FI58325C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI58325C FI58325C FI915/72A FI91572A FI58325C FI 58325 C FI58325 C FI 58325C FI 915/72 A FI915/72 A FI 915/72A FI 91572 A FI91572 A FI 91572A FI 58325 C FI58325 C FI 58325C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- chr
- formula
- hydroxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 phenoxy, hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- VLJAEEVNYSRKHM-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylsulfamoylamino)-1-hydroxy-4-[1-hydroxy-2-(2-phenoxypropan-2-ylamino)ethyl]benzene Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)OC=2C=CC=CC=2)=C1 VLJAEEVNYSRKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JABCEAMBQLYGJQ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(CCC1=CC=CC=C1)(C)C)O)NS(=O)(=O)N(C)C Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)C(CNC(CCC1=CC=CC=C1)(C)C)O)NS(=O)(=O)N(C)C JABCEAMBQLYGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenoxypropan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)COC1=CC=CC=C1 BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=CC=CC=C1 QWAVNXZAQASOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTELNSZFICFFDY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylsulfamoylamino)-1-hydroxy-4-(2-oxopropyl)benzene Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)CC(C)=O)NS(=O)(=O)N(C)C HTELNSZFICFFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOVNXQIFYLNPHP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylsulfamoylamino)-1-hydroxy-4-[1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]ethyl]benzene Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)C(CNCCOC1=C(C=CC=C1)OC)O)NS(=O)(=O)N(C)C OOVNXQIFYLNPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIRWZPQAFRYMR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylsulfamoylamino)-4-[1-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]ethyl]-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C(CNCCOC1=C(C=CC=C1)OC)O)NS(=O)(=O)N(C)C WUIRWZPQAFRYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJWYFPDHWJLEV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CCC1=CC=CC=C1 PRJWYFPDHWJLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPTUTPKWGZXCY-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)OC1=CC=CC=C1 RYPTUTPKWGZXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGIKRNKRPTKHL-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)(N)OC1=CC=CC=C1 XLGIKRNKRPTKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIPBCCAQUVZND-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1-hydroxypropyl)-2-(dimethylsulfamoylamino)-1-hydroxybenzene Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)C(C(C)N)O)NS(=O)(=O)N(C)C MDIPBCCAQUVZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDIYDJTADRDEN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)-2-(dimethylsulfamoylamino)-1-hydroxybenzene Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)CC(C)N)NS(=O)(=O)N(C)C YUDIYDJTADRDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVVHPCHTVCYOL-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC(=CC=C1)N(O)S(=O)(=O)N(C)C)O)N Chemical compound CC(C(C1=CC(=CC=C1)N(O)S(=O)(=O)N(C)C)O)N KJVVHPCHTVCYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPXTYVEUGHIC-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)N)C(C=C1)=CC(NS(N(C)C)(=O)=O)=C1O Chemical compound CCC(C(C)N)C(C=C1)=CC(NS(N(C)C)(=O)=O)=C1O XKFPXTYVEUGHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOOXLVECGMZJN-UHFFFAOYSA-N CCNCC(C1=CC(=C(C=C1)O)NS(=O)(=O)N(C)C)O Chemical compound CCNCC(C1=CC(=C(C=C1)O)NS(=O)(=O)N(C)C)O WBOOXLVECGMZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCDUWHMRDFJARZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC(=C1)C(CN)O)O Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N(C1=CC=CC(=C1)C(CN)O)O GCDUWHMRDFJARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHPMTKYBWJLGS-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(CNC(CC=O)C2=CC=CC=C2)O)O Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(CNC(CC=O)C2=CC=CC=C2)O)O QJHPMTKYBWJLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100532690 Caenorhabditis elegans mau-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036309 MAU2 chromatid cohesion factor homolog Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFVEZSSZDYHBL-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(methyl)amino]methane Chemical compound CN(C)OS(Cl)(=O)=O ATFVEZSSZDYHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LXWZZBDWWCCJDU-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;ethane Chemical compound CC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 LXWZZBDWWCCJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- GPOMTENHXXIXEG-UHFFFAOYSA-N ethyl(2-hydroxyethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCNCCO GPOMTENHXXIXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000001976 hemiacetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004819 isoxsuprine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UMFZHZYVMPUKIM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-bromoethanamine Chemical compound CCN(Br)CC1=CC=CC=C1 UMFZHZYVMPUKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
rRl KUULUTUSJULKAISU C Q 7 O C
Wa [b] (11>utlAggningsskiuft OÖ325 2¾¾¾ c (4S) 1221 IC31 (51) K».ik.Va3 c 07 C 143/86, C 0? D 295/22 SUOMI—FINLAND (21) p*t*"ttlh»k*mu*-^•"«nueiuiini 915/72 (22) Ktakemltpilvl —Afwttkntngadag 30.03.72 (23) AlkupUvl—GUtlfhutuduf 30.03.72 (41) Tullut luikituksi — Bltvit off«ntll| 02.10.72
Pstanttl· Ja rekisterihallitus Nlhtivtaip™ j. kuuLiuHc™ pum.-
Patent- och registerstyralMn ' Antdktn utltfd och utl.$krlftun publlcerud 30.09.00 (32)(33)(31) Pyy4utty utuolkaut -h(ird priority 01.OL. 71
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2115926.2 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Anton Mentrup, Ingelheim, Kurt Schromm, Ingelheim, Ernst-Otto Renth,
Ingelheim, Werner Traunecker, Munster-Sarmsheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^+) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita sulfamideja -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla sulf-amider
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita yleiskaavan I mukaisia sulfamideja tai niiden happoadditiosuoloja R1 J)N-S02 —NH ~[j^^j—CHRj —CHR4 — NHRj i jossa kaavassa R-j^ on vetyatomi/ CH3 tai/ yhdessä ryhmän R2 kanssa/ -(CH2)4~ , 1*2 on CH3 tai' yhdessä ryhmän R^ kanssa, -(CH2)4~ , R^ on vety tai hydroksiryhmä, R^ on vety tai CH^, R^ on vety, C^-C^j-alkyyliryhmä tai C2-C5-alkyyliryhmä, joka on substituoitu fenyyli-, fenoksi-, hydroksifenyyli-, hydroksifenoksi-, metyylifenyyli-, metyyli-fenoksi-, metoksi fenyyli-, metoksifenoksi-tai na f tyyli-ryhmällä.
Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Lohkaisemalla ryhmä R^ ja/tai R? yhdisteestä, jonka kaava on 2 58325 R, \
N-S02-nH—(| —CHRj-CHR^—H
R2^ r70—RS
jossa - R^ merkitsevät kuten edellä ja Rg on hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti, R? on hydrolyyttisesti, hydrogenolyyttisesti, uudelleen esteröimällä tai eetteriä lohkaisevan aineen avulla poistettavissa oleva suojaryhmä ja toinen ryhmistä Rg ja R^ voi merkitä myös vetyatomia.
Hydrogenolyyttisesti lohkaistavia ryhmiä ovat ennen kaikkea bentsyyli-ryhmä ja substituoitu bentsyyliryhmä. Näiden ryhmien lohkaiseminen tapahtuu hydraamalla tavanomaisten hydrauskatalysaattoreiden, esimerkiksi Raney-nikkelin, platinan, palladiumin, läsnäollessa.
Hydrolysoimalla tai uudelleen alkoholilla esteröimällä lohkaistavia ryhmiä ovat esimerkiksi asetyyli, bentsoyyli. Ne poistetaan vedellä tai esteröimällä uudelleen alempien alkoholien kanssa katalysoivien aineiden, kuten hapon tai emäksen, läsnäollessa.
Mikäli R^ merkitsee eetterilohkaisemisen kautta eliminoitavaa ryhmää, mahdollisesti alkyyli- tai bentsyyliryhmää, suoritetaan tämä lohkaiseminen tavanomaisilla aineilla, ennenkaikkea väkevällä halogeenive-tyhapolla. Erityisen helposti voidaan poistaa bentsyyliryhmä ja substituoitu bentsyyliryhmä. Mikäli mukana on kaksi suojaryhmää, voidaan nämä mahdollisesti eliminoida yhdellä kertaa tai toistensa jälkeen.
2. Sellaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista varten, joissa R3 on hydroksiryhmä, pelkistämällä ketoneita, joiden kaava on
^ N-SO -NH --CO-CHR.-NHR
R ^ s 2 HO -UII) 3 58325 tavanomaisilla tavoilla vedyllä ja hydrauskatalysaattoreilla (esimerkiksi Raney-nikkeli, platina, palladium) tai hydrideillä, erityisesti natriumboorihydridillä.
3. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista varten, jossa Rg on vety, aminoidaan pelkistäväksi yhdisteitä, joiden kaava on
N-SO -HH-{ — CH, - CO
1,2 HO ll^l 'IV) amiinilla, jonka kaava on I^NRg, vedyn ja hydrauskatalysaattoreiden vaikutuksen alaisina (esimerkiksi Raney-nikkeli, platina, palladium) tai hydrideillä, ennenkaikkea natriumboorihydridillä.
4. Yhdisteiden valmistamista varten, joiden kaava on R1 /R8
^ N-SO -NH -f — CHR_-CHRi -NH-CH
R2^ 2 3 U ^R9 (v) HO - jossa Rg on vety tai Cm-alkyyliryhmä, jossa m = 1-4 ja Rg on Cn~al-kyyliryhmä, jossa n = 1-4, joka voi olla substituoitu fenyyli-, fe-noksi-, hydroksifenyyli-, hydroksifenoksi-, metyylifenyyli-, metyy-lifenoksi-, metoksifenyyli, metoksifenoksi- tai naftyyliryhmällä, jolloin kun Rg on substituoimaton alkyyliryhmä m + n on korkeintaan 3 ja kun Rg on substituoitu alkyyliryhmä m + n on korkeintaan 4, amiini, jonka kaava on 58325
Ri ^ N-SO?-NH—CHR--CHR. -NH„
· „JJT
ketoneilla tai aldehydeillä, joiden kaava on R„ / 8 0 = C·^ (VII) R9 Tämä pelkistävä alkylointi tai aminointi tapahtuu tavanomaisilla tavoilla vedyn ja hydrauskatalysaattoreiden läsnäollessa (esimerkiksi Raney-nikkeli, platina, palladium) tai pelkistävillä hydrideillä.
Hlauttaessa erotetaan kohtien 1-4 mukaisesti saadut yhdisteet optisiksi antipodeiksi tai mahdollisesti diastereomeerisiksi antipodipa-reiksi, johon sopivat tavanomaiset menetelmät. Primääriset saadut emäkset muunnetaan haluttaessa happoadditiosuoloiksi, primääriset saadut happoadditiosuolat haluttaessa muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai muiksi, erityisesti terapeuttisesti suosituiksi happoadditiosuoloiksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita farmakoita ja välituotteita näiden valmistamista varten. Ne vaikuttavat periferisiä suonia laajentavasti, ne ovat verenpainettavalentavia ja sopivat sydämen suoritusta nostaviksi ja pronkolyyttisiksi aineiksi. Sydämen parempaan suorituskykyyn ei liity hoitoa häiritsevää korkeampaa sydäemn sykintätiheyttä.
Käyttöä varten keksinnön mukaiset tehoaineet työstetään galeenisessa farmasiassa tavanomaisten apuaineiden kanssa käyttökelpoisiksi lääke-muodoiksi, esimerkiksi tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, ihojauheiksi, voiteiksi, tinktuureiksi, injektioliuoksiksi, aerosoleiksi.
Yksittäisannos on 0,05 - 100 mg riippuen käyttömuodosta, indikaatiosta ja tehoaineesta. Oraalista antoa varten (tabletit, rakeet, kapselit) yksittäisannos on yleensä 2-80 mg, suositellusti 5-20 mg. Parenteraalinen annos suonten laajentamista varten voi olla noin 0,5 - 20 mg. Aerosolien antaminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti annostelulaitteella, joka antaa yhtä syöttöväliä kohti yksittäisan- 58325 noksena noin 0,05 - 2 mg tehoainetta.
Farmakologiset vertailutulokset 1. Vaikutus periferisten suonien laajenemiseen
Yhdisteiden suonia laajentava vaikutus kokeiltiin morfiini-kloroloosi-uretaani-narkoosin alaisiin koiriin. Takaraajojen kautta valutettiin vakio perfuusiotilavuus. Periferisten suonien laajentumisen mittana käytettiin yhdisteen suonensisäisen annostuksen jälkeen määrätty perfuusiopaineen aleneminen kolmessa kokeessa. Koeyhdisteet olivat seuraavat, joista yhdiste A on tunnettu kaupallinen vertailuyhdiste ja yhdisteet I - III keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä: A: "Isoxsuprine": (1-(4-hydroksifenyyli)-2-(l-metyyli-2- fenoksietyyliamino)-1-propanoli (kauppatuote)) I: 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1- hydroksi-2-(1-fencksi-isopropyyliamino)etaani II: l-4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1- hydroksi-2-/l,l-dimetyyli-3-(α-naftyyli)-propyyliamino/-etaani-hydrokloridi III: 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l- hydroksi-2-(1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani-hydrokloridi, sp. 164°C..
Seuraavassa taulukossa on esitetty vertailukokeiden tulokset.
Yhdiste Perfuusiopaineen Vaikutuksen _aleneminen_kesto_ AI 1 I 1/22 11 I! l/25 13 III 1/λ1 13,5 6 58325 2♦ Vaikutus sydämeen
Yhdisteiden vaikutus sydämeen kokeiltiin tavanomaisella tavalla marsun eristettyyn sydäneteiseen. Vaikuttavan aineen pitoisuus oli 1 yg/ml.
Seuraavassa on esitetty kokeiden tulokset.
Taulukko II Lisäys
Yhdiste_Amplitudi_Frekvenssi II 53 % 14 % III 141 % 34 %
Kuten kohdasta 1 ilmenee, on keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä huomattavasti pidempi vaikutus kuin vertailuyhdisteellä. Uusien yhdisteiden heikompi vaikutus voidaan kompensoida suuremmalla annostuksella.
Kohdassa 2 selviää yhdisteiden huomattavasti suurempi vaikutus sydämen amplitudiin kuin frekvenssiin.
Seuraavassa on vielä esitetty joitakin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia.
1. Vaikutus periferisten suonien laajenemiseen
Kokeet on suoritettu koirilla. Määrätyillä annoksilla aleni perfuusio-paine vasemmassa takaraajassa. Tämä paineen aleneminen on laajenemisen mitta.
Yhdiste Annostus Perfuusiopaineen _(yg/kg)_aleneminen (mm Hg)
Taulukko 2; b 1-30 20-50
Esim. 1 10-100 9 - 28
Esim. 4 1 100 12 - 65 ' ♦ 7 58325
Yhdiste Annostus Perfuusiopaineen _,_(yg/kg)_aleneminen (mm Hg)
Taulukko 1; b 0,1-10 13-40
Taulukko 2; f 0,1-10 13-37 2. Verenpaineen kohoaminen
Vaikutus kokeiltiin kissoihin ja tulokset selviävät seuraavasta taulukosta.
Yhdiste Annostus Verenpaineen _(yg/kg)_kohoaminen (mm Hg)
Esim. 2 1-10 17-74
Esim. 3 0,1-10 18-110
Esim. 5 30 - 100 11 - 70
Taulukko 2: i 30 - 100 14 - 71
Taulukko 2; a 1 - 100 22 - 138
Taulukko 2; e 3-30 12-77
Taulukko 2; g 0,3-3 14-74 3. Bronkolyysi Tässä kokeessa seurattiin asetyylikolinikouristusten vaimeneminen koe-eläiminä käytetyissä marsuissa.
Yhdisteiden vaikutus selviää seuraavasta taulukosta.
Yhdiste Annos Kouristuksen _(yg/kg)_vaimeneminen
Taulukko 1; a 10 43 %
Taulukko 1; b 100 58 %
Taulukko 2; f 100 96 % 8 58325
Keksinnön mukaisten tehoaineiden valmistusmenetelmää selvitetään lähemmin seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1 1- (4-hydroks i- 3-dimetyyliaminosulf onamidof enyy li) - 1-hydroks i-2 - (1-fenoksi-isopropyyliamino)etaani (Mw 693) 155 g 4-bentsyylioksi-3-amino-asetofenonia 750 ml:ssa pyridiiniä saatetaan vaihtoreaktioon 110 g:n kanssa dimetyyliaminosulfokloridia 20°C:ssa siten, että saadaan 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfon-amido-asetofenonia. Saanto on 215 g; sulamispiste 109°C (etanolista).
87 g tätä ainetta 5435 ml:ssa kloroformia saatetaan vaihtoreaktioon 12,5 ml:n kanssa bromia 60°C:ssa, kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään isopropanolilla. Saadaan 81 g 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-m-bromiasetofenonia (sulamispiste 110°C).
40 g saatetaan vaihtoreaktioon 150 ml:ssa asetonitriiliä 30,2 g:n kanssa 1-fenoksi-isopropyyliamiinia, reaktiotuote erotetaan imulla, syntynyt 1-fenoksi-isopropyyliamiini-hydrobromidi otetaan veteen ja muodostunut l-(4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-ω-1-fenoksi-isopropyyliaminoasetofenoni)(sulamispiste 130 - 135°C) pelkistetään etanolissa ylimäärällä natriumboorihydridiä l-(4-bentsyylioksi- 3-dime tyyliaminosulf onamidof enyy li) -1-hydroksi- 2- (1-fenok-si-isopropyyliamino)-etaani-yhdisteen isomeereiksi. Eristetty diasto-meerinen emäs liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisätään laskettu määrä eetteripitoista suolahappoa. Tällöin saadaan 48 % toista diastereo-meerista yhdistettä hydrokloridina (sulamispiste 155 - 156°C).
11 g hydrokloridia hydrataan 110 ml:ssa metanolia käyttämällä Raney-nikkeliä katalysaattorina, kunnes se on kulunut 1 ekvivalentti vetyä. Sy ntyneen l-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1-hydrok-si-2-(l-fenoksi-isopropyyli)aminoetaani-hydrokloridin sulamispiste on 186°C (isopropanolista).
Kuten esimerkissä 1 on kuvattu saadaan 4-bentsyylioksi-3-dimetyyli-sulfonamidofenyyli-ui-bromiasetofenonista seuraavia tuotteita käyttämällä seuraavia amiineja: 58325
Taulukko 1
Yleiskaava: (CH3)2N-S02-NH-yX<^_ CH(OH)-CH2-NHR5 R Sp* Käytetty amiini Suola °C Koodi a) (CH3)3C-NH2 -C(CH3)3 HC1 208 Me 658 b) CH3-C0-0-^ 'VcH2-C-NH2 -C-CH2-/ ’VoH HC1 183 Me 748
W iH3 έκ3 W
C) li CH3 CH3 198“ CH2-CH2-C-NH2 -C-CH2-CH2-f^ \ HC1 201 Sm 590 CH3 CH3 CH3 CH3 Hei 90 Sm 629 d) \ y CH2-CH2-C-NH2 -C-CH2-CH2-/r y +H20 (ha- CH3 CH3 joaa) *) Asetyyliryhmä esimerkissä b) lohkaistaan natriumboorihydridin vaikutuksen avulla.
Esimerkki 2 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1-hydroksi-2-etyy-liaminoetaani (Me 652) 21.4 g 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli-u)-bromiase-tofenonia 60 ml:ssa asetonitriiliä saatetaan vaihtoreaktioon 40°C:ssa 13.5 g:n kanssa N-bentsyyli-N-etyyliamiihia, muodostunut N-bentsyyli-N-etyyliaminohydrobromidi erotetaan imulla, asetonitriili tislataan pois ja muodostunut 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-u)-N-bentsyyli-N-etyyliamino-asetofenoni liuotetaan 140 raitaan metanolia. Sen jälkeen kun on lisätty 70 ml vettä, 5 ml väkevää suolahappoa, 10 ml 2-prosenttista vesipitoista palladiumkloridi-liuosta ja aktiivihiiltä, hydrataan paineessa 5 aty ja 60°C, kunnes molemmat bentsyy-liryhmät ovat lohjenneet. Eristetty 4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfon- 10 5 8325 amido-u>-etyyliaminoasetofenoni-hydrokloridi (sulamispiste 182°C etanolista) hydrataan metanolissa käyttämällä katalysaattorina Pt02 normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa l-(4-hydroksi-3-dimetyyli-aminosulfonamidofenyyli)-1-hydroksi-2-etyyliaminoetaani-hydrokloridiksi (sulamispiste 183°C etanolista).
Analogisesti esimerkin 2 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet:
Taulukko 2
Yleiskaava: R1
^ N-S09-NH-/^%— CH0H-CH9-NH-R
Xj
Sp. Huo' R- R R y mau- 2 5 Suola °C Koodi tus a) CH3 CH3 -CH3 HC1 192 Me 642 b) CH3 CH3 -CH(CH3)2 HC1 186 Me 651 c) CH3 CH3 -CH(CH3)-CH2-0- OH CgHgCOOH 170 Me 695 (1) d) CH3 CH3 -CH2-CH2-CH3 HC1 191 Me 733 e) H CH3 -C2Hs HC1 171 Me 742 (2) CH3 f) -(CH2)4- -C-CH2-(~M OH C6H5COOH 110 Me 749 ( 3) ch3 g) -(CH9),- -C9H, HC1 146 Me 741 (4) 2 CH3 h) CH3 CH3 -CH2-CH2-0^3 HC1 145- Sm 595 i) CH3 CH3 H HC1 147 n 58325
Huomautukset (1) Bentsoaatti sintrautuu l*+0°C:sta lähtien; (2) 4-bentsyylioksi-3-metyyliaminosulfonamido-u)-bromiasetofenonin sulamispiste on 113,5°C (etanolista); (3) Bentsoaatti sintrautuu 90°C:sta lähtien; (4) 4-bentsyylioksi-3-pyrrolidinosulfonamido-u)-bromiasetofenonin sulamispiste on 75°C (etanolista).
Esimerkki 3 l-(U-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-amino-etaani (Me 703) 10,7 g 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-u>-bromiasetofeno-nia 100 ml:ssa etanolia saatetaan vaihtoreaktioon 2,5 g:n kanssa nat-riumatsidia (liuotettu 7,5 ml:aan vettä), jolloin saadaan 4-bentsyyli-oksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-U)-atsidoasetof enonia (sulamispiste 87°C metanolista). Atsidi hydrataan jääetikassa käyttämällä katalysaattorina palladium/hiiltä 4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-i»)-aminoasetofenoni-hydrobromidiksi (sulamispiste 192°C metanoli/jää-etikasta). 2 g aminoketonia pelkistetään 30 mlrssa metanolia käyttä mällä katalysaattorina PtOj 1-(ä-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonami-dofenyyli)-l-hydroksi-2-aminoetaani-hydrobromidiksi, jonka sulamispiste on 190°C.
Esimerkki 4 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroks i-2-amino-propaani (Me 684) 2 2 g 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-a-bromipropiofenonia (sulamispiste 98°C) saatetaan vaihtoreaktioon 19,7 g:n kanssa dibent-syyliamiinia 100 ml:ssa asetonitriiliä, jolloin saadaan 4-bentsyyli-oksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-a-dibentsyyliaminopropiofenonia (sulamispiste 119°C). Aminoketoni pelkistetään etanolissa ylimäärällä natriumboorihydridiä l-( i+-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-fenyyli)-l-hydroksi-2-dibentsyyliaminopropaaniksi (sulamispiste 156°C). Aminoalkoholista poistetaan bentsyyliryhmä metanolissa käyttämällä katalysaattorina palladium/hiiltä, jolloin saadaan l-(^-hydroksi-3-di-metyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-aminopropaania, ja tämä aine eristetään bentsoaattina (sulamispiste 155°C, etanolista).
12 58325
Esimerkki 5 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-2-aminopropaani (Me 715) 9 g 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-propaani-2-onia (sp. 121°C etanolista) hydrataan 100 ml:ssa metanolia 10 ml:11a ammoniakkia Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötilassa 40-60°C ja paineessa 5 aty 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-2-aminopropaa-niksi, jonka hydrokloridin sp. on 199°C (jääetikasta).
Esimerkki 6 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-(1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani 121 g 4-bentsyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamido-asetofenonia keitettiin 6 tuntia palautusjäähdytintä käyttäen dioksaanin (600 ml) ja seleenidioksidin (36,7 g) ja veden (25 ml) kanssa. Seleenin poisimey-tyksen jälkeen ja dioksaanin poistislauksen jälkeen liuotettiin 400 ml:aan 90 %:sta kuumaa etanolia ja suodatettiin aktiivihiilellä. Jäännös sai seistä yön yli ja tuote erotettiin imemällä. Tuote kiteytettiin uudelleen etanolilla ja saatiin 106 g puoliasetaalia, jonka kaa^ , sp. 123oc.
OC2H5 C6H5CH2~° 2,24 g puoliasetaalia kuumennettiin 0,815 g:n 1,l-dimetyyli-3-fenyy-lipropyyliaminia ja 15 ml:n etanolia kanssa lyhyen aikaa lämpötilassa 65°C ja annettiin seistä yön yli, jolloin amini reagoi puoliasetaali-ryhmän kanssa muodostaen vastaavan Schiff-emäksen. Kiteytyvä tuote uudelleenkiteytettiin etanolissa. Saanto 2,2 g, sp. 106°C.
15 g:an Schiff-emästä 150 ml:ssa etanolia lisättiin annoksittain lämpötilassa 0°C 7 g natriumboorihydridiä ja tämän jälkeen annettiin seoksen seistä yön yli. Alkoholin tislauksen jälkeen liuotettiin jäännös veteen, tehtiin happamaksi suolahapolla ja tehtiin tämän jälkeen al-kaaliseksi ammoniakilla. Ravisteltiin etikkaesterin kanssa ja uutokseen lisättiin 4 g maleiinihappoa. Näin saatiin 16 g 1-(4-bentsyyliok-si-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-(1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani-maleinaattia, jonka sp. oli 136°C (kiteytettynä asetonitriilistä).
2 g maleinaattia keitetiin 40 ml:n kanssa 10 %:sta suolahappoa 45 mi- 13 58325 nuuttia palautusjäähdytintä käyttäen. Jäähdytetty seos tehtiin alkaa-liseksi ammoniakilla ja uutettiin asetyyliesterillä. Liuotinaineen tislauksen jälkeen lisättiin jäännökseen, joka oli liuotettu asetonit-riiliin, eetteripitoista suolahappoa. Voitiin erottaa 1,1 g otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridia, sp. 164°C (kiteytetty isopropyyli-alkoholista).
Vastaavasti voitiin taulukon 2 mukaisia yhdisteitä sekä taulukon 1 yhdistettä 3 ja esimerkkien 2, 3 ja 5 otsikkoyhdisteitä valmistaa.
Esimerkki 7 1- (4-hydroksi-3-dimetyyliamlnosulfonamido-fenyyli)-l-hydroksi-2-(1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani 5 g:an 1-(4-asetyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1-okso- 2- (1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani-vetyoksalaatti-mono-hydraattia (sp. 107-112°C) 100 ml:ssa 75 %:sta etanolia lisättiin lämpötilassa 0°C 0,54 g natriumboorihydridiä. Sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja seos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 100 ml 1-n-suolahappoa ja keitettiin 10 minuuttia vesihauteella. Saatu tuote kiteytettiin isopropyylialkoholista ja saanto oli 2,8 g otsikkohake-myksen hydrokloridia (sp. 164°C).
Vastaavasti voitiin valmistaa taulukon 2 mukaisia yhdisteitä sekä taulukon 1 kolmatta yhdistettä sekä esimerkkien 2, 3 ja 5 otsikko-yhdisteitä .
Esimerkki 8 1- (4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-(1,1-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani 5 g:an 1-(4-asetyylioksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1-okso- 2- (1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)-etaani-vetyoksalaatti-mono-hydraattia (sp. 107-112°C) 100 ml:ssa 75 %:sta etanolia lisättiin annoksittain lämpötilassa 0°C 0,54 g natriumboorihydridiä. 5 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa säädettiin pH arvoon 1 36 %:sella suolahapolla ja keitettiin 15 minuuttia vesihauteella. Erotettu tuote kiteytettiin uudestaan isopropyylialkoholisSa. Saatiin 2,5 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia, sp. 164°C.
Vastaavasti voitiin taulukon 2 mukaisia yhdisteitä sekä taulukon 1 kolmatta yhdistettä valmistaa niin kuin myöskin esimerkkien 2, 3 ja 5 otsikkoyhdisteitä.
14 58325
Esimerkki 9 1- (4-hydroksi-3-dinietyyliaminosulfonaniidofenyyli)-1-hydroksi- 2- isopropyyliamlno-etaani
Seos, joka sisälsi 6,48 g l-(4-hydroksi-3-dimetyyliamino-sulfon-amidofenyyli)-l-hydroksi-2-aminoetaani-hydrobromidia, 1,4 g asetonia, 5 ml jääetikkaa, 1,64 g natriumasetaattia ja 150 ml metanolia hydrattiin 2,5 g:11a platinaoksidia katalysaattorina normaaliolo-suhteissa. Erotettiin otsikossa mainittu yhdiste, jonka hydrokloridin sulamispiste on 186°C.
Vastaavasti voidaan valmistaa 1- (4-hydroksi-3-dimetyyli.aminosulfon-amidofenyyli)-l-hydroksi-2-/i-(4-hydroksifenyyli)-isopropyyli)aminq7-etaani-bentsoaattia, jonka sulamispiste on 170°C.
Esimerkki 10 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-/2-(2-metoksifenoksi)-etyyliamino_7-etaani 3,75 g (9,2 mMol) esimerkin 7 mukaista puoliasetaalia (sp. 123°C) ja 1,53 g (9,2 mMol) 2-(2-metoksifenoksi)-etyyli-aminia kondensoitiin etanolissa atsometiiniksi. Atsometiinin kaksoissidoksen pelkistyksen jälkeen natriumboorihydridillä saatiin 1-(4-bentsyylioksi-3-dimetyyli-aminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-/2-(2-metoksifenoksi)-etyyli-amino/-etaania, jonka vetyoksalaatti erotettiin. Saanto oli 4,6 g (83 % teoreettisesta), sp. 136°C (kiteytetty asetonitriilistä).
Vapaan emäksen sulamispiste oli 118°C.
Bentsyylipoistoa varten hydrattiin 2,65 g emästä (5,15 mMol) 0,2 g:11a viisiprosenttista palladiumhiiltä 75 mlrssa metanolia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Bentsyylipoisto oli täyttynyt noin 10 minuutissa. Katalysaattorin erotuksen jälkeen tislattiin metanoli ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin ja otsikkoyhdisteen hydrokloridi saostettiin eetteripitoisella suolahapolla. Pestiin asetonitriilillä ja eetterillä ja kiteytettiin uudestaan asetonitriilistä.
Saanto: 2,1 g (88 % teoreettisesta), sp. 135 - 148°C (hydraattina).
i is 58325
Esimerkki 11 1- (4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-1-hydroksi- 2- (1-fenoksi-isopropyyliamino)etaani 1,2 g 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)“i-hydroksi- 2-aminoetaani hydrobromidia, 0,55 g natriumasetaattia ja 0,75 g fenoksiasetonia hydrattiin 25 ml:ssa metanolia platinalla normaali-paineessa lämpötilassa 25°C teoreettiseen veden absorptioon saakka. Katalysaattorin erotuksen jälkeen tislattiin metanoli ja saatu 1-(4-hydroksi-3-dimetyyliaminosulfonamidofenyyli)-l-hydroksi-2-(1-fenoksi-isopropyyliamino)-etaani erotettiin hydrokloridina. Sulamispiste 186°C isopropanolista.
«
Claims (1)
16 58325 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita yleiskaavan I mukaisia sulfami-deja tai niiden happoadditiosuoloja ^ N-S02-NH—-CHR3-CHR4-NHR5 R2 H0—(I) jossa kaavassa R1 on vetyatomi, tai yhdessä ryhmän R2 kanssa, -(CU )^-, R2 on CH^ tai, yhdessä ryhmän R3 kanssa, -(CH,,)^-, R^ on vety tai hydroksiryhmä R^ on vety tai CH^, R^ on vety, C^C^-alkyyliryhmä tai C2~C^~alkyyliryhmä, joka on substituoitu fenyyli-, fenoksi-, hydroksifenyyli-, hydroksifenoksi-, metyylifenyyli-, metyylifenoksi-, metoksifenyyli-, metoksifenoksi- tai naftyyliryhmällä, tunnettu siitä, että 1. yhdisteistä, jonka kaava on Rl\ /R5 n N-SO„-NH -rf -CHR.-CHR.-N ^ 2 r?o—(II) jossa Rg on hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti, R^. on hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti, uudelleen esteröimällä tai happamen reagenssin avulla poistettavissa oleva suojaryhmä, ja toinen ryhmistä Rg ja R^ voi olla myös vety-atomi, eliminoidaan suojaryhmä tai suojaryhmät samanaikaisesti tai mahdollises-ti toistensa jälkeen, tai 2. sellaisten yhdisteiden valmistamista varten, joissa R^ on hydroksiryhmä, pelkistetään ketoni, jonka kaava on 1 n-so2-nh _—co-chr4-nhr5 R2 (III) ho — tai 3. sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vety, yhdiste, jonka kaava on 17 5832S ra ri\ I >N- SO9— N H—fT^^I—CHo-CO HO-kJ ™ aminoidaan pelkistäväksi amiinilla, jonka kaava on H^NR^, ja sopivalla pelkis-tysaineella, tai 4. yhdisteen valmistamista varten, jonka kaava on R, / Rp ,N-S02“NH—|p^|—CHR3-CHR5-NH-CH (_ R2 HO—Vr9 jossa Ry on vety tai C^-alkyyliryhmä, jossa m = 1-1+ ja R^ on C^-alkyyliryhmä, jossa n = 1-1+, joka voi olla substituoitu fenyyli-, fenoksi-, hydroksifenyyli-, bydroksifenoksi-, metyylifenyyli-, metyylifenoksi-, metoksifenyyli, metoksife-noksi- tai naftyyliryhmällä, jolloin kun R^ on substituoimaton alkyyliryhmä m + n on korkeintaan 3 ja kun R^ on substituoitu alkyyliryhmä m + n on korkein-taan U, amiini, jonka kaava on Rw N — SO2 —NH—rr^—^CHR3”CHR^”NH2 (γ[) R2 HO— alkyloidaan pelkistävästi sopivan pelkistysaineen läsnäollessa aldehydillä tai ketonilla, jonka kaava on 0=C^ ^Rg ja että haluttaessa kohtien 1)-1+) mukaisesti saadut emäkset muunnetaan happo-additiosuoloiksi, happoadditiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. 58325 18 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla sulfamider eller deras syraadditionssalter med fonneln I R1 X N-S02-NH — chr3-chru-nhr5 (X) där R1 är en väteatom, CH^ eller med gruppen R2 avser -(CHg)^-, R2 är CH^ eller med gruppen R1 avser R^ är väte eller en hydroxigrupp, R^ är väte eller en CH^, R^ är väte, C^-C^-alkylgrupp eller en C2~C^-alkylgrupp, som är substituerad med en fenyl-, fenoxi-, hydroxifenyl-, hydroxifenoxi-, metylfenyl-, metylfenoxi-, metoxifenyl-, metoxifenoxi- eller naftylgrupp, kännetecknat därav, att 1. ur en förening med formeln Rc / 5 N-SO -NH_N\._ CHR -CHR -N ^ 2 \ R (II) R2 R6 där Rg är en hydrolytiskt eller hydrogenolytiskt, R^ är en hydrolytiskt, hydrogenolytiskt, genom omförestring eller med en sur reagene avlägsningsbar skyddsgrupp, och den ena av grupperna Rg och R^ ocksä kan vara en väteatom, avlägsnas skyddsgruppen eller skyddsgrupperna samtidigt eller eventuellt efter varandra, eller 2. för framställning av sadana föreningar, där är en hydroxigrupp, reduceras en keton med formeln Rl^ M-gn -NH _ CO-CHR^-NHR^ R (m) £ HO-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2115926 | 1971-04-01 | ||
| DE2115926A DE2115926C3 (de) | 1971-04-01 | 1971-04-01 | 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58325B FI58325B (fi) | 1980-09-30 |
| FI58325C true FI58325C (fi) | 1981-01-12 |
Family
ID=5803592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915/72A FI58325C (fi) | 1971-04-01 | 1972-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4038314A (fi) |
| JP (3) | JPS5735193B1 (fi) |
| AR (6) | AR204905A1 (fi) |
| AT (7) | AT327173B (fi) |
| AU (1) | AU470838B2 (fi) |
| BE (1) | BE781542A (fi) |
| CH (6) | CH590219A5 (fi) |
| DE (1) | DE2115926C3 (fi) |
| DK (1) | DK140836B (fi) |
| ES (4) | ES401332A1 (fi) |
| FI (1) | FI58325C (fi) |
| FR (1) | FR2132372B1 (fi) |
| GB (1) | GB1381184A (fi) |
| IE (1) | IE36240B1 (fi) |
| IL (1) | IL39110A (fi) |
| NL (1) | NL170850C (fi) |
| NO (1) | NO135247C (fi) |
| PH (1) | PH14121A (fi) |
| SE (1) | SE393106B (fi) |
| ZA (1) | ZA722177B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1435721A (en) * | 1972-05-18 | 1976-05-12 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazole derivatives |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS56110665A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
| US4558156A (en) * | 1980-02-08 | 1985-12-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives |
| DE3220598A1 (de) * | 1982-06-01 | 1983-12-01 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Lipolytische zusammensetzungen und mittel zur behandlung der fettsucht |
| GB8322178D0 (en) * | 1983-08-17 | 1983-09-21 | Sterwin Ag | Preparing aerosol compositions |
| GB8502892D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Sterwin Ag | Aerosol composition |
| NZ226934A (en) * | 1987-11-13 | 1991-01-29 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US20040127733A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10251170A1 (de) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004021779A1 (de) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005052127A1 (de) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7718822B2 (en) * | 2007-08-28 | 2010-05-18 | Sepracor Inc. | Carbamate Stereoisomer |
| CN109535007A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-03-29 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种二氨基二环己基甲烷同分异构体分离方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3804834A (en) * | 1967-10-16 | 1974-04-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(2',3',4'-trisubstituted-phenyl)-2-amino-alkanols-(1)and salts thereof |
| US3701808A (en) * | 1967-12-21 | 1972-10-31 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylethanolamines |
| US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
| US3711545A (en) * | 1971-02-23 | 1973-01-16 | Smith Kline French Lab | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-sulfamoylaminobenzyl alcohols |
| BE794414A (fr) * | 1972-01-25 | 1973-07-23 | Sandoz Sa | Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament |
-
1971
- 1971-04-01 DE DE2115926A patent/DE2115926C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-01-01 AR AR244859A patent/AR204905A1/es active
- 1972-03-28 NO NO1061/72A patent/NO135247C/no unknown
- 1972-03-29 PH PH13398A patent/PH14121A/en unknown
- 1972-03-29 IL IL39110A patent/IL39110A/xx unknown
- 1972-03-29 DK DK154772AA patent/DK140836B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-03-29 ES ES401332A patent/ES401332A1/es not_active Expired
- 1972-03-30 IE IE415/72A patent/IE36240B1/xx unknown
- 1972-03-30 CH CH1056976A patent/CH590219A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-30 CH CH1390475A patent/CH580069A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-30 CH CH1390275A patent/CH572905A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-30 GB GB1515672A patent/GB1381184A/en not_active Expired
- 1972-03-30 CH CH1647576A patent/CH587237A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-30 AU AU40592/72A patent/AU470838B2/en not_active Expired
- 1972-03-30 SE SE7204239A patent/SE393106B/xx unknown
- 1972-03-30 ZA ZA722177A patent/ZA722177B/xx unknown
- 1972-03-30 FI FI915/72A patent/FI58325C/fi active
- 1972-03-30 CH CH1390375A patent/CH580068A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-30 CH CH482372A patent/CH587236A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-30 NL NLAANVRAGE7204316,A patent/NL170850C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-31 JP JP3180472A patent/JPS5735193B1/ja active Pending
- 1972-03-31 AT AT915074*7A patent/AT327173B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-03-31 AT AT00895/74A patent/AT320613B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-03-31 AT AT284472A patent/AT326628B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-03-31 BE BE781542A patent/BE781542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-31 AT AT89474*A patent/AT321888B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-03-31 AT AT915174*7A patent/AT327174B/de active
- 1972-03-31 FR FR7211614A patent/FR2132372B1/fr not_active Expired
- 1972-03-31 AT AT915174*1A patent/ATA915174A/de unknown
- 1972-10-27 AR AR244860A patent/AR200116A1/es active
- 1972-10-27 AR AR244858A patent/AR200002A1/es active
-
1973
- 1973-10-25 ES ES419934A patent/ES419934A1/es not_active Expired
- 1973-10-25 ES ES419936A patent/ES419936A1/es not_active Expired
- 1973-10-25 ES ES419935A patent/ES419935A1/es not_active Expired
- 1973-11-26 AR AR251170A patent/AR210055A1/es active
- 1973-11-26 AR AR251169A patent/AR199809A1/es active
- 1973-11-26 AR AR251171A patent/AR209268A1/es active
-
1974
- 1974-03-21 US US05/453,438 patent/US4038314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-31 AT AT89674*A patent/AT321889B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-25 JP JP56078169A patent/JPS5929190B2/ja not_active Expired
- 1981-05-25 JP JP56078170A patent/JPS5929191B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider | |
| KR870001521B1 (ko) | N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법 | |
| JP3145220B2 (ja) | 新規の１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体およびその製造方法 | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| EP0377488A1 (en) | Novel beta-adrenergic agonists | |
| HU204767B (en) | Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU2001266342B2 (en) | Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
| FI63931C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckshoejande 1-(3-substituerad-fenyl)-2-aminopropan | |
| EP0090733A1 (fr) | Polyméthylènes-imines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| GB1599061A (en) | Pyridinyl aminoalkyl ethers useful for treating cardiac arrhythmias | |
| JPS6340784B2 (fi) | ||
| JPS63156763A (ja) | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 | |
| US3445518A (en) | P-acylphenylethylamines | |
| RU2387642C2 (ru) | Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение | |
| WO2017025031A1 (zh) | 一种抗病毒活性双氮氧杂环螺二酮哌嗪生物碱衍生物及其制备方法 | |
| FI88297B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrahydro-benzotiazoler | |
| EP0018417A1 (en) | Novel piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Baltzly et al. | Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I | |
| US4146645A (en) | Hypertensive phenylalkylamines and salts thereof | |
| US3845123A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| SU1014468A3 (ru) | Способ получени производных @ -(3,3-дифенилпропил)-пропилендиамина или их солей | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav |