KR870001521B1 - N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법 - Google Patents

N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR870001521B1
KR870001521B1 KR8202642A KR820002642A KR870001521B1 KR 870001521 B1 KR870001521 B1 KR 870001521B1 KR 8202642 A KR8202642 A KR 8202642A KR 820002642 A KR820002642 A KR 820002642A KR 870001521 B1 KR870001521 B1 KR 870001521B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
parts
compound
formula
residue
aminocarbonyl
Prior art date
Application number
KR8202642A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840000515A (ko
Inventor
반 달레 죠오지
Original Assignee
폴 아드리안 쟌 쟈안센
쟈안센 파아마슈우리카 엔. 브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 폴 아드리안 쟌 쟈안센, 쟈안센 파아마슈우리카 엔. 브이. filed Critical 폴 아드리안 쟌 쟈안센
Publication of KR840000515A publication Critical patent/KR840000515A/ko
Priority to KR1019870003317A priority Critical patent/KR880000043B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR870001521B1 publication Critical patent/KR870001521B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법
본 발명은 신규한 N-알킬-피페라진알칼아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
탄소원자, 저급알킬옥시카르보닐 라디칼이나 또는 히드록시메 틸라디칼중 하나와 결합된 피페라진 유도체에 관해서는 1962년 발행의 Helv. Chem. Acta. 제 45권, 제 2383 내지. 제 2402면에 기재되어 있다. 이 피페라진 유도체들은 구충약, 항히스타민약, 그리고 정신안정제로서 유용한 것으로 인식되어 있다.
피페라진 탄소원자의 하나에서 메틸 라디칼로 임의로 치환시킨 M-아릴-4-(4,4-디아릴부틸)-1-피페라진 알칼아미드류는 미국특허 제 3267104호에 기재되어 있다. 이 피페라진알칸아미디는 관상혈관 이완약, 국소마취약, 중추신경계통 자극제 및 항카르라지이닌제로서 유익한 것이라고 인식되어 있다.
피페라진 부위를 메틸 또는 페닐 라디칼로 일의 치환한 N-아릴-피페라진알칼아미드는 C.A.90, 168547에서 진통약제제의 유용한 중간체로 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 피페라진 잔기상의 치환체 특성과 이들 화합물의 약리적 특성에 있어서 진술한 선행기술 화합물과 전혀 다르다.
본 발명은 다음 일반식 (I)으로 표시되는 신규 피페라진 유도체와 그 입체화학적 이성체 및 약제학적 허용 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식 (I)에서 R1은 수소, 및 저급알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원이고 ; X는 히드록시 저급알킬, 저급알킬옥시 저급알킬, 아미노카르보닐, 모노-및 디 (저급알킬) 아미노카르보닐, 카르복실, 저급알킬옥시 카르보닐, (아미노카르보닐) 저급알킬, [모노-및 디 (저급알킬) 아미노카르보닐]-저급알킬, 카르복시저급알킬, (저급알킬옥시카르본리) 저급알킬 및 (히드록시저급알킬) 아미노카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 일원이며 ; m은 1 또는 2의 정수이고 ; R2은 수소 및 저급알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원이고 ; R3, R4및 R5들은 각각 수소, 히드록시, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬옥시카르보닐, 시아노, 아미노, 모노-및 디 (저급알킬) 아미노, (저급알킬카르보닐) 아미노 및 (아미노카르보닐) 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 것인데, R3및 또는 R4는 또한 니트로일수도 있고 ; 또 R은 다음 일반식 (a)와 다음 일반식 (b)를 갖는 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원으로서,
Figure kpo00002
이때 Ar1및 Ar2는 각각 아릴 라디칼이고, 또 Alk는 알칸디일 라디칼 또는 저급알켄디일 라디칼인데, 전술한 저급알칸디일 라디칼은 임의로 히드록시 또는 저급알킬 라디칼로 치환되며 ; 또 Q는 아릴, 아릴옥시, 디아릴메톡시. 2,2-디아릴에테닐, 디아릴메틸카르보닐, 아릴카르보닐, 모노-및 디아릴아미노카르보닐, 메틸 잔기가 임의로 시아노-, 아미노카르보닐-, 모노-또는 디 저급알킬아미노카르보닐-또는 저급알킬 옥시카르보닐 레디칼로 치환된 디아릴메틸, 아미노 잔기가 임의로 아릴, 아릴카르보닐-, 저급알킬카르보닐-, 아릴설포닐-또는 저급알킬설포닐 레디칼로 치환된 아랄아미노, 5-또는 6-위치에서 할로겐으로 임의 치환된 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일, 할로겐 원자로 임의 치환된 10H-페노티아진-10-일카르보닐, 1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디록소-7H-푸린-7-일, 1-아릴-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일 및 2,2-디아릴-1,3-디옥솔란-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 일원이며, 또 여기서 아릴은 페닐, 치환페닐, 나프탄렌일, 티에닐 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 일원인데 전술한 치환 페닐은 1 내지 2의 치환기를 가지며, 각 치환기는 각각 할로 및 (할로-치환페닐) 카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 정의에 있어서, 할로겐 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드에 대한 일반명칭이고 ; 용어 "저급알킬"은 예컨데 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등속의 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼들을 포함하는 것을 의미하며 ; Alk의 정의에서 사용된 "저급알칸다일"은 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알칼디일 사슬로되어 있고 ; 또한 Alk의 정의에서 사용한 "저급알켄디일"은 2 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알켄디일 사슬로 되어 있다.
본 발명의 호적한 화합물들은 R이 Q가 디아릴메틸이고, 또한 Alk가 1,3-프로판다일 라디칼인 일반식 (b)의 라디칼인 화합물이다.
특히 호적한 본 발명의 화합물은 R이 Q가 디아릴메틸티고, 또 Alk가 1,3-프로판다일, X가 아미노카르보닐, m이 1, 그리고 R1및 R2가 모두 수소인 일반식 (b)의 라디칼인 화합물들이다.
가장 호적한 본 발명의 화합물들은 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드, 이의 입체화학적 이성질체 및 약제학적 허용 산부가염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 적당히 치환된 다음 일반식 (II)의 피페라진을 다음 일반식 (III)의 시약과 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 반응도식에서, R,R1,R2,R3,R4,R5,m 및 X들은 전술한 정의와 같고 또 W는 예컨데, 클로로, 브로모 및 요오드 등속의 할로겐 또는 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시 등속의 술포닐옥시기와 같은 반응이탈기를 나타낸다.
상기 일반식 (II)와 (III)의 N-알킬화 반응은 일반적으로 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 기타 알칸올류 등의 저급알칸올 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등속의 방향족 탄화수소 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스프로판 등속의 에테르 ; 4-메틸-2-펜탄온 등의 케톤 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 ; 및 기타 또는 이 같은 용매들의 혼합물들과 같은 적합한 반응 비활성 용매에서 이루어진다.
예컨데 탄산칼륨, 중탄산나트륨 등속의 알카리 또는 알카리토금속, 탄산염 또는 중탄산염, N,N-디에틸에탄아민 등의 아민과 피리딘 및 그 유사체와 같은 적합한 염기의 존재는 반응과정 중에 유리되는 산을 취득하는데 유리하다.
W가 요오드화 라디칼이 아닌 경우에 소량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 요오드화 알칼리 또는 알칼리토금속 존재는 반응촉진제로서 작용할 수도 있다. 약간 상승시킨 온도가 반응속도를 촉진시키는데 적합하며, 또 호적하게는 반응이 반응 혼합물의 환류온도에서 진행된다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 또한 일반적으로 상기 일반식 (II)의 피페라진을 각각 상기 일반식 (III)의 대응 카르보닐 산화형의 시약과 반응시키고 촉매 가수소화 분위기하와 같은 적합한 환원성 매질 중에서 반응물질과 함께 교반시키고 또 필요한 경우가 열시키는 등의 공지된 환원성 아민화 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 또한 다음 일반식 (VI)의 아미드를 적당히 치환한 다음 일반식 (VII)의 벤젠 유도체와 적합한 반응 비활성용매 중에서 또 만일 필요하다면 예컨데 염화제일구리, 삼플루오르화 붕소 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매 존재하에서 교반 및 가열시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식 (I)의 화합물은 또한 R6이 히드록시, 저급알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 클로로, 브로모 또는 요오드인 다음 일반식 (VIII)의 카르복시산 유도체를 다음 일반식 (IX)의 아민과 예컨데 메탄올, 에탄올 등속의 알칸올 ; 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등속의 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 4-메틸-2-펜탄온 및 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 함께 교반시키거나 또 필요한 경우에는 가열하여 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 일반식 (I)의 화합물은 또한 다음 일반식 (X)의 디아민을 다음 일반식 (XI)의 시약으로 N-알킬화 하거나 또는 다음 일반식 (XII)의 디아민을 다음 일반식 (XIII)의 시약으로 N-알킬화 하고 상기 일반식 (II)을 상기 일반식 (III)과 반응시키는데 이용한 전술한 동일 방법으로 처리하여도 제조할 수 있다.
다음 반응도에서 다음 일반식 (X) 또는 (XI)와 다음 일반식 (XII) 또는 (XIII)중의 1,2-에탄디일 라디칼은 R1의 라디칼로 치환된다.
Figure kpo00006
상기 일반식 (XI) 및 (XIII)에서, W'는 W에 대한 앞에서 한 정의와 동일하다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 또한 다음 일반식 (XIV)의 아민을 다음 일반식 (XV)의 아민과 N-알킬화 반응시키거나 또는 다음 일반식 (XVI)의 아민을 다음 일반식 (XVII)의 아민과 N-알킬화 반응시키고 이어 상기 일반식 (II)와 상기 일반식 (III)과의 반응에서 전술한 동일방법으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
X의 성질에 따라서 상기 일반식 (I)의 화합물은 다음의 공지 기능기 전환방법으로 상호 전환시킬 수 있다.
기능기 전화례를 다음 라디칼
Figure kpo00008
을 D로 표시하여 도표 1에 도시하였다.
[도표 1]
Figure kpo00009
카르복시산 기능은 출발 카르복시산을 적당한 알코올이나 적당한 아민과 함께 각각 교반하거나 또는 만일 필요한 경우에는 가열하는 공제의 방법에 따라 에스테르 기능 또는 아미드 기능으로 전환할 수도 있다. 카르복시산 기능은 또한 출발 카르복시산을 예컨데 메톡시화나트륨 등속의 염기 존재하에서 적당한 할로겐화 알킬과 반응시켜서 에스테르 기능으로 전환시킬 수도 있다. 에스테르 기능과 아미드 기능은 출발 아미드나 또는 에스테르를 산성 또는 알칼리성 수성매질 중에서 교반하고 또는 필요하다면 가열하여 카르복시산 기능으로 전환시킬 수도 있다. 에스테르 기능은 출발 에스테르를 적당한 반응 비활성 용매중의 적당한 아민 존재하에서 교반하고 또 만일 필요하다면, 가열하여서 아미드 기능으로 전환시킬 수도 있다. 출발 아미노 카르보닐 화합물과 저급알킬아미노 카르보닐 화합물을 각각 공지의 N-알킬화 방법에 따라 적당한 할로겐화 저급알킬과 교반시키고 또 필요한 경우에는 가열함으로써 아미노카르보닐 기능은 모노-또는 디-(저급알킬) 아미노카르보닐 기능으로 전환시키고 또 저급알킬 아미노카르보닐 기능은 디 (저급알킬) 아미노카르보닐 기능으로 전환시킬 수도 있다. 카르복시산 기능과 에스테르 기능은 예컨데 수소화금속, 디보란과 그 유사체를 사용하는 등의 공제 환원 방법에 따라 알코올 기능으로 전환시킬 수 있다. 알코올 기능은 과망간산칼륨, 삼산화크롬, 산화은 및 그 유사체를 사용하는 등의 공지 알코올 카르복시산 산화방법에 따라 카르복시산 기능으로 전환할 수 있다. 알코올 기능은 적합한 반응 비활성용매 내의 수소화나트륨 등속의 적합한 염기 존재하에서 적당한 할로겐화 알킬화 출발 에테르를 예컨데 삼플루오르화 붕소 등속의 강한 루이스(Lewis) 산과 반응시키는 등의 공지에테르 분해 방법에 따라 알코올 기능으로 전환시킬 수 있다.
또한 R,R1,R2,및 R3의 성질에 따라서 상기 일반식 (I)의 화합물은 공지의 기능기 전환 방법으로 서로 전환시킬 수 있다. 예컨데 적어도 R3및 R4중의 하나가 니트로 라디칼을 함유하는 일반식. (I)의 화합물은 예컨데, 목탄산의 백금 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매 존재하에서의 촉매환원과 같은 공지 니트로-아민 환원방법에 따라 상응 아민 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 예컨데 염산, 브롬산 등과 같은 할로겐산, 황산, 질산, 인산과 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 예컨데 식초산, 프로판산, 2-히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-독소프로판산, 프로판디올산, 부탄디올산, (Z)-2-부렌디올산, (E)-2-부텐디올산, 2-히드록기부탄디올산, 2,3-디히드록시부탄디올산, 2-히드록시-1,2,3-프로판-트리카르복시산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸-벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 그 유사산과 같은 유기산 등의 적합한 산으로 처리하여 치료적 활성 비독성산 부가염형으로 전환시킬 수 있다. 반대로 이 염형은 알칼리로 처리하여 유기염기형으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 그 구조에 가지고 있다는 것은, 즉 X 라디칼을 가진 피페라진 탄소원자를 갖고 있는 일반식 (I)으로 보아 명백하다.
키랄 중심은 R-과 S-배열로 표시할 수 있으며, 이 R-및 S-기호는 1966년 발행 R.S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511에 기재된 규칙과 일치한다. 결론적으로, 일반식 (I)의 화합물은 두개의 상이한 대장체형으로 존재하며, 예컨데 이 대장체 혼합물을 광학적 활성산으로 산부가염형으로 전환시키고 선별 결정화 방법으로 이 부분입체 이 성질체 염을 분리하고 또 알칼리 처리하여 순수 대장체를 단리시킴으로서 서로가 분리될 수 있다.
R1이 수소가 아닌 경우 및 또는 라디칼 R과 CmH2m하나 또는 그 이상의 추가 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이들의 각개 키랄 중심은 R-과 S-배열로 표시할 수 있으며, 또 일반식(I)의 화합물은 선별결정화방법과 역류분배 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피 기술 및 그 유사기술 등의 크로마토그래피 분리 방법과 같은 물리적분리법에 의해 서로 분리시킬 수 있는 서로 상이한 부분 입체 이성질 체형을 갖게 된다.
R1이 수소가 아닌 경우에는 치환기 X 및 R1은 서로에 대하여 시스-관계 또는 트란스-관계로 피페라진 고리에 부착될 수 있으며, 또 일반식 (I)의 화합물은 각각 "시스" "트란스"의 기호로 표시된다.
R이 Alk가 저급알켈디일인 라디칼(b)일 일반식 (I)의 화합물은 기호 "E" 및 "Z"로 특정지을 수 있으며, 전술한 E-및 Z-기호는 1970년 발행, J. Org. Chem., 제 35권, 제 2849면 내지 제 2868면에 기재한 의미를 갖는다.
순수한 입체화학적 이성질체형은 반응이 입체특징적 또는 고도의 입체선택적으로 진행된다는 조건하에서 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체형으로부터 유도될 수 있다. 대개의 화합물과 출발물질에서는 입체화학적 배열이 실험적으로 결정될 수 없다. 이 같은 경우에 실제적인 입체화학적 배열에 관한 부가적 설명에 없이 처음에 단리된 입체화학적 이성질체를 "A"로 명명하고, 또 두번째 것을 "B"로 명명하는 것이 진행되어 있다.
일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체형은 자연히 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 사료된다. 전술한 여러 제조법에서 사용되는 다수의 중간체와 출발물질은 공지의 화합물이고, 다른 화합물들은 유사한 화합물을 제조하는 공지의 방법에 의거하여 제조될 수 있으며, 또 이들 중의 어떤 것의 합성 방법은 다음에 표시하였다.
피페라진 고리의 2-위치에 X 라디칼을 가지고 있는 일반식 (II)의 중간체 (II-a), 피페라진 고리의 3-위치에 X라디칼을 갖고 있는 일반식 (II)의 중간체 (II-b), 이차 아민 기능의 α-위치에 X 라디칼을 갖고 있는 일반식 (IV)의 중간체(IV-a)와 그리고 이차 아민 기능의 β-위치에 X 라디칼을 갖고 있는 일반식 (IV)의 중간체 (IV-b)는 P1과 P2가 각각 보호기를 표시하는 도표 2에 표시된 바와 같은 일반식 (XVIII)의 적당히 치환된 피페라진으로부터 유도될 수 있다.
Figure kpo00010
일반식 (II-a) 및 (IV-b)의 중간체들은 도표 2에 표시된 바와같이 (II)와 (III)으로부터 출발하여서 (I)을 제조하는 전술한 제법에서 행한 공지의 N-알킬화 반응에 따라 일반식 (XVIII)의 화합물을 L이 각각 R 및 L1인 일반식 LW의 시약과 반응시키고, 또 수득된 (XIX)의 보호기 P1을 공지의 방법으로 제거함으로서 (XVIII)로 부터 유도할 수 있다.
일반식 (II-b)와 (IV-a)의 중간체들은,
가) 이차 아민 기능을 P2라디칼로 보호하고,
나) 이같이 하여 수득한 (XX)의 보호기 P1을 제거하며,
다) (II)와 (III)과의 반응에서 이미 설명한 공지의 N-알킬화 방법에 따라 이같이 생성된 (XXI)을 L이 각각 L1및 R인 일반식 LW의 시약과 반응시키고, 또
라) 이같이 하여 얻은 (XXII)의 보호기 P2를 공지의 방법으로 제거하여서 일반식 (XVIII)으로부터 유도할 수 있다.
적합한 보호기의 예로는 임의로 치환된 페닐메틸 라디칼, 임의로 치환한 저급알칼카르보닐 또는 아릴카르보닐 라디칼 등속을 들수 있다. 반응공정 (XX) → (XXI)에서 보는 바와같이 보호기 P1및 P2는 P2에 아무 영향없이 제거될 수 있는 P1을 선택해야 한다. 적합한 보호기들의 예로는 P2라디칼로는 페닐메틸기 등속의 가수소 분해기와 P1라디칼로는 트리플루오로아세틸기 등속의 가수분해기를 들수 있다.
[도표 2]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
도표 2에서 출발물질로 사용된 피레라진 (XVIII)은 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨데 P이 페닐메틸 라디칼인 피페라진 (XVIII), 즉 (XVIII-a)는 도표 3에 표시한 것과 같이 적당히 치환한 피페라진(XXIV)을 전술한 공지의 N-알킬화 방법으로 시약 (XVII)과 반응시키거나 또는 적당히 치환한 피페라진(XXIV)을 벤즈알데히드와 예컨데 목탄상의 백금과 같은 적합한 촉매 존재하의 기류하의 적합한 반응 비활성 용매중에서 반응물을 같이 교반 및 가열시키는 공지의 환원성 아미노화 반응 방법으로 반응시 제조할 수 있다. 출발 피페라진(XXV)은 공지된 촉매 가수소화 반응 방법에 따라 상승 피라진(XXV)으로부터 제조하거나 또는 (X)와 (XI) 또는 (XII)와 (XIII)을 출발 물질로 하는 (I)의 제법에서 이미 설명한 동일 방법에 따라 순차로 (XXVII)을 (XXVIII)와 또는 (XXVIX)를 (XXX)와 반응시켜서 제조되는 상응 디 (페닐메틸) 피페라진 (XXVI)을 가수소 분해반응 시켜서 제조할 수 있다.
도표 3에서 (XXVII) 또는 (XXVIII)중의, 또 (XXIX) 또는 (XXX)중의 1,2-에탄디일 라디칼은 R1의 정의를 갖는 라디칼로 치환된다.
[도표 3]
Figure kpo00013
Z는 O 또는 NR7이고, 전술한 R7이 수소 또는 저급알킬이며, P는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1인데, Z가 NR7인 때에는 p와 q의 합계는 1이며, 또 q가 1인 조건하에서 X가 일반식 -(CH2)p-(CO)q-ZH의 기인 일반식 (II-b) 및 (IV-a)의 중간체 즉, 일반식 (II-b-1), (IV-a-1)로 각각 표시되는 화합물은,
가) (XXXI)와 R8과 R9들이 각각 상호 독립적이며, 수소 또는 저급알킬인 카르보닐 유도체(XXXII)를 메톡시에탄올 및 유사물등의 적합한 반응 비활성용매 중에서 필요하다면 적합한 염기 존재하에서 교반하고 필요한 경우에는 가열하고 ;
나) 이 같이 하여 얻어진 (XXXIII)을 (II)와 (III)을 출발물질로 하는 (I)의 제조법에서 이미 설명한 공지의 N-알킬화 방법에 따라 L이 L1또는 R인 일반식 LW의 시약과 반응시키고 ;
다) 이 같이 해서 얻어진 (XXXIV)을 산성 수성매 질중에서 가수 분해하여서 피페라진 (XXXI)으로부터 출발하여 또한 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
일반식 (III)의 중간체들은 미국특허 제 3,714,156호에 기재한 방법들과 동일한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일반식 (III)에서 출발한 일반식 (VI), (VIII), (X), (XII), (XIV) 및 (XVI)의 중간체들의 제조는 도표 4에 도시하였다.
일반식 (XIV), (VI), (VIII) 및 (XVI)의 중간체들은 (II) 및 (III)을 출발물질로 하는
Figure kpo00015
의 제법에서 전술한 공지의 N-알킬화 방법에 따라 (III)과 (XXXV),(XXXVIII),(XXXIX) 및 NH3와 각각 반응시켜서 (III)으로부터 유도할 수 있다. 일반식 (VI) 및 (VIII)의 중간체들 또한 (XIV)과 일반식(XXXVI)와 (XXXVII)의 아민을 N-알킬화 반응시켜서 제조할 수 있다. 일반식 (X)와 (XII)의 중간체들과 그리고 또한 일반식 (VI)와 (VIII)의 중간체들은 (XVI)을 (XL), (XLI), (XLII) 및 (XLIII)과 각각 N-알킬화 반응시켜서 제조할 수 있다. 도표 4에서 (XL), (X), (XLI) 및/또는 (XII)의 1,2-에탄디일 라디칼은 R1은 정의를 갖는 라디칼로 치환될 수도 있다.
[도표 4]
Figure kpo00016
일반식 (V)의 중간체들은 적절한 할로겐화산 (XLIV)을 아닐린(LX)과 N-알킬화 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식 (XV)와 (XVII)의 중간체들은 공지의 N-알킬화 방법으로 (V)을 순차로 암모니아 또는 아민 (XLV)과 반응시켜서 (V)로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
도표 1에서 설명한 기능기 전환반응은 그 구조에 있어서 라다칼 X를 갖는 모든 중간체에 대해서도 또한 행할 수 있다.
척추동물에 정맥 또는 경구로 투여하면 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적 허용 산부가염 및 이의 입체화학적 이성질체형은 관상정맥동형액의 산소분압(PO2)을 증대시킨다. 이 PO2의 증가는 The Journal of Pharmacology and Experinental Theerapeutics, 152, (2), 265-274 (1966)에 가재되어 있는 마취시킨 개의 관상정맥동 PO2시험으로 얻은 실험 데이터에 의해서 입증된다.
마취시킨 개의 관상정맥동
심장 카데터를 마취시킨 개의 관상동에 넣었다. 그리고 정맥관상형액의 산소분압(mmHg의 PO2)을 상혈류 크벳에 수용된 Gleichmann-L
Figure kpo00018
bbers 변이 클라아크 전극을 사용 측정하였다. 측정 PO2치는 광점검류계의 보정 스케일(Scale)로 해독되었다. 대동맥, 혈압, 호흡률 및 심전도를 전실험에 걸쳐 기록하였다. 실험동물들은 자연 호흡을 행하였다. 통상적으로 30분의 조정기간후에 안정상태를 얻었다.
이 시점에서 활성 화합물의 일정용량을 느린 정맥주사로 투여하였다. 10분 이상의 새로운 안정상태가 종료하는 각 시점에서 다른 활성 화합물의 정맥투여량을 계속해서 주사하였다.
제1표 및 제2표는 관상동맥내의 PO2가 대조치(컬럼 1)와 비교해서 100% 증가된 최저유효 정맥투여량(mg/kg 체중)과 전술한 최저유효 투여량에 의한 지속시간 (컬럼 2)을 표시한다.
제1표와 제2표에 표시한 제이터들은 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제 1 표]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[제 2 표]
Figure kpo00022
Figure kpo00023
일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적 허용 산부가염 및 입체화학적 이성질체형을 정맥 또는 경구로 투여하였더니 또한 개의 심장의 완전한 정상체온의 국소성 빈혈발생에 대항하는 보호작용을 나타냈다. 이 같은 보호작용을 증명하는 이 시험은 Royal Society of Medicine International Congress and Symposium Series No.29, p.89-95 (1980)의 "Myocardial Protection and Exercise Tolerance : the Role of Lidofla. ine, a New Anti-anginal Agent에 수록되어 있다.
개의 정상체온의 심근 국소성 빈혈에 대한 보호
실험을 9kg 내지 15kg 체중의 마취시킨 성장 엽견들로 시험하였다. 전신혈압을 JF Millar 압력계를 사용하여 좌측 넓적다리 동맥을 통해 측정하였다. Swann-Ganz 열희석 카테터를 우측 넓적다리 정맥을 통해시 삽입하여 폐동맥에 넣어서 열희석에 의한 심박출량과 근위강을 통한 중추신경 압력을 측정하였다. 상온에서 식염주사를 용이하게 하기 위해서 다른 넓적다리 정맥에 삽관하였다. 우측 넓적다리 동맥에 삽관하고 심장폐성 바이패스의 동맥선에 연결하였다. 심장은 우측흉부 절개로 노출시켜서 위심장 크래들(Cradle)내에 걸었다. 우측 위새강은 심장폐기계의 정맥선 연결을 위하여 삽관되었다. 좌측심실 압력을 폐정맥을 통해서 JF Millar 팁압력계의 삽입후에 측정하였다. 심장폐성 바이패스를 위해서 두개의 폐색로울러펌프, 기포산소화기 및 열교환기들을 사용하였다. 심장폐기계는 공여체에서 얻은 신선한 응고 방지된 2000ml의 혈액으로 채웠다. 순차적 혈액샘플들을 PO2, PCO2및 pH를 감시하기 위해서 실험동안에 채취하였다. 좌측심실을 국소성 빈혈저지 및 그후의 30분의 재관류기간에 걸쳐서 관상 바이패스의 출발부를 선단배관으로 출구를 만들었다.
실험 설계 :
가) 정맥경로의 투약
활성 화합물의 정맥투여후 약 25분만에 동물을 60분간 상행 대동맥을 클램핑하여 37℃에서 전체 심장폐성 바이패스시켰다. 완전한 국소성 빈혈의 시초에 활성량의 화합물을 전체 혈액함량에 첨가하였다. 완전 국소성 빈혈의 전기간중에 심근온도를 37℃의항온으로 유지시켰다. 심장이 비어있고 정지하고 있는 동안에 관상동맥을 30분간 재관류시켰다. 재관류 10분후에 심장을 세동제거(細動除去)하였다. 재관류 기간의 종료시에 개를 심장폐성 바이패스로 부터 이유시켜서 기능매개를 실험 종료시까지 기록하였다. 제3표의 컬럼 1은 개가 60분의 완전 국소성 빈혈후에 자기의 정상기능을 되찾게 되는 최소 정맥투여량(mg/kg 체중)을 보인다. 그런데 칼럼 2는 전체 혈액함량에 첨가되는 전체 화합물량을 보인다.
나) 경구투여
실험 방법은 활성 화합물을 경구투여하고 또 정맥투여도 하지 않고도 또 전체 혈액함량에 첨가하지도 않았다는 점 이외에는 정맥경로 의투여에서 설명한 것과 동일하였다.
제3표의 컬럼 3은 개의 심장이 60분의 완전 국소성 빈혈후에 자기의 정상기능을 되찾게 되는 화합물의 최소 유효 경구투여량을 보이고 있다.
제3표에 표시된 데이터들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제 3 표]
Figure kpo00024
이들의 약리적 작용으로 볼 때, 일반식 (I)의 화합물이 심장의 근육조직의 혈액관류를 개량하고 또한 국소성 빈혈, 산소결핍증 또는 저산소증의 다소간의 단시간 발생으로 야기되는 심기되는 심근상해를 부분적으로 또는 완전히 보호하는데 유용한 것이며, 또 이같은 견지에서 본 발명의 화합물은 이를 정맥이나 경구로 투여해서 협심증으로 고통을 받고 있는 환자 및 심근경색증의 전후단계의 사전 또는 사후 환자들의 치료나 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 투약목적에 따라서 각종 약제형으로 제제될 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서는 유효성분으로 염기나 산부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 투약에 소요되는 제제형에 따라서 광범위한 각종 형태를 가질 수 있는 약제 허용 담체와 혼합해서 제조한다.
이 약제조성물은 호적하게는 경구, 직장 또는 비경구 주사용으로 적합한 단일투여 형태가 바람직하다.
예컨데, 경구투여 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 현탁액, 시럽, 엑기스 및 액제와 같은 경구액제 제조의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등속의 통상적인 약제 매질이 사용되거나 또는 분말, 환제, 캡슈울 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 카오린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 유사체와 같은 고체담체들이 사용될 수 있다. 투여의 용이성으로 보아 정제와 캡슈울이 가장 유리한 경구투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체약제 담체들이 흔히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 예컨데, 용해성을 증진시키는 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 살균수가 대부분을 구성한다.
주사제는 예를 들어 담체가 식염 용액, 글루코오스 용액 또는 식염과 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되게 제조할 수 있다. 또한 주사현탁액은 적당한 액체담체들, 현탁제 및 그 유사체를 사용하여 제조할 수 있다. 상응 염기형에 대한 수용해성 증대로 인해서 (I)의 산부가염들은 수용액 조성물의 제조에 있어서 훨씬 더 적합하다.
전술한 약제조성물은 투약의 용이성과 또한 투약의 균일성을 위하여 투여단위 형태로 제조하는 것이 특히 유리하다.
여기에서의 명세서와 특허청구의 범위에 사용되는 투여단위 형태는 단위 투약량으로서 적합한 물리적 구분단위로서, 이 각 단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요로 하는 치료효과를 발현하도록 사전 계산된 양의 활성성분을 함유하고 있다.
이같은 투여단위 형태의 예로는 정제(홈을 새긴 또는 피복된 정제를 포함한다), 캡슈울, 환제, 포장분말, 오블라이트, 주사용액 또는 현탁액, 차숟가락량, 테이블스푼량 등속과 이것들의 배수량을 들 수 있다.
다음의 제제들은 본 발명과 관련된 환자들에 전신 투여하는데 적합한 투여단위 형태의 전형적인 약제조성물을 예로 든 것이다.
경구점적제 :
다음의 제제는 유효성분으로서, ml당 5mg의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진 아세트아미드를 함유한 10l의 경구점적용액을 제공한다.
A.I. ……………50g
2-히드록시프로판산 ……………2.5ml
메틸 4-히드록시벤조산 ……………18g
프로필 4-히드록시벤조산 ……………2g
피로겐 유리수 q.s. ad ……………10l
메틸 및 프로필 4-히드록시벤조산을 약 5l의 비등피로겐-유리수에서 용해하였다. 약 50℃로 냉각한 후에 교반하면서 2-히드록시프로판산을 그리고 그 후에 A.I.를 첨가하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고 또 피로겐-유리수 첨가량을 보충하였다. 이 용액을 여과(U.S.P. XVIII p.811)하여 멸균시키고 또 멸균용기에 넣었다.
주사액 :
전술한 경구점적용액을 주사액으로 사용할 수도 있다.
캡슈울 :
10,000개 경질 젤라틴 캡슈울을 각 캡슈울이 유효성분(A.I.)으로서 25mg의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진 아세트아미드를 함유하게 다음의 조성물로 조제하였다.
A.I. …………… 200g
락토오스 ……………1000g
녹말 …………… 300g
활석 …………… 300g
스테아린산칼슘 …………… 10g
활성 및 보충성분의 균일 혼합물을 조제하고 두 부분으로 구성된 경질 젤라틴 캡슈울에 넣었다.
정제 :
5000개의 압축정제를 각 정제가 유효성분(A.I.)으로서 25mg의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진 아세트아미드를 함유하게 다음의 조성물로 조제하였다.
A.I. …………… 200g
녹말 …………… 150g
이염기성 가수인산칼슘 …………… 650g
스테아린산칼슘 …………… 35g
미세분말의 성분을 잘 혼합하고 10% 녹말풀로 제립하여 미립자를 건조하고 또 정제가 되게 압축하였다.
경구현탁액 :
다음의 제제로 차숟가락(5ml)당 유효성분으로서 15mg의 3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진 아세트아미드를 함유한 5ℓ의 경구현탁액을 제조한다.
A.I. ................ 15.0g
자당 ................ 300.0g
디옥릴술포숙시산나트륨 ................ 0.5g
벤토나이트 ................ 22.5g
메틸파라벤 ................ 7.5g
프로필파라벤 ................ 1.5g
향거품 A.F. 유제 ................ 0.15g
프로필렌글리콜 .................. 52.0g
FD & C 황색 #5 .................. 0.1g
시클람산나트륨 ................... 50.0g
용성 사카린 .................... 5.0g
오렌지 향 ..................... 7.5g
여과정제수 q.s., ad. ..................... 5
파라벤류를 프로필렌글리콜에서 용해하고 또 이용액을 시클람산나트륨과 용성 사카린과 가용성 자당을 1/2 정제수에 용해한 용액에 첨가하였다. 벤토나이트를 더운 물(약 85℃)에 현탁시킨 후 60분간 교반하고 또 이 벤토나이트 용액을 전술한 용액에 첨가하였다.
술포숙신산염을 약간의 물에서 용해하고 이 용액으로 A.I.를 현탁시켰다. 향거품 A.F. 유제를 최소량의 물로 화장수 농도가 되도록 희석해서 첨가하고, 잘 혼합하였다.
이 A.I. 현탁액을 전술한 혼합물에 첨가하고 또 잘 혼합하였다. 이어서 소량의 물로 용해한 FD & C 황색 #5를 첨가하고 오렌지 조미료를 첨가하였으며, 또 여과정제수 잔유량을 첨가하였다.
이같이 제조한 전체 용액을 균질 혼합물이 되게 교반하였다.
이 혼합물을 콜로이드밀을 통과시켜서 적합한 용기에 넣었다. 목적화합물의 약제활성으로 보아서, 유효량의 일반식(I)의 화합물, 이의 약제 허용 산부가염 또는 이의 입체화학적 이성질체형을 약제담체와 혼합하여 전신투여함으로서 본 발명이 심장의 근육조직의 혈액관류를 향상시키고 또 국소성 빈혈증, 산소결핍증 및 저산소증의 다소간의 발생으로 야기되는 심근상해로부터 심장을 보호할 수 있는 방법을 제공할 수 있음이 분명해졌다. 다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 그 권리범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 달리 설명하지 않는 한은 이 실시예들의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
가. 중간체 제제
[실시예 I.]
20부의 2-클로로에탄올, 3부의 황산 및 16부의 벤젠 혼합물을 물중량으로 가열하였다. 이어서 35부의 4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠메탄올을 32부의 벤젠에서 용해하여 적가하였다. 이 전체 혼합물을 교반하고 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각한 후에 물에 주입하였다.
벤젠층은 분리하여 염화칼슘으로 건조하여 증발시켰다. 잔유물을 진공에서 증류하여 35부의 1,1'-[(2-클로로에톡시)메틸렌]비스[4-플루오로벤젠]을 얻었다 ;
비점 1.5mm 압력에서 164-166℃; n20 D: 1.5462; d20 20: 1.2290, (중간체 1).
[실시예 II]
11.7부의 (5-플루오로-2-히드록시페닐)(4-플루오로페닐)메탄온과 45부의 N,N-디메틸포름아미드 교반혼합물을 약5℃(얼음중탕)로 냉각하면서 질소 거품을 통해 주었다.
이어서 2.4부의 50% 수소화나트륨 분산액을 적가하였다. 거품이 강력하게 일어났다. 적가 종료후 5℃로 계속 냉각하면서 23.6부의 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가하였다.
이 전체 혼합물을 40℃가 되게 가열하고 또 이 온도에서의 교반을 1시간 계속하였다. 5℃로 냉각한 후에 반응혼합물을 400부의 물에 주입하고 그 생성물을 180부의 벤젠으로 두 번 추출하였다. 추출물은 건조, 여과 후 증발시켰다.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄을 사용해서 실리카겔 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 석유에테르 중에서 분쇄하여 고체화하였다.
0℃ 냉각한 후, 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 10.7부(69%)의 [2-(3-클로로프로폭시)-5-플루오로페닐](4-플루오로페닐)메탄온을 얻었다 : 융점 60℃ (중간체 2).
[실시예 III]
16부의 1-시클로프로필-2,2-디페닐에탄온 및 300부의 염산 혼합물을 교반하고 또 4시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 2,2'-옥시비스프로판으로 추출하였다. 추출물을 물과 탄산수소나트륨 희석액으로 세척한 후 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물로서의 17부의 5-클로로-1,1-디페닐-2-펜탄온을 얻었다 (중간체 3).
[실시예 IV]
21.9부의 4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠메탄아민을 160부의 2-프로판온에 용해시킨 교반용액에 11.66부의 탄산나트륨을 첨가하였다. 이어서 12.43부의 염화2-클로로아세틸을 30℃ 이하의 온도에서(얼음중탕에서의 냉각이 필요하였다)적가하였다.
적가 종료후, 교반을 우선 상온에서 1시간 계속하고 다시 환류하에 2시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후에, 탄산나트륨을 여과 제거하고 또 2-프로판온으로 세척하였다.
그 여과액을 증발시키고 또 장유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 20.6부으 N-[비스(4-플루오로페닐)-메틸]-2-클로로아세트아미드를 얻었다 : 융점 127.6℃ (중간체 4).
[실시예 V]
10.6부의 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드를 68부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 교반용액에 2.1부의 50% 수소화나트륨 분산액을 적가하고 온도를 35℃까지 상승시켰다. 20분간 교반한 후에 전체 용액을 얼음중탕(약 15℃)에서 냉각하고 12.6부의 1-브로모-3-클로로프로판을 급속히 첨가하였다. 우선 교반을 20분간 상온에서 계속하고 이어서 3시간 75℃에서 다시 교반을 계속하였으며, 그리고 나서 상온에서 하룻밤동안 계속하였다.
반응혼합물을 빙수에 주입하고, 또 그 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출물을 물로 세 번 세척하고, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 석유 에테르 중에서 결정화하였다.
그 생성물을 여과하고 또 2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화하여 11.37부(83.2%)의 N-(3-클로로프로필)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드(중간체 5)를 얻었다.
동일한 공정에 따르고, 또4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드를 출발물질로 해서 N-(3-클로로프로필)-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드를 또한 잔유물로 얻었다(중간체 6).
[실시예 VI]
25부의 1,3-이소벤조푸란디온과 108.5부의 플루오로벤젠의 교반혼합물에 50부의 염화알루미늄을 첨가하였다. 첨가 종료 후, 이 전체 용액을 서서히 환류되게 가열하고 1.50시간 환류온도에서 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 파쇄한 얼음과 60부의 농축염산의 혼합물에 주입하였다. 그 생성물을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 혼합한 추출물을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상은 분리하고, 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 냉각하면서 농축염산으로 산성화하였다. 이렇게 한 전체 용액을 상온에서 1시간 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고 벤젠에 용해하였다. 용액을 공비점으로 증류하여 건조하였다. 고체 잔유물을 헥산중에서 교반하였다.
그 생성물을 여과하고 50℃ 진공하에서 건조하고 33.5부(80.7%)의 2-(4-플루오로벤조일)벤조산을 얻었다 : 융점 129.2℃ (중간체 7).
1190부의 1,1'-옥시비스에탄에 일시에 수소화리튬 알루미늄을 첨가하였다. 어어서 875부의 1,1'-옥시비스에탄에 213.7부의 2-(4-플루오로벤조일)벤조산을 가해 제조된 용액을 적가하고 혼합물을 환류온도로 유지하였다.
첨가 종료 후, 우선 30분간 동안 상온에서 교반하고 그리고 2시간 동안 환류하에 교반하고 또 다시 상온에서 하룻밤동안 교반을 계속하다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 또 연속적으로 50부의 물을 적가하였고 50부의 15% 수산화나트륨 용액과 150부의 물을 모두 0℃에서 적가하였다.
이 반응혼합물을 하이플로(Hyflo)로 여과하고, 1,1'-옥시비스에탄으로 충분히 세척하였다. 유기상을 분리하고 수세, 건조하고 여과, 증발시켰다. 잔유물을 벤젠과 헥산의 혼합물로 결정화하여, 170.4부의 α-(4-플루오로페닐)-1,2-벤젠디메탄올을 얻었다. 융점 ±75℃ (중간체 8).
200부의 α-(4-플루오로페닐)-1,2-벤젠디메탄올과 2295부의 60% 인산 혼합물을 100℃에서 3시간 교반하였다. 교반을 상온에서 하룻밤동안 계속하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 그 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 두 번 추출하였다. 혼합 추출액을 수세하고 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하여 다시 수세하고, 건조, 여과 증발시켰다.
잔유물을 증류하여 57부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 얻었다. 융점 : 0.2mm압력에서 108℃ (중간체 9).
[실시예 VII]
암모니아의 1080부 양의 교반 냉각한 (2-프로판/CO2-중량)에 1부의 염화철(III)을 첨가하고, 이어서 질소 기류하에서 7.7부의 나트륨을 분할적으로 첨가하였다. 20분간 교반 후에 냉각하면서 105부의 1,1'-옥시비스에탄 64.5부의ㅣ 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이어서 37부의 1,1'-옥시비스에탄에 75부의 2-(3-브로모프톡시)테트라히드로-2H-피란을 용해시킨 용액을 적가하였다. 적가 종료후에 질소 기류하의 2-프로파논/CO2중탕에서 2시간동안 교반을 계속하였다. 냉각하지 않은 상태에서 질소만 제거하고 490부의 1,1'-옥시비스에탄을 서서히 적가하고 교반을 상온에서 하룻밤 계속하였다. 225부의 포화 염화암모늄 용액을 적가하고 이어서 200부의 물을 첨가하였다.
층들은 분리하고 또한 수성상은 1,1'-옥시비스에탄으로 두 번 추출하였다. 혼합한 유기상들을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 99.5 : 0.5)을 사용해서 실리카겔로 칼람크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 제2분류물을 회수하고 용리액을 증발시켜서 39.6부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]이소벤조푸란을 잔유물을 얻었다(중간체 10).
39.6부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]이소벤조푸란을 9.8부의 0.1M 염산용액과 788부의 에탄올에 용해하고 또 전체 용액을 1시간 교반 환류시켰다. 용매를 증발시키고 또한 잔유물을 메틸벤젠 및 물로 취하였다. 유기상은 분리하고 수세, 건조, 여과. 증발시켰다.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 99 : 1)을 사용해서 실리카겔 칼람크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켜 24.2부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-프로파놀을 잔유물로 얻었다(중간체 11).
8부의 피리딘과 90부의 트리클로로메탄 중에 24.2부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-프로파놀을 첨가한 교반용액에 12.1부의 염화티오닐을 적가하였다. 적가를 종료하면 전체 혼합물을 50℃로 서서히 가열하고 이 온도에서 30시간 동안 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 얼음물에 주입하였다.
유기상을 분리하고, 탄산수소나트륨 용액(10%)으로 세척하여 건조, 증발시켜서 20부의 1-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 잔유물로 얻었다(중간체 12).
[실시예 VIII]
70부의 4-플루오로벤젠 아세토니트릴을 120℃에서 가열하고 83부의 브롬을 적가하여 30분간 교반을 계속하였다.
이 반응혼합물을 85부의 염화알루미늄과 200부의 플루오로벤젠의 교반혼합물을(실온)(발열반응 : 온도는 53℃로 상승)에 적가하였다. 20분간 50℃에서 교반한 후에 반응혼합물을 파쇄얼음과 75부의 염산용액 혼합물에 부었다. 그 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출물을 건조, 증발시켰다.
잔유물을 2-프로판올로 2회 결정화하여 51부의 4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴을 얻었다. 융점 : 63.5℃ (중간체 13).
22.9부의 4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴, 23.6부의 1-브로모-3-클로로프로판 및 0.4부의 염화 N,N,N-트리에틸벤젠-메탄아미늄의 교반 냉각(얼음중탕) 혼합물에 600부의 50% 수산화나트륨 용액을 30℃이하 온도에서 적가하였다. 적가 종료후 교반을 50-60℃에서 3시간 계속하였다. 메틸벤젠과 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 건조, 여과, 증발시켰다.
잔유물을 진공에서 100℃로 30분간 다시 증발시켜서 1-브로모-3-클로로프로판의 최종 흔적들을 제거하여 29부(95%)의 α-(3-클로로프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠 아세토니트릴을 잔유물로 얻었다 (중간체 14).
3부의 α-(3-클로로프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴, 92부의 농축 황산, 50부의 물 및 50부의 아세트산 혼합물을 24시간 교반하고 환류시켰다. 반응혼합물을 약 100부로 농축하고 이 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 석유 에테르에서 현탁시켰다.
그 생성물을 여과하고, 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 1.41부의 3,3-비스(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-2-온을 얻었다. 융점 : 122.4℃(중간체 15).
5.8부의 3,3-비스(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-2-온과 30부의 염산-빙초산 용액의 혼합물을 상온에서 1주간 교반을 하였다. 반응혼합물은 물에 부었다. 그 침전생성물을 여과하고, 2,2'-옥시비스프로판에 용해하였다. 유기상을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 42부의 2,2'-옥시비스프로판과 42부의 석유 에테르의 혼합물에서 끓였다. 그 생성물을 여과하고 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 1.27부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세트산을 얻었다. 융점 : 161℃ (중간체 16).
300부의 트리클로로메탄에 29.5부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α(4-플루오로페닐)벤젠아세트산을 가해준 교반용액에 28.8부의 염화티오닐을 첨가하였다.
그리고 이 전체 용액을 3시간 교반, 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고, 30부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세틸클로라이드를 잔유물로 얻었다(중간체 17).
30부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세틸클로라이드, 9.3부의 에탄올 및 90부의 메틸벤젠 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 에탄올로 취하여 다시 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판으로 취하였다.
전체 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 헥산의 혼합물(50 : 50 용량으로)을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하여 용리액을 증발시켰다.
이리하여 19.6부의 에틸 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세테이트를 잔유물로 얻었다(중간체 18).
[실시예 IX]
50부의 플루오로벤젠과 4.1부의 4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시시클로헥산온의 교반냉각(얼음중탕)혼합물에 11부의 염화알루미늄을 적가하였다.
적가 종료후 교반을 냉각을 하며 2시간 계속하였다. 반응혼합물과 파쇄얼음과 염산용액에 부어서 분해시킨다. 그 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출물을 중화될 때까지 수세하고, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로서 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 이리하여 4.3부(75.9%)의 4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-시클로헥산온을 잔유물로 얻었다(중간체 19)
[실시예 X]
10부의 비스(플루오로페닐)메탄올, 22.1부의 3-클로로-1,2-프로판디올, 0.2부의 수소화 4-메틸벤젠술폰산 및 90부의 메틸벤젠의 혼합물을 물분리기를 사용하여 23시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 알칼리성 물에 주입하였다. 교반이 끝나면 층은 분리하였다. 유기상은 알칼리성물로 세척하고 건조, 여과 증발시켰다.
이리하여 14부(100%)의 2,2-비스(4-플루오로페닐)-4-클로로메틸-1,3-디옥소레인을 잔유물로 얻었다(중간체 20).
[실시예 XI]
880부의 아세토니트릴에 112부의 2,3-디브로모부탄아미드를 첨가한 교반 현탁액에 91부의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 그 여과액에 112부의 N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민과 45.5부의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하고 교반을 상온에서 2.50시간 동안 계속하였다.
전체를 다시 환류온도에서 36시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각, 여과하였다. 그 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 675부의 메틸벤젠 중에서 가열하였다. 이 혼합물을 여과하였고 또 여과액을 증발시켰다.
유상 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 (95 : 5 용량으로)사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분유물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시켜 11부의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진 아세트아미드를 얻었다.
융점 113.8℃ (중간체 21).
[실시예 XII]
55.2부의 메틸 2-피라진카르복실레이트, 48.9부의 2-아미노에탄올 및 360부의 아세트산에틸의 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 방치하였다. 침전생성물을 여과하였고, 아세트산에틸로 세척하고 건조하여 54.5부(80%)의 N-(2-히드록시에틸)-2-피라진카르복스아미드를 얻었다. 융점 125℃ (중간체 22).
[실시에 XIII]
53.7부의 N-(2-히드록시에틸)-2-피라진카르복스아미드, 20부의 산화칼슘 및 500부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 5부의 목탄상의 10% 백금 촉매로 상온 상압에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과하고, 그 여과액을 증발하여 55.4부(100%)의 N-(2-히드록시에틸)-2-피페라진카르복스아미드를 잔유물로 얻었다(중간체 23).
동일한 수소화 방법으로 또한 N-디메틸-2-피페라진카르복스아미드(중간체 24)를 유상 잔유물로, 그리고 N-메틸-2-피페라진카르복스아미드(중간체 25)를 잔유물로 N-(1-메틸에틸)-2-피페라진카르복스아미드를 잔유물로(중간체 26); 그리고 트란스-3-메틸-2-피페라진카르복스아미드(중간체 27), 융점 165℃들을 얻었다.
[실시예 XIV]
60.5부의 α-메틸-1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올 및 180부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 29.8부의 50% 수소화나트륨 분산액을 35℃ 이하 온도의 질소 기류하에서 적가하였다. 이 혼합물을 냉각하고 도 상온에서 3시간 교반하였다.
10℃로 냉각한 후에 9.4부의 요오드메탄올 약 20℃에서 적가하고 적가 종료후 교반을 상온에서 계속하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 또한 그 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 2회 추출하였다. 혼합 추출물을 수세하고, 건조, 여과, 증발시켜서 45.2부(71.5%)의 2-(1-메톡시에틸)-1,4-비스(페닐메틸)피페라진 잔유물로 얻었다.
알킬화제로 요오드메탄과 브로모에탄을 각각 사용하고 또 동일한 제법에 따라 2-(메톡시메틸)-1,4-비스(페닐메틸)피페라진(중간체 29)을 잔유물로, 그리고 2-(에톡시메틸)-1,4-비스(페닐메틸)피페라진을 잔유물로 제조하였다.
[실시에 XV]
117부의 2-(메톡시메틸)-1,4-비스(페닐메틸)피페라진 및 400부의 메탄올의 혼합물을 상압 상온하에서 5부의 목탄상의 10% 팔라듐촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매는 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.
잔유물을 증류하여 38.6부(78.8%)의 2-(메톡시메틸)피페라진을 얻었다. 비점 : 75-80℃ (중간체 31)
동일한 수소화 방법으로 또한 2-(에톡시메틸)피페라진을 중간체32 잔유물로, 그리고-메틸-2-피페라진메탄올(중간체 33); 2-피페라진아세트아미드 : 융점 152℃ (중간체 34); 및 잔유물로서 2-(1-메톡시에틸)피페라진(중간체 35)을 얻었다.
[실시예 XVI]
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 용액 1부에 2.2부의 벤즈알데히드와 2.6부의 2-피페라진카르복스아미드 및 120부의 메탄올을 첨가하였다. 전체 용액을 상압, 상온하에서 2부의 목탄상의 5% 백금 촉매로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 고체 잔유물을 64부의 아세토니트릴중에서 끓였다. 혼합물을 여과하고 그 여과액을 상온에서 결정화하였다.
그 생성물을 여과, 건조하여 2.4부(55%)의 4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드를 얻었다(중간체 36). 융점 168.3℃
동일한 환원성 아미노화 방법에 따라 또한,
4-(페닐메틸)-2-피페라진메탄올 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2), 융점 189.8℃(중간체 37) ;
잔유물로서 3-(메톡시메틸)-1-(페닐메틸)피페라진 (중간체 38);
잔유물로서 N,N-디메틸-4-(페닐메틸)피페라진카르복스아미드 (중간체 39);
잔유물로서 3-(에톡시메틸)-1-(페닐메틸)피페라진 (중간체 40);
α-메틸-4-(페닐메틸)-2-피페라진메탄올, 융점 100.3℃ (중간체 41);
4-(페닐메틸)-2-피페라진아세트아미드, 융점 110.1℃ (중간체 42);
잔유물로서 (A)-3-(1-메톡시에틸)-1-(페닐메틸)피페라진 (중간체 43);
잔유물로서 (B)-3-(1-메톡시에틸)-1-(페닐메틸)피페라진 (중간체 44); 및
잔유물로서 에틸 4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복시레아트(중간체 45)을 얻었다.
[실시예 XVII]
13.2부의 4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드, 18.5부의 1,1'-(4-클로로부틸리덴)비스[4-플루오로벤젠], 14.8부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물분리기를 사용해서 72시간 교반하고 환류시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고, 여과하여 그 여과액을 증발시켰다. 유상잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(97 : 3 용량으로) 혼합물을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하였다.
그 생성물을 여과, 건조하여 17.7부(63.6%)의1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드를 얻었다. 융점 79.2℃ (중간체 46).
동일한 N-알킬화 방법에 따라 또한,
1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(페닐메틸)-2-피페라진메탄올 에탄디오에이트(1 : 2), 융점 158.4℃ (중간체 47);
에틸 4-(디페닐)메틸-2-피페라진카르복실레이트, 융점 95.1℃ (중간체 48);
4-(3-페닐-2-프로페닐)-2-피페라진카르복스아미드, 융점 149.6℃ (중간체 49);
잔유물로서 1-[[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N,N-디메틸-4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드 (중간체 50);
잔유물로서 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-(메톡시메틸)-4-(페닐메틸)피페라진 (중간체 51); 및
잔유물로서 에틸 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복 실레이트(중간체 52)들을 얻었다.
[실시예 XVIII]
14.8부의 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(페닐메틸)-2-피페라진카르복스아미드 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압, 상온하에 2부의 목탄상의 10% 팔라듐 촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(85 : 15 용량으로)을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
정제 분류물을 회수하고 용리액은 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 7.9부(664%)의 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-피페라진카르복스아미드(중간체 53)을 얻었다. 융점 113.6℃
상응 페닐메틸 유도체를 출발물질로 사용하고 또 동일한 수소화 방법을 사용해서 또한,
1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-피페라진메탄올 (중간체 54);
유상 잔유물로서 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N,N-디메틸-2-피페라진카르복스아미드 (중간체 55);
잔유물로서 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-(메톡시메틸)피페라진(중간체 56); 및
잔유물로서 에틸 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-피페라진카르복실레이트(중간체 57)을 얻었다.
[실시예 XIX]
150부의 트리클로로메탄에 7.8부의 3-(메톡시메틸)-1-(페닐메틸)피페라진을 첨가한 교반냉각(10℃)용액에 10분 동안에 8.4부의 무수트리플루오로 아세트산을 적가하였다. 발열반응으로 온도는 25℃로 상승(얼음물로 냉각)하며, 반응이 종료하면 교반을 상온에서 3시간 계속하였다.
반응혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 암모니아로 포화한 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 용리액으로 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 첫째 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다.
이리하여 9.2부(83%)의 2-(메톡시메틸)-4-(페닐메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페라진(중간체 58)을 잔유물로 얻었다.
9.2부의 2-(메톡시메틸)-4-(페닐메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페라진과 120부의 메탄올 혼합물을 상압, 상온하에서 2부의 목탄상 10% 팔라듐 촉매로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켜서 6.05부(92%)의 2-(메톡시메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페라진(중간체 59)을 잔유물로 얻었다.
6.05부의 2-(메톡시메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페라진, 5.25부의 N,N-디에틸에틴아민 및 36부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 11부의 1,1'-(4-요오드부틸리덴)비스 [4-플루오로벤젠]을 첨가하였다. 교반을 75℃에서 4시간 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 400부의 물에 주입하였다. 그 생성물을 140부의 1,1'-옥시비스에탄으로 두 번 추출하였다. 혼합 추출물을 건조, 여과, 증발시켰다.
이리하여 11.5부(94%)의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-(메톡시메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페라진(중간체 60)을 잔유물로 얻었다.
11.5부의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-(메톡시메틸)-1-(트리플루오로아세틸)피페라진과 60부의 6N 염산용액의 혼합물을 하룻밤동안 교반 환류시켰다.
반응혼합물을 냉각하고 70부의 1,1'-옥시비스에탄으로 세척하였다. 산성 수성상은 수산화암모늄으로 알칼리화하였다. 그 생성물을 70부의 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하였다. 혼합 추출물을 건조, 여과, 증발시켰다.
이리하여 6.7부(72%)의 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-(메톡시메틸)피페라진(중간체 61)을 잔유물로 얻었다.
[실시예 XX]
50부의 아세트산에 11.7부의 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 첨가한 교반냉각(약 10℃)용액에 20℃ 이하의 온도에서 7.7부의 염화클로로아세틸을 적가하였다.
30분간 교반 후에 62부의 물에 24.8부의 아세트산 나트륨을 첨가한 용액을 적가하였다(발열반응). 적가 종료 후 교반을 상온에서 30분간 계속하였다.
그 침전생성물을 여과하고 대량의 물로 세척하고 건조하여 15.5부(93.3%)의 2-클로로-N-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드(중간체 62)를 얻었다. 융점 : 94.7℃
유사한 방법으로 또한,
3-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)프로판아미드(중간체 63), 융점 143℃
2-클로로-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드(중간체 64), 융점 110.1℃; 및
2-클로로-N-(5-클로로-2-메틸페닐)아세트아미드(중간체 65), 융점 138.5℃를 얻었다.
[실시예 XXI]
49.2부의 2-메톡시-5-메틸벤젠아민과 270부의 메틸벤젠의 교반용액에 10-20℃로 냉각(얼음중탕)하면서 22.5부의 염화 2-클로로아세틸을 적가하였다. 적가 종료후, 교반을 상온에서 1.50시간 계속하였다. 200부의 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수세, 건조, 여과, 증발시켰다.
유상 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하였다. 그 생성물을 여과, 건조하여 28.2부(66%)의 2-클로로-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)아세트아미드(중간체 66)을 얻었다. 융점 : 83.9℃
유사한 방법으로 또한,
2-클로로-N-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)아세트아미드 (중간체 67);
N-(4-아세틸-2,6-디클로로-2-클로로)아세트아미드 (중간체 68); 및
2-클로로-N-(5-클로로-2-페닐메톡시-4-니트로페닐)아세트아미드 (중간체 69), 융점 130.9℃들을 얻었다.
[실시예 XXII]
40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 첨가한 용액 1부에 15부의 2-클로로-N-(2-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드와 400부의 메탄올을 첨가하였다. 이 전체 용액을 2부의 목탄상의 5% 팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.
고체잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 : 5 용량으로)을 사용해서 실리카겔 칼람크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다.
그 생성물을 여과, 건조하여 12부(92%)의 N-(4-아미노-2-메틸페닐)-2-클로로아세트아미드(중간체 70)를 얻었다.
[실시예 XXIII]
36.8부의 농축 황산을 교반하고 0℃로 냉각시켜서 4.2부의 2-클로로-N-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)아세트아미드를 적가하였다. 적가 종료후 교반을 얼음중탕에서 3시간 계속하였다. 반응혼합물을 상온에서 하룻밤 방치하고 얼음물에 부었다. 침전된 생성물을 여과, 수세, 건조하여 아세토니트릴에서 끓였다. 그 생성물을 여과, 건조하여 2.7부의 3,5-디클로로-4-(2-클로로아세틸)아미노]벤즈이미드 (중간체71)를 얻었다. 융점 +260℃
[실시예 XXIV]
12.8부의 N 1 -(2,6-디메틸페닐)-4-(페닐메틸)-1,2-피페라진디아세트아미드와 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10% 팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.
유상 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하여 7.7부(97.5%)의 N 1 -(2,6-디메틸페닐)-1,2-피페라진아세트아미드(중간체 72)를 얻었다. 융점 171.9℃
상응 페닐메틸 유도체를 출발물질로 하고 또 동일한 수소화 방법을 사용해서 또한,
N-(2,5-디메틸페닐)-2-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드(중간체 73), 융점 134.1℃
잔유물로서 2-(아미노카르보닐)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 74);
잔유물로서 에틸 1-[2-[2,6-(디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복실레이트 (중간체 75);
잔유물로서 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 76);
잔유물로서 2-(디메틸아미노카르보닐)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 77);
잔유물로서 (A+B)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(에톡시메틸)-α-메틸-1-피페라진아세트아미드(중간체 78);
잔유물로서 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(에톡시메틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 79);
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(1-히드록시에틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 80), 융점 151.9℃
잔유물로서 (B)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(1-메톡시에틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 81); 및 잔유물로서 (A)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(1-메톡시에틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 82)들을 얻었다.
[실시예 XXV]
16부의 2-메톡시에탄올에 3부의 2-피페라진카르복스아미드를 첨가하여 교반시킨 따뜻한 용액에 51.2부의 2-프로판을 첨가하고 전체 용액을 20시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켰다. 고체 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 2.5부(64%)의 헥사히드로-3,3-디메틸이미다조[1,5-a] 피라진-1(5H)-온(중간체 83)을 얻었다. 융점 174.2℃
유사한 방법으로 또한, 잔유물로서 헥사히드로-2,3,3-트리메틸이미다조 [1,5-a]피라진-1(5H)-온 (중간체 84);
헥사히드로-2-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸이미다조 [1,5-a1 피라진-1(5H)-온 (중간체 85), 융점 95℃;
헥사히드로-3,3-디메틸-2-(1-메틸에틸)이미다조 [1,5-a] 피라진-1(5H)-온 (중간체 86);
헥사히드로-3,3,8-트리메틸이미다조[1,5-a] 피라진-1(2H)-온 (중간체 89); 및
N-(2,6-디클로로페닐)헥사히드로-3-메틸-(2-메틸프로필)-1-옥소이미다조[1,5-a] 피라진-7(8H)-아세트아미드 (중간체 88), 융점 : 227.3℃들을 얻었다.
[실시예 XXVI]
211부의 따뜻한 2-메톡시에탄올에 45부의 2-피페라진메탄올을 첨가한 교반응액에 675부의 2-프로판을 첨가하고 교반을 환류 온도에서 27시간 계속하였다.
반응 혼합물을 1주간 상온을 냉각하였다. 용매를 증발시키고 또 잔유물을 메틸벤젠으로 취하였다. 혼합물을 여과하여 41.4부의 헥사히드로-3, 3-디메틸-
Figure kpo00025
-옥사졸로 [3, 4-a]0피라진 (중간체 89)를 얻었다.
[실시예 XXVII]
169.8부의 1, 1'-(4-클로로부틸리덴)비스 [4-플루오로벤젠), 93.5부의 헥사히드로-3, 3-디메틸이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(5H)-온, 128.3부이ㅡ 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 1200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 8시간 교반하고 환류시켰다.
상온이 되게 하룻밤 냉각한 후에 반응혼합물을 여과하였다. 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄하였다. 그 생성물을 여과 건조하여 108부의 7-[4, 4비스 (4-플루오로페닐)부틸]헥사하드로-3, 3-디메틸이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(5H)-온 (중간체 90)을 얻었다. 융점 : 148.4℃
동일한 N-알킬화 방법을 따르고 동일량의 적합한 출발물질을 사용하여 또한,
7-[4, 4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]헥사히드로-2, 3, 3-트리메틸이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(
Figure kpo00026
)-온 모노히드로클로라이드 (중간체 91) ;
잔유물로서 7-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]헥사히드로-2-(2-히드록시에틸)-3, 3-디메틸이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(5H)-온 (중간체 92) ; 및
잔유물로서 7-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]헥사히드로-3, 3-디메틸-2-(1-메틸에틸)이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(5H)-온 (중간체 93)을 얻었다.
[실시예 XXVII]
30.7부의 1, 1'-(4-요오드부틸리덴)비스[4-플루오로벤젠], 11.5부의 헥사히드로-3, 3-디메틸-1H-옥사졸로 [3, 4-a] 피라진, 14.8부의 탄산나트륨 및 270부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 하룻밤 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔유물을 트리클로로메탄에 용해하였다.
유기상을 수세, 건조하고 여과, 증발하여 34부의 7-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]헥사히드로-3, 3-디메틸-1H-옥사졸로 [3, 4-a] 피라진 (중간체 94)를 잔유물로 얻었다.
[실시예 XXIX]
40부의 7-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-헥사히드로-2-(2-히드록시에틸)-3, 3-디메틸이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(5H)-온, 19부의 10.5N 염산용액 및 400부의 물의 혼합물을 회전증기의 비등수중탕에서 1시간 교반하였다. 냉각 후에 반응혼합물을 140부의 1, 1'-옥시비스에탄으로 두 번 세척하였다.
수성상을 수산화암모늄으로 알칼리화하였다. 그 생성물을 140부의 1, 1'-옥시비스에탄으로 두 번 추출하였다. 혼합추출물을 건조, 여과, 증발하였다.
잔유물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 용량으로)과 이어서 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 요량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켜서 33.7부(100%)의 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2-히드록시에틸)-2-피페라진카르복스아미드 (중간체 95)를 얻었다.
유사한 방법으로 또한,
잔유물로서 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-
Figure kpo00027
-메틸-2-피페라진카르복스아미드 (중간체 96) ;
유상 잔유물로서 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-피페라진카르복스아미드 (중간체 97) ;
4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(1-메틸에틸)-2-피페라진카르복스아미드 (중간체 98) ; 및
트란스-3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐)-2-메틸-1-피페라진아세트아미드 (중간체 99), 융점 254.6℃들을 얻었다.
[실시예 XXX]
34부의 7-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-헥사히드로-3, 3-디메틸-1
Figure kpo00028
-옥사졸로 [3, 4-a] 피라진 및 272부의 0.5N 염산 수용액 혼합물을 2시간 교반하고 환류시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 그 생성물을 1, 1'-옥시버스에탄으로 두 번 추출하였다. 수성상을 분리하고, 알칼리화하여 탄산나트륨으로 염석하였다.
그 생성물을 트를클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (85 : 15 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켜서, 17.0부의 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)]-2-부틸피페라진에탄올 (중간체)100)을 유상 잔유물로 얻었다.
[실시예 XXXI]
8.2부의 2-클로로-N-(2, 6-디메틸페닐) 아세트아미드, 7.2부의 헥사히드로-3, 3-디메틸-2-(1-메틸에틸)-이미다조 [1, 5-a] 피라진-1(
Figure kpo00029
)-온, 7부의
Figure kpo00030
,
Figure kpo00031
-디에틸에탄아민 및 54부의
Figure kpo00032
,
Figure kpo00033
-디메틸 포름아미드의 혼합물을 75℃에서 3시간 교반 가열하였다. 0℃로 냉각한 후에 침전물을 여과하고 또 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 300부의 트리클로로메탄 중에 용해하였다. 이 용액을 50부의 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄하였다. 0℃에서 냉각한 후에 그 생성물을 여과, 건조하여 9.2부 (72.7%)의 N-(2, 6-디메틸페닐) 헥사히드로-3, 3-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1-옥소이미다조 [1, 5-a] 피라진-7(8H)-아세트아미드 (중간체 101)를 얻었다.
융 점 : 155℃
동일한 N-알킬화 방법을 따르고 또 동등한 량의 적합한 출발물질을 사용하여 또한 다음의 중간체들을 제조하였다.
Figure kpo00034
[실시예 XXXII]
6.6부의 2-크로로-N-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 아세트아미드, 5부의 헥사히드로-3, 3-디메틸-3H-옥사졸로 [3, 4-a] 피라진, 6.1부의 N, N-디에틸에탄아민과 67.5부이ㅡ
Figure kpo00035
,
Figure kpo00036
-미메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고 또 약 70℃에서 8시간 가열하였다. 상온에서 하룻밤 냉각한 후에 반웅혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 트리클로로메탄 중에 용해하였다. 이 용액을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 이리하여 8.5부의
Figure kpo00037
-(5-플루오로-2-메틸페틸)-테트라히드로-3, 3-디메틸-3
Figure kpo00038
-옥사졸 [3, 4-a] 피라진-7(8H)-아세트아미드 (중간체 212를 유상 잔유물로 얻었다. 동일한
Figure kpo00039
-알킬화 방법을 따르고 또 공등량의 적합한 출발물질을 사용하여 또한, 유상 잔유물로서
Figure kpo00040
-(2, 6-디메틸-4-니트로페닐)테트라히드로-3, 3-디메틸-3
Figure kpo00041
-옥사졸로 [3, 4-] 피리진-7(
Figure kpo00042
)-아세트아미드 (중간체 122) ; 유상 잔유물로서 N-(2, 6-디클로로페닐) 테트라히드로-3, 3-디메틸-
Figure kpo00043
-옥사졸로[3, 4-] 피라진-7)
Figure kpo00044
)-아세트아미드 (중간체 123) ; 및 유상 잔유물로서
Figure kpo00045
-(2-클로로-6-메틸페닐(테트라히드로-3, 3-디메틸-3H-옥사졸로 [3, 4-a] 피라진-7(
Figure kpo00046
)-아세트아미드 (중간체 124)를 얻었다.
[실시예 XXXIII]
23.8부의
Figure kpo00047
-(2, 6-디클로로페닐) 헥사히드로-3, 3-디메틸-1-옥소이디마조 [1, 5-a] 피라진-7(8H)-아세트아미드와 256부의 0.5N 염산용액 혼합물을 2시간 동안 교반하고 횐류시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 냉각하고 알칼리화하여 탄산나트륨으로 염석하였다. 그 생성물을 트리크클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 여과하고, 그 여과액을 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 13.6부 (64%)의 3-아미노카르보닐)-
Figure kpo00048
-(2, 6-디클로로페)-1-닐피파라진아세트아미드 (중간체 125)를 얻었다.
융 점 : 180.4-182.8℃
동일한 가수분해 방법에 따르고 또 상응하는 이미다조 [1, 5-a] 피라진을 출발물질로 또한 다음의 중간체들을 제조하였다.
Figure kpo00049
[실시예 XXXIV]
8.5부의 N-(5-플루오로-2-메틸페닐) 테트라히드로-3, 3-디메틸-3H-옥사졸로 [3, 4-a] 피라진-7(8H)-아세트아미드와 105.6부의 0.5N 염산용액 혼합물을 2시간 동안 교반하고 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 또 이 전체를 탄산나트륨으로 알칼리화하고 염석하였다. 그 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물(용량으로 85 : 15)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토 그래피 방식으로 정제하였다. 정제분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2-'옥시비스프로판 중에서 분쇄하였다. 그 생성물을 여과, 건조하여 4.4부 (59.4%)의 N-(5-플루오르-2-메틸페닐)-3-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 145)를 얻었다.
융 점 : 127.7℃
동일 가수분해 방법을 따르고 또 상응하는 옥사졸로 [3, 4-a] 피라진을 출발물질로 해서 또한,
N-(2, 6-디메틸-4-미트로페닐)-3-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 146), 융점 161.8 ;
N-(2, 6-디클로로페닐)-3-(히드로시메틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 147), 융점 117.2℃ ; 및
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드 (중간체 148), 융점 116.3℃들을 얻었다.
나. 최종 화합물의 제법
[실시예 XXXV]
4.56부의 N-(2, 6-디메틸펜리)-3-(메틸아미노카르보닐)-1-피페라진아세트아미드 3,2부의 탄산나트륨 및 36부의 N, N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 6.7부의 1, 1'-(4-요오드부틸리덴)비스[4-플루오로벤젠]을 첨가하였다. 교반을 75℃에서 1시간 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 400부의 물에 부었다. 침전된 생성물을 여과하고 360부의 디클로로메탄에 용해하였다. 용액을 100부의 물로 세척하고 건조, 여과 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켜서 이것을 증발시키고 유상 잔유물을 1, 1'-옥시비스에탄 중에 세번 현탁시키고 기울어 따라서 분리하고 잔유물을 아세토 니트릴과 함께 1시간 방치하켰다. 고체 침전물을 여과하고, 따뜻한 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 7.44부 (79.8%)의 4-4, 4비스-(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸페닐)-3-(메틸아미노카르보닐)-1-피페라진 아세트아미드디하이드로클로라이드(화합물 1)을 얻었다.
융 점 : 228.2℃
동이한 N-알킬화 방법으로 동등한 량의 적합한 출발 물질을 사용하여 또한 다음 표의 화합물을 얻었다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
[실시예 XXXVI]
5부의 1, 1'-(5-클로로펜틸리덴)비스(4-플루오로벤벤), 5부의 3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드, 2.2부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 화합물을 24시간 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 용리액으로 처음에 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)로 다음에는 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97 : 3)을 사용하여 실리카겔 칼람크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 상온에서 1시간 교반한 후에 염을 여과, 건조하여 1.53부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-N-(2, 6-디클로로페닐)-1-피페라진 아세트아미드 디히드로클로라이드모노히드레이트 (화합물 49)를 얻었다.
융 점 : 206.2℃
유사한 방법으로 또한,
3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐)-4-[2-[비스-(4-플루오로페닐)메톡시]에킬]-1-피페라진아세트아미드 (화합물 50)를 얻었다.
융 점 : 185.8℃
[실시예 XXXVII]
7.4부의 1, 1'-(4-요오드부틸리덴)비스[4-플루오로벤젠] ; 5.5부의 N-(2-클로로-6-메티페닐)-3-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드, 4.0부의 N, N-디에틸에탄아민과 60부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 용매는 증발시켰다. 잔유물을 트리클로로메탄으로 취하였다. 유기상은 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 유상 잔유물을 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 유상 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 분쇄하여 고체화 하였다.
그 생성물은 여과, 건조하여 3.21부(33.1%)의 4-[4, 4-비스(4-플루오로페리)부틸]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-(히드록시메틸)-1-피페라진 아세트아미드(화합물 51)을 얻었다. 융점 149.8℃
동일한 N-알칼리화 방법으로 동등량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음의 화합물을 또한 제조하였다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[실시예 XXXVII]
2.5부의 [(2-나프탈렌일옥시)메틸]옥시란, 3.31부의 3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드, 45부의 벤젠과 20부의 메탄올 혼합물을 상온에서 3시간 교반하고 다시 환류로 30분간 교반하였다.
반응혼합물을 냉각하고 용일액을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올과 아세토니트릴 중에서 염산염으로 전화시켰다. 하룻밤 교반하여 염을 여과하고 1주일간 건조하여 1.39부(23%)의 3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐-4-[2-히드록시-3-(2-나프탈렌일옥시)프로필]-1-피레라진안세트아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트(화합물 69)를 얻었다. 융점 155.3℃
유사한 방법으로 또한,
3-(아미노카르보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-히드로시부틸]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 70)를 얻었다. 융점 110.2℃
[실시예 XXXIX]
4.3부의 4.4-비스(4-플루오로페닐)시클로헥산온, 4.35부의 3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드, 1부의 4% 티오펜-에탄올 용액 및 150부의2-메톡시에탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10% 파라듐 촉매로 상압, 상온하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 또 그 여과액은 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97 : 3 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정재 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물에서 이성질체를 용리액으로 메틸벤젠과 에탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 사용하여 HPLC로 분리하였다. B-이성질체를 함유한 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 석유에테르에 현탁시켰다.
그 생성물을 여과하고, 건조하여 진공에서 145℃로 건조한 후에 1.73부의 (B)-3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)시클로헥실]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 71)를 얻었다. 융점 212.1
[실시예 XL]
4.05부의 2-클로로-N-(2, 6-디클로로페닐)-아세트아미드, 5.6부의 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-피페라진카르복스아미드, 2.94부의 N, N-디에틸에탄아민 및 63부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 부었다.
그 침전생성물을 여과하고 디클로로메탄에 용해하였다. 용액을 수세, 건조, 여과, 증발하였다. 잔유물을 용리제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
정제 분류물을 수거하여 용리액을 증발시킨 후에 잔유물을 2-프로판온과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다.
염은 여과하고 1, 1'-옥시비스에탄에서 30분간 교반하여 4.54부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스)4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트(화합물 72)를 얻었다. 융점 182.7℃
동일한 N-알킬화 방법으로 동등한 량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음 표의 화합물들을 얻었다.
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[실시예 XLI]
5부의 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산 및 200부의 무수에탄올의 교반 환류 혼합물에 기상 염화수소의 거품을 5시간 동안 통해 주었다. 상온에서 하룻밤 방치한 후에 반응혼합물을 증발시켰다. 잔유물을 200부의 물에 취하고 수산화나트륨으로 알칼리화하였다. 그 생성물을 80부의 4-메틸-2-펜탄온으로 두 번 추출하였다. 혼합 추출물을 건조, 여과, 증발시켰다.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람크로마토그래피 방식으로 두 번 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 에탄올과 2-프로판올 중에서 염산염에 전환시켰다. 용매를 증발시키고 반고체 잔유물을 16부의 2-프로판온과 2부의 물의 혼합물로 용해하였다.
이 전체 용액을 증발시켰다. 고체 잔유물을 미분쇄하고 건조하여 2.37부(40%)의 에틸 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2-디메틸페닐)아미노-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산 디히드로클로라이드 헤미히드레이트(화합물 154)를 얻었다. 융점 118.8℃
[실시예 XLII]
52부의 에틸 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복실레이트 및 600부의 농염산 혼합물을 비등수중탕에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 약 200부의 용적으로 농축하였다. 상청액 수성상을 기우려 따르고 유상 잔유물을 400부의 2-프로판온과 500부의 물로 영해하고 이 전체 용액을 탄산수소나트륨의 적가로 중화하였다.
2-프로판온을 회전증기(Rotabapor)로 증발시켰다. 수성상을 기우려 다르고 잔유물을 따뜻한 4-메틸-2-펜탄온 중에서 분해하였다. 냉각 후에 그 생성물을 여과하고 200부의 메탄올 중에서 가열하면서 용해하였다. 냉각 후에 250부의 물을 첨가하고 이 전체 용액을 잠깐 교반하였다.
그 고체 생성물을 여과하고 또 아세토니트릴 중에서 결정화한 후에 110℃ 진공하에서 3시간 건조하여 16.32부의 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산(화합물 155)을 얻었다. 융점 186.5℃
[실시예 XLIII]
40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 첨가한 용액 1부에 3,4부의 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸-4-니트로페닐)-2-히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드와 120부의 메탄올을 첨가하였다. 이 전체용액을 2부의 목탄상의 5% 백금 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉맬를 여과하고, 그 여과액을 증발시켰다. 유상 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 유상 잔유물을 2-프로판은/CO2-중탕에서 냉각해서 고체화하였다.
그 생성물을 건조하여, 1.73부(54%)의 N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-{4, 4-비스(4-프루오로페닐)부틸]-2-(히드록시메틸)-1-피페라딘아세트아미드(화합물 156)를 얻었다. 융점 85.2℃
유사한 방법으로 또한,
3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 157), 융점 114.4℃ ;
N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-(히드록시메틸)-1-피페라진아세트아미드(화합물 158), 융점 81.3℃ ;
N-(4-아미노-2-메틸페닐)-4[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 159), 융점 86.2℃ ;
3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디클로로페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드 디히드로클로라이드 디히드로레이트(화합물 160), 융점 196.3℃ ; 및
3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 161), 융점 189.3℃들을 얻었다.
[실시예 XIIV]
40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 첨가한 용액 1부에 3부의 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸-4-니트로페닐)-2-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드와 120부의 메탄올을 첨가하였다.
이 전체 용액을 2부의 목탄상의 10% 팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)를 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에 현탁하여 2.14부의 N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 162)를 얻었다. 융점 111.7℃
유사한 방법으로 또한,
N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 163), 융점 88.7℃ ; 및
3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미노 모노히드레이트(화합물 164), 융점 90/℃를 얻었다.
[실시예 XLV]
5.5부의 3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드, 8부의 프로판온, 1부의 4% 티오펜-에탄올 용액과 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10% 백금 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하여 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판중에서 현탁하였다.
그 생성물을 여과, 건조하여 4.5부의 3-(아미노카르보닐)-1-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-[2, 6-디메틸-4-[(1-메틸에틸)-아미노]페닐-1-피페라진아세트아미드 모노히드레이트(화합물 165)를 얻었다. 융점 100.7℃
[실시예 XLVI]
5.5부의 3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드, 1부의 5% 티오펜-에탄올 용액, 3부의 폴리(옥시메틸렌) 및 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10% 팔라듐 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다.
잔유물을 희석 염산용액에 취하고 이 전체 용액을 2, 2-옥시비스프로판으로 세척하였다. 수성상은 알칼리화시키고 또 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 유기상을 수세, 건조, 여과, 증발하였다. 잔유물을 아세토니트릴과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다.
염은 여과하고 2-프로판올 중에서 결정화하여, 2.86부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-[4-(디메틸아미노)-2, 6-디메틸페닐]-1-피페라진아세트아미드 트리히드로클로라이드 모노히드레이트(화합물 166)를 얻었다. 융점 184.5℃
[실시예 XLVII]
70부의 아세트산에 5.5부의 3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드를 첨가한 교반 용액에 20부의 물에 62부의 이소시안산칼륨을 용새시킨 용액을 적가하였다. 적가 종료후, 상온에서 30분간 계속 교반하였다.
상온에서 하룻밤 방치한 후에 반응혼합물을 증발시켰다. 물을 잔유물에 첨가하고 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다.
잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 100 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람크로마토그래피 방식으로 정제하였다 .정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여, 2.55부의 3-(아미노카르보닐)-N-[(4-[(아미노카르보닐)-아미노]-2, 6-디메틸페닐]-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드(화합물 168)를 얻었다.
[실시예 XLVIII]
5.5부의 3-(아미노카르보닐)-N-(4-아미노-2, 6-디메틸페닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-피페라진아세트아미드, 1.82부의 무수프로판산 및 90부의 메틸벤젠의 혼합물을 20시간 교반, 환류시켰다. 물을 반응혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다.
유기상을 탄산나트륨 용액과 물로 세척하고 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다.
첫째 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에 현탁시켰다. 그 생성물을 여과하여 아세토니트릴 중에서 결정화하고 1.38부의 N-[4-[[2-[3-아미노카르보닐-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐부틸]-1-피페라진일]아세틸]아미노]-3, 5-디메틸페닐]-프로판아미드 모노히드레이트(화합물 169)를 얻었다. 융점 136℃
[실시예 IL]
4부의 3-(아미노카르보닐)-4-[3, 3-비스(4-플루오로페닐)-2-프로펜일]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드와 120부의 메탄올의 혼합물을 2부의 목탄상의 10% 팔라듐, 촉매로 상온, 상압하에서 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과하여 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10 용량으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판에서 현탁시켰다. 그 생성물을 여과하고 아세토니트릴에서 용해하였다.
용액을 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과, 건조하여 2.21부의 3-(아미노카르보닐)-4-[3, 3-비스(4-플루오로페닐)프로필[-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 170)를 얻었다. 융점 143.2℃
[실시예 L]
4.45부의 5-클로로-1, 1-디페닐-2-펜탄온, 9.94부의 3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드와 90부의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 48시간 교반하면서 증발시켰다. 잔유물을 물에서 취하고 또 암모니아로 알칼리화하였다. 그 생성물을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 혼합 추출물을 수세, 건조, 여과, 증발시켰다. 잔유물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용랴으로)을 사용하여 실리카겔 칼람 크로마토그래피 방식으로 두 번 정제하였다.
정제 분류물을 회수하여 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판에서 취하고 10일간 방치하였다.
그 생성물을 여과하고 공기 건조하여 0.32부(3.7%)의 3-(아미노카르보닐)-N-(2, 6-디클로로페닐)-4-(4-옥소-5, 5-디페닐펜닐)-1-피페라진아세트아미드 모노히들레이트(화합물 171)를 얻었다. 융점 91.6℃
[실시예 LI]
3.3부의 에틸 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노-2-옥소에틸]-2-피페라진카르족시산과 60부의 12N 염산용액의 혼합물을 기름중탕에서 100℃로 8시간 교반하였다. 2-프로판온을 첨가하여 용액을 얻었다. pH는 탄산수소나트륨으로 5가 되게 2-프로판온을 증발시키고 또 점성기름을 24부의 4-메틸-2-펜탄온에 가온하면서 취하였다. 그 고체 생성물을 여과하고 120부의 아세토니트릴 중에서 끓였다.
잠깐 냉각한 후에 덜 정제된 생성물을 여과하고 그 여과액을 냉각하였다. 그 생성물을 여과하고 건조하여 0.31부의 1-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]-2-피페라진카르복시산(화합물 172)을 얻었다. 융점 204.3℃
[실시예 LII]
24부의 에탄올에 3부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드를 첨가한 교반 용액에 24부의 에탄올에 0.94부의 (＋)-2, 3-디히드록시부탄 디올산을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 전체 용액을 증발시키고 유상 잔유물을 따뜻한 4-메틸-2-펜탄온에서 용해하였다.
0℃로 냉각한 후 그 생성물을 여과하고 2-프로판온 주에 용해하였다. 0.2부의 2, 3-디히드록시부탄디올산을 첨가하고 또 4-메틸-2-펜탄온을 첨가하면 생성물이 침전된다.
이것을 여과 건조하여 0.8부의 (＋)-3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드[R-(R*, R*)]-2, 3-디히드록시부탄디오에이트(2 : 3) 모노히드레이트(화합물 173)를 얻었다. 융점 78.1℃
[실시예 LIII]
80부의 2-프로판온에 3부의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드를 첨가한 용액을 40부의 2-프로판온에 1.9부의 (Z)-2-부텐디오에이트를 용해시킨 용액에 서서히 결정화하면서 첨가하였다.
그 생성물을 여과하고 2-프로판올 중에서 두 번, 2-프로판온 중에서 한 번 재결정화하여 1.56부(39%)의 3-(아미노카르보닐)-4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-(2, 6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2) 모노히드레이트(화합물 174)를 얻었다. 융점 119.6℃

Claims (7)

  1. 일반식 (III)의 화합물과 일반식 (II)의 화합물을 불활성용매 중에서 염기 존재하에 반응시켜, 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    위의 일반식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고, X는 하이드록시 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, (아미노카르보닐)C1-4알킬 또는 (하이드록시 C1-4알킬)아미노카르보닐이고, m은 1 또는 2의 정수이고, R3, R4및 R5는 각기 수소 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로, 아미노 C1-4알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐인데, R는 니트로일 수 있으며, R은 일반식 -Alk-Q(b)의 기인데, Alk는 하이드록시기로 치환될 수 있는 C1-6알칸디일기이고, Q는 아릴, 아릴옥시, 나프탈렌일옥시, (아릴카르보닐)아릴옥시, 디아릴메톡시, 2, 2-디아릴에텐일, 아릴카르보닐, 2-아릴에텐일, 2-아릴-2-피리딘일에텐일, 아릴카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴티엔일메틸, 디아릴메틸 ; 메틸잔기가 시아노, 디(C1-4알킬)아미노카르보닐 또는 C1-4알킬옥시카르보닐기로 치환된 디아릴메틸 ; 아릴아미노 ; 아미노잔기가 아릴, 아릴카르보닐 또는 아릴설포닐기로 치환된 아릴아미노 ; 5-할로-2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일, 2-할로-10H-페노티안진-10-일카르보닐, 1, 2, 3, 6-테트라하이드로-1, 3-디메틸-2, 6-디옥소-7H-푸린-7-일, 1-아릴-1, 3-디하이드로이소벤조푸란-1-일 또는 2, 2-디아릴-1, 3-디옥솔란-4-일이며, 앞에서 아릴은 페닐, 할로치환된 페닐이고, W는 할로 또는 에폭시기이다.
  2. 일반식 (III-a)의 화합물과 일반식 (II)의 화합물 수소 및 팔라듐-숯(palladium-on-charcoal)의 귀금속 촉매 존재하에 반응시켜 일반식 (I')의 화합물, 약제타적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00059
    위의 일반식에서, R3및 R4는 모두 C1-4알킬이고, Ar1및 Ar2는 할로페닐이다.
  3. 제1항에 있어서, R4가 니트로인 일반식 (I)의 화합물을 수소와 팔라듐-숯 또는 백금-숯의 귀금속 촉매 존재하에 지방족 알콜 중에서 수소 참가 알킬화 반응시켜, R4가 아미노인 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R4가 아미노인 일반식 (I)의 화합물을 수소와 팔라듐-숯의 귀금속 촉매 존재하에 지방족 알코올 중에서 알카날 또는 알카논으로 반응시켜, R4가 디(C1-4알킬)아미노인 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R4가 아미노인 일반식 (I)의 화합물을 수중에서 알칼리금속 이소시아네이트로 또는 방향족 탄화수고 중에서 무수알카노산으로 아실화 반응시켜, R4가 C1-4알킬카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐아미노인 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 혀용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, X가 C1-4알킬옥시카르보닐인 일반식 (I)의 화합물을 하이드로할릭산(hydrohalic solution)으로 가수분해하여, X가 카르복실인 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, X가 카르복실작용기인 일반식 (I)의 화합물을 하이드로할릭산 존재하에 알카놀과 반응시켜, X가 C1-4알킬옥시카르보닐인 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
KR8202642A 1981-06-23 1982-06-14 N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법 KR870001521B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019870003317A KR880000043B1 (ko) 1981-06-23 1987-04-07 Ｎ－아릴－피레라진알칸아미드의 제조법

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27662481A 1981-06-23 1981-06-23
US276624 1981-06-23
US362814 1982-03-29
US06/362,814 US4766125A (en) 1981-06-23 1982-03-29 N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870003317A Division KR880000043B1 (ko) 1981-06-23 1987-04-07 Ｎ－아릴－피레라진알칸아미드의 제조법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840000515A KR840000515A (ko) 1984-02-22
KR870001521B1 true KR870001521B1 (ko) 1987-08-22

Family

ID=26958051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR8202642A KR870001521B1 (ko) 1981-06-23 1982-06-14 N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4766125A (ko)
EP (1) EP0068544B1 (ko)
KR (1) KR870001521B1 (ko)
AU (1) AU547524B2 (ko)
CA (1) CA1210395A (ko)
CS (1) CS381991A3 (ko)
DE (1) DE3276482D1 (ko)
DK (1) DK149949C (ko)
ES (1) ES513366A0 (ko)
FI (1) FI75810C (ko)
GR (1) GR76088B (ko)
HU (1) HU189149B (ko)
IE (1) IE53465B1 (ko)
IL (1) IL66099A0 (ko)
NO (1) NO163691C (ko)
NZ (1) NZ200935A (ko)
PT (1) PT75101B (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US4968684A (en) * 1987-04-01 1990-11-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of improving sleep
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
ATE102831T1 (de) * 1989-11-22 1994-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung.
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE59508739D1 (de) * 1994-04-20 2000-10-26 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten
SK281908B6 (sk) * 1994-10-27 2001-09-11 Janssen Pharmaceutica N. V. Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
US6403589B1 (en) 1997-06-16 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating pain with draflazine-analogues
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
MXPA02008213A (es) * 2000-02-22 2004-04-05 Cv Therapeutics Inc Compuestos piperazina sustituidos.
WO2001062749A1 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2001062711A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
WO2003013571A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
PL209765B1 (pl) * 2001-08-14 2011-10-31 Toyama Chemical Co Ltd Pirazynowy analog nukleotydu i jego zastosowanie
WO2003064617A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
JP2006510670A (ja) * 2002-12-05 2006-03-30 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環化合物
WO2004063180A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
AU2004209522A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
CA2530376A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
EP1723129A1 (en) 2003-12-18 2006-11-22 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
EP1789407A2 (en) * 2004-09-08 2007-05-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US8362021B2 (en) * 2006-05-11 2013-01-29 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
JP5523993B2 (ja) * 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
EP2654726A4 (en) 2011-03-08 2013-10-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd SOLID DISPERSION FORMULATIONS AND METHODS OF USE
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
CN102285962B (zh) * 2011-06-23 2013-04-10 中国药科大学 苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL276807A (ko) *
US2997473A (en) * 1958-07-05 1961-08-22 Nederlansche Combinatie Voor C New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity
NL137318C (ko) * 1964-06-09
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
GB1196721A (en) * 1968-02-23 1970-07-01 Ici Ltd Piperazine Derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR8436M (ko) * 1968-11-14 1971-07-15
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2287818A1 (fr) * 1974-10-11 1976-05-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd Amplificateur video
DE2604845A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-18 Knoll Ag Neue piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR840000515A (ko) 1984-02-22
NO822087L (no) 1982-12-27
EP0068544A2 (en) 1983-01-05
GR76088B (ko) 1984-08-03
EP0068544B1 (en) 1987-06-03
US4766125A (en) 1988-08-23
NO163691B (no) 1990-03-26
ES8307763A1 (es) 1983-08-01
NZ200935A (en) 1984-11-09
HU189149B (en) 1986-06-30
AU547524B2 (en) 1985-10-24
CS381991A3 (en) 1992-05-13
PT75101B (en) 1985-01-07
AU8508482A (en) 1983-01-06
FI822243L (fi) 1982-12-24
EP0068544A3 (en) 1983-05-11
NO163691C (no) 1990-07-04
DE3276482D1 (en) 1987-07-09
FI822243A0 (fi) 1982-06-22
FI75810C (fi) 1988-08-08
DK149949C (da) 1987-06-15
FI75810B (fi) 1988-04-29
IE53465B1 (en) 1988-11-23
DK149949B (da) 1986-11-03
IL66099A0 (en) 1982-09-30
CA1210395A (en) 1986-08-26
IE821476L (en) 1982-12-23
PT75101A (en) 1982-07-01
DK280182A (da) 1982-12-24
ES513366A0 (es) 1983-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870001521B1 (ko) N-아릴-피페라진알칸아미드의 제조법
FI78479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider.
EP0377488A1 (en) Novel beta-adrenergic agonists
EP0014951A2 (de) Heterocyclische Oxypropanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
BG63938B1 (bg) Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
FI58325C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider
JPS6215062B2 (ko)
DE3101798A1 (de) "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel"
JPH0819064B2 (ja) インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
GB2057441A (en) Arylpiperazines
EP0231003B1 (de) Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0054304A1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation
JPS5927880A (ja) 複素環式誘導体、その製法及びそれらを含む医薬組成物
FI65427C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat
KR880000043B1 (ko) Ｎ－아릴－피레라진알칸아미드의 제조법
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
JPH0460988B2 (ko)
US4438143A (en) 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them
EP0390762A1 (en) New bronchospasmolytic compounds and process for their preparation
FI61698C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinderivat samt deras salter
US4997833A (en) Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof
JPH0345047B2 (ko)
JPH0351711B2 (ko)
US5371088A (en) 1-aryl-4-piperazinylcyclohexanecarbonitriles, the preparation and use thereof