CN101538183A - 一种制备1-取代-2,2-二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备1－取代－2，2－二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法。该方法主要包括利用Betti－碱与2，2－二甲氧基乙醛缩合，生成1，3－噁嗪中间体。然后，使用Grignard试剂高度区域选择性地在胺基的α－位引入取代基。最后，通过偕二氯化物存在下的底物控制的Pd/C催化氢解N－脱苄基反应，几乎以定量的粗产率得到各种1－取代－2，2－二烷氧基乙胺盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备1-取代-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法。
背景技术
2-氨基乙醛(式I)类化合物分子结构中存在有氨基和醛基两个重要的活性官能团。因此，它们在有机合成和药物合成中常常被用做具有多重用途的重要合成砌块。2-氨基乙醛类化合物的化学性质通常不稳定，一般需要将其中的一个官能团保护后进行储存和使用。例如：它们最常被转化为2-酰氨基乙醛衍生物(式II)或者2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式III)的形式。例如：2，2-二甲氧基乙胺或者2，2-二乙氧基乙胺(式III，R＝H，R1＝Me或者R1＝Et，它们都是商品试剂)可以通过氨基的N-烷基化和N-酰基化反应方便地将该合成砌块引入到目标分子中。然后，缩醛部分再在酸性条件下发生原位脱保护和环化反应生成具有生物学重要性的异喹啉、吲哚、吡唑和吡嗪等含氮杂环化合物。
因此可以预期：通过简单地使用1-R-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式III，R≠H)就可以方便地实现在异喹啉、吲哚、吡唑和吡嗪等含氮杂环化合物合成中结构的多样性，这在化学生物学研究和药物化学研究中具有重要的实践意义。但是，到目前为止，很少有关1-R-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式III)应用的报道。文献调研显示：1-R-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式III)的合成方法非常少，而且已经存在方法的应用效率和范围非常有限。例如：手性1-R-2，2-二甲氧基乙胺衍生物(式III，R1＝Me)可以从相应的手性2-酰氨基乙醛衍生物(式II)经二步转化制备。但是，衍生物式II主要是从天然氨基酸经多步合成来制备，所以取代基的范围受到了明确的限制。从α-羰基乙醛缩醛为原料进行还原氨化也同样因为原料不易获得而仅仅局限于个别产物的制备。到目前为止，从合成方法的角度来研究1-取代-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式III)制备的论文只有二篇。Katritzky使用2，2-二乙氧基乙醛、苯并三氮唑和有机胺化合物发生缩合得到相应的Mannich碱。然后，Mannich碱与Grignard试剂反应在苯并三氮唑的位置上发生取代反应，生成各种各样的1-R-2，2-二乙氧基乙胺(参考文献：A.R.Katritzky，J.Borowiecka，W.-Q.Fan，Synthesis，1990，1173-1176.)。该方法虽然适合于制备N，N-取代叔胺产物和N-芳基取代仲胺产物，但是无法制备N-烷基取代仲胺产物和伯胺产物。Pridgen使用环状缩醛单保护的乙二醛与苯甘胺醇缩合首先生成1，3-噁唑啉中间体，然后与Grignard试剂反应生成各种各样的1-取代-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(参考文献：K.R.Muralidharan，M.K.Mokhallalati，L.N.Pridgen Tetrahedron Lett.，1994，7489-7492.)。但是，该方法无法使用商品的2，2-二甲氧基乙醛与甘胺醇缩合生成1，3-噁唑啉中间体。因为该反应是一个脱水反应，而2，2-二甲氧基乙醛是以水溶液的形式存在的。
发明内容
本发明提供了一种通用的制备1-取代-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)的新方法。该方法主要包括利用Betti-碱(式V)与2，2-二甲氧基乙醛缩合，生成1，3-噁嗪中间体(式VI)。然后，使用Grignard试剂高度区域选择性地在胺基的α-位引入取代基R。最后，通过偕二氯化物存在下的底物控制的Pd/C催化氢解N-脱苄基反应，几乎以定量的粗产率得到各种1-R-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)。
Betti-碱可以通过非常成熟的方法在实验室中以公斤级的规模方便地合成(M.Betti，Org.Synth.1941，Coll.Vol.I，381.)。我们前面的研究发现：它与脂肪族醛可以在甲醇溶剂中搅拌10分钟即可发生定量地缩合，生成1，3-噁嗪化合物(参考文献：Y.Dong，J.Sun，X.Wang，L.Cao，Y.Hu，Tetrahedron：Asymmetry 2004，15，1667-1672.)。然而，即使在酸性催化剂的存在下，苯甘胺醇与脂肪族醛缩合生成1，3-噁唑啉的过程也非常缓慢。这主要归功于Betti-碱分子中的酚羟基比苯甘胺醇中的醇羟基具有较高反应活性的原因。
通过实验我们发现：使用2，2-二甲氧基乙醛水溶液与Betti-碱(式V)在醇类溶剂中室温下搅拌数分钟至数小时，就可以几乎定量的粗产率得到相应的1，3-噁嗪化合物(式VI)。在该反应步骤中，所使用的反应溶剂可以是甲醇、乙醇、n-PrOH或i-PrOH，优选溶剂为甲醇。所用2，2-二甲氧基乙醛为商品60％的水溶液；Betti-碱与2，2-二甲氧基乙醛的摩尔比可以在1∶1-10之间，优选为1∶1.2。反应的温度为0℃至溶剂沸点温度之间，优选为室温。反应时间为0.1-5小时，反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。
在1，3-噁嗪中间体(式VI)与Grignard试剂反应中，Grignard试剂高度区域选择性打开1，3-噁嗪环的C-O键，将取代基引入生成中间体式VII。在该反应步骤中，使用的Grignard试剂为RMgX，其中X可以是Cl-、Br-和I-；其中的R-可以是含有1-20个碳原子的能够生成Grignard的烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、缩醛基、芳基或取代芳基，烷基的取代基选自烷基、杂环基，环烷基的取代基选自烷基、烷氧基，芳基的取代基选自烷基、烷氧基。格氏试剂的用量一般为底物的1-20倍摩尔量之间；反应的溶剂可以是乙醚和四氢呋喃、甲苯以及它们的混合物，优选为四氢呋喃。反应可以在0℃至溶剂沸点之间进行，优选为室温。反应时间为0.5-3小时，反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。中间体式VII由于存在有较强的分子间氢键的原因，核磁共振图谱存在有融合现象，因此失去鉴定的意义。所以，一般经过简单的柱层析除去Grignard试剂的自身偶联产物后直接用于下一步的催化氢解反应。
中间体式VII在偕二氯化物ClCH2CH2Cl2存在下，通过常压下Pd/C催化氢解脱去N-苄基，几乎以定量的粗产率直接得到相应的1-R-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)。在该反应步骤中，反应溶剂可以是甲醇、乙醇、n-PrOH或i-PrOH，优选溶剂为甲醇。Pd/C催化剂可以是商品化的Pd含量在5％-10％之间的Pd/C催化剂。催化剂的用量可以是底物重量的1％-10％，超过10％可以进一步加快反应的速度。反应温度可以在0℃至溶剂的回流温度，优选室温。反应时间以吸氢完全停止为依据。
表一列举了利用该发明中方法所得到的部份中间体(式VII)和1-R-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)的结构和产率。
表一.中间体(式VII)和1-R-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)的结构和产率
序号 R- 式VII的产率(％) 式IV的产率(％)
a 
90 91
b 
87 90
c CH3- 85 92
d CH3CH2CH2- 89 94
e CH3(CH2)3CH2- 86 90
f 3-MePh- 91 96
g 4-MePh- 93 99
h 2-MePh- 93 98
i 2-MeOPh- 95 98
j 3-MeOPh- 94 94
k 4-MeOPh- 92 92
l 3，5-Me2Ph- 96 96
m 3，5-(MeO)2Ph- 92 95
n Ph- 93 93
o 85 91
具体实施方式
以下实施例只是对本发明的解释说明而不应对本发明范围造成任何限制。
实施例1、3-(二甲氧基甲基)-1-苯基-2，3-二氢-1H-萘并[1，2-e][1，3]噁嗪(式VII)：
在室温下将2，2-二甲氧基乙醛的60％水溶液(1.81g，12mmol)滴加至Betti-碱(2.49g，10mmol)的甲醇(30mL)溶液中，混合物继续在室温搅拌1h后，过滤得到3.28克(98％)白色固体产物3-(二甲氧基甲基)-1-苯基-2，3-二氢-1H-萘并[1，2-e][1，3]噁嗪(式VII)。
m.p.147-149℃。
13C NMR：δ151.6，142.1，131.2，129.0(2C)，128.8，128.5，128.2，128.0(2C)，127.0，126.3，123.0，122.5，119.0，114.3，103.4，81.3，55.6，55.2，52.7。
元素分析：Anal.Calcd.For C21H21NO3：C，75.20；H，6.31；N，4.18.Found：C，75.13；H，6.41；N，4.12。
表明所得化合物正确。
实施例2、1-环丙基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-a)：
在室温下和搅拌下，缓慢地将式VII(1.01g，3.0mmol)的THF(30mL)溶液滴加到(CH2)2CHMgBr(15mmol)的Et2O溶液中。继续搅拌0.5小时至原料全部消失(TLC跟踪)后，将体系温度降至0℃。加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)，并搅拌0.5小时。分出有机相，水层再用Et2O萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤(2×30mL)，用无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经过一个简单的柱层析(硅胶，PE/EtOAc)得到油状液体式VII-a(1.02g，90％)。该中间体由于旋转受阻的原因，1HNMR和13C NMR具有显著的融合现象，因此不做鉴定直接用于下一步反应。
将式VII-a化合物(754mg，2.0mmoL)溶于MeOH(30mL)溶液中，加入10％Pd/C(75mg，10wt％)和1，1，2-三氯乙烷(320mg，2.4mmoL)。尘成的混和物在常温和常压下在氢气下搅拌6小时后，过滤除去催化剂。蒸去滤液中的溶剂后加入Et2O(10mL)，得到白色固体。再经MeOH和Et2O重结晶得到1-环丙基-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-a)的无色晶体(331mg，91％)。
m.p.141.5-143℃。
13C NMR：δ104.2，58.6，57.2，56.1，9.0，3.4，2.6。
元素分析：Anal Calcd for C7H16ClNO2：C，46.28；H，8.88；N，7.71．Found：C，46.47；H，8.72；N，7.79。
表明所得化合物正确。
实施例3、1-环戊基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-b)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为(CH2)4CHMgBr的Et2O溶液，得到1-环戊基-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-b)，产率为90％。
m.p.137-138.5℃。
13C NMR：δ103.6，57.9，57.6，55.9，38.9，29.2，28.9，24.5(2C)。
元素分析：Anal Calcd for C9H20ClNO2：C，51.54；H，9.61；N，6.68．Found：C，51.75；H，9.54；N，6.61。
表明所得化合物正确。
实施例4、1-甲基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-c)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为CH3MgCl的Et2O溶液，得到1-甲基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-c)，产率为92％。
m.p.102-103℃。
13C NMR：δ104.5，56.9，55.9，49.0，12.9。
元素分析：Anal Calcd.for Calcd for C5H14ClNO2：C，38.59；H，9.07；N，9.00.Found：C，38.60；H，9.05；N，9.01。
表明所得化合物正确。
实施例5、1-正丙基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-d)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为C3H7MgBr的Et2O溶液，得到1-正丙基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-d)，产率为94％。
m.p.133-135℃。
13C NMR：δ103.7，57.0，55.9，52.9，29.9，17.9，13.0。
元素分析：Anal Calcd.for C7H18ClNO2：C，45.77；H，9.88；N，7.63.Found：C，45.92；H，9.83；N，7.54。
表明所得化合物正确。
实施例6、1-正戊基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-e)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为C5H11MgBr的Et2O溶液，得到1-正戊基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-e)，产率为90％。
m.p.109-109.5℃。
13CNMR：δ103.6，57.0，55.9，53.2，30.7，27.7，24.1，21.7，13.3。
元素分析：Anal Calcd for C9H22ClNO2：C，51.05；H，10.47；N，6.62.Found：C，51.11；H，10.51；N，6.61。
表明所得化合物正确。
实施例7、1-(3-甲基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-f)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为m-CH3PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(3-甲基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-f)，产率为96％。
m.p.149.5-152℃。
13C NMR：δ139.7，132.2，130.4，129.3，128.5，124.9，104.3，56.8，56.4，56.1，20.6。
元素分析：Anal Calcd for C11H18ClNO2：C，57.02；H，7.83；N，6.04.Found：C，57.05；H，7.79；N，6.10。
表明所得化合物正确。
实施例8、1-(4-甲基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-g)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为p-CH3PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(4-甲基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-g)，产率为99％。
m.p.156-158℃。
13C NMR：δ140.3，129.9(2C)，129.1，127.9(2C)，104.3，56.7，56.2，56.1，20.4。
元素分析：Anal Calcd for C11H18ClNO2：C，57.02；H，7.83；N，6.04.Found：C，57.05；H，7.79；N，6.03。
表明所得化合物正确。
实施例9、1-(2-甲基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-h)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为o-CH3PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(2-甲基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-h)，产率为98％。
m.p.153-155℃。
13C NMR：δ137.6，131.2，130.7，129.6，126.9，126.4，104.8，57.1，56.8，52.4，18.7。
元素分析：Anal Calcd for C11H18ClNO2：C，57.02；H，7.83；N，6.04.Found：C，56.98；H，7.88；N，5.99。
表明所得化合物正确。
实施例10、1-(2-甲氧基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-i)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为o-(CH3O)PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(2-甲氧基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-i)，产率为98％。
m.p.142-143℃。
13C NMR：δ159.3，133.8，130.7，120.5，115.2，113.7，104.2，56.7，56.3，56.1，55.5。
元素分析：Anal Calcd for C11H18ClNO3：C，53.33；H，7.32；N，5.65.Found：C，53.30；H，7.34；N，5.61。
表明所得化合物正确。
实施例11、1-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-j)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为m-(CH3O)PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(3-甲氧基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-j)，产率为94％。
m.p.149-151℃。
13C NMR：δ157.2，131.5，130.3，121.2，119.6，111.8，102.8，56.2，55.5(2C)，54.3。
元素分析：Anal Calcd for C11H18ClNO3：C，53.33；H，7.32；N，5.65.Found：C，53.40；H，7.37；N，5.65。
表明所得化合物正确。
实施例12、1-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-k)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为p-(CH3O)PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(4-甲氧基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-k)，产率为92％。
m.p.148.5-149℃。
13C NMR：δ159.8，129.6(2C)，124.7，114.8(2C)，104.2，56.7，56.1，56.0，55.5。
元素分析：Anal Calcd for C11H18ClNO3：C，53.33；H，7.32；N，5.65.Found：C，53.29；H，7.30；N，5.65。
表明所得化合物正确。
实施例13、1-(3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-l)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为3，5-(CH3)2PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(3，5-二甲基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-l)，产率为96％。
m.p.158.5-160.5℃。
13C NMR：δ139.6(2C)，132.3，131.0，125.4(2C)，104.3，56.7，56.4，56.0，20.4(2C)。
元素分析：Anal Calcd for C12H20ClNO2：C，58.65；H，8.20；N，5.70.Found：C，58.75；H，8.18；N，5.73。
表明所得化合物正确。
实施例14、1-(3，5-二甲氧基苯基)-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-m)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为3，5-(CH3O)2PhMgBr的Et2O溶液，得到1-(3，5-二甲氧基苯基)-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-m)，产率为95％。
m.p.175-176.5℃。
13C NMR：δ149.1，148.5，125.1，121.3，112.1，111.3，104.3，56.8，56.2，56.1，55.9，55.8。
元素分析：Anal Calcd for C12H20ClNO4：C，51.89；H，7.26；N，5.04.Found：C，51.82；H，7.23；N，5.03。
表明所得化合物正确。
实施例15、1-苯基-2，2-二甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-n)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为PhMgBr的Et2O溶液，得到1-苯基-2，2-甲氧基乙胺盐酸盐(式IV-n)，产率为93％。
m.p.129.5-130.5℃。
13C NMR：δ132.1，129.8，129.3(2C)，128.0(2C)，104.2，56.7，56.4，56.1。
元素分析：Anal Calcd for C10H16ClNO2：C，55.17；H，7.41；N，6.43.Found：C，55.24；H，7.37；N，6.44。
表明所得化合物正确。
实施例16、1-[(1，3-二氧-2-环己基)乙基]-2，2-二甲氧基-乙胺盐酸盐(式IV-o)：
在实施例2完全相同的条件下，将格氏试剂换为CH2(CH2O)2CHCH2CH2MgBr的Et2O溶液，得到1，1-二甲氧基-4-(1，3-二氧-2-环己基)-2-丁胺盐酸盐(式IV-o)，产率为91％。
m.p.112-114℃。
13C NMR：δ103.5，101.4，67.2(2C)，57.1，56.0，52.8，30.1，25.2，22.5。
元素分析：Anal Calcd for C10H22ClNO4：C，46.96；H，8.67；N，5.48.Found：C，46.90；H，8.71；N，5.51。
表明所得化合物正确。
Claims (8)
1.一种制备式IV的1-取代-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐的方法，其特征在于所述方法的步骤如下：
式V 式VI
VII 式IV
(1)将式V的Betti-碱与2，2-二甲氧基乙醛缩合，生成式VI的1，3-噁嗪中间体；
(2)使用Grignard试剂在胺基的α-位引入取代基R，得到式VII的中间体；
(3)通过催化氢解N-脱苄基反应，得到式IV的1-取代-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所使用的反应溶剂可以是甲醇、乙醇、n-PrOH或i-PrOH；所用2，2-二甲氧基乙醛为商品60％的水溶液；Betti-碱与2，2-二甲氧基乙醛的摩尔比可以在1∶1-10之间；反应的温度为0℃和溶剂沸点温度之间；反应时间为0.1-5小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所使用的反应溶剂为甲醇；Betti-碱与2，2-二甲氧基乙醛的摩尔比为1∶1.2；反应的温度为室温。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所使用的Grignard试剂为RMgX，其中X是卤素；R可以是含有1-20个碳原子的能够生成Grignard试剂的烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、缩醛基、芳基或取代芳基，烷基的取代基选自烷基、杂环基，环烷基的取代基选自烷基、烷氧基，芳基的取代基选自烷基、烷氧基；Grignard试剂的用量为底物的1-20倍摩尔量之间；反应的溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物；反应可以在0℃至溶剂沸点之间进行；反应时间为0.5-3小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所使用的Grignard试剂中X可以是Cl-、Br-或I-；反应的溶剂为四氢呋喃；反应的温度为室温。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中式VII在ClCH2CH2Cl2存在下，通过Pd/C催化氢解脱去N-苄基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的反应溶剂可以是甲醇、乙醇、n-PrOH或i-PrOH；Pd/C催化剂可以是商品化的Pd含量在5％-10％之间的Pd/C催化剂；催化剂的用量可以是底物重量的1％-10％；反应温度可以在0℃至溶剂的回流温度；反应时间至吸氢完全停止。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的反应溶剂为甲醇，反应温度为室温。
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