FI75810B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-piperazinalkanamider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-piperazinalkanamider. Download PDF

Info

Publication number
FI75810B
FI75810B FI822243A FI822243A FI75810B FI 75810 B FI75810 B FI 75810B FI 822243 A FI822243 A FI 822243A FI 822243 A FI822243 A FI 822243A FI 75810 B FI75810 B FI 75810B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
alkyl
fluorophenyl
formula
evaporated
Prior art date
Application number
FI822243A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822243L (fi
FI822243A0 (fi
FI75810C (fi
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI822243A0 publication Critical patent/FI822243A0/fi
Publication of FI822243L publication Critical patent/FI822243L/fi
Publication of FI75810B publication Critical patent/FI75810B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75810C publication Critical patent/FI75810C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 75810
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryyli-piperatsiinialkaaniamidien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 N-aryyli-piperatsiinialkaaniamidien ja niiden stereokemial-listen isomeerien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, x r3 10 /ΤΛ S? 4 R-N N-B-C—N ~C - R4 /T, V ιΛ^ 15 jossa kaavassa R^· on vety tai C^g-alkyyli, x on hydroksi-Cj.g-alkyyli, C^_g-alkyylioksi-Cj_6-alkyyli, aminokarbonyy-li, mono- tai di(C^_g-alkyyli)aminokarbonyyli, (aminokarbo-nyyli) -C^g-alkyyli, Zjnono- tai di (Cj_g-alkyyli) aminokarbo-nyyli7-C2_g-alkyyli tai (hydroksi-C^g-alkyyli) aminokarbo-20 nyyli, B on -CH2-, “C2H4“ tai “CHiCHg)-, R2 on vety tai C^_g-alkyyli, R2, R4 ja R** tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia, (Cj_g-alkyyliä, C^.g-alkoksia, halogeenia, trifluorimetyyliä, C^_g-alkyylikarbonyyliä, amino-karbonyyliä, Ci_g-alkyylioksikarbonyyliä, syanoa, aminoa, 25 mono- tai di(C^_g-alkyyli)aminoa, (C^_g-alkyylikarbonyyli)-aminoa tai (amino-karbonyyli)aminoa, jolloin R2 ja/tai R4 voivat myös tarkoittaa nitroa, ja R on A-C^_g-alkyyli, A-O-C-^g-alkyyli, A-0-CH2-CH0H-CH2-, A-CH=CH-CH2, A2C=CH-C1_g-alkyyli, A2-CH-CO-C2_g-alkyyli, A-CO-C^.g-alkyyli, A-NH-CO-30 CjL.g-alkyyli, A2N-CO-C^_g-alkyyli, A2CH-Ci_g-alkyyli, jossa A2CH-ryhmän metyyliosa voi olla substituoitu CN-, C-^g-alkyy-li-NH-CO-, (Cj_g-alkyyli)2NC0- tai C^_g-alkyyli-0-C0-ryhmäl-lä; A-NH-Cj_g-alkyyli, jonka aminoryhmä voi olla substituoitu A-, A-CO- tai A-S02-ryhmällä; 2,3-dihydro-2-okso-lH-bents-35 imidatsol-l-yyli-C^.g-alkyyli, jonka bentsimidatsoliryhmä voi olla substituoitu 5- tai 6-asemassa halogeenilla; tai 2 75810 1-A-l,3-dihydroisobentsofuran-l-yyli-Cj_g-alkyyli, jolloin A on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla ja/tai (halogeeni-substituoitu fenyyli)karbonyylil-lä; naftalenyyli, tienyyli tai pyridinyyli.
5 Julkaisussa Helv. Chim. Acta, 45, 2383-2402 (1962) on kuvattu piperatsiinijohdannaisia, joiden yhteen hiiliatomiin on liittynyt alempialkyylioksikarbonyyli- tai hydroksi-metyyliryhmä. Näiden piperatsiinijohdannaisten ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia matolääkkeitä, antihistamiineja ja 10 psykotrooppisia lääkkeitä.
US-patenttijulkaisussa 3 267 104 on kuvattu N-aryyli- 4-(4,4-diaryylibutyyli)-1-piperatsiinialkaaniamideja, joiden yksi piperatsiinihiiliatomi on mahdollisesti substituoi-tu metyyliryhmällä. Näiden piperatsiinialkaaniamidien ilmoi-15 tetaan olevan käyttökelpoisia sydänverisuonien laajentajia, paikallisia puudutusaineita, keskushermostoa stimuloivia aineita ja antikarrageeniaineita.
Julkaisussa C.A. 90, 168 547 on kuvattu N-aryylipipe-ratsiiniasetamideja, joiden piperatsiiniosa on mahdollises-20 ti substituoitu metyyli- tai fenyyliryhmällä, käyttökelpoisina välituotteina analgeettien valmistuksessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat edellä mainituista tekniikan tasoa edustavista yhdisteistä piperatsiinirenkaan substituenttien suhteen ja farmakologisten ominaisuuksien 25 suhteen. Kyseisillä uusilla yhdisteillä on sydämen sepel-poukaman laskimoveren hapenpainetta lisäävä vaikutus.
Kaikkein edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 3-(aminokarbonyyli)-4-£4, 4-bis(4-fluorifenyyli)butyyl^J-N-(2,6-dikloorifenyyli)-l-piperatsiiniasetamidi, sen stereo-30 kemialliset isomeerit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditiosuolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, niiden stereokemial-lisia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka 35 kaava on 3 75810
/ ι O
R-W (III) tai R4—?· 7— N-C-B-W
R5-A=/ k2 (V) 5 joissa kaavoissa R, R2, R3, R4, R5 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä; tai sen vastaava karbonyyli-hapetettu muoto saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa, jonka kaava on 10 „/Λ.βΧ 15 tai vastaavasti
X
/K
R-N NH (IV> 20 M-/ R1 joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, R5, B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja käytettäessä kaavan (III) tai (V) mukaisen 25 yhdisteen karbonyyli-hapetettua muotoa, sopivan pelkistävän väliaineen läsnäollessa; ja haluttaessa a) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen substituenteista R·^ ja R4 on nitroryhmä, hydrogenoidaan kata-lyyttisesti sopivassa liuottimessa, tai 30 b) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happo- additiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai happo-additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla ja/tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jaetaan sterokemiallisiksi iso-meereikseen.
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan ku vata seuraavalla reaktiokaaviolla 4 75810
Reaktiokaavio 1 Λ\ ϊ 4 > K.w ♦ V8 W i
(UI) Rl * V
5 N& (n) (I) x o /r3 R-Ν^ΚίΗ + W-B-C-N-^^-R4 'V , R r5 (IV) (V) 15
Edellä olevassa reaktiokaaviossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esim. halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyyli-oksi, 4-metyylifenyylisulfonyylioksi ym.
20 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa ja kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan yleensä suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alemmassa alkanolissa, esimerkiksi metanolissa, 25 etanolissa, propanolissa, butanolissa tms.; aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä tms.; eetterissä, esimerkiksi 1,4-di-oksaanissa, l,l'-oksibispropaanissa tms.; ketonissa, esimerkiksi 4-metyyli-2-pentanonissa; N,N-dimetyyliformami-30 dissa; nitrobentseenissä tai tällaisten liuottimien seoksessa. Voi olla edullista suorittaa reaktio sopivan emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetal-likarbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnä ollessa, tai amiinin, kuten Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin, pyridiinin ym.
35 läsnä ollessa reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseksi.
5 75810
Kun W ei ole jodidi, saattaa olla edullista lisätä reaktion edistäjäksi pieni määrä sopivaa alkali- tai maa-alkalijodi-dia, esim. natriumjodidia tai kaliumjodidia. Reaktionopeuden parantamiseksi käytetään jonkin verran korotettua lämpö-5 tilaa, edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautus jäähdytys lämpötilassa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (II) mukainen piperatsiini tai vastaavasti kaavan (IV) mukainen piperatsiini reagoimaan kaavan (III) 10 mukaisen yhdisteen tai vastaavasti kaavan (V) mukaisen yhdisteen karbonyyli-hapetetun muodon kanssa alalla tunnetulla aminointimenetelmällä, so. sekoittamalla reaktantteja mahdollisesti kuumentaen sopivassa pelkistävässä väliaineessa, esim. katalyyttisessä hydrauksessa käytetyissä reaktio-olo-15 suhteissa.
Sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ainakin toinen symboleista ja on nitro, voidaan muuttaa vastaaviksi amiinijohdannaisiksi tunnetulla tavalla, esimerkiksi katalyyttisesti pelkistämällä sopivan katalysaattorin, 20 kuten Pd/C-katalysaattorin tms. läsnäollessa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiiviseksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esimerkiksi kloorivetyhapolla, bromi-25 vetyhapolla tms., rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapol-la ym., tai orgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi etikka-hapolla, propaanihapolla, 2-hydroksietikkahapolla, 2-hydrok-sipropaanihapolla, 2-oksopropaanihapolla, propaanidikarbok-syylihapolla, butaanidikarboksyylihapolla, (Z)-2-buteenidi-30 karboksyylihapolla, (E)-2-buteenidikarboksyylihapolla, 2-hydroksibutaanidikarboksyylihapolla, 2,3-dihydroksibutaani-dikarboksyylihapolla, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyy-lihapolla, bentsoehapolla, 3-fenyyli-2-propeenihapolla, <*-hydroksibentseenietikkahapolla, metaanisulfonihapolla, etaa-35 nisulfonihapolla, bentseenisulfonihapolla, 4-metyylibentsee-nisulfonihapolla, sykloheksaanisulfamiinihapolla, 2-hydrok-sibentsoehapolla, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tms.
6 75810
Suola voidaan vuorostaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla.
Kaavasta (I) ilmenee, että yhdisteiden rakenteessa on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin piperatsii-5 nin hiiliatomi, johon X-ryhmä on liittynyt. Yhdisteillä voi tämän kiraliteettikeskuksen suhteen olla R- tai S-konfigu-raatio, jolloin R- ja S-merkintä noudattaa sääntöjä, jotka R.S. Cahn, C. Ingold ja V. Prelog ovat kuvanneet, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966). Kaavan (I) mukai-10 set yhdisteet voivat esiintyä kahtena eri enantiomeerimuoto-na, jotka voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi muuttamalla enantiomeerien seos happoadditiosuolamuotoon optisesti aktiivisen hapon avulla, erottamalla diastereomeeriset suolat esim. selektiivisesti kiteyttämällä, ja vapauttamalla 15 puhtaat enantiomeerit käsittelemällä alkalilla.
Kun R* ei ole vety ja/tai ryhmissä R ja B on lisäksi yksi tai useampia kiraliteettikeskuksia, niin jokaisella näistä voi olla R- tai S-konfiguraatio, ja kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla erilaisia diastereokemiallisia 20 muotoja, jotka voidaan erottaa toisistaan fysikaalisin menetelmin, kuten selektiivisesti kiteyttämällä ja kromatogra-fointimenetelmin, esim. vastavirtajakaantuma-, pylväskroma-tografialla ym.
Kun R* ei ole vety, ja substituentit X ja R* ovat liit-25 tyneet piperatsiinirenkaaseen toistensa suhteen cis- tai trans-konfiguraatiossa, niin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä merkitään cis- tai trans-yhdisteiksi.
Eräitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan merkitä E- tai Z-merkillä, jotka E- ja Z-merkit tarkoittavat julkai-30 sussa J. Org. Chem. 35, 2849-2868 (1970) määriteltynä.
Puhtaita stereokemiallisia isomeerejä voidaan saada myös käyttämällä lähtöaineina vastaavia puhtaita stereokemiallisia isomeerejä edellyttäen, että reaktio tapahtuu ste-reospesifisesti tai erittäin stereoselektiivisesti.
35 Useimpien yhdisteiden ja lähtöaineiden stereokemial- lista konfiguraatiota ei ole kokeellisesti määritetty. Niis- 7 75810 sä tapauksissa on sovittu, että ensiksi eristettyä stereo-kemiallista isomeeriä merkitään A:ksi ja toista B:ksi viittaamatta sen enempää yhdisteiden todelliseen stereokemialli-seen konfiguraatioon.
5 Edellä kuvatuissa valmistusmenetelmissä käytetyistä välituotteista ja lähtöaineista monet ovat tunnettuja, toisia voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, joita käytetään samankaltaisten yhdisteiden valmistukseen, ja joidenkin yhdisteiden synteesimenetelmät kuvataan tässä.
10 Kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa on X-ryhmä piperatsiinirenkaan 2-asemassa (Il-a), kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa on X-ryhmä piperatsiinirenkaan 3-ase-massa (Il-b), kaavan (IV) mukaisia välituotteita, joissa on X-ryhmä sekundaarisen amiinifunktion ö(-asemassa (IV-a) , ja 15 välituotteita, joissa on X-ryhmä sekundaarisen amiinifunktion β-asemassa (IV-b), voidaan valmistaa sopivasti substi-tuoiduista kaavan (XVIII) mukaisista piperatsiineista reak- *i n tiokaavion 2 mukaisesti, jossa kaaviossa P-1· ja P ovat suo-jaryhmiä.
20 x 3 X
HN R4 R-f/ ^NH
Y ^ Y
25 (II-a) (IV-a) Ϊ jp** >Λ .. -y* (H-b) (IV-b)
Kaavojen (II-a) ja (IV-b) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa kaavan (XVIII) mukaisesta yhdisteestä saatta- 35 maila tämä reagoimaan kaavan LW mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on R tai vastaavasti (määritelty kaaviossa 2), 8 75810 noudattaen N-alkylointireaktioissa käytettyjä menetelmiä, kuten edellä kuvattiin kaavan (I) mukaisten yhdisteen valmistuksen yhteydessä kaavojen (II) ja (III) mukaisista yhdisteistä, sitten poistamalla tunnetulla tavalla saadusta 5 kaavan (XIX) mukaisesta yhdisteestä suojaryhmä pl.
Kaavojen (ΙΙ-b) ja (IV-a) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa kaavan (XVIII) mukaisesta yhdisteestä i) suojaamalla sekundaarinen amiinifunktio P -ryhmällä, 10 ii) poistamalla suojaryhmä P* saadusta kaavan (XX) mu kaisesta yhdisteestä, iii) saattamalla muodostunut kaavan (XXI) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan LW mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on Lj tai vastaavasti R, noudattaen N-alkylointireaktiois- 15 sa käytettyjä menetelmiä, joita edellä kuvattiin yhdisteiden (II) ja (III) välisen reaktion yhteydessä, ja iv) poistamalla saadusta kaavan (XXII) mukaisesta yh-disteestä suojaryhmä P‘ alalla tunnetulla tavalla.
Sopivia suojaryhmiä ovat esimerkiksi mahdollisesti 20 substituoidut fenyylimetyyliryhmät, mahdollisesti substi- tuoidut alempialkyylikarbonyyli- tai aryylikarbonyyliryhmä ym. Kuten reaktiovaiheesta (XX)--> (XXI) voidaan nähdä, suojaryhmät P ja P tulisi valita siten, että P voidaan 2 poistaa vaikuttamatta Pereen. Sopivia suojaryhmiä ovat esi-2 25 merkiksi P^-ryhmänä hydrogenolysoitavat ryhmät, kuten fenyy-limetyyli tms., ja P^-ryhmänä hydrolysoituva ryhmä, esimerkiksi trifluoriasetyyli tms.
9 75810
Reaktiokaavio 2 (Π-b) (IV-a) \l=L1
p2-^ ^i-L
V
(XXII) /‘
L-W
X
P2-r^””YlH (Π-a) (IV-b)
\jJ
R1 \ /
\l=L. / L=R
(XXI) \ / , ' ' \ / P*:n poxs- \ / taminen X X ' P2-N V-p1 L-N^ ^tf-P1 R1 \ R1 (XX) \ / (XIX)
\ / + L-W
X / \ 7 HN N-P1 (xvni) ,
RJ
S’ /—£ 4 l1=b-c-n-/ -^-r 5 R3 io 7581 0
Reaktiokaaviossa 2 lähtöaineena käytetyt kaavan (XVIII) mukaiset piperatsiinit voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi piperatsiini (XVIII), jossa p·*" on f e nyy lime tyyli ryhmä (XVIII-a) , voidaan valmistaa 5 reaktiokaaviossa 3 esitetyllä tavalla saattamalla sopivasti substituoitu piperatsiini (XXIV) reagoimaan kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen kanssa edellä kuvatulla tunnetulla N-alkylointimenetelmällä tai saattamalla sopivasti substituoitu piperatsiini (XXIV) reagoimaan bentsaldehydin kansio sa aminointireaktioista tunnetulla tavalla, so. sekoittamalla ja kuumentamalla reaktantteja yhdessä sopivan katalysaattorin, esim. Pt/C-katalysaattorin läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa vetykaasussa. Lähtöaine-piperatsiini (XXIV) voidaan saada vastaavasta pyratsiinista 15 (XXV) katalyyttisesti hydraamalla tunnetulla tavalla tai hydrogenolyysireaktiolla lähtien vastaavasta kaavan (XXVI) mukaisesta di(fenyylimetyyli)piperatsiinista, joka puolestaan voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XXVII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XXVIII) mukaisen yhdisteen kanssa 20 tai kaavan (XXIX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XXX) mukaisen yhdisteen kanssa samankaltaisella menetelmällä kuin edellä kuvatussa yhdisteen (I) valmistuksessa kaavojen (X) ja (XI) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa tai kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisten yhdisteiden väli-25 sessä reaktiossa.
Reaktiokaaviossa 3 yhdisteissä (XXVII) tai (XXVIII) ja yhdisteissä (XXIX) tai (XXX) oleva 1,2-etaanidiyyliryh-mä on substituoitu ryhmällä, jolla on merkitys R^.
n 75810
Reaktiokaavio 3 X
r~*(
Bz-N NH (XVIII-a)
Bz-W / \ C,H.-CHO
(ΧΧΙΠ)/ \ 05 / \ pelkistävä aminointi- / \ reaktio
/ \ X
(XXIV) HN* NH
V
R1 (XXIV) / \ / \ pelkistys Λ' wf
Bz-N - N-Bz N N
K1 R1 (XXVI) (xxv) X 7 \
W-CHj-CH-W ν' \ W-CH^-CH^-W
(XXVn) ν' \ (XXIX) f ^ +
Bz-N-CH_ -CH_ -N-Bz Bz-N-CH, -CH-N-Bz
H c L H H * | H
(xxvm) (XXX) X
12 75 81 0
Kaavojen (II-b) ja (IV-a) mukaisia välituotteita, joissa X on kaavan - (CH~) -(CO) -ZH mukainen ryhmä, jossa y t* y Z on 0 tai NR , R on vety tai C^_g-alkyli, p on O tai 1 ja q on O tai 1, edellytyksellä, että p+q=l ja että q on 1, kun Z on 7 5 NR , joita välituotteita merkitään kaavalla (II-b-1) tai vastaavasti (IV-a-1), voidaan valmistaa myös lähtien kaavan (XXXI) mukaisesta piperatsiinista i) sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla yhdistettä (XXXI) ja karbonyylijohdannaista (XXXII), jossa 8 9 1Q R ja R ovat toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli, sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, esim. metoksietano-lissa tms., haluttaessa sopivan emäksen läsnäollessa; ii) saattamalla saatu kaavan (XXXIII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan LW mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L 15 on tai R, N-alkylointireaktioista tunnetuilla menetelmil lä, joita edellä kuvattiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa yhdisteistä (II) ja (III); ja iii) hydrolysoimalla saatu kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste vesipitoisessa väliaineessa.
20 O
(CHj) .(ϋ) z-H
/-( * o + R8-C-R9 _^
r1‘ O
25 (XXXI) M (XXXII) «O» > _lif_» f-' N-alkylointi
R R/ä V
30 (XXXIII) 0 0
L-tT~i z hydrolyysj. ^ L.N/~\IH
35 V f-' n1 r8 r9 Rl R L=Ll (H-b-1) (XXXIV) L = R (iv-a-l) 13 7581 0
Kaavan (III) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa US-patenttijulkasiussa nro 3 714 159 kuvatuilla menetelmillä.
Kaavan (V) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa 5 N-alkyloimalla sopiva happohalogenidi (XLIV) aniliinilla (IX) .
r3 W"CmH2m"^"hal0 + R2-NH-^ M—R4 10
(XLIV) \ (IX) R
w-cmH2m-i-N^^—R4 (V) 20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttises ti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden stereokemial-liset isomeerit lisäävät sydämen sepelpuokaman laskimoveren hapenpainetta (p02) niitä annettaessa selkärankaisille suonensisäisesti tai oraalisesti. p02“arvon kohoaminen on osoi- 25 tettu nukutetuilla koirilla suoritetuissa kokeissa mittaamalla sepelpoukaman laskimoveren p(>2 julkaisussa The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 152, (2), 265-274 (1966) kuvatulla menetelmällä.
Nukutettujen koirien sydämen sepelpoukaman laskimo-pO? 30 Nukutetun koiran sepelpoukamaan vietiin sydänkatetri, ja laskimoveren hapenpaine (p02, mmHg) mitattiin Clarck-elektrodin Gleichmann-Liibbers-modifikaatioilla, joka oli sijoitettu kyvettiin, jonka lävitse virtasi jatkuva verivir-ta.
35 p02~arvot luettiin valopistegalvanometrin kalibroidul ta asteikolta. Koko kokeen aikana mitattiin aortan verenpai- 14 7581 0 ne, hengitystiheys ja elektrokardiogrammi. Eläimet hengittivät itsestään. 30 minuutin kontrolliajan jälkeen saavutettiin tavallisesti pysyvä tilanne. Tässä vaiheessa eläimille annettiin hitaasti suonensisäisesti aktiivisen yhdisteen an-5 nos. Muiden aktiivisten aineiden suonensisäinen injektio' suoritettiin aikaisintaan 10 minuutin kuluttua kunkin uuden vakaan tilan päättymisestä.
Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty alhaisin vaikuttava suonensisäinen annos (mg/kehonpaino-kg), jolla sydämen se-10 pelpoukaman pC>2 suureni 100 % kontrolliarvon verrattuna (sarake 1), ja tämän alhaisemman vaikuttavan annoksen vaikutuksen kesto (sarake 2).
Taulukoissa 1 ja 2 esitetyt luvut valaisevat keksintöä.
15 7581 0 3 $ $ - oö. oöo - ö - ö - ö-ö! NHjj m ^(Μοοοσ' — Orjiri — oo m o o saa ä X !\ — - « n - » « x" - j i — ! _ S 01 ' | ·5«< ! is -la £ ; s. , s s s ^ ; s « s s ί z „ z | co xj-ucn - - - - «.«.w Q O O (N1 O O O O — O (M O — O o <n — ! . sN °«% o g, %, 3Π 3 8 5 :-3 3 *" 5 5 - £ ! O Γ, ,, ϋ U .. . υ MM :| ϋ E S E S :¾ G G $ 5 -¾ = ' | g g rM <m im <m <m | E j E g E 5 m O [ W _<M rM_<M_?vj 1 |j 1 1 1 I I I I I I I | I I | I ! ! H U--.-.---,-----! m en m J*·* —P *"ό ' 'm ' 1 1 ! h ·— m —> S X n J^ — j*> tt j*· -H ^ O rC0 ' v<k , = B a . ! 1 V V V sjUiS o°u B-oV Vb- : m „ -ί-'-'υ u _"U J, Λ · t * = £ jm<> υ N rtK E λε ΰ s S’ M ! O—-O g1 ϋϋϋυ . S, Ö “ ^ ^ ^ 1 O m2 i ' < TTTV - T . O Y V <mV O T^u · e OOvOO(Jw^OO irivp(jNO(J nO (J O ! (M **··· *···-!- '-T' »ii.
E NNNNNNNNNNNNN N M m , C --1.......-.......Il ------------------ .. --------------------------- .. .
0*™ M j 2 ^ = = = = S= SS = 22U== = =:
’yJ ~ I
, 2 -N JM JM JM JM JM (M JM JM JM <M (M fM (M (M (M 1 — e — — — 2 — — — 2 2 2 222! * υυυυυουυυουυυ υυυ! _ ! M 1, M .
— M — 1 — -1-,1 JM JM CJ JM «m JM JM JM JM Π JM JM JM U <N (M 1 —.—.0 — — — — — — , — 2 2 2 2 2 ! * 2 2 <m 2 222222222 222 ! * 0020000000000 O G O 1 UUOOUOUUOUUO O U O u !
•liiti IIIIIIIIII
(MMfMMMMMMMMMMM MMM
H I
o 1 · I I I I I I I I I l I I I i ! J0 _<p MMM MMMMMMMM MMt -¾ JM JM JM JM JM JM JM N N (M *"λΐ *"pg Pm Pm Ύΐ "Tg 1 r_) — — — — — — - —. — 22222 22! 5 · 1 1 · tVVTYVTTTT TT ! NW *»·►-·*- ►** k_« M 1 υυυυυουυυουυυυ ou 1 JM IM (M (M JNl N _(M N N (M !M N IM N iM.M1 K -υ j* j*· j* j* j*· jp 3* 3* 3* 3* ^ · >" — — — —· — — — — — 2-1- 2 2 22 1 ΌνΟΌίΟΌΟ ΌνΟνΟνΟΌνΟΌνΟ ΟΌ1 ouuuuuouooouuo uu ! .''li1· I I I I I I I I ii f4 if* Ψ ^ tfl tfi tp4 Τ' 't T- ^ V* f-¥ ^ h : M1- ? M* M* 3S. 4* ^t· 1 c i6 75810
S
W -:-;—:—;--1 S - - --o.-ooo-.__. b! cgao 2 2 «ΛΟί-οοο'-Νβ^οοο oo
Ii - i . rn 2 ^ CO %0 Ο — rO W fl in IT)! I—I ·η o T. N >^0« — mvOinvOin<MvOir>(M <\j ! !> S W _^_rNjOQQOOF\jQtNj^OfM^4_=_\ S g 5* °N ! •g ξ ,\§ 3 ; äl δ o : d >8 8 2-¾.¾. <i, =: i 3 ics.o i * * * * > - ; % >'1 Ä rr - - - . υ ; :!3 Q .£<* ΪΤ ίκ .2 ·« I ^ ^ wwUu)w®wm S, E S ^ K 'S 2 § ? λ Ϊ :¾ :<g E :nJ :<0 :rö :(0 ¾ i HM _ Π £ βΕ-<ΜίΝ|ββ«ΜβΒβ|» , U H H H_MW MH M M /m_ 1 l I I I | I | I l l I I I < Ij -r··- — -..... —..... -........— ------- - - - -------- -------i — » af . , i , i af n° -" _r > ! vO Tn >o **la ' To 1 1 2 **“_ c"' i i U t** n n ^ ***** m ^ ^ **-< no S ro [ • υ · S> s Xo - = = n 1 , υ V * a : " “1 " ^ O υ u j, = -f^G V, V ί g 5 ? '«ΐ1 * .N.“li u (i*!"» " _<* £ t ö ~ ^ *; “ί τ v “ "· > j 0" 5 v : £ o O o S ° ^ o -Το υ ϋ ~ ύ «n .
<ί <M M rjUl'JQCJfMiMnvO'M'·0 Is0 nj I
* Il l * rM · l (M (Sj <v| <sl ^ — * ^ S_E ΕΕΞΕΕΕΕΕΕΕΕΕΞ E i ' « Λ j- ! S sf e"4 rtT *T» =c s~ = s"! c υ υ «tjuuusf^uouuu·** u 1 u o u u u ί I I I _I_ fM rj N <M N(M«IM(MNN(MNN| m (M i E E EEEEEEEEEEEEnEE- 2 2 222222222222 n UZ [ Ί$ * O O OOOOOOOOOOOCE ‘0 - 9 υ u uuuuuuuouuuuu-^u1 35 i i i i i i i i i i i i i i * | i (O tn tn mtntntntntntnmmnininjnjUrn 1 •ΓΛ - - ... .1- I . Ill— II.— II - I . ......- .......... - - . f
w I
• i I I I I I I i i I i i I i i > 1-1 tn tn mtnmentntntntntntnmtntn m 1 9 *M nj !M (ΊΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝ -g i ^ **+ tm tm Mm »1· vk tm »Jk m· mm m* tm m» tm m mm ' h ϋ ϋ υ ! H · · '11)111111111 Τ' 1 «O *<“ >-* rt. rt.— — i H “* — — — — — rt. — — — — J- rt. — — — .
υ υ υυυυυυυυυυυυυ υ ·
—Γ1 ——s'1 _τ* ,Τ -1^ JM _fsl JM pg _P4 JM (VJ I
v* *r ^rr ·ν rp ir ^x· x τ —η· τ ,
Ä Ä tm I
*** >0 ^ >0 ^ SÖ ^ ^ ^ ^ i υ υ uuuuuuuuuuuou ο· I t I I I I I I I I I I I I I I > fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa * I I I I I ) I I I 1 I I I I . I I j ^ t -r , ""— 1 " ........ ...... I I — DM· -MM III - I .
17 7581 0 gj ,------0 -O- -- - ϊ ' J3 | m o o tn tn ο eg o o o o o o ö ° ! in 3 I pg m ro — eg 0s -h Ό —» tr corn -¾ O Λ A A i M -H U-- ----- -- H tn i > tn n ro m ro -h m m _ ! eg eg m -n vo m m ro eg (vjm m tn ^ tn * — ···»►«· -·-«. - — ^ .. *t c2 — — pg O O O rg N O ph „ eg eg eg ej ]
H -H L I
cn f3 i lii 3 ! as i ^ jjä ^ ^ ^ ^ ^ ^ * ! | . - -. _ - __----- -- _ _ ________f 1 ö) ! | 1 t I · I I I I | I II ' ' I ! tn -r-j j '« ! H . -f* Ξ , I ,
I 1 '—I i ^ I , Ό ,, <*>i I I ' I
-"-"S »"-"g B B '*j ' s ! % -H. „» *, “le o *u ~c Jr u ? - -= ,f : ϋ y ^ ϋ y »Tu O n ^ 1 ^ r^S1 S* V ' M k O M eg O -2 eg ^ ^T4 — 5. srtswu 3 * i G O « K = > -f -f *? : ^ϋϋ'β'βΛΛ^β ö"coH ~ n o o o ! * « ^ U N U U N N 5 ^ * J, * ; ^ (M (M* eg_eg eg n N eg_eg_^_! * « E B S E E E E BBS SB E B S · h nJh « ; o h s -« sf : ^ iM U **· M 1 -V S '-.H- eg eg eg eg eg eg eg eg eg eg eg -Τ'1! 2 £ fs S S S S ϊ1 : ϊ I BE B E = ! a ο o o o o o o o o o o o o o o o m--1—I-1- ;
_ pq I
E E Ξ ; eg eg eg r, eg eg eg 2 eg 2 EE ι O ι eg i eg , E E S -S S B E 0 = 0 00 E _fg B ^ E ^, · Z Z Z S Z Z Z 3 Z O Ueg Ueg Z = Z E Z E !
^ OOOqOOO E 0 eg B B Ο υ , O O O O
* o o o H o o o o o = o o u rNu r u et >
lll'-'lll I I O tl I —» I —· ||—HI
eg eg eg eg eg eg eg e-ι t eg eg eiUeeU egCJ1 __** eg_ι
I I
• · I I · · I ι CO ι I I I t I
_<*> _ee _en ee _eo _eo _<n ^jn ^ ^ _po _e*i _po ee ·
3* C?* 3* s 3« 31 31 3 I
ϋϋϋϋϋϋϋοοτυ e o u u, u ; I t I I I I · ο Ύ Ξ T O 'T 'T T 'T ι
S E Ξ B B B E Q,o GeZTS E E E
OUOUUUU ι ι O’ O-ϋ o o o o ! d ^eJ __eg __eg _ei ^eg _eg eg ^eg eg eg eg eg eg , ,j. nr nr -<r tr tr tf rr tr tr tr tr tr o* -r ! *** *M *4 +4 pm* *** tm$ pm* »4* M M m | Ό*0Όν0>ΟΌνΟ ^O^OnO nO >0 nO i ooouooo ooo oo o o o ·
tilitti III II I I ι I
En bi Cu h b !n b b (n h b b b< t b, 1 I I I I I I III II I I I 1 t t Ί· i· f V v tr t- tr t- tp —> tr *r 1
is 7581 ID
I I _ o I I ———————— I
_o ο m pj ooo o o in b b! N u S ^ m* m· on p- om p- σ' ,
3 m A /S I
> $--; I w m in r)> ^ · •dg*« <M pj o mmm m m pj m «,! rH f3 y <M ** -- o OM O PJ N N ~ pj Oi
f g I I
IS ---- 1 3S ; d 0 «Λ* <3 -5) °N ! 3 J* * sT 3Γ E ! U $ g t t * * -a Si § - is > = I I lii u ; f S υ !
--—--— <M--<M —I
8 -H I 1 j j i I I I
H ^ 1 <M JM 1 in '/μ m ' rn 1 I
M A ff _ Π N M ' M Mr Λ I
U s§ z af = = ^ B .
E > 7 . “o* 2 U * !
v3 (J ^ P· (J V ' I M ' t O
n I . ' I ' ^ fM U * PJ ' ; • ^ n 'T'b. m 1 ^ rT 1 - ·/* -p Vj s' nU ϋ Zr n 5 -
d V E EE o B <> si B ^ n^ . B ό ϋ Λ J
^ ϋ ϋ ό ϋ ό . . (J r ,'0 .- <η Ο Ο ι j« g - · · Ο ^ϋΝ-τυγ-γ ό Ε , § «μ . . . 9 'β ό Ο ό * .n 1 __** Ν ^ <Μ pj pj* PJ pj* · 1 ------------ ρ-1 1 ΐ Ν« s S X S EES EES S El * : ns - ----- 1 - ' — -- 1 -------1 ~ s i
H M
O B JM JM «M ' JM JM JM JM JM JM JM OM OM , ,§ 2e *·** " B S S m Emm E Ei ? n o O O_ϋ OOO O O O U U '
^ _ i on , J
g s E Λ ; J O X J JM E E O PJ ~ Ξ M M ·
Jb u i 5 s’ z oo= = δ o δ s - ! S M ET 5 5 Λ 5 jm pj 2 2 (M N ϋ n 2 , 0 0 = 000 o S E O O E E E n O .
x o af4 o o υ ooo υυυ o υ o 1 1 E 1 1 ' III III I I ' •MwiM PJ PI <*1 ΡΊ PJ fp| pp| fp| PJ (^1
' I I I III III I I I
<n OP ip op op op op op op op pp op1
JM Pi PJ PJ N PJ N PiPiPi pj τα I
= = pp T n" *r op »»**»* »»» >«« mi ·** P* w ·** m»Um mmm M m o o o, o OOO O O O o O ; • I I I ill I I 'T T 'Ύ ' wn pm +m mm pm M ( o o o o ooo ooo o o!
_pj JM JM JM Pi PJ PJ Pi Pi PJ pj pj I
^ J'** J'i* jr p· p* p* p· p* “~r? "*%« '~^r "“rr ! p- " m E mEE E E E E E 1 \Q \Q vO Ό Ό ^ >0 Ό sO vO Ό vO< O O O O OOO OOO O O' I I I I III III I I 1
'<** bo bo bo CLiifcibi I» h ill in h I
I ' I I III III I I ,
__p*_P* P*_P* P* P* T P· P* T T I
19 7581 0 ij ---------;--- RI ---o-öö B ooo — ooor- o o o — o co co in ^ c w«[»Hificoa« un -h t^· — r« — m
^ ^ /SAs/N
>---- (0 cc —· <*ί m m m m fo m m>oco •H 3 foOrOCOiMOfOm (Μ Ό so m (NJ — o to ?9 - ~ ~ , -1 · ϊ o o oo — o οα — o o m -. σ o 111_
^ 0 0 PJ
H ™ X
3 = ~ flj tm* 0-4 pm —m
W , pj ^fj^^^^^ ^ ^ (M ^ N (M (M
^ I Γ I I I I I I I I I I I I I
MU 11 11 '«Ml '<\1 ft , ' N
M H m rn to «η μ λ, I m "" ’ m 2 vO
»f *T* tm t *** mi ^ *44 *U PO *T* m - .
I X tm £ M* I O !E O vO 4m mm >0 (}
ΌΜ3, Ό Ό 1-,, 5 X tl U U3 'O O I
υυ «nu υ x S’ . S · υ · ^ ' ' S ’ ' ,:° «n rr . S’ ” rC1' - 2 = , »T-N U -—*· · (M 1 Ä o -4 Γλ U 2! ji E E n ** * I po fvj fr- ^ τ η ^ ί .
^ ΓλΓ!^^5? ' T +* *!* Ä ^ u I 1 1 >1 U U I Ä Ä PO tm yQ ++ tU I I ΙΛ Tf ^ g * · «m · · a υ aT u υ u * «λ . - * y 'ö^rt^-^uTis OT * «η - - V af O * ϋ o o af -Γ s G υ υ u ό - f* u - · υ - g π υ i * I | * w W I Ά I ^1* W w I nO Ό N N N 1 *(M ““ (M * 1 ‘(M ·-
«M «M «M CM CM «M CM pj N
<M
^ d xxxxxxxx x x.x x x x x $--— S £
(M
hH
"* (M(MfM(M<M<M<M«M (M (M (M «M (M <M (M
n m «m **« m *« m φ im tmtmtmtm+rntmtmtm tm tm tm mm tm mm tm I u uuouoouu ouuuuuu _ ^ PO ro ΝρΓ"* PO PO PO PO pO pO po
-3 »Y* *T* ****·*¥· *Τ< »*« «f* Yp« M
UJ tm ti* r ^ tm tm tm tm tm tm tm
H U s y PSJ T O U U nU O U U <m OJ
ΧΓΓ m m »m k· »^4 mm mm mm mm mm mm mm mm rj tm tm tm tm tm tm tm tm mm mm mm mm mm
ZcmZZZZZZ z z z z z z z X 0X000000 0000000 Λ υυυυυυυυ oouuuuu
) 1 I I I I I I I I I I I I I
POtMoJpooJpoPOPO cofMpoojpororo
I , , , I I I I I I I I I I I
^ ^ PO PO PO PO PO PO po PO PO PO PO
""oi *~!\J *~?\J *~<sl N N N N N N N PJ N N N
χχχχ33;χχ X X X X x X X
υυϋυϋϋϋϋ
"T T T T · 1 1 1 I I I I I · I
Μ Μ Μ tm tm +m tm tm mm tm tym ++ p—t mm β υοοο^υου υυυυυυυ
(M!M(M(M^^^^ (M CM PJ ^PJ PJ PJ (M
Ό,· """rr· Tf 'Τ τρ t t *r -r tt a a a a x x x x xxxxxxx
fo vO O Nfl ΌΌΌΌ sOnOOOsOOvO
nnnnUUUO UUUOUUU
1,11 I I I I lllllll
| ! f I t < I I I I I I I I
ττ t o* -r ττ *r
_20_ 7581 O
CN ti _ 3 S i * 9 o o - o ö - O ao o co ιΛ
~ —I 00 ,-« —, (M
> X" _A Λ_ Λ Λ_Λ Λ I ΙΛ m 3 8
& > I
! -s® w ,ΰ μγ JSiftÄ in οο m vj« fd +J?ji «^ΌΐΟνη N O (M O Ό M ~ o" <vf M*" ti" o" ti* o" o~ 3 * —______?.
: 3 (rt ,Λ ,Λ ^ N _ n -S o I $ S ϋ US O -S 0 flf ffi s e s £ x <m -a w i g s s 5_ft ft x i g x
ί* » · « i i i I I
ti -------- ' 'f=- ti 'im * ä =νο o ö 6 ? . <? i V V ,
Bfn fO fH (Λ *T* h* | M A? 2 *o =o ^ =o <? 2 ϊΝί „4 s ο=ϋ S* V S> ^ V T t u^t u fM —^ QJ ^ JN] _oJ oj (M O tiv X ti >JP JP JP Ts* '“m "tio m fsj "ti ti0 υ ö ® s = K xx x xxx ""Vj « g ϋϋϋϋ u, u, o <j 2 u u /2 n. — < i» . T Ύ V Ύ "T Ύ
^_i_ J—od >0>0'0 sO vO vO vO sO NO
__X (M (VJ (vj' ti (M r\i* 2 -----------— ä βί^χχχ xxxxx
V4 J*4 J*4 rg (VJ (VJ (M (M
vjSSÄS xxxxx * 5 S S 2 22222 S o O O 00000 νυυυ υυυυυ
(rt 1 1 1 I I i I I
<*!<*> ro ro ro ro ro ro " > Ϊ 2 ^ S. n
3 Ό TS* V
H 1 I * o 1 I I l I
§ fa ^ u o ^TtiT tiT tiT
^ 4- <VJ ' J* JP J* J* • XXiX >i«x x m x π* o u 'o, z , υυ ϋ υ ϋ ΟΑϊ = = « ~ ~ 4 - ~ ej * ο ο υ υ ο ο ο 2 J^1 N N (VJ (M (Vj νΟ vjr m O "ti "ti "ti "ti "ti υ χ χ . χχχχχ « Ό Νβ 21 >Γν Ό νΟ ό νΟ Νθ f*· υ ο Λ ,j υ υ υ υ υ 1 * 1 0^\ 11 11 1 1 1 ^ k h \ ^ A fe ι*ι fa fa fa rvi ^ g ^ ·» » 21 7581 0 -8 “ ö ö ό b b -b - .b
in '2 m ;? o vt» o eo vo o m in O
ί S eo c- —< r» ov -»
> * Λ Λ A A A
(U | tj! “'
s H
(0 d K
W j> to
«H Q
.5 S Ά Ό λ po eo eo co m in·^* tois — h <o >i <o vO Ό m m <\J o
hj (0 OOOOO O O « (VJ -t O
<! -3 to
0 0 0 0 X
.h j^ o o I υ o d X nh X X (vj evj ρηΧ" (vj
—* X _· X KqI
.qh υυυυο υ « υ -ζίυ wii J 9 X X X X n X J X > X ¢)33
Hw rt N N IM * (VJ g (VJ (VJ
•H ' ^ «
r_i C
<D I I I I I I | W I
g '""h B *p H ·
(VJ
X
Ό 0
(VJ
« I
S «n
(Ö 5; E
O di' 1 1 ro o ' ' l
X 'd J, 00 l vt» fO — M PO PO PO
*> S * K X ^S* K XX
™ H ^ O X 'ö Ό ., . —j Ό Ό vO
Ό < ~ υ Όϋ o V υ υυ τΓ1 1 O' 1 (VJ ^ ' 11
s (VJ I 04 (VJ qj X (M N N
" ä G '* -f* S G s ϋ G GG
0 ' ' *r E X 1 11 ' li
•3 vO Ό **· XX Ό Ό vO vO Ό vO
t5 · · ,, i 1 - - ·> -
5__N N U f M1 (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ
3 ^ Sf1
S "ei XEXXX X. EX S’ XX
(VJ_
(VJ (M (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ (VJ
X X X X x x xx x xx * xxxxx x xx X xz * 00000 O 00 O 00 υυυυυ o υυ υ υυ
1 I I I I I II I II
PO PO PO fO CO PO CO CVJ PO ro po I ·Η
• I I I I I vt* H
PO PO PO PO (VJ p—» >1 P—. p-^ p-> —^ p-v P*-V^ (VJ >1 (Vj(vj(vj(vj(vj (Vj |r 5 XXXXX Ä X n 3 υυυυυ « c*. υ oj ~ i d 1 I I 'T I ^ · Y S 2 «** >i 1 xxxxx J'J T x S’ υ
υυυυυ ~ * υ ~ « x owN
N N N N n (J jr <m^? eg ^ ei w r ^ ^ V ^ V J'si x x x x x 9--υ x E X X = υυυυυχ υ V υ p-^ υ o tl tl h h bi / \ h E k EC*1· vy vf -y Tf( ·» V //_y> ς* rf jj 22 7581 0
Kaavan (X) mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja ste-reokemiallisilla isomeereillä on suonensisäisesti tai oraalisesti annettuna myös suojavaikutusta koiran sydämen nor-5 maalissa lämpötilassa tapahtuvan täydellisen verettömyy-den seurausvaikutuksiin. Koe, joka todistaa tällaisesta suojavaikutuksesta, on kuvattu julkaisussa "Myocardial Protection and Wxercise Tolerance: the Role of Lidoflazine, a New Anti-anginal Agent", Royal Society of Medicine Inter-10 national Congress and Symposium Series nro 29, sivut 89-95 (1980) .
Suojavaikutus koiran sydänlihaksen normotermiseen verettömyyteen
Kokeet suoritettiin täysikasvuisilla nukutetuilla 15 beagle-koirilla, joiden paino oli 9-15 kg.
Systeeminen verenpaine mitattiin JF Millar-kärki-manometrillä vasemmasta reisivaltimosta. Oikean reisilas-kimon kautta sijoitettiin keuhkovaltimoon Swann-Ganz lämpö-laimennuskatetri sydämen aikayksikössä pumppaamon verimäärän 2Q mittaamiseksi lämpölaimennuksella ja keskushermostopaineen mittaamiseksi lähimmän aukon kautta. Toiseen reisilaskimoon sijoitettiin kanyyli, jonka avulla se yhdistettiin sydän-keuhkovaltimolinjaan. Sydän otettiin esille oikeanpuolisella rintaontelon avauksella ja pantiin keinotekoiseen sydän-25 pussiin. Oikea eteinen liitettiin kanyylin avulla sydän-keuh-kokoneen laskimolinjaan. Vasen kammiopaine mitattiin JF Millar kärkimanometrilla keuhkolaskimosta.
Sydänkeuhko-iohitukseen käytettiin kahta rullapumppua, kuplahappilaitetta ja lämmönvaihdinta. Sydän-keuhko-konee-30 seen pantiin käyttöön otettaessa 2000 ml tuoretta verenluovut-tajakoiran heparinisoitua verta. Kokeen aikana otettiin p02:n, pC02tn ja pH:n tarkkailemiseksi sarja verinäytteitä. Vasempaan kammioon pistettiin kärkikanyyli sydämenohituksen alkaessa verettömän sydänpysähdyksen ajaksi ja sitä seuraa-35 van 30 minuuttia kestävän veriperfuusion ajaksi.
23 7 5 8 1 0
Kokeen suoritus: a) Suonensisäinen lääkeanto
Noin 25 minuutin kuluttua aktiivisen yhdisteen suonensisäisestä annosta eläimelle suoritettiin täydelli-5 nen sydän-keuhko-ohitus 37°C:ssa sulkemalla nouseva aortta 60 minuutin ajaksi. Täydellisen verettöyyden alussa aktiivista yhdistettä lisättiin kokovereen. Koko täydellisen verettömyyden ajan sydänlihaksen lämpötila pidettiin vakioarvossa 37°C. Sydämen ollessa tyhjä ja levossa sepel-10 valtimoon johdettiin jälleen verta 30 minuutin ajan. 10 minuutin kuluttua verenjohtamisesta sydämen kammiovärinä lakkasi. Verenjohtamisperiodin lopussa koira kytkettiin pois sydänkeuhko-ohituksesta ja funktionaalisia parametreja mitattiin kokeen loppuun asti.
15 Taulukon 3 sarakkeessa 1 on yhdisteen alhaisin vai kuttava suonensisäinen annos, (mg/kehonpaino-kg), jolla koiran sydän 60 minuutin verettömyyden jälkeen palautui normaalisti toimivaksi sarakkeessa 2 on kokovereen lisätty yhdisteen kokonaismäärä.
20 faj Oraalinen lääkeanto
Koemenetelmä oli sama kuin suonensisäisesti yhdistettä annettaessa, paitsi että yhdistettä annettiin suun kautta eikä suonensisäisesti eikä suonensisäisesti eikä yhdistettä myöskään lisätty kokovereen.
25 Taulukon 3 sarakkeessa 3 on yhdisteen alhaisin teho kas oraalinen annos (mg/kehon-kg), jolla koiran sydän palautui normaalisti toimivaksi 60 minuutin täydellisen verettömyyden jälkeen.
Taulukossa 3 esitetyt koetulokset on tarkoitettu vain 30 keksintöä valaiseviksi, vaan ei sitä rajoittaviksi.
24 7581 0 S tr I!
¢3-^ I m (M I I I
> O
•Si
^ I
Λ - 3 - 18 >i :<rt .. m >i -uc in %o
P P S Nt N
nj OJg inrjomm^ 1 I» o=u - <N] X g S' i ft x—C Ί I": L J >> m m >o m m m ^2^ ^ _1 njO^(MfNjfvj I .Bw ** ^ (M 0J ° ° 2 H w ^ ^ i X -:-- υ
<M
IM
υ
^“4 //1¾ · · III
v y mm m mm
71 XX , X X X
il NO nO 1O no vO
^ JJ υ υ -Γ υ u υ
X/ I I μ· I I I
. <M <M , , (M <M <M
•H m m I m m i’1'
T< XX (M X X X
£ u υ 5 u u u
H I I I I I I
tr) Ό Ό nO Ό nO Ό
^ (M N M N N N
3 -Γ Λ X m m ^ υ x x n n n I n n
X X X X O O
^ 2 Z 2 2 n n
* O O O O X X
υ υ υ υ υ υ ι ι ι ι ι ι m <μ (M cm m fj - —" 25 7581 0
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologisen aktiviteetin perusteella voidaan katsoa, että ne ovat käyttökelpoisia parantamaan verenvirtausta sydämen lihaskudoksessa ja estämään osittain tai täydellisesti sydänlihaksen vau-5 rioitumista lyhyemmän tai pidemmän verettömyyden, hapenpuutteen tai hapenniukkuuden aikana ja yhdisteitä voidaan tästä syystä käyttää angina pectoris-potilaiden ennalta käsittelyyn ja hoitoon ja sydäninfarktipotilaiden käsittelyyn ennen infarktia ja sen jälkeen antamalla yhdisteitä näille 10 potilaille suonensisäisesti tai oraalisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa erilaisiksi lääkevalmisteiksi. Lääkekoostumusten valmistamiseksi kyseeseen tulevan yhdisteen emäs- tai happoadditiosuolamuo-don vaikuttava annos sekoitetaan huolella farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine lääk-keenantotavasta riippuen voi olla erilainen. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan mieluiten annosyksikkömuotoon, joka on sopiva edullisesti oraaliseen, rektaaliseen tai paren-teraaliseen lääkeantoon. Valmistettaessa oraaliseen lääkean-20 toon sopivia nestemäisiä annosmuotoja, kuten suspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia kantaja-aineita, kuten vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja. Valmistettaessa jauheita, pillereitä, kapseleita ja tabletteja käytetään kiinteitä 25 kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita. Lääkeannon helppouden vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisia oraalisia annosmuotoja, ja niitä valmistettaessa käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraa-30 lisiin koostumuksiin kantajana on tavallisesti ainakin suurimmaksi osaksi steriili vesi, vaikka myös muita aineosia, esimerkiksi liukenevuutta parantavia aineita, voidaan lisätä. Injektoitavat liuokset voidaan valmistaa esimerkiksi käyttäen kantaja-aineena suolaliuosta, glukoosiliuosta tai 35 niiden seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, jolloin käytetään sopivia nestemäisiä kantaja-ainei- 26 7581 0 ta, suspendointiaineita ym. Vesipitoisten koostumusten valmistukseen soveltuvat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hap-poadditiosuolat paremman liukoisuutensa ansiosta erityisen hyvin.
5 Edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset valmiste taan erityisen edullisesti annosyksikkömuotoon, koska niiden annostus on siten helppoa. Selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä ilmaisulla annosyksikkömuoto tarkoitetaan fysikaalisesti erillistä yksikköä, joka sopii yhdeksi an-10 nokseksi, jolloin jokainen yksikkö sisältää etukäteen määrätyn määrän aktiivista ainetta yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa jonka aktiivisen aineen määrän on laskettu aikaansaavan halutun terapeuttisen vaikutuksen. Esimerkkejä tällaisista annosyksiköistä ovat tabletit (myös jakouralla 15 varustetut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ym. sekä näiden moniker-rat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisen akti-20 viteettinsa ansiosta käyttökelpoisia lääkeaineita, joita voidaan käyttää sydämen lihaskudoksen läpi virtaavan veri-määrän lisäämiseen ja sydämen suojaamiseen lyhyiden verettö-myys-, hapettomuus- tai happiniukkuusperiodien aiheuttamilta vaurioilta antamalla systeemisesti vaikuttava määrä kaa-25 van (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereokemiallista isomeeriä seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta ilmoiteta, niin kaikki osat tarkoittavat paino-osia.
30 Esimerkit A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki I
20 osaa 2-kloorietanolia, 3 osaa rikkihappoa ja 16 osaa bentseeniä sisältävä seosta kuumennettiin vesihauteel-35 la. Seokseen lisättiin tipoittain 35 osaa 4-fluori-d- (4- fluorifenyyli)bentseenimetanolia liuotettuna 32 osaan bent- 27 7 5 8 1 0 seeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen. Bentseenikerros erotettiin, kuivattiin kalsiumkloridilla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin va-5 kuumissa, jolloin saatiin 35 osaa l,l'-/(2-kloorietoksi)-metyleeni/bis(4-fluoribentseeniä), kp. 164-166°C/1,5 mmHg, np®:l,5462; d2g:l,2290 (välituote 1).
Esimekrki II
(5-fluori-2-hydroksifenyyli)(4-fluorifenyyli)metano-10 nin (11,7 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (45 osaa) seokseen johdettiin noin 5°C:ssa (jäähaude) sekoittaen typpikaasua. Seokseen lisättiin annoksittain 2,4 osaa natrium-hydrididispersiota (50-%:nen), jolloin esiintyi vahvaa kuohumista. Reaktion päätyttyä lisättiin 5°C:ssa 23,6 osaa 1-15 bromi-3-klooripropaania. Seosta sekoitettiin 40°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 5°C:seen ja kaadettiin 400 osaan vettä, tuote uutettiin bentseenillä (2 x 180 osaa). Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyt-20 täen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin, eluentti haihdutettiin, ja jäännöstä trituroitiin pet-rolieetterissä, jolloin se muuttui kiinteäksi. Petrolieet-teri jäähdytettiin 0°C:seen, tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,7 osaa (69 %) /2-(3-klooripropok-25 si)-5-fluorifenyyli/(4-fluorifenyyli)metanonia, sp. 60°C (välituote 2).
Esimerkki III
l-syklopropyyli-2,2-difenyylietanonin (16 osaa) ja kloorivetyhapon (300 osaa) seosta sekoitettiin ja keitet-30 tiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Uute pestiin vedellä ja laimealla natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17 osaa 5-kloori-l,l-difenyyli-2-pentanonia (välituote 3).
28 7 5 8 1 0
Esimerkk IV
4-f luori-ct- (4-f luorifenyyli) bentseenimetanamiinin (21,9 osaa) liuokseen 160 osassa 2-propanonia lisättiin sekoittaen 11,66 osaa natriumkarbonaattia. Sitten lisättiin 5 tipoittain alle 30°C:n lämpötilassa (tarvittaessa jäähdytettiin jäähauteessa) 12,43 osaa 2-klooriasetyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, nat-10 riumkarbonaatti suodatettiin ja pestiin 2-propanonilla. Suo-dos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispro-paanista, jolloin saatiin 20,6 osaa N-/bis(4-fluorifenyyli)-metyyli/-2-klooriasetamidia, sp. 127,6°C (välituote 4).
Esimerkki V
15 N-(4-fluorifenyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidin (10,6 osaa) liuokseen 68 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin annoksittain ja sekoittaen 2,1 osaa 50-%:sta natrium-hydrididispersiota, jolloin lämpötila kohosi 35°C:seen. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin jäähau-20 teessä noin 15°C:seen, ja siihen lisättiin nopeasti 12,6 osaa l-bromi-3-klooripropaania. Sekoittamista jatkettiin ensin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten 3 tuntia 75°C:ssa ja lopuksi yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos kaadettiin jääveteen, ja tuote uutettiin metyylibent-25 seenillä. Uute pestiin 3 kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin petroli-eetteristä. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 11,37 osaa (83,2 %) N-(3-klooripropyyli)-N-(4-fluorifenyyli)-4-metyylibentseeni-30 sulfonamidia (välituote 5).
Samalla menetelmällä käyttäen lähtöaineena 4-fluori-N-(4-fluorifenyyli)bentsamidia valmistettiin N-(3-klooripropyyli) -4-fluori-N-(4-fluorifenyyli)bentsamidi (välituote 6) .
29 7581 0
Esimerkki VI
1,3-isobentsofuraanidionin (25 osaa) ja fluoribentsee-nin (108,5 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 50 osaa aluminiumkloridia. Lisäyksen päätyttyä seos kuumen-5 nettiin hitaasti kiehuvaksi, ja sitä sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jäämurskan ja väkevän kloorivetyhapon (60 osaa) seokseen. Tuote uutettiin kaksi kertaa dikloori-metaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 10-%:11a natrium-10 hydroksidiliuoksella. Vesifaasi erotettiin, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja tehtiin happameksi väkevällä kloori-vetyhapolla samalla jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin bentseeniin. Liuos tislattiin atseotrooppisesti 15 kuiviin. Jäännös sekoitettiin heksaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa noin 50°C:ssa, jolloin saatiin 33,5 osaa (80,7 %) 2-(4-fluoribentsoyyli)bentsoehappoa, sp. 129,2°C (välituote 7).
1190 osaan 1,1'-oksibisetaania lisättiin kerta-annok-20 sena 50 osaa litiumaluminiumhydridiä. Sitten lisättiin tipoittaan 213,7 osaa 2-(4-fluoribentsoyyli)bentsoehappoa 875 osassa 1,1'-oksibisetaania, jolloin reaktioseos pidettiin lisäyksen aikana kiehuvana. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, 25 sitten 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa ja lopuksi yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, ja siihen lisättiin 0°C:ssa tipoittain peräkkäin 50 osaa vettä, 50 osaa 15-%:sta natriumhydroksidiliuosta ja 150 osaa vettä. Reaktioseos suodatettiin (Hyflo) ja pes-30 tiin perusteellisesti 1,1'-oksibisetaanilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 170,4 osaa Ot- (4-fluorifenyyli)-1,2-bentseeni-dimetanolia, sp. noin 75°C (välituote 8).
35 d-(4-fluorifenyyli-1,2-bentseenidimetanolin (200 osaa) ja 60-%:sen fosforihapon (2295 osaa) seosta sekoitet- 30 7 5 8 1 0 tiin 100°C:ssa 3 tuntia. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin 2 kertaa 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, 10-%:11a natriumkarbonaattiliuok-5 sella ja sitten jälleen vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 57 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraania, kp. 108°C/0,2 mmHg (välituote 9).
Esimerkki VII
10 1080 osaan jäähdytettyä ammoniakkia (2-propanoni/C02- haude) lisättiin typpikehässä sekoittaen 1 osa rauta(III)-kloridia ja sitten annoksittain 7,7 osaa natriumia. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten lisättiin edelleen jäähdyttäen tipoittain 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentso-15 furaanin (64,5 osaa) liuos 105 osassa 1,1'-oksibisetaania. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain 2-(3-bromipropoksi)-tet-rahydro-2H-pyraanin (75 osaa) liuos 37 osassa 1,11-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin typpikehässä 2 tuntia jäähdyttäen 2-propanoni/CC>2-hauteessa.
20 Jäähdyttäminen ja typen johtaminen lopetettiin, ja seokseen lisättiin sekoittaen tipoittain hitaasti 490 osaa 1,1'-oksibisetaania, ja sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin sitten tipoittain 225 osaa kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja sen jälkeen 200 osaa 25 vettä. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 kertaa 1,11-oksibisetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (99,5:0,4 30 tilav.). Toinen fraktio otettiin talteen, eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 39,6 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-/3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyyli/iso-bentsofuraania (välituote 10).
39,6 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-/3-(tetra-35 hydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyyli/isobentsofuraania liuotettiin 0,1-m kloorivetyhapon (9,8 osaa) ja etanolin (788 31 7581 0 osaa) seokseen, ja liuosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin metyylibentseeniä ja vettä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suoda-5 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloori-metaani/metanoliseosta (99:1, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 24,2 osaa 1-(4-fluorifenyyl)-1,3-dihydroisobentsofuraani-l-pro-10 panolia (välituote 11).
1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-l-propanolin (24,2 osaa) liuokseen pyridiinin (8 osaa) ja tri-kloorimetaanin (90 osaa) seoksessa lisättiin tipoittain ja sekoittaen 12,1 osaa tionyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä 15 seos kuumennettiin hitaasti 50°C:seen ja sekoittamista tässä lämpötilassa jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 10-%:11a natriumvetykarbonaattiliuoksella ja haihdutettiin, jolloin saattiin 20 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-20 1,3-dihydrobentsofuraania (välituote 12).
Esimerkki VIII
70 osaa 4-fluoribentseeniasetonitriiliä kuumenenttiin 120°C:seen, ja siihen lisättiin sitten tipoittain 83 osaa bromia, ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Saatu reak-25 tioseos lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa sekoittaen aluminiumkloridin (85 osaa) ja fluoribentseenin (200 osaa) seokseen (eksoterminen reaktio: lämpötila kohosi 50°C:seen). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa reaktioseos kaadettiin jäämurskan ja kloorivetyhapon (75 osaa) seokseen.
30 Tuote uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2 kertaa 2-propanolista, jolloin saatiin 51 osaa 4-fluori-ö(-(4-fluorifenyyli)-bent-seeniasetonitriiliä, sp. 63,5°C (välituote 13).
4-fluori-d-(4-fluorifenyyli)bentseeniasetonitriilin 35 (22,9 osaa), l-bromi-3-klooripropaanin (23,6 osaa) ja Ν,Ν,Ν- trietyylibentseenimetanaminiumkloridin (0,4 osaa) jäähdytet- 32 75810 tiin (jäähaude) seokseen lisättiin sekoittaen tipoittain 600 osaa 50-%:sta natriumhydroksidiliuosta alle 30°C:n lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 3 tuntia 50-60°C:ssa. Seokseen lisättiin metyylibentseeniä 5 ja vettä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä kuivattiin vielä vakuumissa 100°C:ssa 30 minuuttia kaiken l-bromi-3-klooripropaanin poistamiseksi, jolloin saatiin 29 osaa (95 %) Öl- (3-klooripropyyli)-4-fluori-Ä-(4-fluorifenyyli)-10 bentseeniasetonitriiliä (välituote 14).
oi- (3-klooripropyyli) -4-f luori-öl- (4-fluorifenyyli) -bentseeniaetonitriilin (3 osaa), väkevän rikkihapon (92 osaa), veden (50 osaa) ja etikkahapon (50 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia.
15 Reaktioseos haihdutettiin noin 100 osaksi, ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin petro-lieetteriin. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin 2,2'-oksi-bispropaanista, jolloin saatiin 1,41 osaa 3,3-bis-(4-fluo-20 rifenyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-onia, sp. 122,4°C (välituote 15) .
3,3-bis-(4-fluorifenyyli)tetrahydro-2H-pyran-2-onin (5,8 osaa) ja bromivetyhapon (30 osaa) seosta jääetikassa sekoitettiin huoneen lämpötilassa viikonlopun yli. Reaktio-25 seos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin 2,2,-oksibispropaaniin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä keitettiin 2,21-oksibispropaanin (42 osaa) ja petrolieetterin (42 osaa) seoksessa. Tuote suodatettiin ja 30 kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 1,27 osaa dl· (3-bromipropyyli) -4-fluori-iX- (4-fluorifenyyli) -bent-seenietikkahappoa, sp. 161°C (välituote 16).
Ä- (3-bromipropyyli) -4-fluori-cf- (4-fluorifenyyli) -bentseenietikkahapon (29,5 osaa) liuokseen 300 osassa tri-35 kloorimetaania lisättiin sekoittaen 28,8 osaa tionyyliklo- 33 7 5 8 1 0 ridia, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 30 osaa d-(3-bromipropyyli)-4-fluori-d-(4-fluorifenyyli)-bentseeniasetyylikloridia (välituote 17).
5 d-(3-bromipropyyli)-4-fluori-d-(4-fluorifenyyli)- bentseeniasetyylikloridin (30 osaa), etanolin (9,3 osaa) ja metyylibentseenin (90 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin etanoliin, ja etanoli haihdutettiin. Jäännös 10 liuotetitin 2,2'-oksibispropaaniin. Liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloo-rimetaani/heksaaniseosta (50:50, voi.). Puhtaat fraktiot 15 koottiin, ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 19,6 osaa etyyli-d-(3-bromipropyyli)-4-fluori-d-(4-fluorifenyy-li)bentseeniasetaattia (välituote 18).
Esimerkki IX
Fluoribentseenin (50 osaa) ja 4-(4-fluorifenyyli)-4-20 hydroksisykloheksanonin (4,1 osaa) jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 11 osaa alumi-niumkloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista edelleen jäähdyttäen jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos hajotettiin kaatamalla se jäämurskan ja kloorivetyhapon seokseen. Tuote 25 uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 4,3 osaa 30 (75,9 %) 4,4-bis(4-fluorifenyyli)-1-sykloheksanonia (väli tuote 19) .
Esimerkki X
Bis(fluorifenyyli)metanonin (10 osaa), 3-kloori-l,2-propaanidiolin (22,1 osaa), 4-metyylibentseenislufonihappo-35 hydraatin (0,2 osaa) ja metyylibetnseenin (90 osaa) seosta 34 7 5 8 1 0 sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 23 tuntia käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos kaadettiin alkalin vesiliuokseen, sitä sekoitettiin, jolloin kerrokset erottui vat. Orgaaninen faasi pestiin alkalin vesiliuoksella, kui-5 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 14 osaa (100 %) 2,2-bis(4-fluorifenyyli)-4-(kloorimetyyli)-1,3-dioksolaania (välituote 20).
Esimerkki XI
2,3-dibromibutanamidin (112 osaa) suspensioon 880 10 osassa asetonitriiliä lisättiin 91 osaa N,N-dietyylietan-amiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Muodostunut sakka suodatettiin. Suodokseen lisättiin 112 osaa N,N'-bis(fenyylimetyyli)-1,2-etaanidiamiinia ja 45,5 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja sekoittamista jatket-15 tiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Seosta sekoitettiin edelleen kuumentaen palautusjäähdyttäen 36 tuntia. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuu-missa. Jäännöstä kuumennettiin 675 osassa metyylibentsee-niä. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, öljymäinen 20 jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylvääs-sä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (95:5, voi.). Puhtaat fraktiot koottiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saettiin 11 osaa 1,4-bis (fenyylimetyyli) -2-piperatsiiniasetamidia, 25 sp. 113,8°C (välituote 21).
Esimerkki XII
Metyyli-2-pyratsiinikarboksylaatin (55,2 osaa), 2-aminoetanolin (48,9 osaa) ja etyyliasetaatin (360 osaa) seos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Saostunut 30 sakka suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 54,5 osaa (80 %) N-(2-hydroksietyyli)-2-pyratsiinikarboksamidia, sp. 125°C (välituote 22).
Esimerkki XIII
N-(2-hydroksietyyli)-2-pyratsiinikarboksamidin (53,7 35 osaa), kalsiumoksidin (20 osaa) ja 2-metoksietanolin (500 35
7581 O
osaa) seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (5 osaa) läsnäollessa normaalipaineessa.
Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 55,4 5 osaa (100 %) N-2-hydroksietyyli)-2-piperatsiinikarboksami-dia (välituote 23).
Samankaltaisella hydruasmenetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet: N,N-dimetyyli-2-piperatsiinikarboksamidi, öljy (välituote 24) 10 N-metyyli-2-piperatsiinikarboksamidi (välituote 25) N-(1-metyylietyyli)-2-piperatsiinikarboksamidi (välituote 26) ja trans-3-metyyli-2-piperatsiinikarboksamidi, sp. 165°C (välituote 27).
Esimerkki XIV
15 d-metyyli-1,4-bis(fenyylimetyyli)-2-piperatsiini-meta- nolin (60,5 osaa) ja N,N-dimetyyliformantidin (180 osaa) seokseen lisättiin 35°C:ssa typpikehässä sekoittaen annoksittain 29,8 osaa 50-%:sta natriumhydrididispersiota. Seos sai jäähtyä, ja sitä sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
20 Seos jäähdytettiin 10°C:seen, ja siihen lisättiin tipoittain 9,4 osaa jodimetaania, jolloin lämpötila kohosi noin 20°C:seen. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin kahdesti l,l'-oksibisetaanilla. Yhdiste-25 tyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 45,2 osaa (71,5 %) 2-(l-metok-sietyyli)-1,4-bis(fenyylimetyyli)piperatsiinia (välituote 28).
Samanlaisella menetelmällä käyttäen alkylointiaineena jodimetaania tai vastaavasti bromietaania valmistettiin 30 seuraavat yhdisteet: 2-(metoksimetyyli)-1,4-bis(fenyylimetyyli)piperatsiini (välituote 29), ja 2-(etoksimetyyli)-1,4-bis(fenyylimetyyli)piperatsiini (välituote 30) .
36 7 5 8 1 0
Esimerkki XV
2-(metoksimetyyli)-1,4-bis(fenyylimetyyli)piperatsii-nin (117 osaa) ja metanolin (400 osaa) seosta hyrrättiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-kata-5 lysaattorin (5 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 38,6 osaa (78,8 %) 2-(metoksimetyyli)piperatsiinia, kp. 75-78°C (välituote 31) .
10 Samankaltaisella hydrausmenetelmällä valmistettiin seu- raavat yhdisteet: 2-(etoksimetyyli)piperatsiini (välituote 32), rt-metyyli-2-piperatsiinimetanoli (välituote 33), 2- piperatsiiniasetamidi, sp. 152°C (välituote 34), ja 15 2-(1-metoksietyyli)piperatsiini (välituote 35).
Esimerkki XVI
1 osaan tiofeenin etanoliliuosta (2 osaa 40 osassa etanolia) lisättiin 2,2 osaa bentsaldehydiä, 2,6 osaa 2-pi-peratsiinikarboksamidia ja 120 osaa metanolia. Seosta hydrat-20 tiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5-%:sen Pt/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Kiinteätä jäännöstä keitettiin 64 osassa asetonitriiliä. Seos suodatettiin, ja suodoksen annettiin 25 kiteytyä huoneen lämpötilassa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 osaa (55 %) 4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarboksamidia, sp. 168,3°C (välituote 36).
Samankaltaisella pelkistävällä aminointimenetelmällä valmistettiin: 30 4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinimetanoli-(E)-2-buteenidi- karboksylaatti(1:2), sp. 189,8°C (välituote 37), 3- (metoksimetyyli) -l-(fenyylimetyyli) piperatsiini (välituote 38) , N,N-dimetyyli-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarboksamidi 35 (välituote 39), 37
7581 O
3-(etoksimetyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperatsiini (välituote 40) , d^metyyli-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinimetanoli, sp.
100,3°C (välituote 41),
5 4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiiniasetamidi, sp. 110,1°C
(välituote 42), (A) -3-(1-metoksietyyli)-1-(fenyylimetyyli)-piperatsiini (välituote 43), (B) -3-(1-metoksietyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperatsiini (vä-10 lituote 44), ja etyyli-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarboksylaatti (välituote 45) .
Esimerkki XVII
4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarboksamidin (13,2 15 osaa), 1,11 -(4-klooributylideeni)bis/4-fluoribentseenin (18,5 osaa), natriumkarbonaatin (14,8 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (200 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 72 tuntia käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpö-20 tilaan, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, öljymäinen jäännös kromatgorafoitiin silikageelipylvässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (97:3, voi.). Puhtaat fraktiot koottiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin ja kui-25 vattiin, jolloin saatiin 17,7 osaa (63,6 %) 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiini-karboksamidia, sp. 79,2°C (välituote 46).
Samankaltaisella N-alkylointimenetelmällä valmistettiin: 30 1-/4,4-bis(4—fluorifenyyli)butyyli/-4-(fenyylimetyyli)-2- piperatsiinimetanolietaanidikarboksylaatti (1:2), sp. 158,4°C (välituote 47), etyyli-4-(difenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarboksylaatti, sp. 95,1°C (välituote 48), 35 4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-2-piperatsiinikarboksamidi, sp.
149,6°C (välituote 49), 38 7581 0 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N,N-dimetyli-4-(fenyyli-inetyyli)-2-piepratsiinikarboksamidi (välituote 50), 1- /4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-(raetoksimetyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperatsiini (välituote 51), ja 5 etyyli-l-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-4-(fenyylimetyyli) -2-piperatsiinikarboksylaatti (välituote 52).
Esimerkki XVIII
1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-4-(fenyylimetyyli)- 2- piperatsiinikarboksamidin (14,8 osaa) ja metanolin (200 10 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa.
Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin 15 trikloorimetaani/metanoliseosta (85:15, voi.). Puhtaat fraktiot koottiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'— oksibispropaanista, jolloin saatiin 7,9 osaa (66,4 %) 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piperatsiinikarboksamidia, sp. 113,6°C (välituote 53).
20 Samalla hydrausraenetelmällä lähtien vastaavista fenyy limetyyli johdannaisista valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piperatsiinimetanoli (välituote 54), 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N,N-dimetyyli-2-piperat-25 siinikarboksamidi, öljy (välituote 55), 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-(metoksimetyyli)piperatsiini (välituote 56), ja etyyli-1/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piperatsiini-karboksylaatti (välituote 57).
30 Esimerkki XIX
3-(metoksimetyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperatsiinin (7,8 osaa) jäähdytettyyn (10°C) ja sekoitettuun liuokseen 150 osassa trikloorimetaania lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa 8,4 osaa trifluorietikkahappoanhydridiä, jol-35 loin lämpötila eksotermisen reaktion vuoksi kohosi 25°C:seen (jäähdytettiin jäävedellä). Lisäyksen päätyttyä sekoittamis- 39
7581 O
ta jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/NH^-kyllästetty-metanoliseosta (95:5, tilav.). Ensimmäiset frak-5 tiot otettiin talteen, ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 9,2 osaa (83 %) 2-(metoksimetyyli)-4-(fenyylimetyy-li)-1-(trifluoriasetyyli)-piperatsiinia (välituote 58).
2-(metoksimetyyli)-4-(fenyylimetyyli)-1-(trifluoriasetyyli) piperatsiinin (9,2 osaa) ja metanolin (120 osaa) seos-10 ta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,05 osaa (92 %) 2-(metoksimetyyli)-1-(trifluoriasetyyli)piperatsiinia (väli-15 tuote 59).
2-(metoksimetyyli)-1-(trifluoriasetyyli)piperatsiinin (6,05 osaa) N,N-dietyylietanamiinin (5,25 osaa) ja N,N-di-metyyliformamidin (36 osaa) seokseen lisättiin 11 osaa 1,1'-(4-jodibutylideeni)bis/4-fluoribentseeniä/. Sekoittamista 20 jatkettiin 4 tuntia 75°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 400 osaan vettä. Tuote uutettiin 1,1'-oksibis-etaanilla (2 x 140 osaa), yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatetiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,5 osaa (94 %) 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-(metoksimetyy-25 li)-1-(trifluoriasetyyli)piperatsiinia (välituote 60).
4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-(metoksimetyyli)- 1-(trifluoriasetyyli)piperatsiinin (11,5 osaa) ja 6-n kloo-rivetyhapon (60 osaa) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja pestiin 30 70 osalla 1,1'-oksibisetaania. Hapan vesifaasi tehtiin alka- liseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin 1,1'-oksibis-etaanilla (2 x 70 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,7 osaa (72 %) 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-(metoksimetyyli)-pipe-35 ratsiinia (välituote 61).
40 75 81 0
Esimerkki XX
2-metoksi-5-(trifluorimetyyli)bentseeniamiinin (11,7 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (noin 10°C) liuokseen 50 osassa etikkahappoa lisättiin tipoittain alle 20°C:ssa 5 7,7 osaa klooriasetyylikloridia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain 24,8 osaa natriumasetaattia 62 osassa vettä (eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin runsaalla vedellä ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 15,5 osaa (93,3 %) 2-kloori-N- /2-metoksi-5-(trifluorimetyyli)fenyyli/asetamidia, sp. 94,7°C (välituote 62).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-kloori-N-(2,6-dikloorifenyyli)propanamidi, sp. 143°C (vä-15 lituote 63) , 2-kloori-N-(5-fluori-2-metyylifenyyli)asetamidi, sp. 110,1°C (välituote 64), ja 2-kloori-N-(5-kloori-2-metyylifenyyli)asetamidi, sp. 138,5°C (välituote 65).
20 Esimerkki XXI
2-metoksi-5-metyylibentseeniamiinin (49,2 osaa) ja metyylibentseenin (270 osaa) liuokseen lisättiin sekoittaen tipoittain 22,5 osaa 2-klooriasetyylikloridia samalla jäähdyttäen 10-20°C:ssa (jäähaude). Lisäyksen päätyttyä sekoit-25 tamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin 200 osaa vettä, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öl-jymäinen jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 28,2 osaa 30 (66 %) 2-kloori-N-(2-metoksi-5-metyylifenyyli)asetamidia, sp. 83,9°C (välituote 66).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-kloori-N-(2,6-dikloori-4-syaanifenyyli)asetamidi (välituote 67) , 35 N-(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-2-klooriasetamidi (välituote 68), ja 4i 7581 0 2-kloori-N-(5-kloori-2-metoksi-4-nitrofenyyli)asetamid, sp. 130,9°C (välituote 69).
Esimerkki XXII
1 osaan tiofeenin etanoliliuosta (2 osaa tiofeenia 5 40 osassa etanolia) lisättiin 15 osaa 2-kloori-N-(2-metyyli- 4-nitrofenyyli)asetamidia ja 400 osaa metanolia. Seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5-%:sen Pt/C-katalysaattorin läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haih-10 dutettiin. Kiinteä jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/-metanoliseosta (95;5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksi-bispropaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 12 osaa (92 %) N-(4-amino-2-metyylifenyyli)-2-kloo-riasetamidia (välituote 70).
Esimerkki XXIII
36,8 osaan väkevää rikkihappoa lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen 4,2 osaa 2-kloori-N-(2,6-dikloori-4-syaani-20 fenyyli)asetamidia annoksittain. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin jäähauteessa 3 tuntia. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se kaadettiin jääveteen. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja keitettiin asetonitriilissä. Tuote 25 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,7 osaa 3,5-dikloori-4-/(2-klooriasetyyli)amino/bentsamidia, sp. yli 260°C (välituote 71).
Esimerkki XXIV
N*-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-(fenyylimetyyli)-1,2-pi-30 peratsiinidiasetamidin (12,8 osaa) ja metanolin (120 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, öljymäinen jäännös kitey-35 tettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 7,7 osaa (97,5 %) N*-(2,6-dimetyylifenyyli)-1,2-piperatsiiniasetamidia, sp. 171,9°C (välituote 72).
42 7581 0
Samankaltaisella hydrausmenetelmällä käyttäen lähtöaineena sopivaa fenyylimetyylijohdannaista valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(hydroksimetyyli)-1-piperatsiini-5 asetamidi, sp. 134,1°C (välituote 73), 2-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsiini-asetamidi, kiinteä aine (välituote 74), etyyli-l-/2-/(2,6-dimetyylifenyyli)amino/-2-oksoetyyli/-2-piperatsiinikarboksylaatti (välituote 75), 10 N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(metoksimetyyli)-1-piperatsiini-asetamidi (välituote 76), 2-(dimetyyliaminokarbonyyli)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-pi-peratsiiniasetamidi (välituote 77), (A + B)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(etoksimetyyli)-τ^-metyy-15 li-l-piperatsiiniasetamidi (välituote 78), N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(etoksimetyyli)-1-piperatsiini-asetamidi (välituote 79), N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(1-hydroksietyyli)-1-piperatsii-niasetamidi, sp. 151,9°C (välituote 80), 20 (B)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(1-metoksietyyli)-1-piperat- siiniasetamidi (välituote 81), ja (A)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(1-metoksietyyli)-1-piperat-siiniasetamidi (välituote 82).
Esimerkki XXV
25 2-piperatsiinikarboksamidin (3 osaa) lämpimään liuok seen 16 osassa 2-metoksietanolia lisättiin sekoittaen 51,2 osaa 2-propanonia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,5 30 osaa (64 %) heksahydro-3,3-dimetyyli-imidatso/l,5-a/pyrat-sin-1(5H)-onia, sp. 174,2°C (välituote 82).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: Heksahydro-2,3,3-trimetyyli-imidatso/1,5-a/pyratsin-l(5H)-oni (välituote 84), 35 heksahydro-2-(2-hydroksietyyli)-3,3-dimetyyli-imidatso-/1,5-a/pyratsin-l(5H)-oni, sp. 95°C (välituote 85), 43 7581 0 heksahydro-3,3-dimetyyli-2-(l-metyy lie tyyli)imidatso/1,5-a/-pyratsin-1(5H)-oni (välituote 86), heksahydro-3,3,8-trimetyyli-imidatso/l,5-a/pyratsin-l(2H)-oni (välituote 87) ja 5 N-(2,6-dikloorifenyyli)heksahdyro-3-metyyli-(2-metyyli-propyyli)-1-oksoimidatso/1,5-a/pyratsiini-7(8H)-asetamidi, sp. 227,3°C (välituote 88).
Esimerkki XXVI
2-piperatsiinimetanolin (45 osaa) liuokseen lämpimäs-10 sä 2-metoksietanolissa lisättiin sekoittaen 675 osaa 2-pro-panonia, ja sekoittamista jatkettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 27 tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan viikonlopun yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin metyylibentseeniä. Seos suodatettiin, jolloin saa-15 tiin 41,4 osaa heksahydro-3,3-dimetyyli-3H-oksatsolo/3,4-a/-pyratsiinia (välituote 89).
Esimerkki XXVII
1,1'—(4-klooributylideeni)bis/4-fluoribentseenin (169,8 osaa), heksahydro-3,3-dimetyyli-imidatso/l,5-a/pyrat-20 sin-1(5H)-onin (93,5 osaa), natriumkarbonaatin (128,3 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (1200 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin 8 tuntia palautus-jäähdyttäen käyttäen vedenerotinta. Seoksen jäähdyttyä yön yli se suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdis-25 tettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluoin-tiin trikloorimetaani/metanoliseosta (95;5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä tri-turoitiin 2,21-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 108 osaa 7-/4,4-bis(4-fluori-30 fenyyli)butyyli/heksahydro-3,3-dimetyyli-imidatso/l,5-a/-pyratsin-1(5H)-onia, sp. 148,4°C (välituote 90).
Samankaltaisella N-alkylointimenetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 35 7-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/heksahydro-2,3,3-trimetyy- li-imidatso/1,5-a/pyratsin-l(5H)-onimonohydrokloridi (välituote 91) , „ 7581 0 44 7-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/heksahydro-2-(2-hydroksi-etyyli)-3,3-dimetyyli-imidatso/l,5-a/pyratsin-l(5H)-oni (välituote 92) ja 7-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/heksahydro-3,3-dimetyyli-5 2-(1-raetyylietyyli)imidatso/1,5-a/pyratsin-l(5H)-oni (väli tuote 93) .
Esimerkki XXVIII
1,1'-(4-jodibutylideeni)bis/4-fluoribentseenin (30,7 osaa), heksahydro-3,3-dimetyyli-lH-oksatsolo/3,4-a/pyratsii-10 nin (11,4 osaa), natriumkarbonaatin (14,8 osaa) ja N,N-di-metyyliformamidin (270 osaa) seosta sekoitettiin 5 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos sai jäähtyä yön yli huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloo-rimetaaniin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 34 osaa 7-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/heksahydro-3,3-dimetyyli-lH-oksatsolo/3,4-a/pyratsiinia (välituote 94).
Esimerkki XXIX
7-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/heksahydro-2-(2-20 hydroksietyyli)-3,3-dimetyyli-imidatso/1,5-a/pyratsin-l(5H)-onin (40 osaa), 10,5-n kloorivetyhapon (19 osaa) ja veden (400 osaa) seosta sekoitettiin kiertosekoittimessa kiehuvassa vesihauteessa tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä se pestiin 1,11-oksibisetaanilla (2 x 140 osaa). Vesifaasi tehtiin 25 alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin 1,1'- oksibisetaanilla (2 x 140 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin ensin trikloorimetaani/metanoliseosta (90:10, tilav.) ja 30 sitten trikloorimetaani/NI^-kylläst.-metanoliseosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 33,7 osaa (100 %) 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli/-N-(2-hydroksietyyli)-2-piperatsiinikarboksamidia (välituote 95).
35 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 45 7581 0 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-metyyli-2-piperatsii-nikarboksamidi (välituote 96) , 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piperatsiinikarboks-amidi, öljy (välituote 97), 5 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-(1-metyylietyyli)-2- piperatsiinikarboksamidi (välituote 98) ja trans-3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli- 1-piperatsiiniasetamidi, sp. 254,6°C (välituote 99).
Esimerkki XXX
10 7-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/heksahydro-3,3- dimetyyli-lH-oksatsolo/3,4-a/pyratsiinin (34 osaa) ja 0,5-n kloorivetyhapon vesiliuoksen (272 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tuote uutettiin 2 ker-15 taa 1,1'-oksibisetaanilla. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin alkaliseksi ja ulossuolattiin natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorime-20 taani Nl^-kylläst.-metanoliseosta (85:15, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 17,0 osaa 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piper-atsiinimetanolia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 100).
Esimerkki XXXI
25 2-kloori-N-(2,6-dimetyylifenyyli)asetamidin (8,2 osaa), heksahydro-3,3-dimetyyli-(1-metyylietyyli)imidatso/1,5-a/-pyratsin-1(5H)-onin (7,2 osaa), N,N-dietyylietanamiinin (7 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (54 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 3 tuntia 75°C:ssa. Seos jäähdytettiin 30 0°C:seen, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 300 osaan trikloorimetaania. Liuos pestiin 50 osalla vettä, kuivattiin suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin 2,2'-oksibispropaanissa. Seos jäähdytettiin 0°C:seen, tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 35 saatiin 9,2 osaa (72,7 %) N-(2,6-dimetyylifenyyli)heksahydro-3 , 3-dimetyyli-2-(1-metyylietyyli)-1-oksoimidatso/1,5-a/- 46 7 5 8 1 0 pyratsiini-7 (8H) -asetamidia, sp. 155°C (välituote 101).
Noudattamalla samaa N-alkylointimenetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 47 7581 0
O *7 O
11 Jt. Il Γχ -N^y^N-C^ -C -NH- aryyli 5 H3C-1- CH3 Väli- _ .r
tuote 1 r2 aryyl1 SP· C
10 102 CH3 H 2,6-(CH3)2-C6H3- 180 103 ! H H 2,6-(CH3)2-C6H3- 194,8 104 CH(CH3)2 H 2, 6-Cl2-C6H3- 1°5 CH2-CH2OHh 2,6-Cl2-C6H3- 15 106 CH3 H 2,6-Cl2-C6H3- 174;6 107 CH3 H 2-Cl, 6-CH3-C6H3- 174,1 108 h H 2,4,6-(0^)2-0^- 109 H H 2-CH3,6-C2H5-C6H3- 160,4 110 H H 2,6-/0^0^)272-0^- öljy 20 111 CH3 H 2-C0CH3-C6H4- 149,0 112 CH3 H 2,4,6-(CH3)3-C6H2- 117,6 113 H H 2-COOCH3-C6H4- 207,6 114 CH3 H 2,6-(CH3)2,4-N02-C6H2- 191,9 25 115 H H 2,6-Cl2-C6H3- 207,9 116 CH3 H 2-CH2,4-N02-C6H3- 201,6 117 H H 2-CONH2-C6H4- 118 CH3 H 2-CH3,5-Cl-C6H3- 199,7 30 119 H CH3 2,6-Cl2-C6H3- 120 H H 2-OCH3-C6H4- 189,8 48 7 5 8 1 0
Esimerkki XXXII
2-kloori-N-(5-fluori-2-metyylifenyyli)asetamidin (6,6 osaa), heksahydro-3,3-dimetyyli-3H-oksatsolo/3,4-a/-pyratsiinin (5 osaa), N,N-dietyylietanainiinin (6,1 osaa) 5 ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (67,5 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin noin 70°C:ssa 8 tuntia. Seos sai jäähtyä yön yli huoneen lämpötilaan, sitten se haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 10 saatiin 8,5 osaa N-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-tetrahydro- 3,3-dimetyyli-3H-oksatsolo/3,4-a/pyratsiini-7(8H)-asetami-dia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 121).
Samalla N-alkylointimenetelmällä käyttäen ekvivalent-tisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat 15 yhdisteet: N-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenyyli)-tetrahydro-3,3-dimetyyli-3H-oksatsolo/3,4-a/pyratsiini-7(8H)-asetamidi, öljy (välituote 122) , N-(2,6-dikloorifenyyli)-tetrahydro-3,3-dimetyyli-3H-oksat-20 solo/3,4-a/-pyratsiini-7(8H)-asetamidi, öljy (välituote 123) ja N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-tetrahydro-3,3-dimetyyli-3H-oksatsolo/3,4-a/pyratsiini-7(8H)-asetamidi, öljy (välituote 124) .
25 Esimerkki XXXIII
N-(2,6-dikloorifenyyli)heksahydro-3,3-dimetyyli-l-oksoimidatso/l,5-a/pyratsiini-7(8H)-asetamidin (23,8 osaa) ja 0,5-n kloorivetyhapon (256 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos sai 30 jäähtyä yön yli huoneen lämpötilaan, se tehtiin sitten alka-liseksi ja ulossuolattiin natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin trikloorimetaan.illa. Uute suodatettiin ja suodos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 13,6 osaa (64 %) 3-(amino-35 karbonyyli)-N-(2,6-dikloorifenyyli)-1-piperatsiiniasetami-dia, sp. 180,4-182,8°C (välituote 125).
.o 7581 0 49
Samanlaisella hydrolyysimenetelmällä käyttämällä lähtöaineena sopivaa imidatso/1,5—a/pyratsiinia valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 X ^_ o / \ H X aryyli
HN N-CH--C-N
\_y 2 xh X aryyli sp. ^ tuote - ............. ·" 10 126 CO-NHCH3 2,6-(CH3)2-C6H3- 127 CO-NH2 2,6-(CH3)2-C6H3- 190,1 128 CO-NHCH(CH3)2 2,6-(01¾^-C^- 129 CO-NHCH(CH3)2 2,6-Cl2-C6H3- 130 CO-NHCH2CH2OH 2,6-Cl2-C6H3- 131 CO-NHCH3 2, 6-Ci2-C6H3- 167,6 132 CO-NH2 2,4,6-(CH3)3-C6H2- 133 CO-NH2 2,6-Z?*H(CH3)^72-C6H3- 134 CO-NHCH3 2-01-6-01¾-C^- 146,2 2Q 135 CO-NH2 2-CH3-6-C2H5-C6H3- 136 CO-NHCI^ 2,6-(01¾¾. 4-NO2-06H2- 203,2 137 CO-NHCI^ 2,4,6-(CH3)3-C6H2- 202,3 138 *CO-NH2 2-00ΝΗ2-06Η4- 25 139 CO-NHCH3 2-C0CH3-C6H4- 140 CO-NH-, 2-COOCH3-C6H4- 141 CO-NHCH3 2-CH3,4-N02-C6H3- 142 CO-NHCI^ 5-C1-2 -01¾ -C ^1¾ - 13 2,6 143 CO-NHCH3 2-OCH--C6H3- 169,9
Esimerkki XXXIV
N-(5-fluori-2-metyylifenyyli)tetrahydro-3,3-dimetyyli-35 3H-oksatsolo/3,4-a/pyratsiini-7(8H)-asetamidin (8,5 osaa) ja Q,5-n kloorivetyhapon (105,6 osaa) seosta sekoitettiin so 7581 0 ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Se tehtiin alkaliseksi ja ulossuolattiin natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, 5 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluoin-tiin trikloorimetaani/NH^-kylläst.-metanoliseosta (85:15, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin 2,2’-oksibispropaanissa. Tuo-10 te suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 osaa (59,4 %) N-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)- 1-piperatsiiniasetamidia, sp. 127,7°C (välituote 145).
Samankaltaisella hydrolyysimenetelmällä käyttäen lähtöaineena sopivaa oksatsolo/3,4-a/pyratsiinia valmis-15 tettiin seuraavat yhdisteet: N-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenyyli)-3-(hydroksimetyyli)-1-piperatsiiniasetamidi, sp. 161,8°C (välituote 146), N-(2,6-dikloorifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)-1-piperatsiini-asetamidi, sp. 117,2°C (välituote 147) ja 20 N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)-1-pi-peratsiiniasetamidi, sp. 116,3°C (välituote 148).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki XXXV
N-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-(metyyliaminokarbonyyli)-25 1-piperatsiini-asetamidin (4,56 osaa), natriumkarbonaatin (3,2 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (36 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 6,7 osaa 1,1'-(4-jodibutylideeni)-bis/4-fluoribentseeniä/. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 75°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 400 30 osaan vettä. Saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin 360 osaan dikloorimetaania. Liuos pestiin 100 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi 2-propanolissa. Liuos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös suspendoitiin 3 kertaa 1,1'-oksibisetaa-35 niin. Liuotin dekantoitiin, ja jäännös sai seistä tunnin 51 7581 0 ajan asetonitriilissä. Sakka suodatettiin, pestiin lämpimällä asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,44 osaa (79,8 %) 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-(2,6-di-metyylifenyyli)-3-(metyyliaminokarbonyyli)-1-piperatsiini-5 asetamididihydrokloridia, sp. 228,2°C (yhdiste 1).
Samanlaisella N-alkylointimenetelmällä käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 52 7 5 8 1 0 -- ---- ... f U 1 « CO p-^ Tf 1 ** ^ S N S ^ *.·ι,ΗΚ«»ΚΗ^Ν^ • 0s ^p-^onO ·* ιλ —< iDinr^oao^C o 1 ϋ3 ^ ^'OiMf'-fnOrfr-r-^NOOOiTi 1 ^ ^ ^ N O'* * _ ' I --— .. - -......— I "— '' * g 2 o : 3 rtSsOoo o: >1 -Ο ΒΝΕΝ·τΝ λ5°« -Γ* ' & « ·? & K. K. ~ χ K. :
(0 ,-1 (N Ä -* m* 3**' .-4-4.-4-4 I
- si i a a y a * 3 5 .¾ .¾ a a a u .
2 3 r w H ·· e ^ *C g »r -g -g X X Z X
2 «s ^|ö sN N N 5 s 1 ,N N N N : ο=υ — —-—--!
• W I
C \ .
J4 < < ; “s_______; CJ I 1 1 1 ! 1 I e 1 I I Ii i [ I <0 po po <o λ ro ro pn po po ρο po po po , /2\ 33 >— 33 **4 S X XX XXXXX X i <gt f η Ό Ό^νΟνΟ^ΟνΟΌΌΌΟνΟνΟ >Ol Ί— υ υϋϋυϋυυυυυυυ^υ' L J · *»*>*111*111 Ä I · Ν 04Pn4 04 04 04 04 04 0J04040404'ö04] 3 =f s"s"x"?x"???>?s"=" ’*=" : G >, ϋ ääääV. SäJiäJiääijä ' I 1 I I I I I I I I I I I I I ( · (ο " Ό ΌΌνΟΌΌΌΌΌΌ'ΛχΟΌ^ΟΟ 1 »44 (0 . -44.4...-...--1
PM NNNNNN.IMNNNMMimim I
I ______ 1 (M 1 X c ~ ! CJ yr=v = -p *”* ../ \- «44 * U 1 ,*"V\\ // * "“f. JM ΡΊ 04 <M 04 OJ —· 04 04 04 04 04 04 04 ! S X XXXXXXXXXXXXEE.! π ο υ υυυυυυυυυυυυυυ ι V__u
Cn ^ 04 I
_T (Ο ; x X X « ^oJ m vrt jm O, u 0 1 p o xx X = 32 Λ !
® X <Ni Z ( > m·» I
x -Νϋ ,Νδ -N«Ny u s 0 : a a ίο, 2 o X ~~~000U0 2~cj ; 04 Z 04 Z Z Z Z NMNNOIjZw
V X OXOOOOXXXXXOOX
* u ουυϋϋυυυυυο^υυ .
> I 1 1 I I I I I I I I 1 t I I
pj P'4 04 04 04 p0c004040l0404<0p00j I
^04 ^ : 3p x^ ! -4 Z O W 2 ! h X X X 4·« x u s*x* xxzxozzx * § 8 : u υ ; —ί-- ‘ .
2 0 - n o t m >i a 04 fo^mOt-oe^-. — -. — — - -4 S Q) -SL-μ_:--- 53 7581 0 i [ co n* ·*» s, ♦ ^ ^
O
(M (VJ in
o lOfOvO—4 Iff'fO I CO N 00 (M
IO M - Cv ·» ·- Ό - — ·- fO rv! f O M 4f CO — f- (vj »» (VJ C* O — — i • «tr»p*oop^r-o^*fMinoorJo ' hr O-.-NNC'-'N-'rJ-Nr'COO'
\ M — (M —I
U____ ! ooo o
(fl N N N N N
| -o XXX £ X
Il 3 I 3 5 G 3 8 3 5 S il I f S
• se ~|xxxxnX~~ J g SS3* jWJOi (VJ '“(MNNNwNNN rv!
E I — I ......... I . Il .1 i I
1 CQ
Li__S__ I I I *frt .
: n af x (vj ·„
I X Ό I I 40 I X K
: * ' o V ρνΛ4 -¾ KvO \ft ϋ O
> m Λ O ϋ X U Brt *o ^ Λ J.
: H 'm>S fa Vin" ϋ - o : £ V, 'n,af& a « aT'? sf '"Χ'χ'ϋ, .
: a 3 3 ä ^ <i ,»ä ,»« 3 3 § S -i i lii «i?;i»**iiiwsj.rj i ««O vO vO »O O Ό O ^3 >Ö vö 0 U Ί* v» I ···*»! »I m · · I I *|
1 NNNNNNNNNNNMNNN
i ! £
i (VJ
' S (VI (M(V](vjrv|(v]M(vj(vj(M(vj(vj(vj(vj(vj | *Τ«**^·*»*Ν*Λ**··»-·>*<**Ν******ρ**** ! 0C uooouoououuouuu
M
I fr*4 ; o « I (vj e i X E O cv m copopo
* U o O EX XXX
J ^ E 2. (vj (M e “TU (vj O U (vj(vjUUU
. * U nX 2 2 N n 22222222 ! 5XU00XÄ00000000 ! Z(j-rUU(jEououuuuo i 0·Ε,,|ηι·»ιΐ’ΐι
i Ue’lOcVeVCVif^fOcne-icnropnrO
' 1 ' (VJ
! «* N
F 1 1 1 — - - - j 14 ΧμΧΧ^ΧΧΧΧΧΧΧΕΕΧ n--—- ifl r~oo<3vo-4(vjroTrinsor~ooov0 —
Qj -«rtNNNNMNNNNNnfl 54 7581 0
00 I
- ' 00 p- o O' Z - _ 1 0° r-“ tf **? so‘ ^ °.. r»" · . ΟΟ'ΟΌ o f- <n 1 o. »-* -* ·- -* «« O' —> M 1
in o ** I
O -* I
M I
3 *- i 1» u 3 S' « w www' 91 s e K 6 :| % :g ' »8 0> Ä a> S δφφ| I ;
Qj I I I <ί D3 III
•h h ci ! I; ' · <
U N. <*"> «*1 I
“ -¾ « * η ‘i 9 9 9 9 V a" x" ! 0=3ϋ ί 2° J 3» V j • <3i^SK ·** EE <MM, ϋ υ U Ο ϋ Ο Π η 1 s ' ττ ν τ τ S’ ν : w Ό Ό νΟ νΟ νΟ Ό 'ό ! 2^^, ™ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ , iC }* ---ί
Vi χ s χ χ χ χ χ χχ! 2, «--ί * ri ^ !
χ · o I
MJ Μ tfl ι η Ε ^ « fc> g *- , , :
, u “ , 9 . 9 . "S I
ΊχΜΙϊ$ > U"V5f 9 * %ξι $ χ ψ\ Το- ° 9 ; ^ Ο * * ^ ϋ X /( *· «· ! >ί ΚΛ Ελ ' / Ο—! /0-1= Ε ι ο ο ζ. 1. o ο ? 9 9 ο=/ rl! Γ 1 f1 9 9 ! ,5 9 9 \Α^Α 'V^ V·5 9 9 ! '•Saa χ h(» h aa! a : Ή DJ λ ί1 ιπ ό r- οο σ' ι g π ci m m «\ <*·> m γλ ι
I ______I
I vn . .
55 75 81 0 i u 2 I ο I ^ -h po o co n oo in m* w in fT cm" —Γ O'” oo" oo~ in' ^ • O^hQO 00 Ο 'ΦΦ* 9^00 I fNJ mm ^ **4 v-4 --^---
E
n 0
I . 0 Sf O O O
a s* x υ n <m μ *-* E (\j co 35 35 35 ' *3 m rJ m —ί ,¾.¾ .$ υ υ υ υ υ K :a υ υο ' SI ‘las a e Ö g e s «m \ W ® 5) N N <M (M -4 φ CM (M 35 |-" ’ ' ....... ' ' " ----- ' 1 1 " ' 00 1 5 I xj ‘ t ' ; || I H g I--
I III II II II
CO ΓΛ fO fO
I E E E EE EE EE
• Ό Ό Ό vO Ό vO Ό ΌΌ 1 ·η υ υ υ υ υ υ υ υυ
I H III II II II
>ί CM CM CM N N CM fM <M CM
| Cl »4 ^4 »4 _4 «4 .4 *4 *4 _ . m υ υ υ υυ υυ υυ
rt] ιιι ti li I I
I nO Ο %9 n9 >9 >9 >9 >9 >9 ! N N n eg rsT <\T eg* eg* rg* 1' 1 1 11 , , .......
!
I M
j "ci E^s S E EE EE
' N
I *ro
I ^ I
V, · ef 5 : 5 S1 Ϊ * ί · . υ Ö , ,3 ! aT1 j? j* Q jp £ I Q N ^ >11 <m 1 CM c , : * a υ . I n a e ä cm ! s ϋ < Vo S e υ υ h -¾ : a ϊ i ·) Ί v, I i a = I u^äclg" 5 040-^£ ~
! E E E z E X E \_ S E
I Ό Ό Ό Ό >7 vO / — \ sO Ό • υυυ υ 7 υ / > υυ 1 k k h E k· N—' C*c h
l 111 1 \fl 1 I I
ί X -S X X υ S m» m* ___________ t , ; w ί cH Pj O —* cm en n* in Ό r- oo I M· M· M· M* 4· M4 M* M* M· I______ 56 7 5 8 1 0
Esimerkki XXXVX
I,1'-(5-klooripentylideeni)bis(4-fluoribentseenin) (5 osaa), 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dikloorifenyyli)-1-piperatsiiniasetamidin (5 osaa), natriumkarbonaatin (2,2 5 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjääh-dyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja puhdistettiin kromatografoimalla 2 kertaa silikageelipylväässä käyttäen ensin eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (95:5, 10 tilav.) ja sitten trikloorimetaani/metanoliseosta (97:3, ti-lav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi asetonitriilissä ja 2-propa-nolissa. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,53 osaa 15 3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli/-N- (2,6-dikloorifenyyli)-1-piperatsiiniasetamididihydroklori-dimonohydraattia, sp. 206,2°C (yhdiste 49).
Samalla tavalla valmistettiin: 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dikloorifenyyli)-4-/2-20 /bis(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli/-l-piperatsiiniasetamidi, sp. 185,8°C (yhdiste 50).
Esimerkki XXXVII
1,1*-(4-jodibutylideeni)bis/4-fluoribentseenin/ (7,4 osaa), N—(2-kloori-6—metyylifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)-1-25 piperatsiiniasetamidin (5,5 osaa), N,N-dietyylietanamiinin (4,0 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (68 osaa) seosta sekoitettiin 4 tuntia noin 70°C:ssa. Reaktioseos sai yön aikana jäähtyä huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi pestiin 30 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäi-nen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseos-ta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös kiteytyi sitä trituroi-35 taessa 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,21 osaa (33,1 %) 4-/4,4-bis(4-fluori- 57 7 5 8 1 0 fenyyli)butyyli/-N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-3-(hydr-oksimetyyli)-1-piperatsiiniasetamidia, sp. 149,8°C (yhdiste 51) .
Samanlaisella N-alkylointimenetelmällä käyttämällä 5 ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 58 7 5 8 1 0 ~υ “ -
• I
« !
(¾ ·° if Ο IT N sO ro I
• «0 .... I
* 'β —* p- r- in I
r«- m oo ο f>» I
1 1 —« —« <VJ -4 _ I
---L —----; - 4i$ o !
«I *18 B I
8 -π Λ i ^ i I I I u I Ο o' 0¾¾ «® S fe & E f aT4 B !
oj ra I
. j E 3 1 1 1 ' III I I !
i _I
| | PO · 1 ' »M <M , 3 I { * « o o * rt ! s k 2 2 a o , a ,i υ υ * * u nN^ o jjT ; τ' rt rt rt N m NI ' 9 PO ^ >, rHrt s rtasaijj _ (N x <vj* u £ O O O ό U o O ro r7 u rt * C T TTOTUOS^T s> : 1 (ÖsO Ό sO sQ O O Ό3 'O Ό* a * · * * il*» . ^ 2 rt <M (M (M (M <M CM M O)' l ! ο=υ----!
I I
<\1 I
a 1 o m rt rt i • a aa ι a a o oj u m m cg · ^ g o 8 b a- a a a a xo n ra a z z z z z ! 0 a a o oooo o · *r V υ υ υ o o o o υ ! rt (M rt CO PO ro PO po co j T rt i £ a ι ;
• 3 ϋ -H (M J
. . H j rl I
1 O ι ι ι ι I <o <M ι ^rt # y, ^_rt rt rt rt 'H - V a 1
Ta 3 "Ti Ta Ta Ti :3 *7 fr O | s ,*» , a E E E g ό j- Tl a· 8 .«ä ä ääi ίΐ s !
S S S* B B S * Is1! f II
3. H. a. 3 °« £ äv, oN I
e* <«* * t Tf Tr -<*. j\ oa .2 ί Tt» J
a a a a a a bis · s ; 0 o o o o o τ · -* -3 *·* υ 1 frl 1*1 1*4 t*4 h tl UU n 1υ h ! 1 I I I III « -O I .
•2* w ^ ^ w rt — ra -f I
Ί----» m ι d rt co *· m so r> oo σ' o! i* 0) ui in m tn m m tn vO , ___! 59 7581 0 1 ooomo'o— m I no O' — m in Ό* co tn
w Ο —< O O O sO
• N N N N N N ^ — ; o °^o ! 3 aT * sN Jr -Γ I 3a au« GSG ϋ ^ « 8¾ -S 33 -a K * 35 -ci « * :a 1 CO 3 § N S N N N - Q_Q § i , ......- — .....— ---------- — I ·"! I $
, I $ I I W I I I I I
• --------
I III
. co co co I XXX, I sQ O sQ * 1 * 1 * ! υ υ υ J* J° -p
I 7 ι ι X X X X X
1 (\1 fO Λ] Ό Ό Ό Ό sO
; υ ϋ ϋ ϋ • CH ΓΠ γΠ ιιι ι ι
! XXX N (Ο N (M fM
a a ϋ δ g 3 δ δ
ι 1 ι I V I I I
[ ,Η Ό Ό >0 Ό Ό *0 Ό sO
I ^ k · « · I · · «
I >ι (VJ (\J <Μ fsj rsj ίΜ M CM
ι ι ' «τΓ
ι X
! ra(JfN3fsj rae\j ra <\i ! χ χ χ χ χ x x x • * 222222 2. 2
! * OOOOOO O O
! υυυυυυ υ υ
I I I I I I I t I
ι m co ro co ro co m ro ι ι ι * -.....— ι
t I II
! n JP O
! x ™ m · ι ι 1 X jjj • · <M (M U ' , <vj · nj
• XXXTJ^U <P X
υουκΛΟ 'λι U
+ 5 V o x r ! . Hmu 5 -ί** ^ «ä- 0 ' * ^ h n tu -v,,-Γ · υ ; ·*· χ χ ο χ κ χ » 2 ! η^υ υ υ υ η^υ ^ ^ ι ‘ m m t, in ' — I tl X X » X k i ^ uV * o°3S υ υ π; ’Ό H N fO ΙΛ vfl r- 00 € i ^ ^ ^ ><ö vO \Ö » — - --------- — -------- --—-- eo 7581 0
Esimerkki XXXVIII
/ (2-naftalenyylioksi) metyyli/oksiraanin (2,,5 osaa), 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dikloorifenyyli)-1-piperatsii-niasetamidin (3,31 osaa), bentseenin (45 osaa) ja meta-5 nolin (20 osaa) seosta sekoitettiin ensin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (90:10, tilav.). Puhtaat 10 fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi 2-propanolissa ja asetonitriilissä. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, sitten suola suodatettiin ja kuivattiin viikonlopun ajan, jolloin saatiin 1,39 osaa (23 %) 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dikloorifenyy-15 li)-4-/2-hydroksi—3-(2-naftalenyylioksi)propyyli/-l-pipe- ratsiiniasetamididihydrokloridimonohydraattia, sp. 155,3°C (yhdiste 69).
Samalla tavalla valmistettiin: 3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis(4—fluorifenyyli)-2-hydroksi-20 butyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsiiniasetamidi, sp. 110,2°C (yhdiste 70).
Esimerkki XXXIX
4,4-bis-(4-fluorifenyyli)sykloheksanonin (4,3 osaa), 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsii-25 niasetamidin (4,35 osaa), 4-%:sen tiofeenietanoliliuoksen (1 osa) ja 2-metoksietanolin (150 osaa) seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös 3Q puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (97:3, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöksestä erotettiin isomeerit korkeapaineneste-kromatagrafiällä (HPLC) käyttäen eluenttina metyylibentsee-35 ni/etanoliseosta (95:5, tilav.). B-isomeeria sisältävät fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös sus- 61
7581 O
pendoitiin petrolieetteriin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin vakuumikuivauksen jälkeen 145°C:ssa saatiin 1,73 osaa (B)-3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis-(4-fluorifenyyli)sykloheksyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-5 piperatsiiniasetamidia, sp. 212,1°C (yhdiste 71).
Esimerkki XL
2-kloori-N-(2,6-dikloorifenyyli)asetamidin (4,05 osaa), 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piperatsiini-karboksamidin (5,6 osaa), N,N-dietyylietanamiinin (2,94 10 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (63 osaa) seosta sekoitettiin 70°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin dikloorime-taaniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-15 lipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoli-seosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja elu-entti haihdutettiin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi 2-pro-panonissa ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin, sitä sekoitettiin 30 minuuttia 1,1'-oksibis-etaanissa, jolloin 2Q saatiin 4,54 osaa 3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis-(4-fluorifenyyli) butyyli/-N-(2,6-dikloorifenyyli)-1-piperatsiini-asetamididihydrokloridimonohydraattia, sp. 182,7°C (yhdiste 72) .
Samankaltaisella N-alkylointimenetelmällä käyttämällä 25 ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 62 75 81 0 I -- ,
r, ^ M «nt*. <M I
p-S' V. fO ·*ΙΛ ^ K *S» K S I
° ,- f"· 1 o oo -oo ·Ν-<ΓΓπνθ ^r—· ov(\i — (M , . —· (MO'ooopoinooor-racSiNj-.vo ä <M <M —< f* N a «M N r-< —. pg -* f\l -h .
tn I
o J
-P O O O O <m s «M N N (M El
•H o - E ϊ Ϊ I - N
Is i 8 I = ϋ I = I J a s S Js3 5 3 : M W __PM ] , · ' ii
I » I -. I I «π ί»1 I I , „p I
Km fl mj rt «E S {*3 Λ . <*3 1
E E E E Ό . Ό “ 2 · I- Ό I
ο ο Ό u Ό Ό U Ο Ό I Ό -P Po ' O ! Ο Ο Ο ι O O 1 H 1 U M· U "Λ M i M· 1 , , , 'flT i X V ^ tS ^ ! _p -P —P E —«*t n m ό <m r <m E f* i η -Γ1 -P -P O ^p K I E po ^ po m m ^ V ί >, eeeVeeu ^ o e ee :: S’ «ή ! b 3 «ns o, ; £ £ TTT-TVTiVT^roTkuE; i (v) gi ONONOUOvöiriNOU1if>Q>oUOUOU i
2-—öi d* ...1 - - - - - . I . . I .1 I O I
, ^ ^ NNNNNNNNNNNNNNNN, i O=o <m !
, _ " ' ....... ” " '"-I— ; I F
sf* ^ EEEEEEEEEEEE^EEEEE ' S> U !
-O I
l| I 1 G m ro ]
ΕΝ ' I E · I · l I l I I l l S i i i I
<M (M NNNlMNNNlMNNNU pj PJ N ' nfi , EEOEEESESESESEEEE ' X ZZQ ZZZZZZZZZZZZZZ ! _ 0000000000000 0 000·
Si OOOOOOOOOOOOO OOOO' '··< I I · I I I I I I I I I I 1 (MP^PMfOroporororopoporororMporoco ' ---»
2 p -P -p _p _PO ^ JO PO PO PO ^ PO PO PO _pO (O PO PO I
rg Ν(Ν N PM pm pm cg PM <m N _N ^og '""rg "cg "^g '
X*N *p pp *y* p* *** ** n*» pm mm ** m I
c 5 * - --- - - n- - — ...... 1 I * l * I I I I I I I i i i i 1
N* I
O OUOOOOUUOOUOOO < JM , PM PM<M<M<M<MlMPMPMPM<McgpMrM· 3j* E fffiptipiftififfiifip! o· Γ? » »r o· τ *o »« «*· «— «o «r« ». >—, ' Ό (^iOOOOOOvOOOvO^^-OOi ,0^00000000000000 ! c- E k Pe UikCnfaCukCsi&tiikfaispUifci !
. >0 · J3 III......I I I I I J
m ϋ0>iJ.SΪS02,0ii2,',, ^ v ^ « Ό pM'iTlOf-OOO'O—.(ΜΡΟ-^νΠΌΡ-ΟΟσ' · X50J f'p-p-r-r-r-t^ooooaoacoooooaocoao , X +J__.
63 7581 0 (— " ..... ui ' O O PJ PJ pj pj i u p- —< —t oo o , o
.0 -aiMrtNrtxOON N N rt N « N
| I »-I — I I liA »PJ I
. n* t-inr-ui^iftin-rt-^fo «. m pg oo - r» o m
Af inooinopjopjin^OOOOpip-iPjr- 1 rt(\J(\Jrt(MFHrt«HMrttflN(\JrtO(\J(>grt
i <M
I ' '' " ----—-- 1 o o o o o o o l N N N pj pj pj rg
d K S E O XXX E
i 43 n
I ω h I U U U tn U ωωω en 5 mOUUCJCJCJU
:d O i 5P T *T :ra *t* :ίπ ·πΐ ·!3 -cd is ·πί E E pp >r E "" t* g 3 * -M hm a ►*< a c ’Is "a ·§ -u «a« ►·- »i· -u «-· »j-
1 5i I N PJ PJ g PJ g | | g — gNNNNNNN
\ , rt ·Λ n sS E4 n0 1 Jr-af ***,3“ 8 : ν,ΰ-ν , <<? * f 8 -T = v ° ! s g § t ar»? =f2 * -S> 1 U ' m E pj ' ' -OI ^ rg U · ' E V E m
1 -H '«M ·? · . * - T T ^ U rf* ^ JM υ ' P4 E
I C ,λ *** I o ” *** E' Π g " I I ( I "rt ,
I & . υϋ'β.ϋϋ^Η’0. UvOOxO^UgivO
nJ I I rty| I I A* rt* 1 * * * · I
‘ PJ PJ (M N N pj" N N N N N Ό pj* pj* . 1____£L_ ! pj * 1
I O
i aT
, u
I PP M
1 , 1 I I E I , I I E I | , , , , PJ PJ PJ PJ U PINE nUe n n n n n n n
X EEEEEEEo®®oääEES = E
. 2222222 n 22 n 2222222
! OOOOOOOEOOEOOOOOOO
! ϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋυυυϋϋυ
. I I I I I I I I I I I I I I I I I I
, pp pppppjpjpjpppjpppgpjppfOpiPPppfnpn - - —......- -:-
I CO JO CO fO JO CO CO CO fO JO fO PO PO (O PO
! e ^Zj*Z™ZhZhZr*Zh1
! J* EEEE = ESEEEESEEEEES
; “β u υ u u ääääiiiiJiiiiiUiiääH, I ........ 1 " * t I I I I f | I I I I I t I I I I t • υυυυυυηυυυυυυυυυυυ 1 N PJ _PJ NNNpjNNNNNPJPJpjpjpjpj I E TT Tt< TT ΕΈΈΈΈΈΈΕΈΈ-Τ· "'"•—••«»τρρ'τΕΕρρρρ*’""" ">· "« — — «-» «-.
i Ό Ό >0 >0 Ό Ό sö \0 Ό >0 NO >0 Ό %ö %ö nö Ό ; - uuuuuuuuuuuuuuuuuo ; CS i i i i i i i i i i i i i i i i i i
| I I I I I I I I I I I I I I I I I I
I | ; 1 '2„S",Nrt,!,'f''öPffl3vOrtN(<i έ ^ Ό I £ Φ '-' οσ'σ^σ^^σ'σ'σ'οο o o o o o o o I 1____ _____ 64 7581 0 oo o en p-nU (M* M* ui tn p-ι O' N (M • I N « m *«4 dl
W
O
O x*
M pdO
3 3 . iva Λ u υ o *, Sr •3 a ä s s \
g e N N (M H
W 8 _________________ •H I I W » ·
M
li—,-
M B M
H g X
o°
(VJ
•H 2 1 1
r-) ™ M M
·* J. E S
P gi ^ “ΐο O 1 0) S * Μ M Λ
ω T V . E
P K , -.i —« vO
•h 2 X «* k U
1 Oa; § ~ ,,-«5 “
M H «m I «k I
p x «< U h ό h Ό 5 O t i . i .
•z. I lO N Ifl N
§ *£Zv) "7
Q) 1 J M (M M (M M
W vz/ _ E E E E u ^ 2 2 2 2 0
:§ rt OOOOO
>1 o υ υ υ υ g liiti
n rt N N N
G ____ •H 1
•H
P III
4J fO <Ό PH
?} 'Ti . . 'Ti
μ E E (M (vj E
•h υ υ χ s υ m ϊ ϊ υ u ϊ g ο υ χ χ υ Ό «! 33 » π 3* S “.ο18** * g υ ο ι ι ο (β 1 1 U> Λ 1 Ρ t*4 f*4 I χ t*4 1 ' sO vO ' <0 w w U Ο ·2· iH ___ i
V) m 00 O' O — (M
P O O -< -< ^jj ^4 |«4 .«4 «44 ·»* 7581 0 65
Esimerkki XLI
oC-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinimeta-nolin (24,0 osaa), 2-kloori-N-(2,6-dimetyylifenyyli)aset-amidin (27,3 osaa), natriumkarbonaatin (25,4 osaa), kalium-5 jodidin (0,1 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (180 osaa) seosta sekoitettiin 60°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin uikloorimetaanilla.
Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyt-10 täen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (90:10, ti-lav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,11-oksibisetaanista, jolloin saatiin 35,19 osaa (84,8 %) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-(1-hydroksietyyli)-4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsiiniasetami-15 dia, sp. 148,8°C (yhdiste 113).
Samankaltaisella N-alkylointimenetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 X 0 · fH3 ch7
25 Yhdiste X C H- Stereo- Emäs tai Sp.°C
kemiallinen suola _isomeeri__ 114 Z-CH2OH CH^ emäs 115 2 -CH^OCH^ CI^ enös 3Q 116 2-CON(CH3)2 CI^ 2HC1 240 117 Z-CI^OC^Hg CH(CH3) A+B emäs 118 Z-CI^OCjHj CHj emäs 119 2 -Cf^CONI^ emäs 120 Z-CHiCH^OCI^ CI^ · B emäs 35 121 2-CH(CH3)OCH3 CH2 A emäs 66 7581 0
Esimerkki XLII
1/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-2-piperatsiini-karboksamidin (3,7 osaa), 3-kloori-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-propanamidin (2,3 osaa),-natriumkarbonaatin 5 (2,1 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja 4-metyyli-2- pentanonin (200 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen käyttäen vedenerotinta 20 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, öljymäinen jäännös puhdistettiin 10 kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluoin-tiin trikloorimetaani/metanoliseosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muuttui kiinteäksi sitä trituroitaessa 2,21-oksibisetaa-nissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 3,87 osaa (70,8 %) 3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis-(4-fluo rifenyyli) butyyli/-N- (2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsiini-propanamidia, sp. 120,9°C (yhdiste 122).
Noudattamalla samankaltaista N-alkylointimenetelmää käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita 20 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 67 7581 0
- ----- ' .....—1 1 ' —H
ιΛ ! •k .
o ; -Pm ro — m <o ro co o r- ό ! u ^ O' on · ·· fc. ^ v ». QQ * .
, . OlTlOO ·» O* CO -“~M-NMPOOOrO ·- t- ,
o, toc'p-'rrt'OO'—httcoio-o^oomC' ! ^ ör — — — οομμγ-Ο'οο — — — — — — σ- — J
S 1 n _ · , * o o o ; s 5 f *N |
C=u “ · - - I
j a I g S II S I! Hl 11 g m j ~H f M n ( 1 i H0
Sp/ <*> -Γ I . * i III X X I <n 1 I to 1 1 · ro ro ro Ό Ό (O h- ro ro — i h* m· ** r λ r λ *τ· nU m* m* o* .
** NM M* M* VJ , U , . Ä . , »M NO
NM >o >0 Ό l 1 » 1 1 >0 1 1 . * 1 vO >0 . <> ϋ ϋ ϋ ϋ ηΓ ap ϋ aT -Γ V -Γ° ϋ U τ ! ^ 2 n n° n° ^ n° u n"3 E '· n ZmZhZr; S5 · Ί V ZrV = S1 ^ S’ > 0 : •S* ^ ϋ 2 ä -Γ1 o -f G U^U ^ U U ϋ ϋ S’ ! o* b>, iti— I— iii i— i— il ι- Ο H Ό-ό^Ο^ρυ'β'^'Ά'^υιηυ^'ό'όυ [ I · · « I *1 ···»·! · I · · · | 2 /““\ MMMMMMMMMMMMMMMMM , CK J-! ^ C K ro «O E ro «Jj O E E US.
a » o u · o i ** NNNNNNNm'w N (M N N N (Mi C ΜΜΝΜΜΝΜΝμΜΝΜΜΜΝΜΝΜ^ΜΝΜΜ-Ι-ΜΜΜ G >^*ί<ΐλΐ^ΝΜΜ^Μ4«Μ4«Μ>ί|Μ·ΜΜ u υυυυυυυυυυυυυυυυυ j
"- I ........... — """ I
N I
Ί* ! s x .
E ri U MMMMMMMMMMMMMM, οΗηΕΚΞΕΕΕΕΞΞΕΕΕΕΕ ! ^ mZmZZZZZZZZZZZZZZ ' x Ε0Ξ00000000000000 ! υυυυυυυυυυυυυυυυυ !
I I I I I I I I I I I I I I I I I I
rOfOrOcOrOfOeOfOtOMMMMfOfMMM 1 5 ' 59 IJIfK'ON'Sff'O-· Mro^m-or-ooo' ' ^jMMMMMMcOrororOcOrorOtorOtO i S --------------- - (
_I ____ _____ - _ - - - - - I
68
7581 O
? Ä
S
«» —« *2 Ό pg
0 o* I
O pg pg Ό I cooo ** f“ · *» » - *► <\1 pg ·» • (s - oo ό »h r- r~ . - Ό m o*· ,9* o ro co m r- o ro ro σ· o «· o o
J to *m m* M > rm CO σ' m rg (M
nj
rH
S o
01 IM
3 | | S | | | H | S| ! , S *' ii ^ oi
fM
x «o U ' ' i ii pg '«λ X jf ‘m af aT s" § s .f * x
Tfl I I 2 , Ό , υ ϋ O
f 1 p”1 m f i ro ‘ ro U ro rtj U ι S’ χΛ V S’ x„ T x j, x af —T · * •h >uHuHuuHuu»US7ES> * S *? V«X X 'im X 'm* 'mT & ·? ι S> § fu ϋϋ G ϋ o f 3 f ιό ,τ λ0ν ”· .· ι * I · ι ►*· ι »J— .n* — 21 (JvOvOnöOnOnoUoU tpU «2 I -.....1,.1 . ι ,, 1 NNNNNNNNNNNN^^1 pg _, *·* 4 „3 *6 3 s" E4 x~ x" x" sf χ" xN x~ X~ X~ s~ x~ u υυυυυυυυυυυυϋ <m pg
Sro ro
X X
af* x* af S ae «r·^ af s” « x^ χΛ x^ § ξ UJ * 5 S “ 5 'i 'i « X SSafXXBSBöBBBBX ^ ä Z 2 2 ^ 2 UIM 22222 <μ(μ«ΟΟΟμΟΧΟΟΟΟΟ 5uuo uuuuu^o 5? lii ι ι ι ι ι ι ι O pg pg pg pg pg pg pg pg ro m υ pg — I ι —ι—— ι· ———......... \ ι
2 O-NIOtlflgpOOOiO^NO
rfj ^Μ'Μ'^Μ'Μ'Μ'νΜ'Μ'ΐΛΐΛΐΛΐΛ
Sfl 1--------------i 69
7581 O
Esimerkki XLIII
1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-4-/2-/2,6-dime-tyylifenyyli)amino/-2-oksoetyyli/-2-piperatsiinikarboksyy-lihapon (5 osaa) ja absoluuttisen etanolin (200 osaa) seok-5 seen johdettiin sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa 5 tuntia HCl-kaasua. Reaktioseos sai seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 200 osaa vettä ja liuos tehtiin alkaliseksi nat-riumhydroksidilla. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla 10 (2 x 80 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 2 kertaa kromato-grafoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin tri-kloorimetaani/metanoliseosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 15 HCl-suolaksi etanolissa ja 2-propanolissa. Liuotin haihdutettiin, ja puolikiinteä jäännös liuotettiin 2-propanonin (16 osaa) ja veden (2 osaa) seokseen. Liuos haihdutettiin, kiinteä jäännös jauhettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,37 osaa (40 %) etyyli-l-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-20 /2-/(2,6-dimetyylifenyyli)amino/-2-oksoetyyli/-2-piperatsii- nikarboksylaattidihydrokloridihemihydraattia, sp. 118,8°C (yhdiste 154).
Esimerkki XLIV
Etyyli-l-/4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli/-4-/2-25 /(2,6-dimetyylifenyyli)amino/-2-oksoetyyli/-2-piperatsiini- karboksylaatin (52 osaa) ja väkevän kloorivetyhapon (600 osaa) seosta sekoitettiin kiehuvassa vesihauteessa 8 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin noin 200 osaksi. Päällä oleva vesifaasi dekantoitiin, ja öljymäinen jäännös liuotettiin 2-propanonin 30 (400 osaa) ja veden (500 osaa) seokseen. Liuos neutraloitiin lisäämällä annoksittain natriumvetykarbonaattia. 2-propanoni haihdutettiin kiertohaihduttimessa. Vesifaasi dekantoitiin, ja jäännöstä trituroitiin lämpimässä 4-metyyli-2-pentano-nissa. Tuote suodatettiin jäähtyneestä seoksesta ja liuotet-35 tiin kuumentaen 200 osaan metanolia. Liuoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 250 osaa vettä ja sitä sekoitettiin jonkin 70 7581 0 aikaa. Kiinteä tuote suodatettiin ja kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 3 tunnin vakuumikuivauksen (110°C) jälkeen 16,32 osaa 1-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli/-4-/2-/ (2,6-dimetyylifenyyli) amino/-2-oksoetyyli/-5 2-piperatsiinikarboksyylihappoa, sp. 186,5°C (yhdiste 155).
Esimerkki XLV
1 osaan tiofeenin etanoliliuosta (2 osaa 40 osassa etanolia) lisättiin 3,4 osaa 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli/-N-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenyyli)-2-(hydroksimetyy-10 li)-1-piperatsiiniasetamidia ja 120 osaa metanolia. Seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5-%:sen Pt/C-katalysaattorin läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografoi-15 maila silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloori-metaani/metanoliseosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös muuttui kiinteäksi sitä jäähdytettäessä 2-propanoni/C02~hautees-sa. Tuote kuivattiin, jolloin saatiin 1,73 osaa (54 %) N-(4-20 amino-2,6-dimetyylifenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)bu-tyyli/-2-(hydroksimetyyli)-1-piperatsiiniasetamidia, sp.
85,2°C (yhdiste 156).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)-4-25 /4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamidi, sp. 114,4°C (yhdiste 157), N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli/-3-(hydroksimetyyli)-1-piperatsiiniasetamidi, sp.
81,3°C (yhdiste 158), 30 N-(4-amino-2-metyylifenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)bu-tyyli/-3-/(metyyliamino)karbonyyli/-l-piperatsiiniasetamidi, sp. 86,2°C (yhdiste 159), 3-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-dikloorifenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamididihydro-35 klorididihydraatti, sp. 196,3°C (yhdiste 160) ja 3- (aminokarbonyyli)-N-(4-amino-5-kloori-2-metoksifenyyli)-4- 71
7581 O
/4,4-bis(4—fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamidi, sp. 189/3°C (yhdiste 161).
Esimerkki XLVI
1 osaan tiofeenin etanoliliuosta (2 osaa 40 osassa 5 etanolia) lisättiin 3 osaa 4-/4,4-bis(4—fluorifenyyli)-butyyli/-N-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenyyli)-2-/(metyyliami-no)karbonyyli/-l-piperatsiiniasetamidia ja 120 osaa meta-nolia. Seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa.
10 Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (95:5, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoi-15 tiin 2,2'-oksibispropaaniin, jolloin saatiin 2,14 osaa N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyy-li/-2-/(metyyliamino)-karbonyyli/-l-piperatsiiniasetamidia, sp. 111,7°C (yhdiste 162).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2Q N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli) butyyli/-3-/ (metyyliamino)karbonyyli/-l-piperatsiini-asetamidi, sp. 88,7°C (yhdiste 163) ja 3- (aminokarbonyyli)-N-(4-aminofenyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli) -butyyli/-l-piperatsiiniasetamidimonohydraatti, 25 sp. 90,1°C (yhdiste 164).
Esimerkki XLVII
3-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)- 4- /4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamidin (5,5 osaa), 2-propanonin (8 osaa), 4-%:sen tiofeenietanoli- 30 liuoksen (1 osa) ja metanolin (120 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote 35 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 osaa 3-(aminokarbonyyli) -4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-//2,6-di-
7581 O
72 metyyli-4-(1-metyylietyyli)amino/fenyyli/-l-piperatsiini-asetamidimonohydraattia, sp. 100,7°C (yhdiste 165).
Esimerkki XLVIII
3-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)-5 4-/4,4-bis(4 — fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamidin (5,5 osaa), tiofeenin 5-%:sen etanoliliuoksen (1 osa), poly-(oksimetyleeni) (3 osaa) ja metanolin (120 osaa) seosta hyd-rattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu 10 määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin laimeaan kloorivety-happoon, liuos pestiin 2,2'-oksibispropaanilla. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suoda-15 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ase-tonitriilissä ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 2,86 osaa 3-(aminokarbonyyli) -4-/ 4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-/4-(dime-tyyliamino)-2,6-dimetyylifenyyli/-l-piperatsiiniasetamidi-20 trihydrokloridimonohydraattia, sp. 195,5°C (yhdiste 166).
Samalla tavalla valmistettiin: 3- (aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-/4-(dimetyyliamino)fenyyli/-l-piperatsiiniasetaminohyd-raatti, sp. 96,3°C (yhdiste 167).
25 Esimerkki IL
3-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-dimetyylifenyyli)- 4- /4,4-bis (4-fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetami-din (5,5 osaa) liuokseen 70 osassa etikkahappoa lisättiin sekoittaen tipoittain kaliumisosyanaatin (1,62 osaa) liuos 30 20 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 30 minuuttia. Reaktioseos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli, sitten se haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin 35 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla ilikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/- „ 75810 metanoliseosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin saatiin 2,55 osaa 3-(aminokarbonyyli)-N-/4-/(aminokarbonyyli)amino/-2,6-dimetyylifenyyli/-4-/4,4-bis(4-5 fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamidia, sp. 142,5°C (yhdiste 168).
Esimerkki L
2-aminokarbonyyli-N-(4-amino—2,6-dimetyylifenyyli)- 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsiiniasetamidin 10 (5,5 osaa), propaanihappoanhydridin (1,82 osaa) ja metyyli- bentseenin (90 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Seokseen lisättiin vettä, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin natriumkarbonaatti liuoksella ja vedellä, kuivattiin suodatettiin ja haih-15 dutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoli-seosta (95:5, tilav.). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksi-bispropaaniin. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin asetonitrii-20 listä, jolloin saatiin 1,38 osaa N-/4-//2-/(3-aminokarbo- nyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-l-piperatsinyyli/-asetyyli/amino/-3,5-dimetyylifenyyli/propanamidimonohydraatti, sp. 136°C (yhdiste 169).
Esimerkki LI
25 3-(aminokarhonyyli)-4-/3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-prope- nyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsiiniasetamidin (4 osaa) ja metanolin (120 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:sen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutu-30 nut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin.
Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloorimetaani/metanoliseosta (90:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suoda-35 tettiin ja liuotettiin asetonitriiliin. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibis- 74 75 81 0 propaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,21 osaa 3-(aminokarbonyyli)-4-/3,3-bis(4-fluo-rifenyyli)propyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsii-niasetamidia, sp. 143,2°C (yhdiste 170).
5 Esimerkki LII
5-kloori-l,l-difenyyli-2-pentanonin (4,45 osaa), 3-(aminokarbonyyli) -N-(2,6-dikloorifenyyli)-1-piperatsiiniaset-amidin (9,94 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (90 osaa) seosta sekoitettiin 60°C:ssa 48 tuntia sitten seos haihdutettiin. 10 Jäännös liuotettiin veteen, liuos tehtiin alkaliseksi ammoniakilla. Tuote uutettiin 2 kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kaksi kertaa kromato-grafoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin trikloo-15 rimetaani/metanoliseosta (95:5, tilav.).Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Liuos oksibispropaaniin. Liuos sai seistä 10 vrk, sitten tuote suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 0,32 osaa (3,7 %) 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dikloo-2Q rifenyyli)-4- (4-okso-5,5-difenyylipentyyli)-1-piperatsiini-asetamidimonohydraattia, sp. 91,6°C (yhdiste 171).
Esimerkki LIU
Etyyli-l-/4,4—bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-4-/2-/(2,6-dikloorifenyyli)amino/-2-oksoetyyli/-2-piperatsiinikarboksy-25 laatin (3,3 osaa) ja 12-n kloorivetyhapon (60 osaa) seosta sekoitettiin 8 tuntia 100°C:ssa öljyhauteessa. Seokseen lisättiin 2-propanonia, jolloin saatiin liuos. pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 5, ja 2-propanoni haihdutettiin, jolloin jäännökseksi saatiin tahmea öljy vedessä.
30 Vesifaasi dekantoitiin ja tahmea öljy sekoitettiin 24 osaan 4-metyyli-2-pentanonia lämmittäen. Kiinteä tuote suodatettiin ja sitä keitettiin sitten 12 osassa asetonitriiliä.
Seosta jäähdytettiin jonkin verran ja vähemmän puhdas tuote suodatettiin pois, suodos jäähdytettiin. Tuote suodatettiin 35 ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,31 osaa 1-/4,4-bis(4-fluori-fenyyli)butyyli/-4-/2-/(2,6-dikloorifenyyli)amino/-2-okso- 75 7 5 8 1 0 etyyli/-2-piperatsiinikarboksyylihappoa, sp. 204,3°C (yhdiste 172).
Esimerkki LIV
3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)bu-5 tyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsiiniasetamidin (3 osaa) liuokseen etanolissa (24 osaa) lisättiin (+)-2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihapon (0,94 osaa) liuos 24 osassa etanolia. Seos haihdutettiin, ja öljymäinen jäännös liuotettiin lämpimään 4-metyyli-2-pentanoniin. Liuos jääh-10 dytettiin 0°C:seen, tuote suodatettiin ja liuotettiin 2-pro-panoniin. Liuokseen lisättiin 0,2 osaa 2,3-dihydroksibutaa-nidikarboksyylihappoa, jolloin lisättäessä 4-metyyli-2-pen-tanonia tuote saostui. Se suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa (+)-3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis-15 (4-fluorifenyyli)butyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-pipe-ratsiiniasetamidi/R-/Rx,RK)/-2,3-dihydroksibutaanidikarb-oksylaatti(2:3)monohydraattia, sp. 78,1°C (yhdiste 173).
Esimerkki LV
3-(aminokarbonyyli)-4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyy-2Q li/-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-piperatsiiniasetamidin (3 osaa) liuos 80 osassa 2-propanonia lisättiin (2)-2-buteenidikarb-oksylaatin (1,9 osaa) liuokseen 40 osassa 2-propanonia, tuote alkoi hitaasti kiteytyä. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 2 kertaa 2-propanolista ja kerran 2-propa-25 nonista, jolloin saatiin 1,56 osaa (39 %) 3-(aminokarbonyyli) -4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-N-(2,6-dimetyylifenyyli) -1-piperatsiiniasetamidi- (Z)-2-buteenidikarboksy-laatti(1:2)monohydraattia, sp. 119,6°C (yhdiste 174).

Claims (4)

76 75 81 0
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-aryyli-piperatsiinialkaaniamidien ja 5 niiden stereokemiallisten isomeerien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, X „3 10 «μΓΚ-β-L -/V- R1 jossa kaavassa R* on vety tai C-^.g-alkyyli, X on hydroksi-C^_g-alkyyli, C^_g-alkyylioksi-C^_g-alkyyli, aminokarbonyy-15 li, mono- tai di(Cj_g-alkyyli)aminokarbonyyli, (aminokarbo-nyyli)-C^.g-alkyyli, £nono- tai di(C^_g-alkyyli)aminokarbo-nyyli7-C^_g-alkyyli tai (hydroksi-C^.g-alkyyli)aminokarbonyyli, B on -CH2”, -C2H4- tai -CHiCH^)-, R2 on vety tai C^.g-alkyyli, R^, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippu-20 matta vetyä, hydroksia, C^_g-alkyyliä, C^_g-alkoksia, halogeenia, trifluorimetyyliä, Cj_g-alkyylikarbonyyliä, amino-karbonyyliä, C^.g-alkyylioksikarbonyyliä, syanoa, aminoa, mono- tai di(C^_g-alkyyli)aminoa, (C^_g-alkyylikarbonyyli)-aminoa tai (amino-karbonyyli)aminoa, jolloin R^ ja/tai R^ 25 voivat myös tarkoittaa nitroa, ja R on A-C^_g-alkyyli, A-0-C1_g-alkyyli, A-0-CH2-CH0H-CH2-, A-CH=CH-CH2-, A2C=CH-C^.g-alkyyli, A2-CH-CO-C^_g-alkyyli, A-CO-C^_g-alkyyli; A-NH-CO-C^_g-alkyyli, A2N-CO-C^_g-alkyyli, Ä2CH-C^_g-alkyy-li, jossa A2CH-ryhmän metyyliosa voi olla substituoitu CN-, 30 C^.g-alkyyli-NH-CO-, (C^_g-alkyyli)2NCO- tai C-^g-alkyyli- O-CO-ryhmällä; A-NH-C^_g-alkyyli, jonka aminoryhmä voi olla substituoitu A-, A-CO- tai A-SC^-ryhmällä; 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli-C^_g-alkyyli, jonka bentsimid-atsoliryhmä voi olla substituoitu 5- tai 6-asemassa halogee-35 nilla; tai 1-A-l,3-dihydroisobentsofuran-l-yyli-C^_g-alkyy-li, jolloin A on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubsti- „ 75810 77 tuoitu halogeenilla ja/tai (halogeeni-substituoitu fenyyli)-karbonyyIillä; naftalenyyli, tienyyli tai pyridinyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 5 3 ? R-W (III) tai r4—“V y“V“c“B_w h (v) 10 joissa kaavoissa R, R^, R^, R^, R-* ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä; tai sen vastaava karbonyyli-hapetettu muoto saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa, jonka kaava on X -
15 A-\ 0 1 ^ Rl tai vastaavasti
20 A R-N NH (IV) A 25 joissa kaavoissa R, R*·, R^, R^, R^, R^, B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja käytettäessä kaavan (III) tai (V) mukaisen yhdisteen karbonyyli-hapetettua muotoa, sopivan pelkistävän väliaineen läsnäollessa; ja haluttaessa 30 a) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen substituenteista R^ ja on nitroryhmä, hydrogenoidaan ka-talyyttisesti sopivassa liuottimessa, tai b) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happo-additiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai happo- 35 additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla ja/tai kaavan (I) mukainen yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi iso-meereikseen. 78 7581 0
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(amino-karbonyyli)-4-^¾ /4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli7-N-(2,6-di-kloorifenyyli)-1-piperatsiiniasetamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallis-5 ten isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että l-£"4,4-bis (4-fluorifenyyli) butyyli7-2-piperatsiini-karboksamidi saatetaan reagoimaan 2-kloori-N-(2,6-di-kloo-rifenyyli)asetamidin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-10 läksi ja/tai saatu yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi iso-meereikseen. 79 7581 0
FI822243A 1981-06-23 1982-06-22 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-piperazinalkanamider. FI75810C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27662481A 1981-06-23 1981-06-23
US27662481 1981-06-23
US06/362,814 US4766125A (en) 1981-06-23 1982-03-29 N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US36281482 1982-03-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822243A0 FI822243A0 (fi) 1982-06-22
FI822243L FI822243L (fi) 1982-12-24
FI75810B true FI75810B (fi) 1988-04-29
FI75810C FI75810C (fi) 1988-08-08

Family

ID=26958051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822243A FI75810C (fi) 1981-06-23 1982-06-22 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-piperazinalkanamider.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4766125A (fi)
EP (1) EP0068544B1 (fi)
KR (1) KR870001521B1 (fi)
AU (1) AU547524B2 (fi)
CA (1) CA1210395A (fi)
CS (1) CS381991A3 (fi)
DE (1) DE3276482D1 (fi)
DK (1) DK149949C (fi)
ES (1) ES8307763A1 (fi)
FI (1) FI75810C (fi)
GR (1) GR76088B (fi)
HU (1) HU189149B (fi)
IE (1) IE53465B1 (fi)
IL (1) IL66099A0 (fi)
NO (1) NO163691C (fi)
NZ (1) NZ200935A (fi)
PT (1) PT75101B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US4968684A (en) * 1987-04-01 1990-11-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of improving sleep
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
RU2093156C1 (ru) * 1989-11-22 1997-10-20 Жансен Фармасетика Н.В. L-(-)-2-(аминокарбонил)-n-(4-амино-2,6-дихлорфенил-4[5,5-бис(4-фторфенил)пентил]-1-пиперазинацетамид, его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль или гидрат, способ его получения и средство для хранения сердца донора
CA2101311A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-01 Neelakantan Balasubramanian Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ATE196469T1 (de) * 1994-04-20 2000-10-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2- piperazincarbonsäurederivaten
AP779A (en) * 1994-10-27 1999-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Apolipoprotein-B synthesis inhibitors.
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
CA2294011A1 (en) 1997-06-16 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of draflazine-analogues for treating pain
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
AU2001238590A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
AU2001239827A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
CA2657986A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
KR100894167B1 (ko) * 2001-08-14 2009-04-22 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규의 바이러스 증식저해 ·살바이러스방법 및 신규의피라진뉴클레오티드 ·피라진뉴클레오시드 유사체
AU2003207774A1 (en) * 2002-01-30 2003-09-02 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
JP2006510670A (ja) * 2002-12-05 2006-03-30 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環化合物
DE60329323D1 (de) * 2003-01-03 2009-10-29 Cv Therapeutics Inc Substituierte heterozyklische verbindungen
AU2004209522A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
NZ544449A (en) * 2003-06-23 2008-10-31 Cv Therapeutics Inc Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
CA2550257A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7271169B2 (en) * 2004-09-08 2007-09-18 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CA2651811A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
JP5523993B2 (ja) 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US8591944B2 (en) 2011-03-08 2013-11-26 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
CN102285962B (zh) * 2011-06-23 2013-04-10 中国药科大学 苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL276807A (fi) *
US2997473A (en) * 1958-07-05 1961-08-22 Nederlansche Combinatie Voor C New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity
NL137318C (fi) * 1964-06-09
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
GB1196721A (en) * 1968-02-23 1970-07-01 Ici Ltd Piperazine Derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR8436M (fi) * 1968-11-14 1971-07-15
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2287818A1 (fr) * 1974-10-11 1976-05-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd Amplificateur video
DE2604845A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-18 Knoll Ag Neue piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CS381991A3 (en) 1992-05-13
KR870001521B1 (ko) 1987-08-22
EP0068544B1 (en) 1987-06-03
DK149949B (da) 1986-11-03
GR76088B (fi) 1984-08-03
IE821476L (en) 1982-12-23
KR840000515A (ko) 1984-02-22
NO822087L (no) 1982-12-27
IL66099A0 (en) 1982-09-30
DK280182A (da) 1982-12-24
NZ200935A (en) 1984-11-09
CA1210395A (en) 1986-08-26
PT75101A (en) 1982-07-01
DK149949C (da) 1987-06-15
FI822243L (fi) 1982-12-24
ES513366A0 (es) 1983-08-01
EP0068544A2 (en) 1983-01-05
AU547524B2 (en) 1985-10-24
US4766125A (en) 1988-08-23
FI822243A0 (fi) 1982-06-22
DE3276482D1 (en) 1987-07-09
PT75101B (en) 1985-01-07
AU8508482A (en) 1983-01-06
NO163691C (no) 1990-07-04
NO163691B (no) 1990-03-26
IE53465B1 (en) 1988-11-23
FI75810C (fi) 1988-08-08
EP0068544A3 (en) 1983-05-11
HU189149B (en) 1986-06-30
ES8307763A1 (es) 1983-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75810B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-piperazinalkanamider.
CA1146549A (en) Imidazole derivatives and salts thereof and pharmaceutical formulations
KR910000864B1 (ko) 신규의 의약품
CS228532B2 (en) Production method of phenylpiperazine derivative
EP0159566A1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
GB1592975A (en) Propanolamine derivatives
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
PL90039B1 (fi)
MXPA06013520A (es) Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b.
DE3101798A1 (de) &#34;neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel&#34;
EP0231003B1 (de) Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FI80269B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
US5342839A (en) 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituted piperazines, their preparation and use
US5118685A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds
FI65427C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat
US3180867A (en) Piperazine derivatives
EP0679647A1 (en) Novel antifungal triazole compound and production and use thereof
JPH0460988B2 (fi)
FI77241B (fi) Nya cykliska iminderivat, deras tillverkning och farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa.
KR880000043B1 (ko) Ｎ－아릴－피레라진알칸아미드의 제조법
FI92482B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-hydroksifenyyli)-1-propanoniyhdisteiden aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH03223266A (ja) トリアゾール誘導体
JPS59176235A (ja) １−（２−ヒドロキシフエニル）−３−フエニルプロパノ−ルの新規誘導体、その製法及び用途
JPH0351711B2 (fi)
CH615179A5 (en) Process for the preparation of novel substituted N-[1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-propyl-(2)]-N&#39;-phenylpiperazines

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.