腎臓 又は精巣の癌、カポジー肉腫、胆管癌、繊毛癌、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、ホ ジキン病、黒色腫、骨髄腫、リンパ性白血病ならびに急性又は慢性顆粒球性リン パ腫も含まれる。本発明の新規生成物は卵巣の癌の処置に特に有用である。本発 明の生成物は病理学的状態の発現又は再発の予防又は遅延に、あるいはこれらの 病理学的状態の処置に用いることができる。 本発明の生成物は選ばれた投与経路に適合された種々の形態に従って患者に投 与することができ、投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的投与には静脈 内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与が含まれる。腹腔内又は静脈内投与がさらに特 に好ましい。 本発明は人又は動物の治療に用いるために適合された十分な量で少なくとも１ 種の一般式（Ｉ）の生成物を含む製薬学的組成物も含む。組成物は通常に方法に 従い、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る添加剤、担体又は賦形剤を用い て製造することができる。適した担体には希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒 性溶剤が含まれる。組成物は水性の懸濁液又は溶液、あるいは注射可能な溶液で 与えられるのが好ましく、それらは乳化剤、着色剤、防腐剤又は安定剤を含むこ とができる。 添加剤又は賦形剤の選択は、生成物の溶解度及び化学的性質、投与の特定の様 式及び優れた製薬学的習慣により決定することができる。 非経口的投与の場合、水性又は非水性の無菌溶液又は懸濁液を用いる。 非水性溶液又は懸濁液の製造の場合、オリーブ油、ごま油などの天然の植物油又 は液体パラフィン、あるいはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを 用いることができる。無菌の水溶液は水中の溶液として製薬学的に許容し得る塩 の溶液を含むことができる。水溶液は、ｐＨが適当に調節され、例えば十分な量 の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張とされていれば、静脈内投与に適 している。滅菌は加熱により、又は組成物に悪影響を与えない他の手段により行 うことができる。 本発明の組成物に入る生成物はすべて純粋で、使用量において無毒性でなけれ ばならないことは明白に理解される。 組成物は少なくとも０．０１％の治療的活性生成物を含むことができる。組成 物中の活性生成物の量は、適した投薬量を処方できる量である。組成物は、非経 口的投与の場合１回の投薬量が約０．０１〜１，０００ｍｇの活性生成物を含む ように製造するのが好ましい。 治療的処置は抗悪性腫瘍医薬品、モノクローナル抗体、免疫療法又は放射線療 法あるいは生体応答調節物質を含む他の治療的処置と同時に行うことができる。 応答調節物質にはインターロイキン、インターフェロン（α，β又はδ）及びＴ ＮＦなどのリンホカイン及びサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）が含まれるが これらに制限するものではない。細胞の異常な増殖による疾患の処置に有用な他 の化学療法薬にはナイトロジェンマスタードなどのアルキル化剤、例えばメクロ ルエタミン、シクロホスファミド、メルフアラン及びクロラムブシル、ブスルフ ァンなどのアルキルスルホネート類、カルムスチン、ロムシン、セムスチン及び ストレプトゾシンなどのニトロソウレア類、ダカルバジンなどのトリアゼン類、 葉酸類似体などの代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、フルオ ロウラシル及びシタラビンなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン及びチオ グアニンなどのプリン類似体、ビンカアルカロイドなどの天然生成物、例えばビ ンブラスチン、ビンクリスチン及びベンデシン、エトポシド及びテニポシドなど のエピポドフィロトキシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビ シン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシンなどの抗生物質、Ｌ− アスパラギナーゼなどの酵素類、白金の配位錯体などの種々の薬剤、例えばシス プラチン、ヒドロキシウレアなどの置換ウレア類、プロカルバジンなどのメチル ヒドラジン誘導体、ミトタン及びアミノグリテチミドなどのアドレノコルチコイ ド抑制剤、ホルモン類及び拮抗剤、例えばプレドニソンなどのアドレノコルチコ ステロイド類、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲスチロ ンアセテート及びメゲステロールアセテートなどのプロゲスチン類、ジエチルス チルボエステロール及びエチニルエストラジオールなどのオエストロゲン類、タ モキシフェンなどのアンチエストロゲン、ならびにテストステロンプロピオネー ト及びフルオキシメステロンなどのアンドロゲン類が含まれるがこれらに制限す るものではない。 本発明の方法を実行するために用いられる投薬量は予防処置又は最大治療応答 を可能にする投薬量である。投薬量は投与の形態、選択された特定の生成物、処 置される患者に特異的な性質に従って変化する。一般に投薬量は、異常な細胞増 殖による疾患の処置に治療的に有効である量である。本発明の生成物は所望の治 療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくらかの患者は 比較的高い又は低い投薬量に対して急速に応答することができ、かくして必要な 維持量が低いか、又はゼロである。一般に処置の始めに低投薬量を用い、必要な ら最適効 果が得られるまで徐々に高い投薬量を投与する。他の患者の場合、１日に１〜８ 回、好ましくは１〜４回の維持量を、考慮中の患者の生理学的要求に従って投与 することが必要であり得る。いくらかの患者の場合、１日の必要投与回数が１回 又は２回だけであることも可能である。 人の場合、投薬量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。腹腔内投与の 場合、投薬量は一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ ／ｋｇ、さらに特に好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与の場合、 投薬量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、さ らに特に好ましくは１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適した投薬量を選ぶために投 与経路、患者の体重、彼の全身的健康状態、彼の年令、ならびに処置の効率に影 響し得るすべての因子を考慮しなければならないことが理解される。 以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである。実施例 ４０ｍｇの実施例１で得られる生成物を１ｃｍ³のＥｍｕｌｐｈｏｒ ＥＬ ６２０及び１ｃｍ³のエタノールに溶解し、次いで溶液を１８ｃｍ³の生理学的食 塩水の添加により希釈する。 組成物を生理食塩水に導入することにより１時間、潅水により投与する。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年３月１６日 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式： ［式中、 Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示し、 Ｒ₁はベンゾイル基あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキ ル、フェニル又はヘテロ環式基を示し、 Ａｒはアリール基を示す］ の新規タキソイド。 ２．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示 し、 Ｒ₁がベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のア ルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアル キル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシ基、炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルア ミノ基、ピペリジノ基、モ ルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４の アルキル基により、又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基に より置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素 数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基又はア ルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１個又 はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアル コキシ基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる基により置換されてい ることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により 置換されていることができる５−もしくはは６−員の飽和もしくは不飽和窒素− 含有ヘテロ環式基を示し、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により１個又 はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により置換されていることができると 理解され、 Ａｒが場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及びアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ ルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メ ルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アル コキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及 びトリフルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の原子又は基により置換 されている ことができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び 他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の 炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基 であると理解されるか、あるいはまた、Ａｒは窒素、酸素又は硫黄原子から選ば れる１個又はそれ以上の同一又は異なる原子を含み、場合によりハロゲン原子（ フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が６ 〜１０のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜１０のアリ ールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分 の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４のアシル アミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数が１〜４の アシル基、アリール基の炭素数が６〜１０のアリールカルボニル基、シアノ基、 カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカル バモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル基又は アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１個又 はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換されていることができる５−員芳 香族ヘテロ環式基を示す 請求の範囲第１項に記載の新規誘導体。 ３．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示 し、Ｒ₁がベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔ−ブチル 基を示し、Ａｒがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載の新規誘導体。 ４．Ｒがアセチル基を示し、Ｒ₁が基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここで Ｒ₂がｔ−ブチル基を示し、Ａｒがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載の 新規誘導体。 ５．Ｒがアセチル基を示し、Ｒ₁がベンゾイル基を示し、Ａｒがフェニル基を 示す請求の範囲第１項に記載の新規誘導体。 ６．Ｒが水素原子を示し、Ｒ₁が基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂がｔ− ブチル基を示し、Ａｒがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載の新規誘導体 。 ７．Ｒが水素原子を示し、Ｒ₁がベンゾイル基を示し、Ａｒがフェニル基を示 す請求の範囲第１項に記載の新規誘導体。 ８．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基 を示すか、あるいはヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物を一般式 ［式中、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１〜７項の１つにおけると同義であり、Ｒ₃ は水素原子あるいは炭素数が１〜４のアルコキシ基又は場合 により置換されているこができるアリール基を示し、Ｒ₄は水素原子を示す］ の酸を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ₁は請求の範囲第１〜７項の１つにおけると同義であり 、Ｒ₄及びＧ₁は上記と同義である］ の生成物を得、それを酸性媒体中で処理して一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁は上記と同義である］ の生成物を得、次いで保護基Ｇ₁を場合により水素原子で置換し、得られる生成 物を単離することを特徴とする請求の範囲第１〜７項の１つに記載の生成物の製 造法。 ９．エステル化が遊離の酸を用いて行われ、方法がカルボジイミド類及び反応 性炭酸塩類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水 素類から選ばれる有機溶媒中において、−１０〜９０℃の温度で行われることを 特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．無水物を用いたエステル化が、アミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中 において、０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第８項に記 載の方法。 １１．エステル化がハライド、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族 又は芳香族酸との無水物を用いて行われ、方法が第３脂肪族アミン類から選ばれ る塩基の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭 化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機 溶媒中において、０〜８０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第８ 項に記載の方法。 １２．酸処理が無機又は有機酸を用い、有機溶媒中で−１０〜６０℃の温度に おいて行われることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。 １３．酸が単独で、又は混合物の形態で用いられる塩酸、硫酸、メタンスルホ ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる ことを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４．溶媒がアルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化脂肪族炭化 水素類、芳香族炭化水素類及びニトリル類から選ばれることを特徴とする請求の 範囲第１２項に記載の方法。 １５．保護基Ｇ₁の水素原子による置換が、それが２，２，２−トリクロロエ トキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ） カルボニル基を示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合に より銅と組み合わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み合わされた 亜鉛の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イ ソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸又は 酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ、Ｇ₁がアルコキシアセチ ル基を示す場合、２０℃近辺の温度において水性−アルコール性媒体中でアンモ ニアを用いたアルカリ性媒体中における処理により、あるいは２０℃近辺の温度 においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いた処理により行われることを特徴 とする請求の範囲第８項に記載の方法。 １６．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基 、あるいはヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１〜７項のひとつにおけると同義 であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり、炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキ ル部分の炭素数が１〜４のアラルキル基又はアリール基を示すか、あるいは別の 場合Ｒ₃はトリハロメチル基あるいはトリハロメチル基により置換されたフェニ ル基を示し、Ｒ₄は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ₃及びＲ₄はそれらが 結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成する］ の酸を用いてエステル化し、酸性媒体中で処理した後、一般式： ［式中、Ａｒは請求の範囲第１〜７項の１つにおけると同義であり、Ｇ₁は上記 と同義である］ の生成物を得、それをベンゾイルクロリド又は一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ ［式中、Ｒ₂は請求の範囲第１〜７項の１つにおけると同義であり、Ｘはハロゲ ン原子、あるいは残基−Ｏ−Ｒ₂又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂を示す］ の反応性誘導体を用いてアシル化し、次いで必要なら保護基Ｇ₁を水素原子によ り置換し、得られる生成物を単離することを特徴とする請求の範囲第１〜７項の ひとつに記載の生成物の製造法。 １７．エステル化が遊離の酸を用いて行われ、方法がカルボジイミド類及び反 応性炭酸塩類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類か ら選ばれる活性化剤の存在中で、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル 類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれ る有機溶媒中において、−１０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求 の範囲第１６項に記載の方法。 １８．無水物を用いたエステル化が、アミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中 において、０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１６項に 記載の方法。 １９．エステル化がハライド、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族 又は芳香族酸との無水物を用いて行われ、方法が第３脂肪族アミン類から選ばれ る塩基の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭 化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機 溶媒中において、０〜８０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１ ６項に記載の方法。 ２０．酸処理が無機又は有機酸を用い、有機溶媒中で０〜５０℃の温度におい て行われることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の方法。 ２１．酸が塩酸、硫酸及び蟻酸から選ばれることを特徴とする請求の範囲第２ ０項に記載の方法。 ２２．溶媒が炭素数が１〜３のアルコール類から選ばれることを特徴とする請 求の範囲第２０項に記載の方法。 ２３．アシル化が不活性有機溶媒中で、無機又は有機塩基の存在中で行われる ことを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の方法。 ２４．不活性有機溶媒がエステル類及びハロゲン化脂肪族炭化水素類 から選ばれることを特徴とする請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５．方法が０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第２２ 、２３又は２４項のひとつに記載の方法。 ２６．保護基Ｇ₁の水素原子による置換が、それが２，２，２−トリクロロエ トキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を 示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合により銅と組み合 わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で 炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は 酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸又は酢酸などの無機 又は有機酸を用いることにより行われ、あるいはＧ₁がアルコキシアセチル基を 示す場合、２０℃近辺の温度において水性−アルコール性媒体中でアンモニアを 用いたアルカリ性媒体中における処理により、あるいは２０℃近辺の温度におい てメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いた処理により行われることを特徴とする 請求の範囲第１６項に記載の方法。 ２７．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル基又はヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１〜７項に１つにおけると同義であり、Ｇ₃ はヒドロキシ−保護基を示す］ の酸又はこの酸の活性化誘導体を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁及びＧ₃は上記と同義である］ の生成物を得、その保護基Ｇ₃及び場合によりＧ₁を水素原子により置換し、得ら れる生成物を単離することを特徴とする請求の範囲第１〜７項のひとつに記載の 生成物の製造法。 ２８．エステル化が遊離の酸を用いて行われ、方法がカルボジイミド類及び反 応性炭酸塩類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる活性化 剤の存在中で、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水 素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中にお いて、−１０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第２７項に 記載の方法。 ２９．無水物を用いたエステル化が、アミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類 から選ばれる有機溶媒中において、０〜９０℃の温度で行われることを特徴とす る請求の範囲第２７項に記載の方法。 ３０．エステル化がハライド、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族 又は芳香族酸との無水物を用いて行われ、方法が第３脂肪族アミン類から選ばれ る塩基の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭 化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機 溶媒中において、０〜８０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第２ ７項に記載の方法。 ３１．保護基Ｇ₁及びＧ₃の水素原子による置換が、Ｇ₁及びＧ₃が２，２，２− トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カ ルボニル基を示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合によ り銅と組み合わされた亜鉛を用いた処理により、あるいは炭素数が１〜３の脂肪 族アルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの 脂肪族エステル中の溶液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中 で塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ、Ｇ₃がシリル 化基又はアセチル残基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール（メタノ ール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中の溶液における塩酸 などの酸媒体中、又はフッ素化水素酸水溶液中で、０〜４０℃の温度において処 理し、その後、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合により銅と組 み合わされた亜鉛を用いた処理により、あるいは炭素数が１〜３の脂肪族アルコ ール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エ ステル中の溶液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で塩酸又 は酢酸などの無機 又は有機酸を用いることにより保護基Ｇ₁を置換するか、あるいはＧ₁がアルコキ シアセチル基を示す場合、２０℃近辺の温度において水性−アルコール性媒体中 でアンモニアを用いたアルカリ性媒体における処理により、あるいは２０℃近辺 の温度においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いた処理により保護基Ｇ₁を 置換することにより行われることを特徴とする請求の範囲第２７項に記載の方法 。 ３２．Ｇ₃が−ＣＨ₂−Ｐｈを示し、その基の水素原子による置換が請求の範囲 第３１項に記載の条件下で保護基Ｇ₁が置換された後に水添分解により行われる ことを特徴とする請求の範囲第２７項に記載の方法。 ３３．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子、あるいはアセチル又はアルコキシアセチル基、あるい はビロトキシ−保護基を示す］ の新規タキソイド。 ３４．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子、あるいはアセチル又はアルコキシアセチル基、あるい はヒドロキシ−保護基を示し、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１〜７項の１つにお けると同義であり、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第８又は１６項の１つにおけると同 義である］ の新規タキソイド。 ３５．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基 あるいはヒドロキシ−保護基を示す］ の新規タキソイド。 ３６．少なくとも１種の請求の範囲第１〜７項の１つに記載の生成物を、１種 又はそれ以上の製薬学的に許容し得る不活性又は生理学的活性生成物と組み合わ せて含むことを特徴とする製薬学的組成物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年８月５日 【補正内容】 さらに特定的には、Ａｒは場合により塩素又はフッ素原子により、あるいはア ルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジエチルアミ ノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）又はアルコキシカルボニルアミノ（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）により置換されていることができるフェニル 基、あるいは２−もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基を示す。 Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ₁がベンゾイル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル基を示す一般式（Ｉ）の生成物はさらに特に興味深い。 ７−位における置換基の性質により一般式（Ｉ）の生成物と異なり、耐性腫瘍 細胞に活性な性質を示さないタキソイドはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，９９ ２−９９８（１９９１）に記載されている。 本発明に従い、一般式（Ｉ）の新規タキソイドは一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は上記と同義であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり水素原 子、又は炭素数が１〜４のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜４であり、 アリール部分が好ましくは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアル コキシ基により置換されていることができるフェニル基を示すアラルキル基、又 は場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基により置換され ていることができるフェニル基であることが好ましいアリール基を示すか、ある いは他の場合、Ｒ₃ は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル 基又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基により置換されたフェニル基を 示し、Ｒ₄は水素原子を示すか、あるいは他の場合、Ｒ₃及びＲ₄はそれらが結合 している炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成し、Ｇ₁は水素原子又はアセ チル、アルコキシアセチルもしくはアルキル基、あるいはヒドロキシ−保護基を 示す］ の生成物から得ることができ、方法はＲ₃及びＲ₄の意味に従って以下の方法で行 われる： 請求の範囲 １．一般式： ［式中、 Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示し、 Ｒ₁はベンゾイル基あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は場合により 置換されていることができるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又はヘテロ環式基を示し、 Ａｒは場合により置換されていることができるアリール基を示す］ の新規タキソイド。 ２．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示 し、 Ｒ₁がベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のア ルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアル キル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシ基、炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基、各ア ルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ 基、１−ピペラジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４のアルキル 基により、又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換 されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜 ６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基又はアルキル部 分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１個又はそれ以 上の同一又は異なる置換基により置換されていることができるか、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 コメルソン，アラン フランス国エフ―94400ビトリ―シユール ―セーヌ・リユシヤルルフロケ１ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 Ｒは水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示し、 Ｒ₁はベンゾイル基あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキ ル、フェニル又はヘテロ環式基を示し、 Ａｒはアリール基を示す］ の新規タキソイド。 ２．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示 し、 Ｒ₁がベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のア ルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアル キル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシ基、炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルア ミノ基、ピペリジノ基、モ ルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４−位において炭素数が１〜４の アルキル基により、又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基に より置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素 数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基又はア ルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１個又 はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアル コキシ基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる基により置換されてい ることができるフェニル基を示すか、 −あるいは場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により 置換されていることができる５−もしくはは６−員の飽和もしくは不飽和窒素− 含有ヘテロ環式基を示し、シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアル キル基は場合により１個又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基により置換 されていることができると理解され、Ａｒが場合によりハロゲン原子（フッ素、 塩素、臭素又はヨウ素）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア リールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、 ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミ ノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアル キルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１個 又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニル又はα− もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキ ル基及び他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケニル及びアルキ ニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナ フチル基であると理解されるか、あるいはまた、Ａｒは窒素、酸素又は硫黄原子 から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は異なる原子を含み、場合によりハロゲ ン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭 素数が６〜１０のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜１ ０のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アル キル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４ のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数が １〜４のアシル基、アリール基の炭素数が６〜１０のアリールカルボニル基、シ アノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアル キルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイ ル基又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれ る１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換されていることができる ５−員芳香族ヘテロ環式基を示す 請求の範囲第１項に記載の新規誘導体。 ３．Ｒが水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基を示 し、Ｒ₁がベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔ−ブチル 基を示し、Ａｒがフェニル基を示す請求の範囲第１項に記載の新規誘導体。 ４．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基 を示すか、あるいはヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物を一般式 ［式中、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１、２又は３項の１つにおけると同義であ り、Ｒ₃は水素原子あるいは炭素数が１〜４のアルコキシ基又は場合により置換 されているこができるアリール基を示し、Ｒ₄は水素原子を示す］ の酸を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ₁は請求の範囲第１、２又は３項の１つにおけると同義 であり、Ｒ₄及びＧ₁は上記と同義である］ の生成物を得、それを酸性媒体中で処理して一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＧ₁は上記と同義である］ の生成物を得、次いで保護基Ｇ₁を場合により水素原子で置換し、得られる生成 物を単離することを特徴とする請求の範囲第１、２又は３項の１つに記載の生成 物の製造法。 ５．エステル化が遊離の酸を用いて行われ、方法がカルボジイミド類及び反応 性炭酸塩類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中におい て、−１０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第４項に記載 の方法。 ６．無水物を用いたエステル化が、アミノピリジン類から選ばれる活性化剤の 存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類 、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中に おいて、０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第４項に記載 の方法。 ７．エステル化がハライド、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族又 は芳香族酸との無水物を用いて行われ、方法が第３脂肪族アミン類から選ばれる 塩基の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、 ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水 素類から選ばれる有機溶媒中において、０〜８０℃の温度で行われることを特徴 とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ８．酸処理が無機又は有機酸を用い、有機溶媒中で−１０〜６０℃の温度にお いて行われることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ９．酸が単独で、又は混合物の形態で用いられる塩酸、硫酸、メタンスルホン 酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれるこ とを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．溶媒がアルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化脂肪族炭化 水素類、芳香族炭化水素類及びニトリル類から選ばれることを特徴とする請求の 範囲第８項に記載の方法。 １１．保護基Ｇ₁の水素原子による置換が、それが２，２，２−トリクロロエ トキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を 示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合により銅と組み合 わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で 炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は 酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液において塩酸又は酢酸などの無機 又は有機酸を用いることにより行われ、Ｇ₁がアルコキシアセチル基を示す場合 、２０℃近辺の温度において水性−アルコール性媒体中でアンモニアを用いたア ルカリ性媒体中における処理により、あるいは２０℃近辺の温度においてメタノ ール中でハロゲン化亜鉛を用いた処理により行われることを特徴とする請求の範 囲第４項に記載の方法。 １２．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基 、あるいはヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１、２又は３項の１つにおけると同義であ り、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり、炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部 分の炭素数が１〜４のアラルキル基又はアリール基を示すか、あるいは別の場合 Ｒ₃はトリハロメチル基あるいはトリハロメチル基により置換されたフェニル基 を示し、Ｒ₄は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ₃及びＲ₄はそれらが結合 している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成する］ の酸を用いてエステル化し、酸性媒体中で処理した後、一般式： ［式中、Ａｒは請求の範囲第１、２又は３項の１つにおけると同義であり、Ｇ₁ は上記と同義である］ の生成物を得、それをベンゾイルクロリド又は一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ ［式中、Ｒ₂は請求の範囲第１、２又は３項の１つにおけると同義であり、Ｘは ハロゲン原子、あるいは残基−Ｏ−Ｒ₂又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂を示す］ の反応性誘導体を用いてアシル化し、次いで必要なら保護基Ｇ₁を水素原子によ り置換し、得られる生成物を単離することを特徴とする請求の範囲第１、２又は ３項の１つに記載の生成物の製造法。 １３．エステル化が遊離の酸を用いて行われ、方法がカルボジイミド類及び反 応性炭酸塩類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる活性化 剤の存在中で、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水 素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中にお いて、−１０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１２項に 記載の方法。 １４．無水物を用いたエステル化が、アミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類 から選ばれる有機溶媒中において、０〜９０℃の温度で行われることを特徴とす る請求の範囲第１２項に記載の方法。 １５．エステル化がハライド、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族 又は芳香族酸との無水物を用いて行われ、方法が第３脂肪族アミン類から選ばれ る塩基の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭 化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機 溶媒中において、０〜８０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１ ２項に記載の方法。 １６．酸処理が無機又は有機酸を用い、有機溶媒中で０〜５０℃の温度におい て行われることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。 １７．酸が塩酸、硫酸及び蟻酸から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１ ６項に記載の方法。 １８．溶媒が炭素数が１〜３のアルコール類から選ばれることを特徴とする請 求の範囲第１６項に記載の方法。 １９．アシル化が不活性有機溶媒中で、無機又は有機塩基の存在中で行われる ことを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。 ２０．不活性有機溶媒がエステル類及びハロゲン化脂肪族炭化水素類から選ば れることを特徴とする請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．方法が０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１８ 、１９又は２０項のひとつに記載の方法。 ２２．保護基Ｇ₁の水素原子による置換が、それが２，２，２−トリクロロエ トキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を 示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合により銅と組み合 わされた亜鉛を用いて、あるいは場合により銅と 組み合わされた亜鉛の存在中で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中、又は酢酸 エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エステル中の溶液に おいて塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ、あるいは Ｇ₁がアルコキシアセチル基を示す場合、２０℃近辺の温度において水性−アル コール性媒体中でアンモニアを用いたアルカリ性媒体中における処理により、あ るいは２０℃近辺の温度においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いた処理に より行われることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。 ２３．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル基又はヒドロキシ−保護基を示す］ の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₁は請求の範囲第１、２又は３項の１つにおけると同義であ り、Ｇ₃はヒドロキシ−保護基を示す］ の酸又はこの酸の活性化誘導体を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁及びＧ₃は上記と同義である］ の生成物を得、その保護基Ｇ₃及び場合によりＧ₁を水素原子により置換し、得ら れる生成物を単離することを特徴とする請求の範囲第１、２又は３項の１つに記 載の生成物の製造法。 ２４．エステル化が遊離の酸を用いて行われ、方法がカルボジイミド類及び反 応性炭酸塩類から選ばれる縮合剤ならびにアミノピリジン類から選ばれる活性化 剤の存在中で、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水 素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中にお いて、−１０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第２３項に 記載の方法。 ２５．無水物を用いたエステル化が、アミノピリジン類から選ばれる活性化剤 の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中 において、０〜９０℃の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第２３項に 記載の方法。 ２６．エステル化がハライド、あるいは場合によりその場で生成される脂肪族 又は芳香族酸との無水物を用いて行われ、方法が第３脂肪族アミン類から選ばれ る塩基の存在中で、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭 化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び 芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中において、０〜８０℃の温度で行われ ることを特徴とする請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２７．保護基Ｇ₁及びＧ₃の水素原子による置換が、Ｇ₁及びＧ₃が２，２，２− トリクロロエトキシカルボニル又は２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カ ルボニル基を示す場合、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合によ り銅と組み合わされた亜鉛を用いた処理により、あるいは炭素数が１〜３の脂肪 族アルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの 脂肪族エステル中の溶液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中 で塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより行われ、Ｇ₃がシリル 化基又はアセチル残基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール（メタノ ール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中の溶液における塩酸 などの酸媒体中、又はフッ素化水素酸水溶液中で、０〜４０℃の温度において処 理し、その後、酢酸の存在中で３０〜６０℃の温度において、場合により銅と組 み合わされた亜鉛を用いた処理により、あるいは炭素数が１〜３の脂肪族アルコ ール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族エ ステル中の溶液において、場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在中で塩酸又 は酢酸などの無機又は有機酸を用いることにより保護基Ｇ₁を置換するか、ある いはＧ₁がアルコキシアセチル基を示す場合、２０℃近辺の温度において水性− アルコール性媒体中でアンモニアを用いたアルカリ性媒体における処理により、 あるいは２０℃近辺の温度においてメタノール中でハロゲン化亜鉛を用いた処理 により保護基Ｇ₁を置換することにより行われることを特徴とする請求の範囲第 ２３項に記載の方法。 ２８．Ｇ₃が−ＣＨ₂−Ｐｈを示し、その基の水素原子による置換が請求の範囲 第２７項に記載の条件下で保護基Ｇ₁が置換された後に水添分解により行われる ことを特徴とする請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２９．一般式： ［式中、Ｇ₁は水素原子あるいはアセチル、アルコキシアセチル又はアルキル基 あるいはヒドロキシ−保護基を示す］ の新規タキソイド。 ３０．少なくとも１種の請求の範囲第１、２又は３項の１つに記載の生成物を 、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る不活性又は生理学的活性生成物と組 み合わせて含むことを特徴とする製薬学的組成物。