MXPA06013520A - Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b. - Google Patents

Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b.

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MXPA06013520A
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MX
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tetrahydro
methyl
disorder
naphthalen
alkyl
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MXPA06013520A
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Michael Aaron Brodney
Karen Jean Coffman
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de tetrahidronaftilpiperazinas, que son compuestos de formula I (ver formula) en la que R1, R2 y R6 son como se han definido en este documento, X es CH2 u O, A es un grupo de formula G1, G2, G2a, G3, G4, G5 o G6 descrito a continuacion (ver formulas G1, G2, G2a, G3, G4, G5, G6 y D) y D es un grupo de formula D, en la que Y, W y Z son C o N y en la que R7 es como se ha definido en este documento y sus sales y composiciones que incluyen antagonistas selectivos, agonistas inversos selectivos y agonistas parciales selectivos de los receptores de serotonina 1 (5-HT1). Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento o prevencion de depresion, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otros trastornos para los que esta indicado un agonista o antagonista de 5-HT1.

Description

TETRAHIDRONAFTILPIPERAZINAS COMO ANTAGONISTAS. AGONISTAS INVERSOS Y AGONISTAS PARCIALES DE 5-HT?g ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidronaftilpiperazinas, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico. Los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas selectivos, agonistas inversos selectivos y agonistas parciales selectivos de receptores de serotonina 1 (5-HT?), específicamente receptores de 5-HT1B (clasificados anteriormente como 5-HTID) O combinación de receptores 5-HT-?B y 5-HT1? Son útiles en el tratamiento o prevención de depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otros trastornos para los que está indicado un agonista o antagonista de 5-HTt. La Publicación de Patente Europea 434.561 , publicada el 26 de junio de 1991 , se refiere a 1 -(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos 7-alquil alcoxi, e hidroxi sustituidos. Los compuestos se denominan agonistas y antagonistas de 5-HT? útiles para el tratamiento de migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor. La Publicación de Patente Europea 343.050, publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a 1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos 7-no sustituido, halógenados, y metoxi sustituidos como ligandos terapéuticos útiles para 5-HT1A. La Publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29 de septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como agonistas y antagonistas de 5-HT?. La Publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11 de enero de 1996, se refiere a naftil éteres como agonistas y antagonistas de 5-H^ útiles. La Publicación de Patente Europea 701.819, publicada el 20 de marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5-HTt en combinación con un inhibidor de la re-captación de 5-HT. Glennon et al., se refieren a 7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno como un ligando útil para d-H^ en su artículo "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36(1991 ). El artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14,35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con los receptores de serotonina incluyendo supresión del apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensivos, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. La Solicitud de Patente Mundial WO 95/31988, publicada el 30 de noviembre de 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5-HT1D en combinación con un antagonista de 5-HT1A para tratar los trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de la memoria, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios en la motilidad y secreción, así como disfunción sexual. G. Maura et al., J. Neurochem, 66 (1 ), 203-209 (1996), han establecido que la administración de agonistas selectivos para receptores de 5-HT1A o para ambos receptores de 5-HT?A y 5-HT1D puede representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias cerebelares humanas, un síndrome de múltiples facetas para el que no hay disponible una terapia establecida. La Publicación de Patente Europea 666.261 , publicada el 9 de agosto de 1995 se refiere a derivados de tiazina y tiomorfolina que se reivindican como útiles para el tratamiento de cataratas. Las Publicaciones Internacionales PCT WO 99/05134, publicada el 4 de febrero de 1999, y WO 97/34883, publicada el 25 de septiembre de 1997, se refieren a 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenos sustituidos de los que se afirma que son útiles para tratar trastornos mediados por 5-HT.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a tetrahidronaftilpiperazinas de fórmula en la que X es CH2 u O; n es cero o uno; m es cero o uno; p es cero o uno; R1 es hidrógeno, alquilo (C?.C6), alquil (C?.C )-arilo donde dicho resto arilo es fenilo o naftilo, donde dicho resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados ES independientemente entre alquilo (C-i-Cß), alcoxi (CI.CT), trifluorometilo, ciano y halo; A está ausente o un grupo de fórmula G1, G2, G2a, G3, G4, G5, y G6 descrito a continuación, G ' 2s en las que el C=O y CH2 de G2a se unen a dos átomos de carbono adyacentes del resto D de manera que G2a forma un anillo de seis miembros incluyendo dos átomos de carbono adyacentes del resto D; donde si n es cero y m es uno, el resto tetrahidronaftilo se une a D, y si ambos n y m son cero y p es uno el resto tetrahidronaftilo se une a R2, y si n es uno, m es cero y p es uno A se une a R D es un grupo de la fórmula descrita a continuación, R7 en la que W, Y y Z son independientemente C o N; en la que R7 es H u opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (d-Cs), perfluoroalquilo (C?.C8), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (d.Ca)-, -CH2NR8R9, en la que R8 y R9 son independientemente H o alquil (C?.C8)-, alcoxi (Ci.Cs), cicloalquiloxi (C4-Ca), cicloalqueniloxi (C -C8), alcoxi (d.CsJ-alquil (d.Cs)-, o R7 es un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que tiene además de átomos de carbono de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o cualquier combinación de los mismos con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o, R7 es -CONR4R5 en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre alquilo (d.C8), alcoxi (Ci.Cs) bencilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR4R5, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (Ci.Cs) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; en la que R2 es H, alquilo (C?-C8), arilo, heteroarilo, arilalquil (d.
C6)-, arilalquil (d.C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (Ci.Ce)-, heteroaril (Ci. C6)0-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes y donde los anillos de fenilo, naftilo, y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?.C8), perfluoroalquilo (C?.C8), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (C?.C8)-, alcoxi (C?.C8), alcoxi (C?-C8)-alquil (d.C8)-, arilo, heteroarilo, arilalquil (d-C6)-, arilalquil (C?. C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (d.C6)-, heteroaril (d.C6)O-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo, naftilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, y heteroarilo es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; R6 es alquilo (Ci.Cs), donde dicho alquilo es lineal o ramificado; y. a es de 1 a 8; preferiblemente uno, dos o tres; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que R2 es arilo, heteroarilo, arilalquil (d.C6)-, arilalquil (Ci. CßJ-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (C?_C6)-, hetereoaril (d.C6)O-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo, naftilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, y heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo e isotiazolilo y donde los anillos de fenilo, naftilo, y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?.C8), perfluoroalquilo (C?.C8), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (Ci.Cs)-, alcoxi (C?.C8), alcoxi (d-Cs)-alquil (C?.C8)-, arilo, heteroarilo, arilalquil (d.C6)-, arilalquil (Ci. C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (Ci.Cß)-, hetereoaril (d.C6)O-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo, naftilo o y heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo e ¡sotiazolilo. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que R7 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, oxadiazepinilo, tiadiazepinilo o triazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y donde cada uno de dichos sustituyentes puede estar independientemente sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil (C?.C8) cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci. C8), perfluoroalquilo (Ci-Cs), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (C?_C8)-, alcoxi (C?.C8), alcoxi (C?.C8)-alquil (C?.C8)-, arilalquilo (d.C6). La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que R7 es -CONR4R5 en la que R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroalquilo seleccionado entre piperidina, ?/-alquil (d.C6) piperazina y morfolina. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que X es CH2. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que X es O. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que W, Y y Z son carbono.
La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que uno de W, Y o Z es nitrógeno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n es cero. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n es uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que m es cero. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que m es uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que p es cero. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que p es uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n, m y p son uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n es cero, m es uno y p es uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n es cero, m es cero y p es uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n es uno, m es cero y p es uno. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que n es uno, m es uno y p es cero. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C?.C6), alquil (C?.C )-arilo donde dicho resto arilo es fenilo o naftilo. La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y bencilo. Son ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención los siguientes: ?/-{8-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il}-4-tñfluorometil-benzamida; ?/-{8-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il}-4-fluoro-benzamida; 4-terc-Butil-?/-{8-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen- 2-il}-benzamida; 1 -[7-(4-Bencil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -[7-(4-Benciloxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -Metil-4-(7-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 1 -[7-(4-Fluoro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -[7-(3,5-Dicloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1-[7-(2-Metoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-metil-piperazina; 1 -Metil-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; 1 -[7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilj-4-metil- piperazina; 1 -(7-Bifenil-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-4-metil-piperazina; 1-[7-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil- piperazina; [1-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1 -il)- 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 4-terc-Butil-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 4-Trifluorometil-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; [2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 4-Cloro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 4-Fluoro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 2-cloro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 3-Fluoro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 2-Metil-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 2-Metoxi-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 3-Metoxi-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin- 1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; [1 -(4-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 3-Cloro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (4-cloro-fenil)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (5-Metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 4-Metoxi-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; Piridin-2-ilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 1 -Metil-4-(7-o-tolil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 1 -[7-(3,4-Dicloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -[7-(3-Metoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 4-íe?C-Butil-?/-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-benzamida; 2-Metoxi-?/-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-íl]-4-morfolin-4-il-benzamida; 4-lsopropoxi-?/-[8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]benzamida; 4-Benciloxi-?/-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]benzamida; [8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-amida del ácido benzo[1 ,3]dioxol-5-carboxílico; 4-(Ciclohex-1 -eniloxi)-?/-[8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-benzamida; ?/-{8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il}-2-fluoro-4-morfolin-4-il-benzamida; /V-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-4-trifluorometoxi-benzamida; 1 -Metil-4-(7-piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 1 -Metil-4-[7-(4-metil-piridin-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; 1 -Metil-4-[7-(6-metil-piridin-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; 1 -[7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -Metil-4-(7-piridin-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 4-{5-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-piridin-2-il}- morfolina; (+)-1 -Metil-4-[7-(4-metil-piridin-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; (-)-1 -Metil-4-[7-(4-metil-piridin-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; 1-Metil-4-[6-(4-metil-pihdin-3-il)-croman-4-il]-piperazina; 1 -Metil-4-(6-piridin-4-il-croman-4-il)-piperazina; 4-{5-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-croman-6-il]-piridin-3-il}-morfolina; 1 -[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-croman-6-il]-1 /- -pirrolo[2,3-b]piridina; 1-Metil-4-[6-(4-metil-piridin-3-il)-croman-4-il]-piperazina; 1-Metil-4-[7-(4-trifluorometil-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-piperazina; 1 -[7-(4-terc-Butil-bencilox¡)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido 6-morfolin-4-il-nicotínico; ?/-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-6-morfolin-4-il-nicotinamida; ferc-Butil éster del ácido {4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilcarbamoil]-bencil}-carbámico; ?/-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-4-trifluorometilbenzamida; A/-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-4-trifluorometilbenzamida; 2-[8-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-6-morfolin-4-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 1 -Metil-4-(7-piperidin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 1 -Metil-4-(7-piperidin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il)-piperazina; 1 -Metil-4-[7-(1 -metil-piperidin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; (5-Fluoro-pirimidin-2-il)-{2-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-iloxi]-etil}-amina; ?/-{2-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-4-trifluorometil-benzamida; ?/-{2-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-4-trifluorometil-benzamida; {4-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-fenil)-metanona; {3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-piperidin-1 -il}-(4- trifluorometil-fenil)-metanona; 4-Aminometil-?/-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]benzamida; (+)-1-Metil-4-(7-piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina; (-)-1 -Metil-4-(7-piñdin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 4-(1-Hidroxi-1 -metil-etil)-?/-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il] -benzamida; y 3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-6'-morfolin-4-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; (+)- y (-)-enantiómeros de los mismos; y, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en este documento, incluye alquilo lineal o ramificado. A menos que se indique otra cosa el término "cicloalquilo", como se usa en este documento, incluye restos derivados de hidrocarburos cíclicos que tienen una unión desde un carbono del anillo a otro grupo e incluyen restos hidrocarburo cíclicos sustituidos con restos alquilo lineales o ramificados. El término "alcoxi", como se usa en este documento, significa "alquil-O-", donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente. El término "cicloalquil-O-", como se usa en este documento, significa "cicloalquilo" como se ha definido anteriormente en el que el resto cicloalquilo está unido mediante un enlace sencillo a un átomo de oxígeno teniendo el átomo de oxígeno un sitio de unión disponible para la formación de una unión éter. El término "alquileno", como se usa en este documento, significa un radical alquilo que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquil-), donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente. El término "alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que comprenden uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden encontrarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo típicamente tendrán de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono.
El término "arilo" pretende incluir grupos que, de acuerdo con la teoría de Hückel, tienen un sistema cíclico de electrones pi (4n+2) deslocalizados. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque sin limitación, árenos y sus productos de sustitución, por ejemplo fenilo, naftilo y toluilo, entre numerosos otros. El término "heteroarilo" pretende incluir grupos heterocíclicos aromáticos e incluye los ejemplos no limitantes furanilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, tiadiazol e isotiazolilo, entre otros. A menos que se indique otra cosa el término "heterocicloalquilo", como se usa en este documento, incluye un hidrocarburo cíclico en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o cualquier combinación de los mismos e incluye los ejemplos no limitantes tetrahidrofurano, dioxano, morfolina, piperidina y pirazina entre otros. A menos que se indique otra cosa, el término "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a de uno al número máximo de sustituyentes posible basado en el número de sitios de unión disponibles. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros, y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoil tartárico, y ácido mandélico. La presente invención se refiere también a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Dichos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de la farmacocinética del metabolismo y en ensayos de unión tanto en animales como en el hombre. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, trastorno de estrés post-traumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, ataques, disquinesia, síntomas de las enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de ataques resultantes de epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, desmayos, hipoquinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, estado de ánimo asociado al síndrome premenstrual (PMS) y trastorno del apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de hábito alimenticio, bloqueo de las ansias de carbohidratos, trastorno disfórico de fase luteal tardía, síntomas asociados con dejar el tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, jet lag (desacomodación horaria), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, epilepsia, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, trastorno de estrés post-traumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, ataques, disquinesia, síntomas de las enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de ataques resultantes de epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, desmayos, hipoquinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, estado de ánimo asociado al síndrome premenstrual (PMS) y trastorno del apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de hábito alimenticio, bloqueo de las ansias de carbohidratos, trastorno disfórico de fase luteal tardía, síntomas asociados con dejar el tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, jet lag (desacomodación horaria), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, epilepsia, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Excepto cuando se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, G1, G2, G3, G4, X, A, D, W, Y, Z, a, n, m y p en los esquemas de reacción y en el análisis que les sigue son como se han definido anteriormente. Cada uno de los siguientes esquemas de reacción se aplican a X definido como C u O, incluso si sólo se da una definición de X en el propio esquema. A menos que se indique otra cosa las condiciones de reacción incluyen una atmósfera inerte usada habitualmente en la técnica tal como nitrógeno o argón. El Esquema 1 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que n es 1 , A es G2, m es 1 , p es 1 y en la que el grupo D, W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente. En la etapa 1 del Esquema 1 la enamina-benzamida de fórmula V se prepara tratando la cetona cíclica de fórmula VI con un exceso de la piperazina de fórmula Vil en presencia de una amina, catalizador de condensación de cetona, preferiblemente tetracloruro de titanio, a de aproximadamente -50°C a aproximadamente -78°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C, en un disolvente etéreo, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), agitando de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 16 horas a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. La solución se trata después con hidróxido amónico y un disolvente tal como acetato de etilo para formar un precipitado que se trata después con una base tal como hidróxido sódico y un disolvente tal como cloruro de metileno. En la etapa 2 del Esquema 1 un compuesto de fórmula IV se prepara tratando la enamina-benzamida de fórmula V con un agente reductor, preferiblemente cianoborohidruro sódico, en un disolvente etéreo tal como THF, a aproximadamente 0°C, en presencia de un ácido tal como HCl. En la etapa 3 del Esquema 1 la amina primaria de fórmula III se prepara hidrolizando la amida de fórmula IV tratando con un ácido fuerte tal como HCl a de aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. En la etapa 4 del Esquema 1 el compuesto de fórmula I, en la que n es 1 y A es G2, se prepara tratando una mezcla de la amina primaria de fórmula III y un ácido carboxílico de fórmula II con un agente de acoplamiento tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), u O-benzotriazol-N,N,N\N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU), preferiblemente HBTU, en un disolvente de amida anhidra tal como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) o ?/-metilpirrolidona (NMP), preferiblemente DMF, seguido de la adición de una amina terciaria, preferiblemente trietilamina a de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 15 horas a aproximadamente 25 horas, preferiblemente durante aproximadamente 20 horas. Como resultará evidente para los especialistas en la técnica el compuesto I, del Esquema I, puede tratarse adicionalmente para alterar la naturaleza del grupo funcional R2. Por ejemplo, cuando R2 es un éster carboxilato, el tratamiento con un haluro de alquil magnesio convertirá a R2 en un sustituyente dialquilcarbinol.
ESQUEMA 1 III El Esquema 2 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que X es CH2 u O, n es cero, m es 1 y p es 1 , en la que el grupo D, W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente. En la etapa 1 del Esquema 2 el compuesto de fórmula XIII se prepara tratando el compuesto de fórmula XIV con un exceso de un agente de escisión de enlaces éter tal como tricloruro de aluminio en un disolvente aromático tal como tolueno a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 75 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 45 minutos y después se enfría a aproximadamente 0°C y se inactiva con agua. En la etapa 2 del Esquema 2 el compuesto de fórmula XII se prepara tratando el compuesto de fórmula XIII con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico en un disolvente alcohólico, preferiblemente metanol, a aproximadamente 0°C durante de aproximadamente 1.5 horas a aproximadamente 2.5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En la etapa 3 del Esquema 2 el compuesto de fórmula XI, en la que el hidroxilo alicíclico del compuesto de fórmula XII se reemplaza por un grupo saliente, preferiblemente un halógeno, se prepara tratando el compuesto de fórmula XII con un agente halogenante, preferiblemente cloruro de tionilo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aromático tal como tolueno a de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a aproximadamente 55°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora, y después se enfría y se inactiva con agua. En la etapa 4 del Esquema 2 el compuesto de fórmula X se prepara tratando el compuesto de fórmula XI con la piperazina de fórmula Vil en presencia de una base tal como carbonato potásico y un catalizador tal como yoduro sódico en un disolvente tal como acetonitrilo, a de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 85°C, durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En la etapa 5 del Esquema 2 el compuesto de fórmula IX se prepara tratando el compuesto de fórmula X con una base fuerte tal como hexametildisilazano sódico (NaHMDS) en un disolvente etéreo, preferiblemente THF a aproximadamente -78°C durante de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 40 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos, y añadiendo después un agente de triflatación tal como ?/-fenil trifluorometanosulfonimida (PhNTf2) mientras se continúa manteniendo una temperatura de aproximadamente -78°C durante un periodo adicional de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente de aproximadamente 20 minutos y calentando después a aproximadamente temperatura ambiente. En la etapa 6 del Esquema 2 el compuesto de fórmula I, en la que n es cero y el grupo A está ausente, se prepara en condiciones convencionales de acoplamiento de Suzuki tales como tratando el compuesto de fórmula IX con el ácido bórico de fórmula VIII, en una mezcla de un alcohol, preferiblemente etanol, agua y uno tal como dimetoxietano (DME) en presencia de carbonato de cesio y Pd(Ph3P) a de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C, durante aproximadamente 14 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 19 horas.
ESQUEMA 2 El Esquema 3 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que n es 1 , A es G1, m es cero y p es uno. En la etapa 1 del Esquema 3 el compuesto de fórmula XV se prepara tratando una mezcla del compuesto de fórmula IX, preparado como se ha descrito en el Esquema 2, Pd(OAc)2, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propeno, y una amina terciaria, preferiblemente trietilamina, y dimetilsulfóxido (DMSO) en un disolvente alcohólico, preferiblemente metanol con CO a de aproximadamente 0.31 MPa (45 psi) a aproximadamente 0.38 MPa (55 psi), preferiblemente 0.34 MPa (50 psi), a de aproximadamente 65°C a aproximadamente 75°C, preferiblemente a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. ' En la etapa 2 del Esquema 3 el compuesto de fórmula I en la que n es 1 y el grupo A es G1 se prepara tratando una amina de fórmula XX con un alquil aluminio tal como trimetilaluminio en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente diclorometano y tolueno, durante aproximadamente 30 minutos a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C y añadiendo después una solución del compuesto de fórmula XV en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente diclorometano, y calentando a de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, preferiblemente a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 14 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 19 horas.
ESQUEMA 3 El Esquema 4 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que n es cero, m es uno, p es uno y en la que el grupo D, W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente, donde un éster tetrahidronaftil bórico se acopla a un haluro de arilo o heteroarilo de fórmula XXI. En la etapa 1 del Esquema 4 el compuesto de fórmula XVI se prepara tratando el compuesto de fórmula IX, preparado como se ha descrito en el Esquema 2, con bis(pinacolato)diboro, Pd(dppf)CI2- CH2CI2 y acetato potásico en un disolvente de amida anhidra, preferiblemente DMF, a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la etapa 2 del Esquema 4 el compuesto de fórmula I se prepara tratando el compuesto de fórmula XVI, con un haluro de arilo o heteroarilo, preferiblemente un yoduro o bromuro de fórmula XXI, con catalizador Pd(dppf)CI2- CH2CI2 y carbonato sódico en agua que contenía un disolvente amida, preferiblemente DMF a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
ESQUEMA 4 El Esquema 5 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que X es O o C, n es cero, m es uno, p es uno y en la que el grupo D, W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente, donde un éster bórico se acopla a un haluro de arilo o heteroarilo de fórmula XXI. En la etapa 1 del Esquema 5 el compuesto de fórmula XXIII se prepara tratando el compuesto de fórmula XXII con cloruro de tionilo en un disolvente inerte a la reacción tal como un disolvente aromático, preferiblemente tolueno a de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, preferiblemente a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 60 minutos. En la etapa 2 del Esquema 5 el compuesto de fórmula XXIV se prepara tratando el compuesto de fórmula XXIII con la piperazina de fórmula Vil en un disolvente polar anhidro tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato potásico y yoduro sódico a de aproximadamente 65°C a aproximadamente 75°C, preferiblemente a aproximadamente 70°C durante de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. En la etapa 3 del Esquema 5 el compuesto de fórmula XXV se prepara tratando el compuesto de fórmula XXIV con bis(pinacolato)diboro, carbonato potásico y Pd(dppf)CI2- CH2CI2 en un disolvente de amida anhidra, preferiblemente DMF, a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la etapa 4 del Esquema 5 el compuesto de fórmula I, en la que X es O, se prepara tratando el compuesto de fórmula XXV, con un haluro de arilo o heteroarilo, preferiblemente un bromuro de fórmula XXI, con catalizador Pd(dppf)CI2- CH2CI2 y carbonato sódico en agua que contiene un disolvente amida, preferiblemente DMF a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. En la etapa 5 del Esquema 5 el compuesto de fórmula I se prepara tratando el compuesto de fórmula XXIV con el ácido bórico de fórmula Vil, en una mezcla de un alcohol, preferiblemente etanol, agua y uno tal como dimetoxietano (DME) en presencia de carbonato de cesio y Pd(Ph3P)4 a de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C, durante de aproximadamente 14 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 19 horas.
ESQUEMA 5 El Esquema 6 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que n es 1 , A es G4, m es 1 , p es 1 y en la que el grupo D, W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente. En la etapa 1 del Esquema 6 el compuesto de fórmula XXVII se prepara tratando el compuesto de fórmula XI, preparado como se ha descrito en el Esquema 2, con un compuesto piperazina ?/-protegido de fórmula XXVI, tal como carboxilato de 1-t-butilpiperazina en presencia de una base tal como carbonato potásico, y yoduro sódico en un disolvente polar anhidro tal como acetonitrilo a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C durante de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. En la etapa 2 del Esquema 6 el compuesto de fórmula XXIX se prepara tratando el compuesto de fórmula XXVII con un compuesto de fórmula XXVIII, en la que L es un grupo fácilmente desplazable por un nucleófilo, preferiblemente bromo, en un disolvente tal como acetona, en presencia de una base de metal alcalino tal como carbonato potásico, a de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, preferiblemente a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 20 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 22 horas y agitando después a aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante de aproximadamente 14 horas a aproximadamente 18 horas. En la etapa 3 del Esquema 6, que es la reducción del grupo nitrilo a una amina primaria, el compuesto de fórmula XXX se prepara tratando el compuesto de fórmula XXIX con un agente reductor, preferiblemente hidruro de litio y aluminio (LAH), en un disolvente etéreo, preferiblemente éter a de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C, calentando a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 30 minutos, y enfriando después a aproximadamente 0°C e inactivando con una base de metal alcalino tal como NaOH.
En la etapa 4 del Esquema 6, el compuesto de fórmula XXXII se prepara tratando el compuesto de fórmula XXX con el compuesto de fórmula XXXI en la que L es un grupo fácilmente desplazable por un nucleófilo, preferiblemente halo, y D y R2 son como se han definido anteriormente, en un disolvente polar anhidro, preferiblemente DMF, en presencia de una base de metal alcalino tal como bicarbonato sódico a de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 95°C durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. La etapa 5 del Esquema 6 es una etapa de desprotección en la que el compuesto de fórmula la en la que R1 es H se prepara mediante la retirada del grupo protector P del compuesto de fórmula XXXII. Cuando el grupo protector P es t-Boc, el compuesto XXXII típicamente se trata con un ácido fuerte tal como HCl en un disolvente anhidro inerte a la reacción tal como una mezcla de un hidrocarburo clorado y un éter, preferiblemente cloruro de metileno y éter etílico a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. En la etapa 5a del Esquema 6, el compuesto de fórmula I, en la que R1 es metilo se prepara directamente a partir del compuesto de fórmula XXXII, en la que P es el grupo protector t-Boc, tratando con hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo, preferiblemente THF a de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C, preferiblemente a aproximadamente 55°C durante de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 58 horas, preferiblemente durante aproximadamente 48 horas. En la etapa 6 del Esquema 6 el compuesto I en el que R1 es alquilo se prepara a partir del compuesto de fórmula la por procedimientos de alquilación conocidos en la técnica. El compuesto I, en el que R1 es metilo se prepara tratando el compuesto la en un disolvente etéreo, preferiblemente THF con una mezcla de ácido fórmico y formalina a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas y enfriando después lentamente a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
ESQUEMA 6 El Esquema 7 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que n es uno, A es G3, m es uno y p es cero, y en la que los grupos D, W, Y y Z son independientemente C o N. En la etapa 1 del Esquema 7 el compuesto de fórmula XXXIV se prepara tratando el compuesto de fórmula XXVII, preparado como se ha descrito en el Esquema 6, con un haluro bencílico, preferiblemente un bromuro, de fórmula XXXIII, en presencia de una base de metal alcalino, preferiblemente un carbonato, más preferiblemente carbonato de cesio, en un disolvente polar anhidro tal como acetonitrilo a de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C durante de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. La etapa 2 del Esquema 7 es una etapa de desprotección en la que el compuesto de fórmula Ib en la que R1 es H se prepara por retirada del grupo protector P a partir del compuesto de fórmula XXXII. Cuando el grupo protector P es t-Boc, el compuesto XXXII típicamente se trata con un ácido fuerte tal como HCl en un disolvente anhidro inerte a la reacción tal como una mezcla de un hidrocarburo clorado y un éter, preferiblemente cloruro de metileno y éter etílico a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. En la etapa 2a del Esquema 7, el compuesto de fórmula I, en la que R1 es metilo se prepara directamente a partir del compuesto de fórmula XXXIV, en la que P es el grupo protector t-Boc, tratando con hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo, preferiblemente THF a de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C, preferiblemente a aproximadamente 55°C durante de aproximadamente 38 horas a aproximadamente 58 horas, preferiblemente durante aproximadamente 48 horas. En la etapa 3 del Esquema 7 el compuesto I en el que R1 es alquilo se prepara a partir del compuesto de fórmula la por procedimientos de alquilación conocidos en la técnica tales como tratamiento con un aldehido y reducción. El compuesto I, en el que R1 es metilo se prepara también tratando el compuesto Ib en un disolvente etéreo, preferiblemente THF con una mezcla de ácido fórmico y formalina a de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas y enfriando después lentamente a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
ESQUEMA 7 El Esquema 8 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que n es uno, A es G6, en la que R7 es como se ha definido anteriormente, m es uno o cero, p es uno y en la que el grupo D, los miembros del anillo representados por W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente. En la etapa 1 del Esquema 8 el compuesto de fórmula XXXV se prepara tratando el compuesto de fórmula XVI con un haluro de piridilo XXIa de la manera descrita en la etapa 2 del Esquema 4. En la etapa 2 del Esquema 8 el compuesto de fórmula XXXVI se prepara por reducción catalítica del compuesto de fórmula XXXV, preferiblemente con PtO2, en un disolvente tal como ácido acético, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 0.21-0.55 MPa (30-80 psi) durante aproximadamente de 1 a 24 horas. En la etapa 3 del Esquema 8 un compuesto de fórmula l-G6, en la que n es 1 , m es 0 y p es uno se prepara tratando el compuesto de fórmula XXXVI con un compuesto de fórmula XXXVII, típicamente un ácido aril carboxílico, y un agente de acoplamiento tal como 1 ,3 diciclohexilcarbodiimida (DCC), u O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU), preferiblemente HBTU, en cloruro de metileno que contiene un disolvente de amida anhidra tal como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) o /V-metilpirrolidona (NMP), preferiblemente DMF, en presencia de una amina terciaria, preferiblemente trietilamina a de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C durante de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la etapa 3a del Esquema 8 un compuesto de fórmula l-G6A, en la que n es 1 , m es 1 y p es 1 se prepara tratando el compuesto de fórmula XXXVI con un haluro de arilo o heteroarilo, preferiblemente un bromuro, de fórmula XXI, en un disolvente aromático anhidro, preferiblemente tolueno anhidro con Pd(OAc)2 y BINAP racémico a de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C durante de aproximadamente 14 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
ESQUEMA 8 K PtOj I-G« XXXVI HalDR2 3a XXI l-G< El Esquema 9 se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en la que, n es uno, A es G5, m es uno, p es uno y en la que el grupo D, los miembros del anillo representados por W, Y y Z son independientemente C o N; y en la que R2 es como se ha definido anteriormente. En la etapa 1 del Esquema 9 un compuesto de fórmula IG5 se prepara tratando un compuesto de fórmula X, preparado como se ha descrito en el Esquema 2, con el ácido carboxílico de fórmula II, en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, preferiblemente en presencia de un catalizador de acilación tal como DMAP, en un disolvente anhidro inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o éter etílico, preferiblemente cloruro de metileno, a de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. ESQUEMA 9 X IG* Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo en este documento "los compuestos activos") pueden administrarse por cualquier vía oral, transdérmica (por ejemplo, usando un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica.
Se prefieren la administración transdérmica y oral. Estos compuestos se administran, más deseablemente, en dosificaciones que varían de aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 300 mg por día en dosis únicas o divididas, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso y afección del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, se emplea más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. Independientemente de esto pueden ocurrir variaciones dependiendo del peso y afección de las personas a tratar y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo durante el cual se realiza dicha administración. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis más pequeñas para administración a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las diversas vías indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas balsámicas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente el 5.0% a aproximadamente el 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para el propósito de la obtención de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos relacionados con esto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante y, si se desea, agentes emulgentes y/o de suspensión, junto con dichos diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH mayor de 8), si fuera necesario, y el diluyente líquido primero hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto puede realizarse mediante cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Ensayo Biológico La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a su capacidad de unión a 5HT?B (anteriormente 5HT?D) puede determinarse usando ensayos de unión de radioligando convencionales como se describe en la bibliografía. La afinidad por 5-HT1A puede medirse usando el procedimiento de Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986)). La afinidad por 5-HTID puede medirse usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)). La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión a 5-HT?D puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza y suspende tejido caudado bovino en 20 volúmenes de un tampón que contiene clorhidrato de TRIS 50 mM (clorhidrato de tr¡s[hidroximetil]aminometano) a un pH de 7.7. El homogenato se centrifuga después a 45.000 G durante 10 minutos. El sobrenadante se desecha después y el sedimento resultante se resuspendió en aproximadamente 20 volúmenes de tampón clorhidrato de TRIS 50 mM a pH 7.7. Esta suspensión se pre-incuba después durante 15 minutos a 37°C, después de lo cual la suspensión se centrifuga de nuevo a 45,000 G durante 10 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento resultante (aproximadamente 1 gramo) se resuspendió en 150 mi de un tampón de clorhidrato de TRIS 15 mM que contenía 0.01 por ciento de ácido ascórbico con un pH final de 7.7 y que contenía también pargilina 10 µM y cloruro calcico (CaCI2) 4 mM. La suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes de su uso.
El inhibidor, control o vehículo se incuban después de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 µl de una solución de 20 por ciento de dimetilsulfóxido (DMSO) / 80 por ciento de agua destilada se le añade 200 µl de 5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de clorhidrato de TRIS 50 mM que contenía un 0.01 por ciento de ácido ascórbico a pH 7.7 y que contenía también pargilina 10 µM y cloruro calcico 4 µM, más 100 nM de 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) y 100 nM de mesulergina. A esta mezcla se le añaden 750 µl de tejido caudado bovino, y la suspensión resultante se remueve vorticialmente para asegurar una suspensión homogénea. La suspensión se incuba después en un baño de agua agitado durante 30 minutos a 25°C. Una vez completada la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B™). El sedimento se lava después tres veces con 4 mi de un tampón de clorhidrato de TRIS 50 mM a pH 7.7. El sedimento se pone después en un vial de centelleo con 5 mi de fluido de centelleo (Aquasol 2™) y se deja reposar durante una noche. El porcentaje de inhibición puede calcularse para cada dosis del compuesto. Puede calcularse después un valor de CI5o a partir de los valores de porcentaje de inhibición. La actividad de los compuestos de la presente invención para su capacidad de unión a 5-HT1A puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Tejido de la corteza cerebral de rata se homogeneiza y divide en muestras de lotes de 1 gramo y se diluye con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0.32 M. La suspensión se centrifuga después a 900 G durante 10 minutos y el sobrenadante se separa y se vuelve a centrifugar a 70.000 G durante 15 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se vuelve a suspender en 10 volúmenes de clorhidrato de TRIS 15 mM a pH 7.5. La suspensión se deja incubar durante 15 minutos a 37°C. Una vez completada la pre-incubación, la suspensión se centrifuga a 70.000 G durante 15 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento tisular resultante se volvió a suspender en un tampón de clorhidrato de TRIS 50 mM a pH 7.7 que contenía 4 mM de cloruro calcico y 0.01 por ciento de ácido ascórbico. El tejido se almacena a -70°C hasta que se vaya a usar para un experimento. El tejido puede descongelarse inmediatamente antes de su uso, se diluye con 10 µm de pargilina y se mantiene en hielo. El tejido se incuba después de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de control, inhibidor, o vehículo (1 por ciento de concentración final de DMSO) a diversas dosificaciones. A esta solución se le añade 200 µl de DPAT tritiado a una concentración de 1.5 nM en un tampón de clorhidrato de TRIS 50 mM a pH 7.7 que contenía cloruro calcico 4 mM, 0.01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. A esta solución se le añaden después 750 µl de tejido y la suspensión resultante se remueve vorticialmente para asegurar la homogeneicidad. La suspensión se incuba después en un baño de agua agitado durante 30 minutos a 37°C. La solución se filtra después, se lava dos veces con 4 mi de clorhidrato de TRIS 10 mM a pH 7.5 que contenía 154 mM de cloruro sódico. El porcentaje de inhibición se calcula para cada dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de CI50 se calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición. Las actividades agonista y antagonista de los compuestos de la invención en los receptores 5-HT?A y 5-HT? pueden determinarse usando una concentración de saturación única de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas Hartley macho y se extraen por disección los receptores 5-HT1A del hipocampo, mientras que los receptores 5-HT?D se obtienen cortando a 350 mM en un troceador de tejidos Mcllwain y extrayendo por disección la sustancia negra de los cortes apropiados. Los tejidos individuales se homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contenía EGTA 1 mM (pH 7.5) usando un homogeneizador manual de vidrio-Teflon® y se centrifugan a 35.000xg durante 10 minutos a 4°C. Los sedimentos se resuspenden en tampón HEPES 100 mM que contenía EGTA 1 mM (pH 7.5) a una concentración final de proteína de 20 mg (hipocampo) o de 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden los siguientes agentes de manera que la mezcla de reacción en cada tubo contenía MgCI2 2.0 mM, ATP 0.5 mM, AMPc 1.0 mM, IBMX 0.5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0.31 mg/ml de creatina fosfoquinasa, GTP 100 µM y 0.5-1 microcurios de [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003--New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de microcentrifugación siliconados (por triplicado) a 30°C durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 µl de tejido, 10 µl de fármaco o tampón (a 10x concentración final), 10 µl de agonista o tampón 32 nM (a 10x concentración final), 20 µl de forscolina (concentración final 3 µM) y 40 µl de la mezcla de reacción anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 µl de SDS al 2%, AMPc 1.3 mM, solución de ATP 45 mM que contenía 40.000 dpm de [3H]-AMPc (30 Ci/mmol: NET- 275--New England Nuclear) para controlar la recuperación de AMPc desde las columnas. La separación de [32P]-ATP y [32P]-AMPc se consigue usando el procedimiento de Salomón et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo líquido. La inhibición máxima se define por (R)-d-OH-DPAT 10 µM para receptores 5-HT1A, y 5-HT 320 nM para receptores 5-HT1D. Los porcentajes de inhibición mediante los compuestos de ensayo se calculan después en relación con el efecto inhibidor de (R)-8-OH-DPAT para receptores 5-HT?A o de 5-HT para receptores 5-HTI D. La inversión de la inhibición inducida por el agonista de la actividad de adenilato ciclasa estimulada por forscolina se calcula con respecto al efecto agonista 32 nM. Los compuestos de la invención pueden ensayarse en su actividad in vivo para antagonismo de hipotermia inducida por el agonista de 5-HT-?o en cobayas de acuerdo con el siguiente procedimiento. Cobayas Hartley macho de Charles River, que pesaban 250-275 gramos a la llegada y 300-600 gramos en el momento del ensayo, sirven como sujetos en el experimento. Las cobayas se alojan en condiciones normales de laboratorio con un programa de luz de 7 a. m. a 7 p. m. durante al menos siete días antes de la experimentación. El alimento y el agua están disponibles ad libitum hasta el momento del ensayo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de ensayo típicamente se administran o bien sesenta minutos por vía oral (p.o.) o 0 minutos por vía subcutánea (s.c.) antes que un agonista de 5-HT1D, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1 /-/-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que puede prepararse como se describe en la Publicación PCT WO 93/11106, publicada el 10 de junio de 1993 que se administra a una dosis de 5.6 mg/kg, s.c. Antes de tomar una primera lectura de la temperatura, cada cobaya se pone en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene astillas de madera y un suelo de rejilla metálica y se deja que se aclimate al entorno durante 30 minutos. Los animales se devuelven después a la misma caja de zapatos después de cada lectura de temperatura. Antes de cada medida de temperatura cada animal se sujeta firmemente con una mano durante un periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda para animales para las medidas de temperatura. La sonda está hecha de nylon semi-flexible con una punta epoxi. La sonda de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene allí durante 30 segundos o hasta que se obtiene un registro estable. Después se registran las temperaturas. En experimentos de selección por p.o., se realiza una lectura de temperatura inicial "pre-fármaco" a los - 90 minutos, el compuesto de ensayo se administra a los - 60 minutos y se toma una lectura adicional a los -30 minutos. El agonista de 5-HT?D se administra después a los 0 minutos y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. En experimentos de selección subcutánea, se realiza una lectura de la temperatura inicial pre-fármaco a los -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de 5-HT?D se administran simultáneamente y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se analizan con análisis de variantes de dos vías con medidas repetidas en un análisis Newman-Keuls post hoc. Los compuestos activos de la invención pueden evaluarse como agentes anti-migraña ensayando la extensión a la que mimetizan sumatriptano en la contracción de la tira de vena safenosa aislada de perro (P. P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988) ). Este efecto puede bloquearse mediante metiotepina, un antagonista conocido de serotonina. Se sabe que sumatriptano es útil en el tratamiento de migraña y produce un aumento selectivo en la resistencia vascular de la carótida en perros anestesiados. La base farmacológica de la eficacia de sumatriptano se ha analizado en W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989). La actividad agonista de 5-HT? de serotonina puede determinarse mediante los ensayos de unión al receptor in vitro, como se describe para el receptor 5-HT?A usando corteza de rata como fuente del receptor y [3H]-8-OH-DPAT como radioligando (D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)) y como se describe para el receptor 5-HT?D usando caudado bovino como fuente del receptor y [3H]serotonina como radioligando (R. E. Heuring y S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7,894 (1987)). Todos los compuestos tenían valores de Cl50 iguales a o menores de 500 nM.
Las siguientes preparaciones experimentales y ejemplos ilustran, aunque sin limitación, el alcance de esta invención.
/V-[8-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5,6-dihidro-naftalen-2-il]-benzamida A una solución de ?/-metilpiperazina (250 mmol) y ?/-(8-Oxo- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-benzamida (83 mmol) en 250 mi de tetrahidrofurano a -78°C se le añade tetracloruro de titanio (100 mi de una solución 1.0 M en cloruro de metileno). El sólido espeso se agita durante una noche con un agitador mecánico a temperatura ambiente. A la solución se le añaden 220 mi de hidróxido amónico y 250 mi de acetato de etilo y se agitó durante 2 horas. El sólido se agita con 200 mi de hidróxido sódico 1 N y 200 mi de cloruro de metileno durante 7 horas, se filtra, y el sólido resultante se seca al vacío. El sólido se suspende después en DMSO, se lava con DMSO y se filtra. Las fases de DMSO se combinan y concentran y después se añaden 250 mi de cloruro de metileno y 50 mi de salmuera. Los cristales resultantes se filtran y se secan proporcionando 21.2 g del compuesto del título. ?/-r8-(4-Metil-Piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-illbenzamida A una solución de ?/-[8-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5,6-dihidro-naftalen-2-il]-benzamida (5.3 mmol) en 10 mi de metanol a 0°C se le añade cianoborohidruro sódico (solución 1.0 M en THF, 11 mi) y 10 mi de HCl 1 N. El disolvente se retira al vacío, se extrae con cloruro de metileno y salmuera, se seca, y se concentra al vacío. El material bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. 8-(4-Metil-p¡perazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina El Intermedio 2 (22.92 mmol) se disolvió en 50.0 mi de EtOH y se añadieron 3.0 mi de HCl concentrado. La solución resultante se calentó a 90°C durante 12 horas. Después de enfriar, la reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se repartió entre 20 mi de NaOH 1 N y 50.0 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 100% de CH2CI2 a 15% de CH3OH/CH2CI2 a 25% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el material deseado en forma de un sólido incoloro (5.62 g, 22.90 mmol, rendimiento del 100%). EM 246.2. 7-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona Se disolvió tricloruro de aluminio (567.0 mmol) en 500 mi de tolueno anhidro y se añadió 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona (284.0 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 0.75 horas y después se enfrió. La reacción se enfrió adicionalmente a 0°C en un baño de hielo y se interrumpió con H2O. La solución resultante se repartió entre H2O y EtOAc.
Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por trituración con CH3OH dando el producto deseado (37.5 g, 231.0 mmol, rendimiento del 41 %); EM 163.2 [M+H]. 1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-l ,7-diol El Intermedio 4 (21.58 mmol) se disolvió en 100 mi de metanol y se enfrió a 0°C en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió borohidruro sódico (43.16 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite residual se repartió entre 200 mi de Et2O y 35 mi de H2O. Los extractos orgánicos se extrajeron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado (3.23 g, 19.6 mmol, rendimiento del 91 %). d-Cloro-d.ej.d-tetrahidro-naftalen^-ol El Intermedio 5 (6.09 mmol) se disolvió en 15 mi de tolueno anhidro y se añadió cloruro de tionilo (12.78 mmol). La solución resultante se calentó a 55°C durante 1.5 horas. Después de enfriar, la reacción se interrumpió lentamente mediante adición gota a gota de H2O. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado. Este material se usó directamente sin purificación adicional. 8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol El Intermedio 6 (6.09 mmol) se disolvió en 35 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió ?/-metil piperazina (7.308 mmol), seguido de cloruro potásico (12.18) y yoduro sódico (0.609 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 2.5 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió entre CH2CI2 y H2O. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 5-10% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron dando el producto deseado (894 mg, 3.63 mmol, rendimiento del 60%); EM 247.3 [M+H]. 8-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico El Intermedio 7 (2.437 mmol) se disolvió en 10 mi de THF anhidro y se enfrió a -78°C. Se añadió NaHMDS (hexametildisilazano sódico) (3.655 mmol) a la reacción gota a gota y la solución resultante se agitó durante 0.5 horas. Después se añadió PhNTf2 (?/-fenil trifluorometanosulfonimida) (3.04 mmol) y la reacción se agitó a -78°C durante 20 min adicionales. La reacción se dejó calentar entonces a temperatura ambiente y se interrumpió con H2O. El material bruto se extrajo después con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de 100% de CH2CI2 escalonado hasta 25% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto en forma de un aceite pálido (790.0 mg, 2.09 mmol, rendimiento del 86%); 13C RMN 20.8, 21.8, 29.3, 45.9, 55.7, 62.8, 119.2, 120.6, 130.7, 138,9, 141.0, 148.4.
Ester metílico del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico El Intermedio 8 (0.53 mmol) se disolvió en 30.0 mi de metanol. Se añadió Pd(OAc)2 (0.212 mmol), seguido de 1 ,3-bis(difenilfosfino)propeno (0.14 mmol), trietilamina (0.218 mmol) y 0.85 mi de DMSO. La mezcla de reacción se sometió después a un entorno de CO a 0.34 MPa (50 psi) calentando a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con H2O y CH2CI2 y se filtró a través de un lecho corto de celite. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 4% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite pálido (59.0 mg, 0.205 mmol, rendimiento del 39%); EM 289.3 [M+H]. 1 -Metil-4-[7-(4.4,5.5-tetrametil-f1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 ,2.3.4-tetrahidro-naftalen-1 -il] -piperazina El Intermedio 8 (0.53 mmol) se disolvió en 0.6 mi de DMF anhidra y se añadió bis(pinacolato)diboro (1.60 mmol), seguido de aducto dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0.027 mmol) y acetato potásico (1.60 mmol). La solución resultante se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió entre H2O y CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado (189.0 mg, 0.53 mmol, rendimiento del 100%). Este material se usó directamente sin purificación adicional. 1-(6-Yodo-croman-4-il)-4-metil-piperazina Se disolvió 6-yodo-croman-4-ol (1.824 mmol) en 20 mi de tolueno anhidro y se añadió cloruro de tionilo (4.56 mmol). La reacción se calentó a 40°C durante 1 hora y después se enfrió y concentró a presión reducida. El aceite residual volvió a disolverse en 20.0 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió ?/-metil-piperazina (4.56 mmol), seguido de carbonato potásico (5.22 mmol) y yoduro sódico (0.182 mmol). La solución resultante se calentó después a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar, la reacción se interrumpió con H2O y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 100% de CH2CI2 a 10% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite pálido (580.0 mg, 1.62 mmol, rendimiento del 89%); EM 359.0 [M+H]. 1-Metil-4-r6-(4.4,5.5-tetrametil-[1 ,3,2ldioxaborolan-2-il)-croman-4-¡p-piperazina El Intermedio 11 (0.20 mmol) se disolvió en 0.25 mi de DMF anhidra. Se añadió bis(pinacolato)diboro (0.22 mmol), seguido de carbonato potásico (0.60 mmol) y Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (0.010 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió entre H2O y CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado. Este material se usó directamente sin purificación adicional.
Ester terc-butílico del ácido 4-(7-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -carboxílico El Intermedio 6 (97.0 mmol) se disolvió en 800 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió carboxilato de 1-t-butilpiperazina (194.0 mmol), seguido de carbonato potásico (291.0 mmol) y yoduro sódico (97.0 mmol). La solución resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar, la reacción se concentró a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 4% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando una espuma pálida. Este material se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 2.5% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado (6.9 g, 20.8 mmol, rendimiento del 21 %); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 21.2, 22.1 , 28.6, 29.1 , 44.0, 48.4, 53.9, 63.3, 79.6, 113.2, 114.4, 130.5, 133.2, 139,9, 155.1.
Ester terc-butílico del ácido 4-(7-cianometoxi-1 ,2,314-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazin-1 -carboxílico El Intermedio 13 (1.5 mmol) se disolvió en 2.5 mi de acetona y se añadió carbonato potásico (3.0 mmol), seguido de bromoacetonitrilo (2.3 mmol). La solución resultante se calentó a 50°C durante 22 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. La reacción se diluyó después en H2O/CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/Hexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro (26.8 mg, 0.07 mmol, rendimiento del 5%); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 21.2, 22.1 , 28.6, 29.1 , 44.0, 48.4, 53.9, 63.3, 79.6, 113.2, 114.4, 130.5, 133.2, 139.9, 155.1.
Ester terc-butílico del ácido 4-[7-(2-Amino-etoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -carboxílico El Intermedio 14 (0.72 mmol) se disolvió en 1.0 mi de éter anhidro y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución se le añadieron 0.9 mi de una solución 1.0 M de LAH (Hidruro de Litio y Aluminio) en Et2O gota a gota formando un precipitado blanco. La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se devolvió después al baño de hielo y se interrumpió por adición gota a gota de 0.3 mi de NaOH 1 N. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con 30.0 mi de THF, se secó sobre Na2SO4, y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se concentró a presión reducida dando el producto deseado en forma de una espuma incolora. Este material se usó directamente sin purificación adicional. EM 376.3 [M+H].
Ester terc-butílico del ácido 4-(7-[2-(5-Fluoro-pirimidin-2-ilamino)-etoxil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -il}-piperazin-1 -carboxílico El Intermedio 15 (0.20 mmol) se disolvió en 1.0 mi de DMF anhidra y se añadió 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (0.20 mmol), seguido de bicarbonato sódico (0.40 mmol). La solución resultante se calentó a 95°C durante 16 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió entre H2O y CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 2.5% de CH3OH/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y purificaron adicionalmente en una segunda columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25% /Hexanos. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite pálido (15.0 mg, 0.032 mmol, rendimiento del 16%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.45 (s, 9 H), 1.53-1.67 (m, 2 H), 1.84-1.97 (m, 2 H), 2.39-2.71 (m, 6 H), 3.35-3.50 (m, 4 H), 3.72-3.80 (m, 3 H), 4.05-4.16 (m, 2 H), 5.55 (s a, 1 H), 8.71 (dd, 1 H, J = 2.9, 8.7), 6.95 (d, 1 H, J = 8.7), 7.30 (d,1 H, J = 2.9), 8.7 (s, 2 H). (5-Fluoro-pirimidin-2-il)-[2-(8-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amina El Intermedio 16 (0.032 mmol) se disolvió en 0.5 mi de CH2CI2 anhidro y se añadió 0.5 mi de una solución 2.0 M de HCl en Et2O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. El sólido se redisolvió después en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro (7.0 mg, 0.020 mmol, rendimiento del 94%); EM 372.2 [M+H].
Ester terc-butílico del ácido 4-f7-(4-Yodo-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -carboxílico El Intermedio 13 (1.50 mmol) se disolvió en 20.0 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió carbonato de cesio (1.91 mmol). La suspensión resultante se calentó después a 60°C durante 15 min y se añadió 1-bromometil-4-yodo-benceno (1.91 mmol) en porciones. La reacción se calienta a 60°C durante 12 horas más. Después de enfriar, la reacción se repartió entre H2O y CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%/Hexanos. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un sólido incoloro (563.0 mg, 0.098 mmol, rendimiento del 65%); EM 549.0 [M+H].
Procedimiento General 1 EJEMPLOS 1-3 El Intermedio 3, (0.05 mmol) se disolvió en 0.25 mi de DMF anhidra y se añadió al ácido carboxílico de partida (0.075 mmol). Después se añadió HBTU (0.05 mmol) en 0.25 mi adicionales de DMF anhidra, seguido de trietilamina (0.125 mmol). La solución resultante se calentó a 60°C durante 20 horas. La reacción se enfrió después y se repartió entre 1.5 mi de NaOH 1 N y 2.5 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos se extrajeron y se cargaron en un cartucho SCX-SPE equilibrado (acondicionado con 5 mi de CH3OH, seguido de dos lavados de 5 mi con CH2CI2). La columna se enjuagó con 5 mi de CH3OH y después se eluyó con 7.5 mi de trietilamina 1 N en CH3OH, recogiendo fracciones de 1.25 mi en viales tarados. Las fracciones que contenían producto se secaron en una corriente de N2. Las purificaciones se realizaron por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 30 x 150 mm) con un caudal de 2.0 ml/min eluyendo con un sistema de gradiente de 100%, 80%, 0%, (TFA al 0.1 % en H2O/CH3CN) inyectando cada muestra en 1.8 mi de DMSO (cuadro 1 ).
CUADRO 1 EJ. NOMBRE R/ MASA EM Tiempo TEÓRICA OBSERV. Retención HPLC (min.) ?/-{8-[(2-D¡metil-amino- G^ Fenilo 4-CF3 417.2 418.2 7.14 etil)-etil-amino]-5,6,7,8- tetra idro-naftalen-2-il}- 4-trifluorometil- benzamida ?/-{8-[(2-Dimetil-amino- Fenilo 4-F 423.23 424.23 6.66 etil)-et¡l-amino]-5,6,7,8- tetrah¡dro-naftalen-2-¡l}- 4-fluoro-benzamida 4-terc-Butil-/V-{8-[(2- Fenilo 4-t- 405.28 406.29 7.41 dimetilamino-etil)-etil- butilo amino]-5, 6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il}- benzamida Procedimiento General 2 EJEMPLOS 4-13 El Intermedio 8 (0.075 mmol) se disolvió en 0.5 mi de EtOH desgasificado y se añadió al ácido bórico correspondiente que tenía los restos -DR7. Se disolvió carbonato de cesio (0.1875 mmol) en H2O desgasificada y se añadió a la solución de reacción, seguido de Pd(Ph3P) (0.00375 mmol) en 0.18 mi de DME desgasificada. La mezcla resultante se calentó después a 90°C durante 19 horas. La reacción se enfrió y el material bruto se repartió entre 1.2 mi de NaOH 2 N y 2.3 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se cargaron en un cartucho SCX-SPE equilibrado de 6 mi (acondicionado con un lavado de 5 mi con CH3OH, y dos enjuagues con 5 mi de CH2CI2). Los productos se eluyeron con 7.5 mi de trietilamina 1 N en CH3OH recogiendo fracciones de 1.25 mi. Las fracciones que contenían producto se secaron en una corriente de N2. Las purificaciones se realizaron por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 30 x 150 mm) con un caudal de 2.0 ml/min eluyendo con un sistema de gradiente de 100%, 80%, 0%, (TFA al 0.1 % en H20/CH3CN) inyectando cada muestra en 1.8 mi de DMSO (cuadro 2).
CUADRO 2 EJ. NOMBRE R' MASA EM Tiempo TEÓRICA OBSER Retención VADO HPLC (min.) 4 1-[7-(4-Benc?l-fen?l)- Fenilo 4-benc?lo 396 26 397 23 7 68 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1 -?l]-4-met?l- piperazina 5 1-[7-(4-Benc?lox?-fen?l) Fenilo 4-benc?lox? 412 25 413 25 7 44 -1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1 -?l]-4-met?l- piperazina 6 1-Met?l-4-(7-fen?l- Fenilo 306 21 307 23 6 08 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1-?l)- piperazina 7 1-[7-(4-Fluoro-fen?l)- Fenilo 4-F 324 2 325 22 6 23 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1 -?l]-4-met?l- piperazina 8 1-[7-(3,5-D?cloro-fen?l)- Fenilo 3,5-CI 374 13 375 15 7 41 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1-?l]-4-met?l- piperazina 9 1-[7-(2-Metox?-fen?l)- Fenilo 2-CH30- 336 22 337 18 5 96 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1-?l]-4-met?l- piperazma 10 1-Met?l-4-[7-(4- Fenilo 4-CF3- 374 2 375 17 7 08 tpfluorometil-fenil)- 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1 -?l]- piperazina 11 1-[7-(3,4-D?metox?- Fenilo 3,4-CH30- 366 23 367 23 5 60 fen?l)-1 , 2,3,4- tetrah?dro-naftalen-1 - ?l]-4-met?l-p?peraz?na 12 1-(7-B?fen?l-4-?l- Fenilo 4-Fen?lo 382 24 383 24 7 39 1 ,2,3,4-tetrah?dro- naftalen-1-?l)-4-met?l- piperazma 13 1-[7-(2,3-D?h?dro- Fenilo 4- 364 22 365 23 5 91 benzo[1 ,4]d?ox?n-6-?l)- OCH2CH2 1 ,2,3,4-tetrah?dro- O- naftalen-1-?l]-4-met?l- piperazina Procedimiento General 3 EJEMPLOS 14-32 La amina de partida H2NR2 (0.3 mmol) se disolvió en 0.3 mi de diclorometano anhidro. A esta solución se le añadieron 0.125 mi de una solución 2 M de AIMe3 (0.25 mmol) en tolueno, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El Intermedio 9 (0.05 mmol) se añadió después en solución con 0.2 mi de diclorometano anhidro y la reacción se calentó a 50°C durante 19 horas. La reacción se interrumpió después con 0.1 mi de H2O (burbujeo vigoroso evidente) y se agitó durante 20 minutos más. El material bruto se repartió después entre 1.2 mi de NaOH 2 N y 2.3 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y se cargaron en un cartucho SCX-SPE equilibrado (preacondicionado con un enjuague de 5 mi de CH3OH y dos lavados de 5 mi de CH2CI2). La columna se enjuagó con 5 mi de CH3OH y el material se eluyó con 7.5 mi de trietilamina 1 N en CH3OH, recogiendo fracciones de 1.25 mi en viales tarados. Las fracciones que contenían producto se secaron en una corriente de N2. Las purificaciones se realizaron por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 30 x 150 mm) con un caudal de 2.0 mi/min eiuyendo con un sistema de gradiente de 100%, 80%, 0%, (TFA al 0.1 % en H2O/CH3CN) inyectando cada muestra en 1.8 mi de DMSO (cuadro 3).
CUADRO 3 EJ. NOMBRE R¿ MASA EM Tiempo TEÓRICA OBSERV. Retención HPLC (min.) 14 [1-(4-Metox?-fen?l)- G1 1-(4-metox?- 407 26 408 26 5 54 et?l]-am?da del ácido fen?l)-et?l- 8-(4-met?l-p?peraz?n- 1-?l)-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen- 2-carboxíl?co 15 4-ferc-But?l-benc?l G1 4-íerc-but?l- 41929 42032 664 amida del ácido 8- bencil- (4-met?l-p?peraz?n-1- ?l)-5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxílico 16 4-Tr?fluoromet?l- G1 43122 43225 621 bencil amida del tnfluorometil- acido 8-(4-met?l- bencilo p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxílico 17 (1 ,2,3,4-Tetrah?dro- G1 1 ,2,3,4- 40326 40429 588 naftalen-1-?l)-am?da tetrahidro- del acido 8-(4-met?l- naftalen-1 -?lo ??peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxílico 18 [2-(3-Tpfluoromet?l- G1 2-(3- 44523 44627 625 fen?l)-et?l]-am?da del tpfluorometil- acido 8-(4-met?l- fen?l)-et?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxilico 19 4-Cloro-benc?lam?da G1 4-cloro-benc?l- 39719 39817 581 del acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxilico 20 4-Fluoro- G1 4-fluoro-benc?l- 38122 38222 538 bencilamida del ácido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxílico (Furan-2-?lmet?l)- G1 furan-2-?l-met?lo 353 21 354 22 4 66 amida del acido 8-(4- met?l-p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co 2-Cloro-benc?lam?da G1 2-cloro-benc?lo 397 19 398 21 5 60 del acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co 3-Tr?fluoromet?l- G1 3-tr?fluoromet?l- 431 22 432 24 6 17 bencilamida del acido bencilo 8-(4-met?l-p?peraz?n- 1-?l)-5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2- carboxilico 3-Fluoro-benc?lam?da G 3-fluoro-benc?lo 381 22 382 25 5 41 del acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co 2- et?l-benc?lam?da G1 2-met?l-benc?lo 377 25 378 28 5 51 del acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co 2-Metox?-benc?lam?da G1 2-metox?-benc?lo 393 24 394 28 5 35 del acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6J,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co 3-Metox?-benc?lam?da G1 3-metox?-benc?lo 393 24 394 28 5 27 del acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co (2,5-D?met?l-2H- G1 (2 5-d?met?l-2H- 367 24 368 28 4 36 p?razol-3-?l)-am?da del p?razol-3-?lo) acido 8-(4-met?l- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co (5-ferc-But?l-2-met?l- G1 (5-ferc-but?l-2- 409 28 410 32 5 39 2H-p?razol-3-?l)-am?da met?l-2H-p?razol- del acido 8-(4-met?l- 3-?l)- p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co [1-(4-Cloro-fen?l)-et?l]- G1 [1-(4-cloro-fen?l)- 411 21 412 26 6 00 amida del acido 8-(4- etilo] met?l-p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-carbox?l?co 31 3-Cloro-bencilamida G1 3-cloro-bencilo 397.19 398.24 5.79 del ácido 8-(4-metil- p¡perazin-1-¡l)-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2- carboxílico 32 (Piridin-2-ilmetil)- G1 (piridin-2-ilmetil)- 364.23 365.28 3.58 amida del ácido 8-(4- metil-piperazin-1 -il)- 5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-carboxílico Procedimiento General 4 EJEMPLOS 33-37 La amina de partida H2NDR2 (0.3 mmol) se disolvió en 0.3 mi de diclorometano anhidro. A esta solución se le añadieron 0.125 mi de una solución 2 M de AIMe3 (0.25 mmol) en tolueno, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El Intermedio 9 (0.05 mmol) se añadió después en solución con 0.2 mi de diclorometano anhidro y la reacción se calentó a 50°C durante 19 horas. La reacción se interrumpió añadiendo 1.0 mi de H2O y después se agitó 20 min más. La mezcla de reacción se repartió después entre 1.0 mi de NaOH 2 N y 2.0 mi de CH2CI2 y los extractos orgánicos se extrajeron. El material bruto se cargó después en un cartucho SCX-SPE equilibrado (preacondicionado con un enjuague de 5.0 mi de CH3OH y dos enjuagues de 5.0 mi con CH2CI2). La columna se enjuagó con una porción de 2.0 mi de CH3OH y después se eluyó con 7.5 mi de trietilamina 1 N en CH3OH, recogiendo fracciones de 1.25 mi en viales tarados. Las fracciones que contenían producto se secaron en una corriente de N2. Las purificaciones se realizaron por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 30 x 150 mm) con un caudal de 2.0 ml/min eluyendo con un sistema de gradiente de 100%, 80%, 0%, (TFA al 0.1 % en H2O/CH3CN) inyectando cada muestra en 0.9 mi de DMSO (cuadro 4).
CUADRO 4 EJ. NOMBRE R7 MASA EM Tiempo TEÓRICA OBSERV. Retención HPLC (min.) 33 (4-Cloro-fen?l)- G1 Fenilo 4-CI 383 18 384 23 6 10 amida del acido 8- (4-met?l-p?peraz?n- 1-?l)-5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2- carboxílico 34 (5-Met?l- G1 (5-met?l- 371 18 372 24 4 88 [1 ,3,4]t?ad?azol-2- [1 ,3,4] ?l)-am?da del ácido tiadiazol- 8-(4-met?l- 2-?l) p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxílico 35 3,4-D?fluoro- G1 3,4- 399 21 400 27 5 63 bencilamida del difluoro- acido 8-(4-met?l- bencilo p?peraz?n-1 -?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxilico 36 4-Metox?- G1 4- 393 24 394 28 5 24 bencilamida del metoxi- ácido 8-(4-met?l- bencilo p?peraz?n-1-?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro- naftalen-2- carboxí co 37 P?r?d?n-2-?lam?da G1 P?r?d?n-2- 350 21 351 28 4 09 del acido 8-(4- ilo met?l-p?peraz?n-1- ?l)-5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2- carboxilico Procedimiento General 5 EJEMPLOS 38-40 El ácido bórico de partida (HO)2BDR7 (0.05 mmol) se combinó con el intermedio 8 (0.025 mmol) en 0.48 mi de THF anhidro desgasificado. Después se añadió K3PO4 (0.0625 mi) en 0.06 mi de H2O desgasificada, seguido de Pd(Ph3P) en 0.06 mi de DME desgasificada y la solución resultante se calentó a 90°C durante 19 horas. La mezcla bruta de reacción se enfrió después y se repartió entre 1.0 mi de NaOH 1 N y 2.0 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y se cargaron en un cartucho SCX-SPE equilibrado de 6 mi (preacondicionado con un enjuague de 5.0 mi de CH3OH y dos enjuagues de 5.0 mi de CH2CI2). La columna se enjuagó con 5.0 mi de CH3OH y después se eluyó con 7.5 mi de trietilamina 1 N en CH3OH, recogiendo fracciones de 1.25 mi en viales tarados. Las fracciones que contenían producto se secaron en una corriente de N2. Las purificaciones se realizaron por separación por HPLC en una columna Waters Symmetry C18 (5 mm, 30 x 150 mm) con un caudal de 2.0 ml/min eluyendo con un sistema de gradiente de 100%, 80%, 0%, (TFA al 0.1 % en H2O/CH3CN) inyectando cada muestra en 0.9 mi de DMSO (cuadro 5).
CUADRO 5 EJ. NOMBRE D R* MASA EM Tiempo TEÓRICA OBSERV. Retención HPLC (min.) 38 1-Metil-4-(7-o-tolil-1 ,2,3,4- Fenilo 2-CH3- 320.23 321.27 6.46 tetrahidro-naftalen-1-il)- piperazina 39 1-[7-(3,4-Dicloro-fenil)- Fenilo 3,4-CI- 374.13 375.18 7.23 1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1 -il]-4-metil- piperazina 40 1 -[7-(3-Metoxi-fenil)- Fenilo 3-CH30- 336.22 337.27 6.06 1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1 -il]-4-metil- piperazina Procedimiento General 6 EJEMPLOS 41-48 El ácido de partida R7DCO2H (0.336 mmol) se disolvió en 2.0 mi de DMF anhidra en un vial sellado. Se añadió CDI (0.336 mmol) y la reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. El Intermedio 3 (0.305) se añadió después y la reacción se agitó a 115°C durante 48 horas más. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con 2.0 mi de CH2CI2 y se lavó con 1.0 mi de NaOH 1 N. Los extractos orgánicos se extrajeron y concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó después por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un sistema de gradiente del 5% al 10% al 15% de CH3OH/CH2CI2, recogiendo fracciones de 13 mm. Las fracciones que contenían producto se combinaron después y concentraron a presión reducida dando los análogos deseados (cuadro 6).
CUADRO 6 EJ. NOMBRE A D R' MASA EM TEÓRICA OBSERV. 41 4-íerc-Butil-?/-[8-(4-metil- G2 Fenilo 4-f ere-Butilo 405.6 406.3 piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-il]-benzamida 42 2-Metoxi-? -[8-(4-metil- G2 Fenilo 2-CH30-4- 464.6 465.3 piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro- morfolin-4-ilo naftalen-2-il]-4-morfolin-4-il- benzamida 43 4-lsopropoxi-? -[8-(4-metil- G2 Fenilo 4-lsopropoxi 407.6 408.2 piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-il]-benzamida 44 4-Benciloxi-W-[8-(4-metil- G2 Fenilo 4-Benciloxi- 455.6 456.2 piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-il]-benzamida 45 [8-(4-Metil-piperazin- 1 -i I )- G2 Fenilo 3,4-OCH20- 393.5 394.2 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]- amida del ácido benzo[1 ,3]dioxol-5-carboxílico 46 4-(Ciclohex-1 -eniloxi)-?/-[8-(4- G2 Fenilo 4-(Ciclohex-1 - 445.6 446.2 metil-piperazin-1 -il)-5, 6,7,8- eniloxi) tetrahidro-naftalen-2-il]- benzamida 47 ?/-{8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil- G2 Fenilo 2-F, 4- 452.6 453.2 amino]-5,6,7,8-tetrahidro- morfolinilo naftalen-2-il}-2-fluoro-4- morfolin-4-il-benzamida 48 ?/-[8-(4-Metil-piperazin-1 -il)- G2 Fenilo 4-CF30- 433.5 434.1 5,6J,8-tetrahidro-naftalen-2-il]- 4-trifluorometoxi-benzamida Procedimiento General 7 EJEMPLOS 49-53 Se combinaron catalizador Pd(dppf)CI2- CH2CI2 (0.027 mmol), la piridina R7-Hal (0.643 mmol), y carbonato sódico (3.8 mmol) en 1.8 ml de agua. El Intermedio 10 (0.53 mmol) se añadió después, seguido de 0.5 ml de DMF y la solución resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió entre 2.0 ml de H2O y 4.0 ml de CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó después por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un sistema de gradiente de 5-10% de CH3OH/CH2CI2, recogiendo fracciones de 13 mm. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando los análogos deseados (cuadro 7).
CUADRO 7 EJ. NOMBRE D R7 MASA EM TEÓRICA OBSERV. 49 1 -Met?l-4-(7-p?nd?n-4-?l-1 ,2,3,4- P?pd?n-4-?lo H 307 4 308 3 tetrah?dro-naftalen-1-?l)-p?peraz?na 50 1 -Met?l-4-[7-(4-met?l-p?pd?n-3-?l)- P?pd?n-3-?lo 4-CH3- 321 5 322 3 1 ,2,3,4-tetrah?dro-naftalen-1-?l]- piperazina 51 1-Met?l-4-[7-(6-met?l-p?pd?n-3-?l)- P?pd?n-3-?lo 6-CH3- 321 5 322 2 1 ,2,3,4-tetrah?dro-naftalen-1-?l]- piperazina 52 1-[7-(6-Metox?-p?r?d?n-3-?l)-1 ,2,3,4- P?pd?n-3-?lo 6-CH3- 337 5 338 2 tetrah?dro-naftalen-1-?l]-4-met?l- piperazina 53 1 -Met?l-4-(7-p?pd?n-2-?l-1 ,2,3,4- 5-P?pd?n-2-?lo H 307 4 308 2 tetrah?dro-naftalen-1-?l)-p?peraz?na 54 4-{5-[8-(4- et?l-p?peraz?n-1-?l)- 5-P?pd?n-2-?lo 2-morfol?n- 392 3 393 2 5,6,7,8-tetrah?dro-naftalen-2-?l]- 4-?lo p?r?d?n-2-?l}-morfol?na EJEMPLOS 55-56 Los enantiómeros del ejemplo 50 se aislaron en una columna Chiralcel OD (5 cm x 50 cm) con un caudal de 70 ml/min eluyendo con un sistema 90/10 Heptano/lsopropanol.
EJEMPLOS 57-61 Los Ejemplos 57-61 (cuadro 8) se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General 7 usando el intermedio 12.
CUADRO 8 EJ. NOMBRE A D R¿ R' MASA EM TEÓRICA OBSERV. 57 1 -Metil-4-[6-(4-metil-piridin- - piridin-3-il- 4-CH3 323.4 324.2 3-il)-croman-4-il]- piperazina 58 1 -Metil-4-(6-piridin-4-il- piridin-4-il- 309.4 310.2 croman-4-il)-piperazina 59 4-{5-[4-(4-Metil-piperazin- - piridin-3-il- 5-morfolin- 394.5 395.2 1-il)-croman-6-?l]-piridin-3- 4-?lo il}-morfolina Procedimiento General 8 EJEMPLO 62 1 -Metil-4-r7-(4-trifluorometil-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -ill- piperazina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento (Procedimiento General 8): se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-Trifluorometil-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -carboxílico (0.106 mmol) en 5 ml de THF anhidro. A esta solución se le añadieron 0.4 ml de una solución 1 M de LAH/THF. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 48 horas. La reacción se interrumpió después con 2 ml de NaOH 1 N, se agitó durante 30 minutos y después se extrajo con 5 ml de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron después sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con CH3OH al 5%/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado (21.0 mg, 0.052 mmol, rendimiento del 49%); EM 405.6 [M+H].
EJEMPLO 63 1-f7-(4-(erc-Butil-benciloxi)-1,21314-tetrahidro-naftalen-1-ill-4-metil- piperazina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 8 usando éster ferc-butílico del ácido 4-[7-(4-te?c-Butil-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-piperazin-1 -carboxílico dando el producto deseado (6.0 mg, 0.015 mmol, rendimiento del 14%); EM 393.5 [M+H].
Procedimiento General 9 EJEMPLO 64 8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido 6- morfolin-4-il-nicotínico 8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (1.02 mmol), DCC (1.18 mmol), ácido 6-morfolin-4-il-nicotínico (1.12 mmol) y DMAP (0.2 mmol) se combinaron todos en 10.0 ml de CH2CI2 anhidro y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción después se repartió con 20.0 ml de CH2CI2 reciente y 40.0 ml de H2O. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 100% de CH2CI2 a CH3OH al 5%/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el material deseado en forma de un sólido incoloro (209.9 mg, 0.481 mmol, rendimiento del 47%); EM 437.1 [M+H].
Procedimiento General 10 EJEMPLO 65 ?/-í8-(4-Met¡l-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ill-6-morfolin-4-il- nicotinamida A ácido 6-morfolin-4-il-nicotínico disuelto en 5.0 ml de DMF anhidra se le añadió carbodiimidazol (CDI), (0.672 mmol) y se calentó a 90°C durante 1 hora. Después se añadió 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-2-ilamina (0.56 mmol) y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 110°C durante 16 horas. El material bruto se concentró después en una corriente de N2 y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de CH3OH al 5%-10%/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron después y concentraron a presión reducida dando el material deseado en forma de un sólido amarillo. Este producto se purificó adicionalmente por cristalización con CH3CI/Hexanos dando el producto racémico limpio en forma de un sólido incoloro; EM 436.3 [M+H]. Los enantiómeros se separaron en una columna Chiralpak AD (4.6 mm x 25 cm) con un caudal de 1.0 ml/min eluyendo con un sistema Heptano al 50%/lsopropanol.
EJEMPLO 66 ferc-Butil éster del ácido {4-f8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,718-tetrahidro- naftalen-2-ilcarbamoil1-bencil}-carbámico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento detallado en el Procedimiento General 9, usando ácido 4-( erc-Butoxicarbonilamino-metil)-benzoico para obtener el producto deseado en forma de un sólido incoloro (80.0 mg, 0.017 mmol, rendimiento del 54%); EM 479.2 [M+H].
Procedimiento General 11 EJEMPLO 67 ?/-r8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-2-¡n-4- trifluorometil-benzamida 8-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (0.211 mmol), Pd2(dba)3 (0.011 mmol), Xantphos (0.032 mmol), carbonato de cesio (0.296 mmol) y 4-trifluorometil- benzamida (0.253 mmol) se combinaron todos en 2.0 ml de dioxano anhidro y se calentó a 100°C durante 10 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió con 5.0 ml de CH2CI2 y 10 ml de H2O. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 100% de CH2CI2 a CH3OH al 10%/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el material deseado; EM 418.6 [M+H].
EJEMPLO 68 2-r8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5.6,718-tetrahidro-naftalen-2-il1-6-morfolin-4-il- 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 11 , usando el intermedio 8 y 6-morfolin-4-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona dando el producto deseado (5.0 mg, 0.001 mmol, rendimiento del 23%); EM 461.3 [M+H]. Diagnóstico 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 21.7, 22.0, 29.5, 48.2, 49.7, 55.7, 62.9, 66.9, 112.0, 113.3, 121.1 , 123.7, 124.5, 129.5, 130.5, 136.4, 140.2, 141.4, 153.8, 164.6, 184.9.
Procedimiento General 12 EJEMPLO 69 1-Metil-4-(7-piperidin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento (Procedimiento General 12): 1-Metil-4-(7-piridin-4-il-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina (0.19 mmol) se disolvió en 1.0 ml de ácido acético. Se añadió PtO2 (20.0 mg, 35% en peso) y la reacción se sometió a hidrogenación a 0.28 MPa (40 psi) durante 1.5 horas. Después se añadió una segunda porción de PtO2 de 20.0 mg y la reacción volvióa una atmósfera de hidrogenación a 0.28 MPa (40 psi) durante 1.5 horas más. El material bruto se diluyó después con 10 ml de EtOH y se filtró a través de un lecho corto de celite. La solución se basificó después con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a pH 8.0 y se trituró con CH2CI2. La suspensión se filtró después a través de celite y se enjuagó con CH2CI2. Los extractos orgánicos se concentraron después dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro (37.0 mg, 0.118 mmol, rendimiento del 62%); EM 314.3 [M+H].
EJEMPLO 70 1-Metil-4-(7-piperidin-3-il-1,213,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperaz¡na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 12, usando 1-Metil-4-(7-piridin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dando el producto deseado (160.0 mg, 0.510 mmol, rendimiento del 64%); EM 314.1 [M+H].
Procedimiento General 13 EJEMPLO 71 1-Metil-4-f7-(1-metií-piperidin-4-il)-1,213,4-tetrahidro-naftalen-1-ip- piperazina Se disolvió 1 -Metil-4-(7-piperidin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina (0.054 mmol) en 0.23 ml de THF. Se añadió ácido fórmico (0.11 mmol), seguido de formalina acuosa al 37% (0.065 mmol) en 0.05 ml de H2O. La solución resultante se calentó a 80°C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se repartió entre 5.0 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 5.0 ml de CH2CI2. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH3OH al 8%/CH2CI2 con NH4OH al 0.5%. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el material deseado en forma de un aceite incoloro (7.0 mg, 0.021 mmol, rendimiento del 19%); EM 328.3 [M+H].
EJEMPLO 72 (5-Fluoro-pirimidin-2-il)-{2-f8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,718-tetrahidro- naftalen-2-ilox¡1-etil}-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 13, usando (5-Fluoro-pirimidin-2-il)-[2-(8-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amina para obtener el producto deseado (5.0 mg, 0.0013 mmol, rendimiento del 68%); EM 386.2 [M+H].
EJEMPLO 73 ?/-(2-r8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7.8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi1-etil)-4- trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 13, usando ?/-[2-(8-Piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilox¡)-etil]-4-trifluorometil-benzamida dando el producto deseado en forma de un sólido incoloro (14.0 mg, 0.003 mmol, rendimiento del 37%); EM 462.2 [M+H].
EJEMPLO 74 1-Metil-4-f7-(1-metil-piperidin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ill- piperazina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 13, usando 1-Metil-4-(7-piperidin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dando el producto deseado en forma de un sólido incoloro (5.0 mg, 0.0015 mmol, rendimiento del 24%); EM 328.3 [M+H].
Procedimiento General 14 EJEMPLO 75 {4-r8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il1-piperidin-1-il}- (4-trifluorometil-fenil)-metanona 1 -Metil-4-(7-piperidin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina (0.096 mmol), HBTU (0.10 mmol), trietilamina (0.29 mmol) y ácido p-trifluorometilbenzoico (0.19 mmol) se combinaron todos en 1.2 ml de CH2CI2 y 0.5 ml de DMF. La solución resultante se calentó a 60°C durante 4 horas.
Después de enfriar, la reacción se repartió entre 5.0 ml de CH2C12 y 5.0 ml de NaOH 1 N. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema de gradiente de CH3OH al 5-8%/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el material deseado en forma de un aceite incoloro (24.0 mg, 0.049 mmol, rendimiento del 51 %); EM 486.3 [M+H].
EJEMPLO 76 {3-f8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-¡p-piperidin-1-il}- (4-trifluorometil-fenil)-metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 14, usando 1-Metil-4-(7-piperidin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina dando el producto deseado en forma de un sólido pálido (14.0 mg, 0.0029 mmol, rendimiento del 13%); EM 486.1 [M+H].
Procedimiento General 15 EJEMPLO 77 4-Aminometil-?/-f8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,617,8-tetrahidro-naftalen-2-ip- benzamida Se disolvió éster terc-butílico del ácido {4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilcarbamoil]-bencil}-carbámico (0.167 mmol) en 2.0 ml de diclorometano y se añadieron 5.0 ml de una solución 2 N de HCl en Et2O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se interrumpió con 5.0 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un sólido incoloro (63.0 mg, 0.166 mmol, rendimiento del 100%); EM 379 [M+H].
Procedimiento General 16 EJEMPLO 78 Enantiómeros (+) y (-) de 1-Metil-4-(7-piridin-4-il-112,3,4-tetrahidro- naftalen-1-il)-piperazina Los diferentes enantiómeros de 1-Metil-4-(7-piridin-4-il-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina se aislaron en una columna Chiralpak AD (10 cm x 50 cm) con un caudal de 275 ml/min eluyendo con Heptano/lsopropanol 90/10.
Procedimiento General 17.
EJEMPLO 79 4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-?/-r8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6 18-tetrahidro- naftalen-2-ip-benzamida Se disolvió éster metílico del ácido /-[8-(4-metil-piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-tereftalámico (1.5 mmol) en 1.0 ml de THF anhidro y se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetonitrilo. Se añadió MeMgBr (14.8 mmol) y la reacción se calentó a 0°C en un baño de agua enfriada con hielo durante 1.5 horas. La reacción se interrumpió con la adición lenta de H2O y la solución resultante se vertió en una mezcla de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. Los extractos orgánicos se extrajeron y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH3OH al 10%/CH2CI2/NH4OH al 0.5%. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro. La sal HCl se formó disolviendo el producto (0.039 mmol) en CH2CI2 y añadiendo solución de HCl 2 M en Et2O. El material deseado se aisló por filtración en forma de un sólido incoloro (14.0 mg, 0.032 mmol, rendimiento del 21%); EM 409.1 [M+H].
Procedimiento General 18 EJEMPLO 80 a-rs^-Metil-piperazin-l-iD-S.e .d-tetrahidro-naftalen^-in-e'-morfolin^-il- 3.4.5,6-tetrahidro-2H-M ,2'1bipiridinilo Se disolvieron 1-metil-4-(7-piperidin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina (0.16 mmol) y 4-(6-bromo-piridin-2-il)-morfolina (0.16 mmol) en 0.5 ml de tolueno anhidro. Se añadió Pd(OAc)2 (0.0032 mmol), seguido de BINAP racémico (0.0032 mmol). La solución resultante se calentó a 100°C durante 16 hr. Después de enfriar, la reacción se vertió en una mezcla de solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y diclorometano. Los extractos orgánicos se extrajeron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH3OH al 7%/CH2CI2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el producto deseado (12.0 mg, 0.0025 mmol, rendimiento del 16%); EM 13C RMN (100 MHz, CDCI3) (mezcla de diastereómeros) 21.8, 22.0, 25.3, 29.6, 32.6, 42.1 , 42.2, 45.9, 46.0, 46.1 , 52.8, 53.0, 55.8, 63.0, 67.1 , 95.1 , 95.2, 96.9, 112.5, 125.4, 125.7, 126.6, 126.9, 129.2, 136.8, 139.4, 142.1 , 158.4, 158.9. EM 476.4 [M+H].
Preparación 19 EJEMPLO 81 4-f4-(8-Piperazin-1-¡l-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil)-fen¡n- morfolina El Intermedio 16 (0.61 mmol), morfolina (0.79 mmol), BINAP (0.06 mmol), acetato de paladio (0.06 mmol), y carbonato de cesio (0.92 mmol) se disolvieron en 3 ml de tolueno y se calentaron a 100°C durante 72 hr. La reacción se purificó usando cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-morfolin-4-il-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-piperazin-1 -carboxílico. 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) 21.5, 22.2, 28.6, 29.1 , 48.4, 49.5, 63.4, 67.1 , 70.0, 79.6, 113.4, 114.1 , 115.9, 128.8, 129.1 , 129.9, 130.8, 139.2, 151 ,2, 157.4. El compuesto anterior se disolvió en 3 ml de HCl 2 M/éter etílico y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró, se trituró con hexanos y éter etílico y se secó proporcionando el compuesto del título.
EJEMPLO 82 1-r7-(4-Piperidin-1-il-benciloxi)-1l213,4-tetrahidro-naftalen-1-ill-piperazina El Intermedio 16 se hizo reaccionar con piperidina siguiendo el procedimiento detallado para el Ejemplo 83, preparación 19 dando éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-piperidin-1-il-benciloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-piperazin-1 -carboxílico; EM 506.4 [M+H]. El compuesto anterior se disolvió en 1 ml de HCl 2 M/éter y se agitó a ta durante 8 h. La reacción se concentró y se secó dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 20 EJEMPLO 83 1-r7-(3,,4'-Dicloro-bifenil-4-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-in- piperazina El Intermedio 16 (0.24 mmol), ácido 3,4-diclorofenil bórico (0.29 mmol), tetraquistrifenilfosfina (0.02 mmol), fosfato potásico (0.48 mmol) en 2 ml de dioxano se calentaron a 100°C durante 15 hr. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice dando éster terc-butílico del ácido 4-[7-(3',4,-dicloro-bifenil-4-ilmetoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -carboxílico; EM 567.2 [M+H]. El compuesto anterior se disolvió en 1 ml de solución HCl 2 M/éter dietílico con 0.5 ml de cloroformo y se agitó a ta durante 1 h. La reacción se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 84 4-{4-f8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetin- fenil}-morfolina Al éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-morfolin-4-il-benciloxi)-1 , 2,3, 4-tetrah¡dro-naftalen-1 -il]-piperazin-1 -carboxílico (77 mg), preparado anteriormente en el Ejemplo 83, se le añade 2 ml de una solución 1.0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La reacción se agita a 60°C durante 5 h y se interrumpe con hidróxido sódico 1 N. La reacción se extrae con cloruro de metileno, se concentra, y se purifica por cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título.
EJEMPLO 85 Éster metílico del ácido 4-{3-f8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,617,8-tetrahidro- naftalen-2-ill-piperidin-1-carbonil}-benzoico El compuesto del título se sintetizó de la manera detallada en la preparación 14, usando el ejemplo 71 como material de partida. Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente MeOH al 8%/CH2CI2) el producto se aisló en forma de un aceite (rendimiento del 48%). EM 476.2 [M+H].
Preparación 21 EJEMPLO 86 r4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenip- 3-r8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6 ,8- tetrahidro-naftalen-2-¡n-piperidin-1-il}-metanona Se disolvió éster metílico del ácido 4-{3-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-piperidin-1-carbonil}-benzoico (55 mg, 0.12 mmol) en 1 ml de THF y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió MeMgBr (3.0 M, 385 µl, 1.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de inactivar por adición lenta de solución ac. de cloruro amónico, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y concentraron dando el producto bruto. La purificación en una columna ultrarrápida de gel de sílice (MeOH al 10%/CH2CI2, eluyente) dio 19 mg del compuesto del título en forma de una espuma (rendimiento del 34%). EM 476.2 [M+H].
Preparación 22 EJEMPLO 87 {3-r8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ip-piperidin-1-il}- f4-(morfolin-4-carbonil)-fenil1-metanona Se disolvió morfolina (63 µl, 0.72 mmol) en 2 ml de diclorometano. Se añadió trimetil aluminio (2.0 M en tolueno, 312 µl, 62 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió éster metílico del ácido 4-{3-[8-(4-metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaien-2-il]-piperidin-1 -carbonil}-benzoico (55 mg, 0.12 mmol) en 1 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a 50°C. Después de enfriar, la reacción se interrumpió por adición lenta de metanol, seguido de agua. Después de dilución con diclorometano, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró hasta un aceite. La purificación se realizó en una columna ultrarrápida de gel de sílice (eluyente: MeOH al 5%/NH4OH al 0.5%/CH2CI2) y dio el compuesto del título con un rendimiento del 20%. EM 531.2 [M+H].
Preparación 23 EJEMPLO 88 3,4-Dicloro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5, 6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-carboxílico Se combinaron 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (100 mg, 0.26 mmol) , (Ph3P)2Pd Cl2 (37 mg, 0.053 mmol), trietilamina (288 µl, 2.08 mmol) y 3,4-diclorobencil amina (104 µl, 0.78 mmol) y calentaron a 90°C durante 18 h en una atmósfera de CO. La mezcla se enfrió después, se diluyó con diclorometano, se filtró a través de celite y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 3-6% en CH2CI2, eluyente) dio el compuesto del título con un rendimiento del 27%. 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 21.53, 22.0, 29.8, 31.1 , 43.0, 45.0, 55.4, 62.7, 125.4, 126.9, 127.4, 129.7, 129.8, 130.8, 131.5. 131.9, 132.8, 139.3, 143.1 , 167.8.
EJEMPLO 89 (3,4-Dicloro-fenil)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó como se ha detallado en la Preparación 23 utilizando 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico y 3,4-dicloroanilina. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 12%. EM 418.2 [M+H]. 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 21.5, 21.9, 29.9, 45.0, 55.2, 62.6, 1 19.9, 122.2, 125.6, 127.2, 127.6, 129.8, 130.6, 132.1 , 138.1 , 143.6, 166.2.
EJEMPLO 90 Se sintetizó 3,4-difluoro-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico como se ha detallado en la Preparación 23 utilizando éster metílico del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (Intermedio 9) y 3,4-difluorobencil amina. El producto deseado se aisló con un rendimiento del 38%. EM 400.3 [M+H]. Diagnóstico 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 21.6, 21.7, 29.9, 43.1 , 46.0, 55.8, 62.7, 116.7, 117.5, 123.8. 125.2, 126.8, 129.5, 131.7, 138.6, 142.9.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula en la que X es CH2 u O; n es cero o uno; m es cero o uno; p es cero o uno; R1 es hidrógeno, alquilo (C?.C6), alquil (C?.C )-arilo donde dicho resto arilo es fenilo o naftilo, donde dicho resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C-?.C6), alcoxi (C-|.C6), trifluorometilo, ciano y halo; A está ausente o es un grupo de fórmula G1, G2, G2a, G3, G4, G5, y G6 descrito a continuación, 2a en las que C=O y CH2 de G2a se unen a dos átomos de carbono adyacentes del resto D de manera que G2a forma un anillo de seis miembros incluyendo dos átomos de carbono adyacentes del resto D; en la que si n es cero y m es uno, el resto tetrahidronaftilo se une a D, y si ambos n y m son cero y p es uno el resto tetrahidronaftilo se une a R2, y si n es uno, m es cero y p es uno A se une a R2; D es un grupo de la fórmula descrita a continuación, 7 D en la que W, Y y Z son independientemente C o N; en la que R7 es H u opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?.C8), perfluoroalquilo (C?.C8), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (C?.C8)-, -CH2NR8R9, en la que R8 y R9 son independientemente H o alquil (Ci.Cs)-, alcoxi cicloalquiloxi (C4-C8), cicloalqueniloxi (C4.C8), alcoxi (C CßJ-alquil (d.Cß)-, o R7 es un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que tiene además de átomos de carbono uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o cualquier combinación de los mismos con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o, R7 es -CONR4R5 en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre alquilo (C-|.C8), alcoxi (C-i-Cs) bencilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR4R5, en el que cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno pueden estar opcionalmente sustituido con alquilo (C?.C8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; en la que R2 es H, alquilo (C?.C8), arilo, heteroarilo, arilalquil (C?_ Cß)-, arilalquil (C?.C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil hetereoaril (d. C6)O-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes y donde los anillos de fenilo, naftilo, y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?.C8), perfluoroalquilo (C?.C8), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (C?.C8)-, alcoxi (C-i.Cs), alcoxi (C?.C8)-alquil (Ci.Cs)-, arilo, heteroarilo, arilalquil (C?.C6)-, arilalquil (C?_ C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (C?-C6)-, hetereoaril (C?.C6)O-, heteroaril-(C=O) - donde arilo es fenilo, naftilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, y heteroarilo es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; R6 es alquilo (Ci.Cs), donde dicho alquilo es lineal o ramificado; y, a es de 1 a 8; o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es arilo, heteroarilo, arilalquil (d-Cß)-, arilalquil (C?.C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (d.C6)-, hetereoar¡l(d.C6)O-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo, naftilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, y heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo e isotiazolilo y donde los anillos anteriores de fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?.C8), perfluoroalquilo (Ci.Cs), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es ramificado o lineal, hidroxialquil (C?.C8)-, alcoxi (C?.Cs), alcoxi (C?_C8)-alqu¡l (C?.C8)-, arilo, heteroarilo, arilalquil (C?.C6)-, arilalquil (C?.C6)-O-, aril-(C=O)-, heteroarilalquil (d.Cß)-, hetereoaril(C1- C6)O-, heteroaril-(C=O)- donde arilo es fenilo, naftilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenílo, y heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo e isotiazolilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, oxadiazepinilo, tiadiazepinilo o triazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y en el que cada uno de dichos sustituyentes puede estar independientemente sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil (C?.C8) cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?-C8), perfluoroalquilo (C?.C8), donde dicho alquilo o perfluoroalquilo es lineal o ramificado, hidroxialquil (d.C8)-, alcoxi (C?.C8), alcoxi (C?-C8)-alquil (C?.C8)-, arilalquilo (d.C6).
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es -CONR4R5 en la que R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heteroalquilo seleccionado entre piperidina, ?/-alquil (d.C6)p¡peraz¡na y morfolina.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (d. C6), alquil (C?.C )-arilo donde dicho resto arilo es fenilo o naftilo, y -C(=O)-O alquilo (C?.C8).
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y bencilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es carbono.
8.- El compuesto de conformidad con la fórmula I caracterizado además porque n es uno, m es uno y p es cero.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por ?/-{8-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il}-4-trifluorometil-benzamida; ?/-{8-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il}-4-fluoro-benzamida; 4-terc-Butil- /-{8-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il}-benzamida; 1 -[7-(4-Bencil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -[7-(4-Benciloxí-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -Metil-4-(7-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina; 1-[7-(4-Fluoro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-metil-piperazina; 1-[7-(3,5-Dicioro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -[7-(2-Metoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-metil-piperazina; 1-Metil-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-piperazina; 1 -[7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-1 -il]-4-metil-piperazina; 1 -(7-Bifenil-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-4-metil-piperazina; 1-[7-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-metil-piperazina; 3-Metoxi-bencilamida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; [1-(4-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; 1 -Metil-4-(7-o-tolil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 1 -[7-(3,4-Dicloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-metil-piperazina; (+)-1 - Metil-4-(7-piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; (-)-1 -Metil-4-(7-piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperazina; 4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-?/-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-benzamida; y 3-[8-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-¡l]-6'-morfolin-4-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; enantiómeros (+) y (-) de los mismos; y, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, trastorno de estrés post-traumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, ataques, disquinesia, síntomas de las enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de ataques resultantes de epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, desmayos, hipoquinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, estado de ánimo asociado al síndrome premenstrual (PMS) y trastorno del apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de hábito alimenticio, bloqueo de las ansias de carbohidratos, trastorno disfórico de fase luteal tardía, síntomas asociados con dejar el tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, jet lag (desacomodación horaria), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, dependencias químicas y adicciones seleccionadas entre dependencias de, o adicciones a nicotina o productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína; dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, epilepsia, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, trastorno de estrés post-traumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, ataques, disquinesia, síntomas de las enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de ataques resultantes de epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, desmayos, hipoquinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, estado de ánimo asociado al síndrome premenstrual (PMS) y trastorno del apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de hábito alimenticio, bloqueo de las ansias de carbohidratos, trastorno disfórico de fase luteal tardía, síntomas asociados con dejar el tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, jet lag (desacomodación horaria), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, dependencias químicas y adicciones seleccionadas entre dependencias de, o adicciones a nicotina o productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína; dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, epilepsia, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, trastorno de estrés post-traumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, ataques, disquinesia, síntomas de las enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de ataques resultantes de epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, desmayos, hipoquinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, estado de ánimo asociado al síndrome premenstrual (PMS) y trastorno del apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de hábito alimenticio, bloqueo de las ansias de carbohidrato, trastorno disfórico de fase luteal tardía, síntomas asociados con dejar el tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, jet lag (desacomodación horaria), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, dependencias químicas y adicciones seleccionadas entre dependencias de, o adicciones a nicotina o productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína; dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, epilepsia, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial eficaz de los receptores 5-HT?A o 5-HT?B o una combinación de los receptores 5-HT?A y 5-HT?B y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial eficaz de los receptores 5-HT1A o 5-HT?B o una combinación de los receptores 5-HTIA y 5-HTIB en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno o afección en un mamífero seleccionado entre depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, trastorno de estrés post-traumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de personalidad límite, trastorno del sueño, psicosis, ataques, disquinesia, síntomas de las enfermedades de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de ataques resultantes de epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, desmayos, hipoquinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, estado de ánimo asociado al síndrome premenstrual (PMS) y trastorno del apetito, enfermedad inflamatoria del intestino, modificación de hábito alimenticio, bloqueo de las ansias de carbohidratos, trastorno disfórico de fase luteal tardía, síntomas asociados con dejar el tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, jet lag (desacomodación horaria), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, dependencias químicas y adicciones seleccionadas entre dependencias de, o adicciones a nicotina o productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opioides o cocaína; dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, epilepsia, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidronaftilpiperazinas, que son compuestos de fórmula I en la que R1, R2 y R6 son como se han definido en este documento, X es CH2 u O, A es un grupo de fórmula G1, G2, G2a, G3, G4, G5 o G6 descrito a continuación, D y D es un grupo de fórmula D, en la que Y, W y Z son C o N y en la que R7 es como se ha definido en este documento y sus sales y composiciones que incluyen antagonistas selectivos, agonistas inversos selectivos y agonistas parciales selectivos de los receptores de serotonina 1 (5-HT?). Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otros trastornos para los que está indicado un agonista o antagonista de 5-HT?. PFIZER P06/1879F
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