DE69333064T2 - Taxol derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Taxoide der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • In der allgemeinen Formel (I) stellt
    Ar einen Rest Aryl dar,
    R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl,
    R1 stellt einen Rest Benzoyl oder einen Rest R2-O-CO- dar, worin R2 bedeutet:
    • – einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, bei dem jeder Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert in –4 durch einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder
    • – einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
    • – einen gesättigten oder ungesättigten Rest Stickstoff-Heterocyclyl mit 4 bis 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

    mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Ar stellt vorzugsweise einen Rest Phenyl oder α- oder β-Naphthyl dar, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Formyl, Acyl, Acylamino, Aroylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl und die Teile Alkyl der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die Reste Alkenyl und Alkinyl 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Reste Aryl Reste Phenyl oder α- oder β-Naphthyl sind, oder Ar einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 Ringgliedern darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, bei dem jeder Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Acylamino, dessen Teil Acyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Teil Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylcarbamoyl, bei dem jeder Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkoxycarbonyl, dessen Teil Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
  • In besonderer Weise stellt Ar einen Rest Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl oder 2-Furyl oder 3-Furyl dar, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino und Trifluormethyl.
  • In noch mehr bevorzugter Weise bedeutet Ar einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Atom von Chlor oder Fluor oder durch einen Rest Alkyl (Methyl), Alkoxy (Methoxy), Dialkylamino (Dimethylamino) Acylamino (Acetylamino) oder Alkoxycarbonylamino (tert.-Butoxycarbonylamino) oder 2-Thienyl oder 3-Thienyl oder 2-Furyl oder 3-Furyl.
  • Von noch größerem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der Ar einen Rest Phenyl darstellt und R1 einen Rest Benzoyl oder tert.-Butoxycarbonyl bedeutet.
  • Gemäß der Erfindung können die neuen Taxoide der allgemeinen Formel (I) ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00040001
    erhalten werden, in der Ar und R1 wie oben definiert sind und R3 und R4, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest Aralkyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Teil Aryl vorzugsweise einen Rest Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest Aryl, der vorzugsweise ein Rest Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, oder auch R3 einen Rest Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Trihalomethyl wie Trichlormethyl oder einen Rest Phenyl, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl wie Trichlormethyl darstellt und R4 ein Wasserstoffatom ist, oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, und G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet, indem man je nach den Bedeutungen von R3 und R4 in der folgenden Art und Weise verfährt:
  • 1) Wenn R3 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Rest Aryl darstellt und R4 ein Wasserstoffatom ist, wird das Produkt der allgemeinen Formel (II) im sauren Medium behandelt, um ein Produkt der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00050001
    zu erhalten, in der Ar, R1 und G1 wie vorstehend definiert sind, und bei dem man, wenn erforderlich, den Rest G1 durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette des Produktes der allgemeinen Formel (II) kann in Anwesenheit einer Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder organischen Säure (Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure), allein verwendet oder in Mischung, durchgeführt werden, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol), den Ethern (Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether), den Estern (Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat), den aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Pentan, Hexan, Heptan), den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan), den aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylole) und den Nitrilen (Acetonitril) sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 60°C, vorzugsweise zwischen 15°C und 30°C arbeitet. Die Säure kann in katalytischer, stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet werden.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch unter oxidierenden Bedingungen realisiert werden, indem man beispielsweise Ammoniumnitrat und Cer(IV)-nitrat in einer Mischung Acetonitril/Wasser oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Wasser verwendet.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch unter reduzierenden Bedingungen realisiert werden, beispielsweise durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators.
  • Wenn G1 eine Schutzgruppe darstellt, so ist diese vorzugsweise ein Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, deren Austausch durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20°C und 60°C, oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt wird, oder wenn G1 einen Rest Alkoxyacetyl darstellt, sein eventueller Austausch durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung im alkalischen Medium oder durch Einwirkung eines Zinkhalogenides unter Bedingungen erfolgt, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen. Im allgemeinen wird die alkalische Behandlung durch Einwirkung von Ammoniak im wäßrig-alkoholischen Medium und bei einer Temperatur von etwa 20°C durchgeführt. Die Behandlung durch ein Zinkhalogenid erfolgt im allgemeinen vorzugsweise in Anwesenheit von Zinkiodid in Methanol sowie bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • 2) Wenn R3 und R4, gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Aralkyl darstellen, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Rest Aryl vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Rest Phenyl ist, oder R3 einen Rest Trihalomethyl oder einen Rest Phenyl bedeutet, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl, und R4 ein Wasserstoffatom ist,, oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, so wird das Produkt der allgemeinen Formel (II) in das Produkt der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00070001
    umgewandelt, in der Ar und G1 wie vorstehend definiert sind, das mit Hilfe von Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel (V) R2-O-CO-X (V)in der R2 wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom (Fluor, Chlor) oder einen Rest -O-R2 oder -O-CO-O-R2 darstellt, acyliert wird, um ein Produkt der allgemeinen Formel (III) zu erhalten, in der Ar, R1 und G1 wie vorstehend definiert sind, bei dem man, wenn erforderlich, den Rest G1 durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (IV) können erhalten werden, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel (II), in der Ar, R1 und G1 wie oben definiert sind, R3 und R4, gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl, Aralkyl oder Aryl darstellen, oder auch R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, mit einer Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder organischen Säure (Ameisensäure), gegebenenfalls in einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) sowie bei einer Temperatur von etwa 20°C behandelt. Vorzugsweise verwendet man Ameisensäure bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Acylierung des Produktes der allgemeinen Formel (IV) mit Hilfe von Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, ausgewählt unter den Estern wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat, und den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlor ethan, sowie in Anwesenheit einer Mineralbase wie Natriumbicarbonat oder organischen Base wie Triethylamin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise bei etwa 20°C durchgeführt.
  • Wenn der Rest G1 eine Schutzgruppe darstellt, so erfolgt ihr Austausch durch ein Wasserstoffatom unter den oben beschriebenen Bedingungen.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
    1) durch Veresterung eines Produktes der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00080001
    in der G1 wie vorstehend definiert ist, mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (VII)
    Figure 00080002
    in der Ar, R1, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, oder eines reaktiven Derivates dieser Säure.
  • Die Veresterung mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (VII) kann in Anwesenheit eines Kondensationsmittels (Carbodiimid, reaktives Carbonat) und eines Aktivierungsmittels (Aminopyridin) in einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ester, Ketone, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe aromatische Kohlenwasserstoffe) sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 90°C durchgeführt werden.
  • Die Veresterung kann ebenfalls unter Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (VII) in Form des Anhydrides realisiert werden, indem man in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels (Aminopyridin) in einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ester, Ketone, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 90°C arbeitet.
  • Die Veresterung kann ebenfalls unter Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (VII) in Form eines Halogenides oder eines Anhydrides mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure, gegebenenfalls in situ hergestellt, durchgeführt werden, indem man in Anwesenheit einer Base (tertiäres aliphatisches Amin), in einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ester, Ketone, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C arbeitet.
  • Die Säure der allgemeinen Formel (VII) kann durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel (VIII)
    Figure 00090001
    erhalten werden, in der Ar, R1, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und R5 einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Phenyl.
  • Im allgemeinen wird die Verseifung mit Hilfe einer Mineralbase (Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Alkalimetall) im wäßrigalkoholischen Medium sowie bei einer Temperatur zwischen 10°C und 40°C durchgeführt.
  • Der Ester der allgemeinen Formel (VIII) kann durch Einwirkung eines Produktes der allgemeinen Formel (IX)
    Figure 00090002
    in der R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, in Form eines Dialkylacetals oder eines Alkylether-enols auf einen Ester der allgemeinen Formel (X)
    Figure 00100001
    in der Ar, R1 und R5 wie vorstehend definiert sind, erhalten werden, indem man in einem inerten organischen Lösungsmittel (aromatischer Kohlenwasserstoff), in Anwesenheit einer starken Mineralsäure (Schwefelsäure) oder organischen Säure (para-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Form des Pyridiniumsalzes), sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung arbeitet.
  • Der Ester der allgemeinen Formel (X) kann durch Einwirkung eines Produktes der allgemeinen Formel (V) auf einen Ester der allgemeinen Formel (XI)
    Figure 00100002
    in der Ar und R5 wie vorstehend definiert sind, erhalten werden, indem man in einem organischen Lösungsmittel (Ester, halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff), in Anwesenheit einer Mineralbase oder organischen Base sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C arbeitet.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XI) kann durch Reduktion eines Azids der allgemeinen Formel (XII)
    Figure 00100003
    in der Ar und R5 wie vorstehend definiert sind, mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle erhalten werden, wobei man in einem organischen Lösungsmittel (Ester) arbeitet.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XII) kann durch Einwirkung eines Azids wie Trimethylsilyl-azid in Anwesenheit von Zinkchlorid oder Alkalimetallazid (Natrium, Kalium, Lithium) im wäßrigorganischen Medium (Wasser/Tetrahydrofuran) sowie bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung auf ein Epoxid der allgemeinen Formel (XIII)
    Figure 00110001
    in der Ar und R5 wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls in situ hergestellt, erhalten werden.
  • Das Epoxid der allgemeinen Formel (XIII) kann, gegebenenfalls in situ, durch Dehydrohalogenierung eines Produktes der allgemeinen Formel (XIV)
    Figure 00110002
    in der Ar wie vorstehend definiert ist, Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom darstellt und R6 und R7, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Phenyl bedeuten, wobei mindestens eines ein Rest Alkyl oder ein Rest Phenyl ist, mit Hilfe eines Alkalialkoholates, gegebenenfalls in situ hergestellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran sowie bei einer Temperatur zwischen –80°C und 25°C erhalten werden.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XIV) kann durch Einwirkung eines Aldehydes der allgemeinen Formel (XV) Ar-CHO (XV)in der Ar wie vorstehend definiert ist, auf ein Halogenid der allgemeinen Formel (XVI)
    Figure 00120001
    in der Hal, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, das zuvor ionisiert wurde, erhalten werden.
  • Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern (Ethylether) und den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Methylenchlorid) bei einer Temperatur zwischen –80°C und 25°C sowie in Anwesenheit eines tertiären Amins (Triethylamin) und eines Enolisierungsmittels (Di-n-butylbor-triflat).
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XVI) kann durch Einwirkung eines Halogenides einer Halogenessigsäure, vorzugsweise Bromessigsäurebromid, auf das entsprechende Oxazolidinon erhalten werden.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XI) kann durch Hydrogenolyse eines Produktes der allgemeinen Formel (XVII)
    Figure 00120002
    in der Ar und R5 wie vorstehend definiert sind und Ph einen gegebenenfalls substituierten Rest Phenyl darstellt, erhalten werden. Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators. Man verwendet insbesondere als Katalysator Palladium auf Kohle mit 1 bis 10 Gew.-% Palladium oder Palladiumdihydroxid mit 20 Gew.-% Palladium.
  • Die Hydrogenolyse wird in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Es ist vorteilhaft, in Essigsäure zu arbeiten, gegebenenfalls assoziiert mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen wie einer Mischung Essigsäure/Methanol bei einer Temperatur zwischen 20°C und 80°C.
  • Der für die Hydrogenolyse notwendige Wasserstoff kann von einer Verbindung geliefert werden, die Wasserstoff durch chemische Reaktion oder durch thermische Zersetzung (Ammoniumformiat) freisetzt. Es ist vorteilhaft, unter einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar zu arbeiten.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XVII) kann durch Hydrolyse oder Alkoholyse eines Produktes der allgemeinen Formel (XVIII)
    Figure 00130001
    in der Ar und Ph wie vorstehend definiert sind, erhalten werden. Es ist vorteilhaft, eine Alkoholyse mit Hilfe eines Alkohols der Formel R5-OH, worin R5 wie vorstehend definiert ist, durchzuführen, indem man im sauren Medium arbeitet.
  • Vorzugsweise führt man die Alkoholyse mit Hilfe von Methanol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure und bei einer Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durch.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XVIII) kann durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel (XIX)
    Figure 00130002
    in der Ar und Ph wie vorstehend definiert sind und R8 einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl darstellt, gefolgt von der Abtrennung des Diastereoisomers 3R, 4S der allgemeinen Formel (XVII) von den anderen Diastereoisomeren, erhalten werden.
  • Im allgemeinen wird die Verseifung mit Hilfe einer Mineralbase oder organischen Base wie Ammoniak, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Mischung Methanol/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser und bei einer Temperatur zwischen –10°C und 20°C durchgeführt.
  • Die Abtrennung des Diastereoisomers 3R, 4S kann durch selektive Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt werden.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XIX) kann durch Cycloaddition einen Imins der allgemeinen Formel (XX)
    Figure 00140001
    in der Ar und Ph wie vorstehend definiert sind, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (XXI)
    Figure 00140002
    in der R8 wie vorstehend definiert ist und Y ein Halogenatom wie ein Bromatom oder ein Chloratom darstellt, erhalten werden.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C in Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter den aliphatischen tertiären Aminen (Triethylamin) oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Methylenchlorid, Chloroform) und den aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylole), durchgeführt.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XX) kann unter analogen Bedingungen wie von M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181–184 (1977) beschrieben, hergestellt werden.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (VI) kann durch Einwirkung eines Alkalimetallhalogenides (Natriumiodid, Kaliumfluorid) oder eines Alkalimetallazids (Natriumazid) oder eines quaternären Ammoniumsalzes oder eines Alkalimetallphosphates auf ein Derivat von Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel (XXII)
    Figure 00150001
    in der G1 wie vorstehend definiert ist, erhalten werden.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern (Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether) und den Nitrilen (Acetonitril), allein oder in Mischung, sowie bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Das Produkt der allgemeinen Formel (XXII), in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl darstellt, kann durch Einwirkung eines Derivates der Trifluormethansulfonsäure, wie beispielsweise des Anhydrids oder des N-Phenyltrifluor-methansulfonimids, auf Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III erhalten werden, die ihrerseits nach bekannten Methoden aus Blättern der Eibe (Taxus baccata) extrahiert werden können, gegebenenfalls gefolgt von dem Schutz in Position 10, mit der Maßgabe, daß es zum Erhalten eines Produktes der allgemeinen Formel (XXII), in der G1 einen Rest Alkoxyacetyl oder Alkyl bedeutet, notwendig ist, das in Position –7, vorzugsweise durch einen Rest Silyl geschützte 10-Desacetyl-Baccatin III zuvor mit einem Alkoxyessigsäure-halogenid oder mit einem Alkylhalogenid zu behandeln.
  • Im allgemeinen erfolgt die Reaktion eines Derivates der Trifluormethansulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) in Anwesenheit einer organischen Base wie einem aliphatischen tertiären Amin (Triethylamin) oder Pyridin sowie bei einer Temperatur zwischen –50°C und +20°C.
  • Das Einführen einer Gruppe Alkoxyacetyl erfolgt im allgemeinen durch Behandlung des geschützten 10-Desacetyl-Baccatin III mit Hilfe eines Alkoxyessigsäure-halogenids, wobei man in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin sowie bei einer Temperatur von etwa 20°C arbeitet.
  • Das Einführen eines Restes Alkyl erfolgt im allgemeinen durch Behandlung des geschützten 10-Desacetyl-Baccatin III, das mit Hilfe von beispielsweise einem Alkalihydrid (Natriumhydrid) oder einem Metall-alkylid (Butyllithium) in –10 metalliert wurde, mit einem Alkylhalogenid.
    2) durch Einwirkung eines Alkalimetallhalogenides (Natriumiodid, Kaliumfluorid) oder eines Alkalimetallazids (Natriumazid) oder eines quaternären Ammoniumsalzes oder eines Alkalimetallphosphates auf ein Derivat von Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel (XXIII)
    Figure 00160001
    in der Ar, R1, R3, R4 und G1 wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern (Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether) und den Nitrilen (Acetonitril), allein oder in Mischung, sowie bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Das Produkt der allgemeinen Formel (XXIII) kann durch Einwirkung eines Derivates der Trifluormethansulfonsäure, wie beispielsweise des Anhydrids oder des N-Phenyltrifluor-methansulfonimids, auf ein Taxoid der allgemeinen Formel (XXIV)
    Figure 00170001
    in der Ar, R1, R3, R4 und G1 wie vorstehend definiert sind, erhalten werden.
  • Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) in Anwesenheit einer organischen Base wie einem aliphatischen tertiären Amin (Triethylamin) oder Pyridin sowie bei einer Temperatur zwischen –50°C und +20°C.
  • Das Taxoid der allgemeinen Formel (XXIV), in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt, kann ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (XXV)
    Figure 00170002
    in der Ar, R1, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, G'1 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion ist und G'2 einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl oder eine Schutzgruppe für die Hy droxyfunktion bedeutet, durch Austausch der Schutzgruppen G'1 und gegebenenfalls G'2 durch Wasserstoffatome erhalten werden.
  • Die Reste G'1 und G'2 sind, wenn sie eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellen, vorzugsweise Reste 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl, 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl oder Reste Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl, worin die Teile Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Teile Aryl vorzugsweise Reste Phenyl sind, wobei G'2 außerdem einen Rest Alkoxyacetyl bedeuten kann.
  • Wenn G'1 und G'2 einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, so erfolgt der Austausch der Schutzgruppen durch Wasserstoffatome durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20°C und 60°C, oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer.
  • Wenn G'1 ein Rest Silyl ist und G'2 einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl darstellt, so kann der Austausch der Schutzgruppe G'1 durch ein Wasserstoffatom beispielsweise mit Hilfe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in ethanolischer Lösung bei einer Temperatur von etwa 0°C unter Bedingungen durchgeführt werden, die ohne Einfluß auf den Rest des Moleküls sind.
  • Wenn G'2 ein Rest Alkoxyacetyl ist, so erfolgt sein eventueller Austausch durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung im alkalischen Medium oder durch Einwirkung eines Zinkhalogenides unter Bedingungen, die den Rest des Moleküls nicht beeinflussen. Im allgemeinen wird die alkalische Behandlung durch Einwirkung von Ammoniak im wäßrig-alkoholischen Medium und bei einer Temperatur von etwa 20°C durchgeführt. Die Behandlung mit einem Zinkhaloge nid, vorzugsweise Zinkiodid, wird im allgemeinen in Methanol und bei einer Temperatur von etwa 20°C durchgeführt.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XXV) kann unter den in der Internationalen Anmeldung PCT/WO 9209589 beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
  • Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I) können auch durch Veresterung eines Produktes der allgemeinen Formel (VI) mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (XXVI)
    Figure 00190001
    oder eines aktiven Derivates dieser Säure erhalten werden, in der Ar und R1 wie vorstehend definiert sind und G3 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, ausgewählt unter den Resten Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilyloxy)-methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxymethyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl, 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl oder CH2-Ph, worin Ph einen Rest Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (XXVII)
    Figure 00190002
    in der Ar, R1, G1 und G3 wie vorstehend definiert sind, zu erhalten, gefolgt von dem Austausch der Schutzgruppen G1 und G3 durch Wasserstoffatome, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
  • Die Veresterung kann unter den Bedingungen realisiert werden, wie sie bei der Veresterung des Produktes der allgemeinen Formel (VI) mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (VII) vorstehend beschrieben sind.
  • Der Austausch der Schutzgruppen G1 und G3 beim Produkt der allgemeinen Formel (XXVII) durch Wasserstoffatome wird, wenn G1 und G3 einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30°C und 60°C, oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt. Der Austausch der Schutzgruppe G3 kann, wenn sie einen Rest Silyl oder einen Rest Acetal darstellt, durch Behandlung im sauren Medium wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol), oder wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C erfolgen, und wenn sie einen Rest Acetal bedeutet, so kann der Austausch der Schutzgruppe G1 anschließend unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Wenn G3 eine Gruppe -CH2-Ph ist, so kann der Austausch dieser Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom mittels Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators erfolgen.
  • Die Säure der allgemeinen Formel (XXVI) kann durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel (XXVIII)
    Figure 00200001
    in der Ar, R1, R5 und G3 wie vorstehend definiert sind, erhalten werden.
  • Im allgemeinen wird die Verseifung mit Hilfe einer Mineralbase (Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Alkalimetall) im wäßrigalkoholischen Medium (Methanol/Wasser) sowie bei einer Temperatur zwischen 10°C und 40°C durchgeführt.
  • Der Ester der allgemeinen Formel (XXVIII) kann nach üblichen Methoden zur Herstellung von Ethern erhalten werden, und insbesondere nach den von J.-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46–50 (1986) beschriebenen Verfahren, ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (XI).
  • Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I), die aufgrund der Durchführung der Verfahren gemäß der Erfindung erhalten werden, können nach bekannten Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) weisen bemerkenswerte biologische Eigenschaften auf.
  • In vitro wird die Messung der biologischen Aktivität an Tubulin durchgeführt, extrahiert aus Schweinehirn nach der Methode von M. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765–768 (1973). Die Untersuchung der Depolymerisation der Mikrotubuli zu Tubulin wird nach der Methode von G. Chauviere et coll., C. R. Acad. Sci., 293, Serie II, 501–503 (1981) durchgeführt. Bei dieser Untersuchung erweisen sich die Produkte der allgemeinen Formel (I) als mindestens ebenso aktiv wie Taxol und Taxoter.
  • In vivo erweisen sich die Produkte der allgemeinen Formel (I) bei der mit dem Melanom B16 gepfropften Maus in Dosierungen zwischen 1 und 10 mg/kg auf intraperitonealem Weg als aktiv, sowie bei anderen flüssigen oder festen Tumoren.
  • Die neuen Produkte besitzen anti-tumorale Eigenschaften und ganz besonders eine Aktivität bei Tumoren, die gegenüber Taxol® oder gegenüber Taxoter® resistent sind. Derartige Tumore umfassen die Tumore des Dickdarms, die eine erhöhte Expression des Gens mdr 1 (gène de la multi-drug resistance) aufweisen. Die multi-drug resistance ist ein üblicher Begriff, der sich auf die Resistenz eines Tumors gegenüber verschiedenen Produkten mit unterschiedlicher Struktur und unterschiedlichen Wirkungsmechanismen bezieht. Die Taxoide sind im allgemeinen für ihre starke Wiedererkennung durch experimentelle Tumore wie P388/DOX bekannt, eine Zell-Linie, die für ihre Resistenz gegenüber Doxorubicin (DOX), das mdr 1 exprimiert, selektiert wurde.
  • Es wurde insbesondere gefunden, daß die neuen Produkte der vorliegenden Erfindung, die die Produkte der Beispiele 1, 2 und 3 umfassen, eine bessere multi-drug resistance aufweisen, als die von Taxol® und Taxoter®. Außerdem wurde in überraschender Weise gefunden, daß das Produkt von Beispiel 3 Eigenschaften der multidrug resistance besitzt, die besser sind als die der Produkte der Beispiele 1 und 2.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Eine Lösung von 2,01 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in 20 cm3 Ameisensäure wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Schaum wird in 100 cm3 Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung mit 20 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat versetzt. Danach wird die wäßrige Phase durch Dekantieren abgetrennt und mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,95 g eines weißen Schaumes, der durch Chromatographie über 200 g Kieselerde (0,063–0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 7 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,57 g 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Zu einer Lösung von 400 mg 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2a-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in 1 cm3 Dichlormethan, gehalten unter Atmosphäre von Argon, gibt man 60 mg Natriumhydrogencarbonat und danach tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20°C eine Lösung von 0,16 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 1 cm3 Dichlormethan. Anschließend wird die erhaltene Lösung 64 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt, und danach setzt man eine Mischung von 5 cm3 destilliertem Wasser und 10 cm3 Dichlormethan hinzu. Dann wird die organische Phase dreimal mit 2 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 317 mg eines weißen Schaumes, der durch Chromatographie über 30 g Kieselerde (0,063–0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 5 cm3 sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 161 mg 3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken
    • – Drehvermögen: [α]20 D = –17° (c = 0,482; Methanol)
    • – NMR-Spektrum des Protons: (400 MHz; CDCl3; Temperatur 323 K;

    δ in ppm; Kupplungskonstante J in Hz):
    1,21 (s, 3H: -CH 3 16 oder 17); 1,28 (s, 3H: -CH 3 16 oder 17); 1,34 [s, 9H: -C(CH 3)3]; 1,30 bis 1,50 (mt, 1H: -H 7); 1,80 und 2,36 (2mt, 1H jeweils: -CH 2- von Cyclopropan); 1,88 (s, 3H: -CH 3 18); 2,13 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 2,26 [dd, 1H: J = 15 und 8,5: -(CH)-H 14]; 2,35 (s, 3H: -COCH 3); 2,35 bis 2,50 [mt, 2H: -(CH)-H 14 und -(CH)-H 6]; 3,21 (d, 1H: J = 4: -OH 2'); 4,08 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]; 4,16 (d, 1H, J = 7: -H 3); 4,18 (s, 1H: -OH 10); 4,31 [d, 1H, J = 8: -(CH)-H 20]; 4,61 (dd, 1H, J = 4 und 2: -H 2'); 4,74 (d, 1H, J = 4: -H 5); 5,00 (s, 1H: -H 10); 5,26 (dd4 1H, J = 9 und 2: -H 3'); 5,33 (d, 1H, J = 9 -NH 3'); 5,69 (d, 1H, J = 7: -H 2); 6,29 (d, 1H, J = 8,5 -H 13); 7,30 bis 7,50 [mt, 5H: -C6H5 in 3' (-H 2 bis -H 6)]; 7,51 [t, 2H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 3 und -H 5)]; 7,60 [t, 1H, J = 7,5 -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,14 [d, 2H, J = 7, 5: -OCOC6H5 (-H 2 und -H 6)].
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2,5 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl in 25 cm3 wasserfreiem Acetonitril und 3 cm3 was serfreiem Tetrahydrofuran, gehalten unter Atmosphäre von Argon, gibt man 2,5 g Natriumazid. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang unter Rühren und unter Atmosphäre von Argon auf eine Temperatur von etwa 80°C erhitzt, danach auf eine Temperatur von etwa 20°C abgekühlt und mit 30 cm3 destilliertem Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und danach mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,44 g eines gelben Schaumes, der durch Chromatographie über 300 g Kieselerde (0,063–0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 8 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (90/10 Vol.) eluiert und Fraktionen von 60 cm3 sammelt. Die Fraktionen 47 bis 70 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,01 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 2,86 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl in 29 cm3 wasserfreiem Dichlormethan, gehalten unter Atmosphäre von Argon, gibt man 0,955 cm3 Pyridin und 50 mg aktiviertes Molekularsieb 4 Å in Pulverform. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa –35°C abgekühlt, langsam mit 0,85 cm3 Trifluormethansulfonsäure-anhydrid versetzt, 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa –5°C gerührt, und dann gibt man 10 cm3 destilliertes Wasser hinzu. Nach der Filtration über eine Glasfritte mit Celit und Spülen der Glasfritte dreimal mit 10 cm3 einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (10/90 Vol.) wird die wäßrige Phase durch Dekantieren abgetrennt und zweimal mit 10 cm3 Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,87 g eines weißen Schaumes, der durch Chromatographie über 400 g Kieselerde (0,063– 0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 10 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einem Gradienten von Dichlormethan/ Ethylacetat (von 97,5/2,5 bis 90/10 Vol.) eluiert und Fraktionen von 80 cm3 sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,0 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2a-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 24,35 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-9-oxo-7β,10β-bis-(2,2,2-trichlor-ethoxy)-carbonyloxy-1β-hydroxy-11-taxen-13α-yl in einer Mischung von 130 cm3 Ethylacetat und 46,5 cm3 Essigsäure wird unter Rühren und unter Atmosphäre von Argon bis auf eine Temperatur von etwa 60°C erhitzt, und danach setzt man 40 g Zinkpulver hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 60°C gerührt und dann auf eine Temperatur von etwa 20°C abgekühlt und über eine Glasfritte mit Celit filtriert. Danach wird die Glasfritte mit 100 cm3 einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (20/80 Vol.) gewaschen, die Filtrate werden vereinigt und dann unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C bis zur Trockne konzentriert.
  • Anschließend wird der Rückstand mit 500 cm3 Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit 50 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Dann werden die durch Dekantieren erhaltenen und vereinigten wäßrigen Phasen zweimal mit 30 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und danach unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 19,7 g eines weißen Schaumes, der durch Chromatographie über 800 g Kieselerde (0,063– 0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 10 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einem Gradienten von Dichlormethan/ Methanol (von 100/0 bis 97/3 Vol.) eluiert und Fraktionen von 80 cm3 sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16,53 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-9-oxo-7β,10β-bis-(2,2,2-trichlor-ethoxy)-carbonyloxy-1β-hydroxy-11- taxen-13α-yl kann nach der in der Internationalen Anmeldung PCT/WO 9209589 beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • BEISPIEL 2 (kein Teil der Erfindung)
  • Zu einer Lösung von 550 mg 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in 17,5 cm3 Ethylacetat gibt man 45 cm3 destilliertes Wasser, 45 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20°C 0,096 cm3 Benzoylchlorid. Dann wird die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase zweimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 670 mg eines weißen Schaumes, der durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über 50 g Kieselerde (0,063– 0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (1/99, danach 2,5/97,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 10 cm3 sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 610 mg eines weißen Schaumes. Eine Probe von 300 mg wird durch präparative Chromatographie auf 12 Platten in Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60F254, Merck; Dicke 0,25 mm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (3/97 Vol.) eluiert. Nach der Elution der dem Hauptprodukt entsprechenden Zone mit einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (10/90 Vol.) und anschließendem Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C erhält man 155,2 g 3-Benzoylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken
    • – Drehvermögen: [α]20 D = –30,5° (c = 0,491; Methanol)
    • – NMR-Spektrum des Protons: (300 MHz; CDCl3; δ in ppm; Kupplungskonstante J in Hz):

    1,27 (s, 3H: -CH 3 16 oder 17); 1,30 (s, 3H: -CH 3 16 oder 17); 1,40 (mt, 1H: -H 7); 1,62 und 2,25 (q und m, 1H jeweils: CH 2 von Cyclopropan); 1,85 (s, 3H: -CH 3 18); 1,96 (s, 1H: -OH in 1); 2,05 und 2,48 (d und m, 1H jeweils: -CH 2- in 6); 2,24 (s, 3H -COCH 3 in 10); 2,28 und 2,50 (m, 1H jeweils: -CH 2- in 14); 2,45 (s, 3H: -COCH 3 in 4); 3,52 (d, 1H: -OH 2'); 4,10 und 4,35 (d, 1H jeweils: -CH2- in 20); 4,11 (d, 1H: -H 3); 4,77 (d breit, 1H -H 5); 4,82 (dd, 1H: -H 2'); 5,70 (d, 1H: -H in 2); 5,84 (dd, 1H: -H 3'); 6,30 (t breit, 1H: -H 13); 6,36 (s, 1H: -H 10); 7,00 (d, 1H: -CONH-); 7,35 bis 8,30 (m, 15H: -C6 H 5 in 3', -OCOC6 H 5 und -NHCOC6 H 5).
  • Das 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl kann hergestellt werden, indem man unter den in Beispiel 1 bei der Herstellung von 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl beschriebenen Bedingungen arbeitet. So erhält man ausgehend von 1,6 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl eine Menge von 1,14 g 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β- methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10ß-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β,-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl kann unter den in Beispiel 1 bei der Herstellung von 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,SR) von 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. So erhält man ausgehend von 2,2 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl eine Menge von 1,62 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,SR) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl kann unter den in Beispiel 1 bei der Herstellung von 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,10β-dihydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-19-nor-11-taxen-13α-yl beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. So erhält man ausgehend von 2,4 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β-dihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl eine Menge von 2,46 g 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10β-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1β-hydroxy-9-oxo-7β-trifluormethansulfonat-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
  • Das 3-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidincarboxylat-(4S,5R) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β-dihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl kann unter den in der Internationalen Anmeldung PCT/WO 9209589 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • BEISPIEL 3
  • Zu einer Lösung von 550 mg 3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α,10β-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in 1 cm3 Dichlormethan, gehalten unter Atmosphäre von Argon, gibt man 76 mg Natriumhydrogencarbonat und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20°C eine Lösung von 197 mg Di-tert.-Butyldicarbonat in 1 cm3 Dichlormethan. Dann wird die erhaltene Lösung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und anschließend mit einer Mischung von 5 cm3 destilliertem Wasser und 10 cm3 Dichlormethan versetzt. Dann wird die wäßrige Phase mit 5 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 780 mg eines weißen Schaumes, der durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über 50 g Kieselerde (0,063–0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (1/99, danach 2,5/97,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 10 cm3 sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C während 2 Stunden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 660 mg eines weißen Schaumes. Eine Probe von 300 mg wird durch präparative Chromatographie auf 12 Platten in Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Kieselgel 60F254, Merck; Dicke 0,25 mm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (4/96 Vol.) eluiert. Nach der Elution der dem Hauptprodukt entsprechenden Zone mit einer Mischung von Methanol/Dichlormethan (10/90 Vol.) und anschließendem Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C erhält man 159,7 g 3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R,3S) von 4α,10β-Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,8β-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken
    • – Drehvermögen: [α]20 D = –34° (c = 0,564; Methanol)
    • – NMR-Spektrum des Protons: (400 MHz; CDCl3; δ in ppm; Kupplungskonstante J in Hz):

    1,28 (s, 3H: -CH 3 16 oder 17); 1, 30 [s, 9H: -C (CH 3) 3]; 1,38 (mt, 1H: -H 7); 1,60 (s, 3H: -CH 3 16 oder 17); 1,28 und 2,25 (t und m, 1H jeweils: CH 2 von Cyclopropan); 1,85 (s, 3H: -CH 3 18); 2,10 und 2,45 (d und td, 1H jeweils: -CH 2- in 6); 2,23 (s, 3H -COCH 3 in 10); 2,22 und 2,40 (m, 1H jeweils: -CH 2- in 14); 2,40 (s, 3H: -COCH 3 in 4); 3,28 (d, 1H: -OH in 2'); 4,05 und 4,22 (d, 1H jeweils: -CH2- in 20); 4,10 (d, 1H: -H 3); 4,62 (s breit, 1H : -H 2'); 4,73 (d, 1H: -H 5); 5,29 (d breit, 1H: -H 3'); 5,37 (d, 1H: -CONH-); 5,67 (d, 1H: -H in 2); 6,28 (t breit, 1H: -H 13); 6,33 (s, 1H: -H 10); 7,30 bis 7,45 (m, 5H: -C6 H 5 in 3'); 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H 3 und -H 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,17 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 und -H 6)].
  • BEISPIEL 4
  • Zu einer Lösung von 100 mg 10-Desacetyl-Baccatin III in einer Mischung von 2 cm3 Tetrahydrofuran und 0,05 cm3 Pyridin, gekühlt auf eine Temperatur von etwa –78°C und gehalten unter Atmosphäre von Argon, gibt man tropfenweise 0,09 cm3 Trifluormethansulfonsäure anhydrid. Dann läßt man die Temperatur langsam innerhalb von etwa einer Stunde auf eine Temperatur von etwa 0°C und danach wiederum innerhalb von einer Stunde bis auf 20°C ansteigen. Nach 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man 200 mg Tetrabutylammoniumiodid hinzu und erhitzt die Lösung 15 Stunden lang auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C setzt man 10 cm3 Ethylacetat und anschließend 1 cm3 destilliertes Wasser hinzu. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 116 mg eines gelben Öles, das durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über 30 g Kieselerde (0,063–0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Dichlormethan mit einem Elutionsgradienten von 0/100 bis 80/20 Vol. eluiert. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 10,3 mg 10-Desacetyl-7β,8β-methylen-19-nor-Baccatin III in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken:
    • – NMR-Spektrum des Protons: (400 MHz; CDCl3; δ in ppm; Kupplungskonstante J in Hz): 1,14 (s, 3H: -CH 3 in 16 oder 17); 1,42 (mt, 1H: -H in 7); 1,76 und 2,31 (t und m, 1H jeweils: CH 2 von Cyclopropan); 2,07 (s, 3H -CH 3 in 18); 2,15 und 2,50 (d breit und td, 1H jeweils: -CH 2in 6); 2,30 (s, 3H: -COCH 3 in 4); 2,28 und 2,35 (m, 1H jeweils: -CH 2- in 14); 4,11 und 4,37 (d, 1H jeweils: -CH2- in 20); 4,28 (d, 1H: -H in 3); 4,79 (d, 1H: -H in 5); 4,88 (t breit, 1H: -H in 13); 5,09 (s, 1H: -H in 10); 5,66 (d, 1H: -H in 2); 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H in 3 und 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H in 4 )]; 8,17 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H in 2 und 6)].
    • – NMR-Spektrum von 13C: (100 MHz; CDCl3; δ in ppm; nicht entkuppelt; s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett): 15 (q, C18); 16,5 (t, C19); 20 und 27 (q, C16 und C17); 22,5 (q, -COCH3); 26, 5 (t, C6); 33 (d, C7); 35 (s, C8); 39 (d, C3); 39, 5 (t, C14); 43 (s, C15); 68 (d, C13); 76 (t, C20); 76,2 (d, C10); 79, 5 (s, C1); 80 (s, C4); 81 (d, C2); 85 (d, C5); 129 (d, C2 -OCOC6H5); 130 (s, C1 von -OCOC6H5); 130, 5 (d, C3 von -OCOC6H5); 134 (d, C4 von -OCOC6H5); 136 (s, C11); 143 (s, C12); 168 (s, -OCOC6H5); 171 (s, –COCH3); 210 (s, C 9).
  • Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) zeigen eine signifikante Inhibitor-Aktivität bei der anormalen zellulären Proliferation und besitzen therapeutische Eigenschaften, die eine Behandlung von Erkrankten mit pathologischen Zuständen ermöglichen, die mit einer anormalen zellulären Proliferation assoziiert sind. Die pathologischen Verhältnisse schließen die anormale zelluläre Proliferation von malignen Zellen oder nicht malignen Zellen verschiedener Gewebe und/oder Organe ein, die in nicht einschränkender Weise umfassen: die Muskelgewebe, Knochengewebe oder Bindegewebe, die Haut, das Gehirn, die Lungen, die Sexualorgane, das lymphatische System oder das Nierensystem, die mammären Zellen oder die Blutzellen, die Leber, den Verdauungsapparat, die Bauchspeicheldrüse und die thyroiden oder adrenalen Drüsen. Diese pathologischen Bedingungen können ebenfalls die Psoriasis, die festen Tumoren, die Krebszustände der Ovarien, der Brust, des Gehirns, der Prostata, des Colons, des Magens, der Nieren oder der Hoden, das Sarkom nach Kaposi, das Cholangiokarzinom, das Choriokarzinom, das Neuroblastom, den Tumor nach Wilms, die Erkrankung nach Hodkin, die Melanome, die multiplen Myelome, die chronischen lymphozytären Leukämien und die akuten oder chronischen granulozytären Lymphome einschließen. Die neuen Produkte gemäß der Erfindung sind besonders bei der Behandlung von Krebszuständen der Ovarien nützlich. Die Produkte gemäß der Erfindung können zur Vorbeugung oder Verzögerung des Auftretens oder Wiederauftretens von pathologischen Bedingungen oder für die Behandlung von diesen pathologischen Bedingungen verwendet werden.
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können einem Erkrankten in verschiedenen Formen verabreicht werden, die an den gewählten Weg der Verabreichung angepaßt sind, wobei der bevorzugte Weg der parenterale Weg ist. Die Verabreichung auf dem parenteralem Weg umfaßt die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre oder subcutane Verabreichung. Ganz besonders bevorzugt sind die intraperitoneale oder die intravenöse Verabreichung.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in einer so ausreichenden Menge enthalten, die an die Verwendung in der veterinären oder humanen Therapeutik angepaßt ist. Die Zusammensetzungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden, unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, Trägern oder Füllstoffen. Die geeigneten Trägerstoffe schließen die Verdünnungsmittel, die sterilen wäßrigen Medien und die verschiedenen, nicht toxischen Lösungsmittel mit ein. Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen und injizierbaren Lösungen vor, die Emulgatoren, Farbstoffe, Schutzmittel oder Stabilisatoren enthalten können.
  • Die Auswahl der Zusatzstoffe oder der Füllstoffe kann durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des Produktes, die besondere Form der Verabreichung und die guten pharmazeutischen Erfahrungen bestimmt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung verwendet man sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen. Für die Herstellung der nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen können natürliche Pflanzenöle wie Olivenöl, Sesamöl oder Paraffinöl oder injizierbare organische Ester wie Ethyloleat verwendet werden. Die sterilen wäßrigen Lösungen können aus einer Lösung eines pharmazeu tisch akzeptablen Salzes in Wasser bestehen. Die wäßrigen Lösungen eignen sich für die intravenöse Verabreichung in dem Maße, wo der pH-Wert in passender Weise eingestellt und wo die Isotonizität realisiert ist, beispielsweise durch eine ausreichende Menge von Natriumchlorid oder Glucose. Die Sterilisierung kann durch Erhitzen oder durch jede andere Methode erfolgen, die keine schädlichen Auswirkungen auf die Zusammensetzung hat.
  • Es ist selbstverständlich, daß alle Produkte, die in die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingebracht werden, in den verwendeten Mengen rein und nicht toxisch sein sollen.
  • Die Zusammensetzungen können mindestens 0,01% des therapeutisch wirksamen Produktes enthalten. Die Menge an Wirkstoff in einer Zusammensetzung ist so bemessen, daß eine geeignete Dosierung verordnet werden kann. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in der Weise hergestellt, daß eine Einheitsdosis etwa 0,01 bis 1000 mg Wirkstoff für eine Verabreichung auf parenteralem Wege enthält.
  • Die therapeutische Behandlung kann gemeinsam mit anderen therapeutischen Behandlungen durchgeführt werden, die antineoplastische Medikamente, monoklonale Antikörper, immunologische Therapien oder Strahlentherapien sowie Mittel zur Modifizierung der biologischen Ansprechbarkeit einbeziehen. Die Mittel zur Modifizierung der Ansprechbarkeit schließen in nicht einschränkender Weise die Lymphokine und die Cytokine ein wie die Interleukine, die Interferone (α, β oder δ) und TNF. Andere chemotherapeutische Mittel, die bei der Behandlung von Störungen in Verbindung mit der anormalen Proliferation von Zellen nützlich sind, schließen in nicht einschränkender Weise ein: die alkylierenden Mittel wie die Senfverbindungen mit Stickstoff, beispielsweise das Mechloretamin, das Cyclophosphamid, das Melphalan und das Chlorambucil, die Alkylsulfonate wie das Busulfan, die Nitrosoharnstoffe wie das Carmustin, das Lomustin, das Semustin und das Streptozocin, die Triazene wie das Dacarbazin, die Antimetaboliten wie die Analogen der Folsäure, beispielsweise das Methotrexat, die Analogen des Pyrimidins wie das Fluorouracil und das Cytarabin, die Analogen des Purins wie das Mercaptopurin und das Thioguanin, die Naturprodukte wie die Alkaloide von Vinca, beispielsweise das Vinblastin, das Vincristin und das Vendesin, die Epipodophyllotoxine wie das Etoposid und das Teniposid, die Antibiotika wie das Dactinomycin, das Daunorubicin, das Doxorubicin, das Bleomycin, das Plicamycin und das Mitomycin, Enzyme wie die L-Asparaginase, verschiedene Mittel wie Koordinationskomplexe des Platins, wie das Cisplatin, die substituierten Harnstoffe wie der Hydroxyharnstoff, die Derivate von Methylhydrazin wie das Procarbazin, die adrenocoticoiden Suppressoren wie das Mitotan und das Aminoglutethymid, die Hormone und die Antagonisten wie die Adrenocorticosteroide, beispielsweise das Prednison, die Progestine wie das Hydroxyprogesteron-caproat, das Methoxyprogesteron-acetat und das Megestrol-acetat, die Oestrogene wie das Diethylstilbestrol und das Ethinylestradiol, die Antioestrogene wie das Tamoxifen, die Androgene wie das Testosteron-propionat und das Fluoxymesteron.
  • Die verwendeten Dosierungen für die Anwendung der Methoden gemäß der Erfindung sind derart, daß sie eine prophylaktische Behandlung oder ein Maximum an therapeutischer Ansprechreaktion ermöglichen. Die Dosen variieren je nach der Form der Verabreichung, dem besonders ausgewählten Produkt und den individuellen Charakteristiken des zu behandelnden Patienten. Die Dosierungen sind im allgemeinen so, daß sie für die Behandlung der Störungen in Verbindung mit einer anormalen zellulären Proliferation therapeutisch wirksam sind. Die Produkte gemäß der Erfindung können so oft als notwendig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Einige der Erkrankten können schnell auf relativ starke oder geringe Dosen ansprechen, und anschließend sind geringe oder keine Erhaltungsdosen notwendig. Im allge meinen werden am Beginn der Behandlung geringe Dosierungen angewendet und, wenn erforderlich, werden diese Dosierungen mehr und mehr angehoben, bis eine optimale Wirkung erreicht ist. Bei anderen Erkrankten kann es notwendig sein, einmal bis achtmal pro Tag, vorzugsweise einmal bis viermal, Erhaltungsdosen zu verabreichen, je nach den physiologischen Erfordernissen des betrachteten Patienten. Es ist ebenfalls möglich, daß es bei einigen Kranken lediglich notwendig ist, daß nur ein bis zwei tägliche Verabreichungen angewendet werden.
  • Beim Menschen liegen die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,01 und 200 mg/kg. Auf intraperitonealem Wege betragen diese Dosen im allgemeinen zwischen 0,1 und 100 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,5 und 50 mg/kg und noch spezifischer zwischen 1 und 10 mg/kg. Auf intravenösem Wege liegen die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,1 und 50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 mg/kg und noch spezifischer zwischen 1 und 2 mg/kg. Es ist selbstverständlich, daß für die Auswahl der am besten geeigneten Dosierung der Weg der Verabreichung, das Gewicht des Erkrankten, sein allgemeiner Gesundheitszustand, sein Alter und alle anderen Faktoren zu berücksichtigen sind, die Einfluß auf die Wirksamkeit der Behandlung haben können.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
  • BEISPIEL
  • Man löst 40 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 1 cm3 Emulphor EL 620 und 1 cm3 Ethanol und verdünnt die Lösung anschließend durch Zusatz von 18 cm3 physiologischem Serum.
  • Die Zusammensetzung wird durch Perfusion verabreicht, innerhalb von 1 Stunde mittels Einbringen in die physiologische Lösung.

Claims (47)

  1. Taxoide der allgemeinen Formel
    Figure 00390001
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl darstellt, R1 einen Rest Benzoyl oder einen Rest R2-O-CO- bedeutet, worin R2 ein Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Phenyl oder Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert, ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten Rest Aryl darstellt.
  2. Derivate nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl darstellt, R1 einen Rest Benzoyl oder einen Rest R2-O-CO- bedeutet, worin R2 darstellt: – einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, bei dem jeder Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert in –4 durch einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyano, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder – einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder – einen gesättigten oder ungesättigten Rest Stickstoff-Heterocyclyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Ar einen Rest Phenyl oder α- oder β-Naphthyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Formyl, Acyl, Acylamino, Aroylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl und die Teile Alkyl der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, daß die Reste Alkenyl und Alkinyl 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und daß die Reste Aryl Reste Phenyl oder α- oder β-Naphthyl sind, oder Ar einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 Ringgliedern darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, bei dem jeder Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Acylamino, dessen Teil Acyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Teil Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylcarbamoyl, bei dem jeder Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkoxycarbonyl, dessen Teil Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
  3. Derivate nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl darstellt, R1 einen Rest Benzoyl oder einen Rest R2-O-CO- bedeutet, worin R2 ein Rest tert.-Butyl ist und Ar einen Rest Phenyl darstellt.
  4. Derivate nach Anspruch 1, worin R einen Rest Acetyl darstellt, R1 einen Rest R2-O-CO- bedeutet, worin R2 ein Rest tert.-Butyl ist und Ar einen Rest Phenyl darstellt.
  5. Derivate nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, R1 einen Rest R2-O-CO- bedeutet, worin R2 ein Rest tert.-Butyl ist und Ar einen Rest Phenyl darstellt.
  6. Verfahren zur Herstellung eines Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00420001
    in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel
    Figure 00420002
    in der Ar und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Rest Aryl bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom ist, verestert, um ein Produkt der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00420003
    zu erhalten, in der Ar, R und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, R3, R4 und G1 wie oben definiert sind, das man im sauren Medium behandelt, um ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00430001
    zu erhalten, in der Ar, R1 und G1 wie oben definiert sind, und man anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe G1 durch ein Wasserstoffatom ersetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von freier Säure durchgeführt wird, indem man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, ausgewählt unter den Carbodiimiden und den reaktiven Carbonaten, und eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Ketonen, den Estern, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 90°C arbeitet.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von Anhydrid in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 90°C durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe eines Halogenides oder eines Anhydrides mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure, gegebenenfalls in situ hergestellt, durchgeführt wird, indem man in Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter den tertiären aliphatischen Aminen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C arbeitet.
  10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Behandlung mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure, in einem organischen Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 60°C durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure unter Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, allein verwendet oder in Mischung, ausgewählt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen Kohlenwasserstoffen und den Nitrilen ausgewählt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch der Schutzgruppe G1 durch ein Wasserstoffatom, wenn sie einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellt, durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30°C und 60°C, oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt wird, und wenn sie einen Rest Alkoxyacetyl darstellt, durch Behandlung im alkalischen Medium mit Hilfe von Ammoniak im wäßrigalkoholischen Medium bei einer Temperatur von etwa 20°C oder durch Behandlung mit einem Zinkhalogenid in Methanol bei einer Temperatur von etwa 20°C erfolgt.
  14. Verfahren zur Herstellung eines Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00450001
    in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel
    Figure 00450002
    verestert, in der Ar und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind und R3 und R4, gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Aralkyl, dessen Teil Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest Aryl darstellen, oder auch R3 einen Rest Trihalomethyl oder einen Rest Phenyl, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl, bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom ist, oder auch R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, um nach Behandlung im sauren Medium ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00460001
    zu erhalten, in der Ar wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist und G1 wie oben definiert ist, das mit Hilfe von Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel R2-O-CO-X in der R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist und X ein Halogenatom oder einen Rest -O-R2 oder -O-CO-O-R2 darstellt, acyliert wird, und man anschließend, wenn erforderlich, die Schutzgruppe G1 durch ein Wasserstoffatom ersetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von freier Säure durchgeführt wird, indem man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, ausgewählt unter den Carbodiimiden und den reaktiven Carbonaten, und eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Ketonen, den Estern, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 90°C arbeitet.
  16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von Anhydrid in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Estern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 90°C durchgeführt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe eines Halogenides oder eines Anhydrides mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure, gegebenenfalls in situ hergestellt, durchgeführt wird, indem man in Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter den tertiären aliphatischen Aminen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C arbeitet.
  18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Behandlung mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure, in einem organischen Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C durchgeführt wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure unter Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Ameisensäure ausgewählt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel unter den Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird.
  21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Mineralbase oder organischen Base durchgeführt wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte organische Lösungsmittel unter den Estern und den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt wird.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20, 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C arbeitet.
  24. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch der Schutzgruppe G1 durch ein Wasserstoffatom, wenn sie einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellt, durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30°C und 60°C, oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt wird, oder wenn sie einen Rest Alkoxyacetyl darstellt, durch Behandlung im alkalischen Medium mit Hilfe von Ammoniak im wäßrigalkoholischen Medium bei einer Temperatur von etwa 20°C oder durch Behandlung mit einem Zinkhalogenid in Methanol bei einer Temperatur von etwa 20°C erfolgt.
  25. Verfahren zur Herstellung eines Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00490001
    in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel
    Figure 00490002
    in der Ar und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind und G3 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, oder einem aktivierten Derivat dieser Säure verestert, um ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00490003
    zu erhalten, in der Ar, R1, G1 und G3 wie vorstehend definiert sind, bei dem man die Schutzgruppen G3 und gegebenenfalls G1 durch ein Wasserstoffatom ersetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von freier Säure durchgeführt wird, indem man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, ausgewählt unter den Carbodiimiden und den reaktiven Carbonaten, und eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Ketonen, den Estern, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen –10°C und 90°C arbeitet.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von Anhydrid in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 90°C durchgeführt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe eines Halogenides oder eines Anhydrides mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure, gegebenenfalls in situ hergestellt, durchgeführt wird, indem man in Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter den tertiären aliphatischen Aminen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, sowie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C arbeitet.
  29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch der Schutzgruppen G1 und G3 durch Wasserstoffatome, wenn G1 und G3 einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30°C und 60°C, oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwas serstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt wird, oder wenn G3 einen Rest Silyl oder einen Rest Acetal darstellt, durch Behandlung im sauren Medium wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol), oder wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C, gefolgt von dem Austausch der Schutzgruppe G1 durch Behandlung mit Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30°C und 60°C oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eines aliphatischen Esters wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, vorgenommen wird, oder wenn G1 einen Rest Alkoxyacetyl darstellt, durch Behandlung im alkalischen Medium mit Hilfe von Ammoniak im wäßrig-alkoholischen Medium bei einer Temperatur von etwa 20°C oder durch Behandlung mit einem Zinkhalogenid in Methanol bei einer Temperatur von etwa 20°C erfolgt.
  30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fall, wo G3 einen Rest -CH2-Ph darstellt, der Austausch der Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom mittels Hydrogenolyse durchgeführt wird, nachdem der Austausch der Schutzgruppe G1 unter den Bedingungen von Anspruch 29 erfolgte.
  31. Verfahren zur Herstellung eines Produktes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallhalogenid oder ein Alkalimetallazid oder ein quaternäres Ammoniumsalz oder ein Alkalimetallphosphat mit einem Produkt der allgemeinen Formel (XXIII)
    Figure 00520001
    in der Ar und R1 wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert sind und G1, R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 6 oder 14 definiert sind, zur Reaktion bringt, um ein Produkt der allgemeinen Formel (II) 
    Figure 00520002
    zu erhalten, das man in ein Produkt nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 umwandelt, indem man unter den Bedingungen von Anspruch 6 arbeitet.
  32. Taxoid der allgemeinen Formel (XXII)
    Figure 00520003
    in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt.
  33. Verfahren zur Herstellung des Derivates der allgemeinen Formel (XXII) nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Trifluoressigsäure, ausgewählt unter dem Anhydrid oder dem Phenyltrifluormethansulfonimid, mit Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III zur Reaktion bringt.
  34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer organischen Base durchgeführt wird.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Base unter Triethylamin und Pyridin ausgewählt wird.
  36. Taxoid der allgemeinen Formel (XXIII)
    Figure 00530001
    in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, Ar und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und R3 und R4 wie in einem der Ansprüche 6 oder 14 definiert sind.
  37. Verfahren zur Herstellung des Produktes der allgemeinen Formel (XXIII) von Anspruch 36
    Figure 00530002
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat von Fluormethansulfonsäure, ausgewählt unter dem Anhydrid oder dem N-Phenyltrifluormethansulfimid, mit dem Produkt der allgemeinen Formel (XXIV)
    Figure 00540001
    in der Ar, R1, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt, zur Reaktion bringt.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer organischen Base durchgeführt wird.
  39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Base unter Triethylamin oder Pyridin ausgewählt wird.
  40. Verfahren nach Anspruch 38 und 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zwischen –50°C und +20°C beträgt.
  41. Taxoid der allgemeinen Formel
    Figure 00540002
    in der G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt.
  42. Taxoide der Formel (II)
    Figure 00550001
    in der Ar, R1, R3, R4 und G1 wie in Anspruch 6 definiert sind.
  43. Verfahren zur Herstellung des Produktes der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 42
    Figure 00550002
    in der Ar, R1, R3 und R4 wie in Anspruch 42 definiert sind und G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00550003
    in der Ar, R1, R3 und R4 wie in Anspruch 42 definiert sind, G'1 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion ist und G'2 einen Rest Acetyl, Alkoxyacetyl oder Alkyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, – den Austausch der Schutzgruppen G'1 und gegebenenfalls G'2 durch Wasserstoffatome vornimmt, um das Produkt der allgemeinen Formel (XXIV)
    Figure 00560001
    zu erhalten, in der Ar, R1, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind und G1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt, – danach die Einwirkung eines Derivates von Trifluormethansulfonsäure durchführt, um das Produkt der allgemeinen Formel (XXIII)
    Figure 00560002
    zu erhalten, und – anschließend die Einwirkung eines Alkalimetallhalogenides oder eines Alkalimetallazides oder eines quaternären Ammoniumsalzes oder eines Alkalimetallphosphates vornimmt, um das Produkt der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00560003
    zu erhalten.
  44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch der Schutzgruppen G'1 und gegebenenfalls G'2 durch Zink und Essigsäure realisiert wird, wenn G'1 und G'2 beides Schutzgruppen sind.
  45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch von G'2 mittels Chlorwasserstoffsäure in ethanolischer Lösung durchgeführt wird, wenn G'2 eine Gruppe Silyl ist.
  46. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Produkten enthält, die inert oder physiologisch aktiv sind.
  47. Verwendung der Taxoide nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der anormalen zellularen Proliferation von malignen oder nicht malignen Zellen verschiedener Gewebe und/oder Organe, umfassend die muskulären Gewebe, Knochengewebe oder Bindegewebe, die Haut, das Gehirn, die Lunge, die Sexualorgane, die lymphatischen Systeme oder die Nierensysteme, die Brust- oder Blutzellen, die Leber, den Verdauungsapparat, die Bauchspeicheldrüse und die Schilddrüse oder adrenale Drüse, sowie für die Behandlung der folgenden Erkrankungen: Psoriasis, feste Tumore, Krebszustände der Eierstöcke, der Brust, des Gehirns, der Prostata, des Dickdarms, des Magens, der Nieren oder der Hoden, des Sarcoms nach Kaposi, des Cholangiokarzinoms, des Neuroblastoms, des Tumors nach Wilms, der Hodgin-Erkrankung, von Melanomen, von multiplen Myelomen, von chronischer lymphozitärer Leukämie, von akuten oder chronischen granulozytären Lymphomen.
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