CN112574134A - 一种多西紫杉醇侧链的合成方法 - Google Patents

一种多西紫杉醇侧链的合成方法 Download PDF

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CN112574134A CN202011603173.4A CN202011603173A CN112574134A CN 112574134 A CN112574134 A CN 112574134A CN 202011603173 A CN202011603173 A CN 202011603173A CN 112574134 A CN112574134 A CN 112574134A
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陶永恒
陈扬
王云晖
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Abstract

一种多西紫杉醇侧链的合成方法，以(2R，3S)‑2‑羟基‑3‑苯基‑3‑(((S)‑1‑苯乙基)氨基)丙酸甲酯为原料，在钯碳、氢气的参与下发生还原反应，得到(2R，3S)‑3‑苯基异丝氨酸甲酯盐，再通过二碳酸二叔丁酯取代反应制得(2R，3S)‑3‑叔丁氧羰基‑2‑羟基‑3‑苯基丙酸甲酯，接着通过环化保护反应制得(4S，5R)‑3‑叔丁氧羰基‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑苯基‑5‑噁唑啉羧酸甲酯，最后通过水解得到多西紫杉醇侧链粗品，多西紫杉醇侧链粗品通过重结晶进一步纯化后得到多西紫杉醇侧链成品。本发明合成方法是一种安全环保、经济、高效、适宜大规模工业化生产的合成方法。

Description

一种多西紫杉醇侧链的合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种多西紫杉醇侧链的合成方法。
背景技术
多西他赛是对紫杉醇的结构进行改造而得到的具有更广谱的抗白血病以及抗实体瘤活性的半合成紫杉醇衍生物，被认为是迄今为止疗效最显著的抗肿瘤药物之一。上市以来，凭借着疗效好、毒性低，临床联合用药广泛等特点占据抗肿瘤药市场越来越大的份额，具有很好的市场应用前景。
受到资源奇缺及全合成难度大的制约，商业化的紫杉醇类药物大多采用半合成方法：从红豆杉中提取10-去乙酰巴卡Ⅲ为母体，选择性保护部分羟基后，引入手性C13侧链，最后脱去保护基团得到紫杉醇类药物。随着对紫杉醇化学结构及药理活怔研究的深入，紫杉醇的构效关系已逐渐被科学家们所掌握，根据研究，紫杉醇的C13侧链对其活性有十分显著的影响，去掉侧链后活性基本消失。因此半合成过程中多西紫杉醇的侧链成为化学合成过程的关键，合成侧链的产率高低直接影响到半合成多西紫杉醇产率的高低，多西紫杉醇的侧链已成为目前研究的焦点。
在已有的合成路线中，有使用手性催化的方法，通过络合物催化获得直线型C13侧链，该路线立体选择性差，原料价昂，不适宜工业生产。有以(S)一(+)-2-苯基甘氨酸为起始原料，经4步反应获得环状Cl3侧链，该路线原料价昂，且格氏反应的条件苛刻，工业放大比较困难。也有使用麻黄素拆分法来获得侧链，因黄麻素属于易制毒化学品，不适合工业生产。还有部分合成方法是通过氨、叠氮类化合物对环氧化合物开环来制备，但是这类化合物开环的区域选择性低，产生大量的杂质及异构体，使得后面的纯化难度很大，造成产品的低收率，同时由于叠氮化合物的危险性质，在生产操作上存在巨大的安全隐患，不适用于大规模的生产。
因此，如何研发一种安全环保的、经济的、高效的多西紫杉醇侧链合成方法成为半合成多西紫杉醇的关键，对开发其工业化大规模生产路线具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种多西紫杉醇侧链的合成方法，是一种安全环保、经济、高效、适宜大规模工业化生产的合成方法。
本发明的技术方案是：一种多西紫杉醇侧链的合成方法，包括以下步骤：
1)取(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯，溶于有机溶剂中，得到底物，加入钯碳、三氯乙烷作为催化剂，在保护气氛下通入氢气至反应完毕，过滤，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐；
2)将步骤1)得到的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶于有机溶剂中，调节pH值为7，滴加二碳酸二叔丁酯，至反应完毕，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯；
3)步骤2)得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐，升温至80-90℃，在保护气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，升温100-110℃至反应完毕，静置分层，取有机相，浓缩至干，得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯；
4)步骤3)得到的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯溶于有机溶剂中，滴加氢氧化钾溶液至反应完毕，减压浓缩，得到多西紫杉醇侧链。
步骤1)的反应式为：
Figure BDA0002871933650000031
所述有机溶剂为甲醇，所述碳钯的添加量为底物质量的10％，所述三氯乙烷的添加量为底物质量的2-5％，在负压条件下，通入氮气和氢气，在20-40℃条件下反应8-12h，优选为25-35℃，氢气的压力为0.1-0.5MPa，优选为0.2-0.3MPa，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩。
步骤2)的反应式为：
Figure BDA0002871933650000032
所述有机溶剂为甲醇或乙醇，采用20％的碳酸钠水溶液调节pH值，在20-30℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，且滴加完毕后反应1-2h，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩，浓缩后的物料加入乙酸乙酯和正己烷的混合物经重结晶，抽滤取滤饼，加水打浆，抽滤，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯。
所述乙酸乙酯、正己烷、浓缩后的物料的质量比为1-2：2-2.6:1，水与滤饼的质量比为3-5：1。
步骤3)的反应式为：
Figure BDA0002871933650000041
所述有机溶剂为甲苯，所述有机相用纯水、饱和氯化钠水溶液分别洗涤，所述浓缩，是在40-60℃条件下减压浓缩，浓缩后的物料加入有机溶剂，在25℃条件下打浆2h，抽滤得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯。
浓缩后的物料加入的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的任一种或几种混合。
步骤4)的反应式为：
Figure BDA0002871933650000042
所述有机溶剂为甲醇，所述氢氧化钾溶液的浓度为1.2mol/L，所述反应为在20-30℃条件下反应1-2h，减压浓缩的物料，冷却至室温，加水稀释，且滴加盐酸调节pH值为5-6，抽滤，得到多西紫杉醇侧链粗品，该多西紫杉醇粗品加入有机溶剂重结晶，得到多西紫杉醇侧链。
水与浓缩后的物料的质量比为2-5：1，多西紫杉醇粗品加入的有机溶剂为甲苯、正己烷、乙酸乙酯的任一种或几种混合。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明合成方法以(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯作为原料，在钯碳、氢气的参与下发生还原反应得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶液，再通过二碳酸二叔丁酯取代反应制得(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯，接着通过环化保护反应制得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯，最后通过水解得到多西紫杉醇侧链粗品，多西紫杉醇侧链粗品通过重结晶进一步纯化后得到多西紫杉醇侧链成品，整个反应过程操作简单、安全环保节能，且生产周期短，成本低，纯化效率高，适于工业化应用和市场推广。
2、本发明合成方法步骤1)采用氢化还原方式得到中间体，反应条件温和、安全，且反应时间短，可有效避免用酸碱或氧化方式脱除保护基团产生的三废高、能耗高、安全风险高等EHS问题，碳钯可回收利用，还能有效降低生产成本。
3、本发明合成方法步骤1)将碳钯过滤分离后，直接浓缩后即可作为下一工序的原料使用，避免因该中间体水溶性过高，而导致的萃取不完全导致单步收率偏低问题或萃取剂成本高、用量大等问题。
4、本发明合成方法步骤2)采用步骤1)使用的有机溶剂作为溶剂，不仅可以循环使用，还可以在不额外加碱促使二碳酸二叔丁酯与保护物进行反应，得到高产率的保护产物。
5、本发明合成方法步骤4)采用加水沉淀的方式析出多西紫杉醇侧链粗品，粗品的纯度、收率均较高。
6、本发明合成方法步骤2)-4)后处理纯化以重结晶、打浆等方式进行提纯，具有收率高、除杂率高等优点，避免使用柱层析带来的成本高、溶剂多、周期长等弊端。
7、本发明合成方法得到的多西紫杉醇侧链，其纯度达到99.70-99.90％，摩尔收率达到80％以上，适用于大规模工业化生产。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，使用的钯碳购自西安凯立新材料股份有限公司，杂质金属≤0.05％，三氯乙烷购自郑州杰克斯化工产品有限公司，纯度98.0％，氢气购自重庆瑞信气体有限公司，纯度99.999％，氮气购自重庆瑞信气体有限公司，纯度99.999％，碳酸钠购自重庆力伟实业有限公司，含量98.0％，碳酸钠水溶液自配，含量20％，二碳酸二叔丁酯购自苏州昊帆生物股份有限公司，纯度99.0％，4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛购自苏州市贝克生物科技有限公司，含量98.0％，对甲苯磺酸吡啶盐购自南通嘉星泰生物科技有限公司，含量98.0％，碳酸氢钠购自重庆力伟实业有限公司，含量99.0％，氯化钠购自重庆博鼎化工有限公司，含量99.0％，氢氧化钾购自重庆力伟实业有限公司，含量≥90.0％，浓盐酸购自重庆市映天辉氯碱化工有限公司，工业级，含量36.0％，盐酸水溶液自配，工业级，浓度0.1mol/L，所用有机溶剂均为工业级。
实施例1：多西紫杉醇侧链的合成方法，具体操作如下：
1、以1000g(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯为原料，用4000g乙醇溶解后，加入10％钯碳、3％的三氯乙烷，合上氢化反应釜；抽真空-0.06Mpa，在通入0.2Mpa氮气和氢气置换3次，在温度25℃、氢气压力0.2Mpa反应条件下反应9小时，卸去压力，用氮气在0.05Mpa压滤钯碳，在25～45℃下减压浓缩干滤液得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐，按100％摩尔收率计算得652.10g；
2、将上步所得的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐用2608.40g甲醇溶解后，再用20％的碳酸钠水溶液调pH＝7；控温20～30℃，滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕后反应1h；反应液在25～45℃下减压浓缩至干，得到白色固体；所得浓缩物加入乙酸乙酯652.10g和正己烷1304.2g重结晶，减压抽滤后再用水3260.50g打浆1h，抽滤即得(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯838.55g；
3、将步骤2得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯用甲苯8385.50g溶解，加入对甲苯磺酸吡啶盐，升温至83℃，保温0.5h后，在氮气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，滴毕后升温105℃反应1.5h；配制饱和碳酸氢钠水溶液加入反应液淬灭，静置分出有机相，在加入纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相各一次，收集有机相，在40～60℃下减压浓缩至干，向体系中加入2515.65g乙醚，在25℃下打浆2h，抽滤即得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯880.46g；
4、用4402.30g甲醇溶解(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯，向体系中滴加1.2mol/L的氢氧化钾溶液，滴毕后在26℃下反应1.5h；反应结束后，反应液在25～45℃减压浓缩甲醇后，停止浓缩并冷却至室温，之后加入4402.30g水稀释；向稀释后的反应液滴加浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液调节pH值为5.3，抽滤即得多西紫杉醇侧链粗品，将该粗品加入甲苯2641.38g溶解后加入880.46g正己烷(甲苯：正己烷＝3m:1m)重结晶后，得到多西紫杉醇侧链成品680.47g(纯度99.85％、单杂≤0.1％，含量98.56％)。
实施例2：多西紫杉醇侧链的合成方法，具体操作如下：
1、以1000g(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯为原料，用4000g乙醇溶解后，加入10％钯碳、5％三氯乙烷，合上氢化反应釜；抽真空-0.06Mpa、在通入0.2Mpa氮气和氢气置换3次，在温度27℃、氢气压力0.1Mpa反应条件下反应9小时，卸去压力、用氮气在0.05Mpa压滤钯碳，在25～45℃下减压浓缩干滤液得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐，按100％摩尔收率计算得652.10g；
2、将上步所得的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐用1956.30g乙醇溶解后，再用20％的碳酸钠水溶液调pH＝7；控温20～30℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕后控温25℃反应1.2h；反应液在25～45℃下减压浓缩至干，得到白色固体；所得浓缩物加入乙酸乙酯652.10g和正己烷1304.2g重结晶，减压抽滤后再用水3260.50g打浆1h，抽滤即得(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯845.46g；
3、将步骤2得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯用甲苯8454.60g溶解，加入对甲苯磺酸吡啶盐升温至85℃、保温0.7h后，在氮气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，滴毕后升温108℃反应1.45h；配制饱和碳酸氢钠水溶液加入反应液淬灭，静置分出有机相，在加入纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相各一次，收集有机相，在40～60℃下减压浓缩至干，向体系中加入2536.38g甲基叔丁基醚在25℃下打浆2h，抽滤即得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯864.05g；
4、用4320.25g甲醇溶解(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯，向体系中滴加1.2mol/L的氢氧化钾溶液，滴毕后在28℃下反应1.2h；反应结束后，反应液在25～45℃减压浓缩甲醇后停止浓缩并冷却至室温，之后加入4320.05g水稀释；向稀释后的反应液滴加浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液调节pH值为5.5，抽滤即得多西紫杉醇侧链粗品，该粗品加入乙酸乙酯2592.15g溶解后，加入正己烷1728.10g(乙酸乙酯：正己烷＝3m:2m)重结晶，得到多西紫杉醇侧链成品684.48g(纯度99.83％、单杂≤0.1％，含量98.95％)；
实施例3：多西紫杉醇侧链的合成方法，具体操作如下：
1、以1000g(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯为原料，用4000g乙醇溶解后，加入10％钯碳、4％三氯乙烷，合上氢化反应釜；抽真空-0.06Mpa、在通入0.2Mpa氮气和氢气置换3次，在温度29℃、压力0.1Mpa反应条件下反应8小时，卸去压力、用氮气在0.05Mpa压滤钯碳，在25～45℃下减压浓缩干滤液得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐，按100％摩尔收率计算得652.10g；
2、将上步所得的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐用1956.30g乙醇溶解后，再用20％的碳酸钠水溶液调pH＝7；控温20～30℃在25min滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕后控温28℃反应1h；反应液在25～45℃下减压浓缩至干，得到白色固体；所得浓缩物加入乙酸乙酯652.10g和正己烷1304.2g重结晶，减压抽滤后再用水3260.50g打浆1h后抽滤即得(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯848.42g；
3、将步骤2的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯用甲苯8484.20g溶解，加入对甲苯磺酸吡啶盐升温至89℃、保温0.8h后，在氮气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，滴毕后升温110℃反应1.9h；配制饱和碳酸氢钠水溶液加入反应液淬灭，静置分出有机相，在加入纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相各一次，收集有机相，在40～60℃下减压浓缩至干，向体系中加入2545.26g异丙醚在25℃下打浆2h，抽滤即得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯890.83g；
4、用4454.15g甲醇溶解(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯，向体系中滴加1.2mol/L的氢氧化钾溶液,滴毕后在29℃下反应2h；反应结束后，反应液在25～45℃减压浓缩甲醇后停止浓缩并冷却至室温，之后加入4454.15g水稀释；向稀释后的反应液滴加浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液调节pH值为5.8，抽滤即得多西紫杉醇侧链粗品，该粗品加入(3m)甲苯2672.49g重结晶一次，再用(2m)乙酸乙酯1781.66g重结晶一次，得到多西紫杉醇侧链成品697.09g(纯度99.90％、单杂≤0.1％，含量99.05％)。

Claims (8)

1.一种多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯，溶于有机溶剂中，得到底物，加入钯碳、三氯乙烷作为催化剂，在保护气氛下通入氢气至反应完毕，过滤，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐；
2)将步骤1)得到的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶于有机溶剂中，调节pH值为7，滴加二碳酸二叔丁酯，至反应完毕，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯；
3)步骤2)得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐，升温至80-90℃，在保护气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，升温100-110℃至反应完毕，静置分层，取有机相，浓缩至干，得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯；
4)步骤3)得到的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯溶于有机溶剂中，滴加氢氧化钾溶液至反应完毕，减压浓缩，得到多西紫杉醇侧链。
2.根据权利要求1所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，步骤1)的反应式为：
Figure FDA0002871933640000011
所述有机溶剂为甲醇，所述碳钯的添加量为底物质量的10％，所述三氯乙烷的添加量为底物质量的2-5％，在负压条件下，通入氮气和氢气，在20-40℃条件下反应8-12h，优选为25-35℃，氢气的压力为0.1-0.5MPa，优选为0.2-0.3MPa，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩。
3.根据权利要求1所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，步骤2)的反应式为：
Figure FDA0002871933640000021
所述有机溶剂为甲醇或乙醇，采用20％的碳酸钠水溶液调节pH值，在20-30℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，且滴加完毕后反应1-2h，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩，浓缩后的物料加入乙酸乙酯和正己烷的混合物经重结晶，抽滤取滤饼，加水打浆，抽滤，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯、正己烷、浓缩后的物料的质量比为1-2：2-2.6:1，水与滤饼的质量比为3-5：1。
5.根据权利要求1所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，步骤3)的反应式为：
Figure FDA0002871933640000022
所述有机溶剂为甲苯，所述有机相用纯水、饱和氯化钠水溶液分别洗涤，所述浓缩，是在40-60℃条件下减压浓缩，浓缩后的物料加入有机溶剂，在25℃条件下打浆2h，抽滤得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯。
6.根据权利要求5所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，浓缩后的物料加入的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的任一种或几种混合。
7.根据权利要求1所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，步骤4)的反应式为：
Figure FDA0002871933640000031
所述有机溶剂为甲醇，所述氢氧化钾溶液的浓度为1.2mol/L，所述反应为在20-30℃条件下反应1-2h，减压浓缩的物料，冷却至室温，加水稀释，且滴加盐酸调节pH值为5-6，抽滤，得到多西紫杉醇侧链粗品，该多西紫杉醇侧链粗品加入有机溶剂重结晶，得到多西紫杉醇侧链。
8.根据权利要求7所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，水与浓缩后的物料的质量比为2-5：1，多西紫杉醇侧链粗品加入的有机溶剂为甲苯、正己烷、乙酸乙酯的任一种或几种混合。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094720A (zh) * 1992-12-09 1994-11-09 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 新的紫杉类化合物、其制备以及含有它们的药物组合物
US5608102A (en) * 1992-03-10 1997-03-04 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues
CN101020674A (zh) * 2007-01-16 2007-08-22 上海百灵医药科技有限公司 紫杉醇和多烯紫杉醇新式侧链及其衍生物的合成方法
CN101538183A (zh) * 2009-04-27 2009-09-23 江苏先声药物研究有限公司 一种制备1-取代-2,2-二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5608102A (en) * 1992-03-10 1997-03-04 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues
CN1094720A (zh) * 1992-12-09 1994-11-09 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 新的紫杉类化合物、其制备以及含有它们的药物组合物
CN101020674A (zh) * 2007-01-16 2007-08-22 上海百灵医药科技有限公司 紫杉醇和多烯紫杉醇新式侧链及其衍生物的合成方法
CN101538183A (zh) * 2009-04-27 2009-09-23 江苏先声药物研究有限公司 一种制备1-取代-2,2-二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUAN-MIN QI ET AL: "A Novel Method to Synthesize Docetaxel and its Isomer With High Yields" *
JEAN-NOEL DENIS ET AL: "Docetaxel (taxotere) derivatives: novel NbCl3-based stereoselective approach to 2\'-methyldocetaxel" *
王力元 等: "经不对称氨羟基化反应合成多西紫杉醇及其衍生物的新方法研究" *

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