DK166149B - Antipsykotiske 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne - Google Patents

Description

i

DK 166149B

Den foreliggende opfindelse angår antipsykotiske 1-fluorphenyl -butyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater samt en fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne.

5 Beslægtet teknik kan betragtes på baggrund af følgende almene

strukturformel I

/ \

Ar-X-alk-N^_^N-B (j) 10 hvori Ar er en phenyl ring, X er en carbonyl- eller carbinol gruppe, alk er en alkylenkæde, og B er en heterocyklisk gruppe. De foreliggende forbindelser kan i almindelighed klassificeres som værende beslægtede med antipsykotiske butyrophenonforbindel ser og carbinolderivater. I så henseende redegøres der for teknikkens standpunkt i kapitel 56 af 15 Burger's Medicinal Chemistry, 4. udgave, del III, M.E. Wolff, udgiver,

John Wiley & Sons, Ney York (1981) siderne 917-928.

Den nærmest beslægtede teknik skønnes imidlertid at være den, som omhandles af en serie på tre patenter, som angår 1-butyl-4-heteroaryl-piperazinforbindelser, som blandt andet besidder CNS-dæmpende egen- 20 skaber.

US-patentskrift nr. 2.979.508 omhandler en række forbindelser, hvori Ar er substitueret phenyl, X er carbonyl eller carbinol, alk er Cj-Cg-alkylen, og B kan være 2-pyrimidinyl eller 2-pyridinyl. Forbindelserne (la) og (lb) omtales specifikt.

25 30 35 der også kendes som Azaperon og anvendes klinisk som antipsykotisk middel.

Der er ingen omtale af en halogensubstituent på pyrimidinylringen og ingen specifik omtale af en fluorphenylbutanol kæde koblet til en 2

DK 166149 B

pyrimidinylpiperazindel.

US-patentskrift nr. 2.985.657 omhandler en række butyrophenoner, hvori Ar er halogenphenyl, X er carbonyl, alk er Cj-C^-alkyl en, og B er pyrimidinyl eller chlorpyridazinyl, blandt andre heterocykliske forbin- 5 delser. De to følgende forbindelser, som vises nedenfor som (lc) og (ld), omtaltes specifikt.

15 (ld)

Forbindelse (lc) er også blevet omtalt i tysk fremlæggelsesskrift DE 2.053.759. Igen omtaltes ingen halogenerede pyrimidinylringe.

US-patentskrift nr. 2.973.360 omhandler en række CNS-dæmpende for- 20 bindeiser, hvori Ar er 2-thienyl, X er carbonyl eller carbinol, alk er C2- og Cj-alkylen, og B er 2-pyrimidinyl eller 2-pyridyl. Den mest relevante forbindelse, som eksemplificeres specifikt i dette patentskrift, vises nedenfor som struktur (le).

“ ....

De følgende referencer er beslægtede, men mindre relevante i forhold til de nye forbindelser, som omtales i denne ansøgning.

30 US-patentskrift nr. 3.299.067 omhandler forbindelser, der omfatter en gruppe af benzyl-type bundet til 2-pyrimidinylpiperazinen. Et specifikt eksempel på denne række forbindelser, der siges at være nyttige som perifere vasodilatorer, anal getika og anti-inflammatoriske midler, vises nedenfor som struktur (2).

35

DK 166149B

3

Q-rO-Q

, y US-patentskrift nr. 3.808.210 angår en række aryloxypropanolamin-forbindelser med en pyrimidinylpiperazindel som i (3) og med antihyper-tensiv virkning. Disse forbindelser er imidlertid ikke butyrophenoner 10 eller derivater deraf.

r\—CKO

Λ- OH ^ 15 US-patentskrift 4.316.899 angår en anden række aryloxypropanol-aminforbindelser indeholdende en pyrimidinylpiperazindel, som vist i strukturen (4), og med antihypertensiv virkning.

o O-CH CHCH -N R—(( )> o.3 w

Den foreliggende opfindelse angår l-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidi-25 nyl)piperazinderivater med formlen (XXI)

Γ—I OH

Cl __0 t hvori X er eller -CR-, hvor R er Cj^-alkyl, hydrogen eller fluorphenyl, Y er halogen, og Z er lavere alkoxy eller hydrogen, og far-35 maceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller sol vater deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har overraskende vist sig at udvise et fordelagtigt aktivitetsprofil i forhold til de tilsvarende forbindelser, hvor Y betyder H, idet de ved de senere omtalte tests for be-

DK 166149B

4 tinget undvigelsesreaktion (CAR) og inhibering af apomorfin-induceret stereotypi (APO) har udvist øget virkningsvarighed, ligesom de har vist sig at reversere katalepsi på dosisafhængig lineær måde.

Som udtrykket halogen anvendes i forbindelse med opfindelsen om-5 fatter det chlor, brom, iod og fortrinsvis fluor. Foretrukne forbindelser er sådanne, hvori X er carbinol med R = H , og hvori Y er fluor. I den mest foretrukne forbindelse er X -CH-, og Y er fluor.

OH

Den foretrukne sol vatform af forbindelser med formel XXI er hydra-10 ter, d.v.s. forbindelser kompleksbundet med hydratvand.

Opfindelsen omfatter også stereoisomerer samt optiske isomerer, f.eks. blandinger af enantiornerer samt individuelle enantiornerer og diastereomerer, der opstår som en konsekvens af strukturel asymmetri i carbinolforbindelserne ifølge opfindelsen. Adskillelse af de i ndi vi -15 duelle isomerer opnås ved anvendelse af forskellige fremgangsmåder, som er velkendte inden for teknikken.

Til medicinsk anvendelse foretrækkes de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, sådanne salte, hvori anionen ikke bidrager signifikant til toksicitet af den organiske kation eller dens farmakologiske 20 virkning. Syreadditionssaltene opnås enten ved omsætning af en organisk base med formel XXI med en organisk eller uorganisk syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved enhver af standardfremgangsmåderne, som omtales i litteraturen, der er tilgængelig for enhver fagmand.

Eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer, såsom maleinsyre, 25 eddikesyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, pamoinsyre, cyklamensyre, pivalinsyre og lignende. Nyttige uorganiske syrer er hydrogenhal ogenidsyrer, såsom HC1, HBr, HI, svovlsyre, phosphorsyre og lignende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er værdifulde farmakologiske 30 midler med psykotrope egenskaber. I så henseende udviser de selektive virkninger på centralnervesystemet ved ikke-toksiske doser og er af særlig interesse som neuroleptiske (antipsykotiske) midler. Som med andre kendte antipsykotika fremkalder forbindelserne med formel XXI visse reaktioner, når de studeres i standard in vivo og in vitro 35 farmakologiske testsystemer, som vides at korrelere godt med afhjælpning af symptomer på akut og kronisk psykose hos mennesker. De følgende in vivo testsystemer er illustrative for den konventionelle testning, som anvendes til at klassificere og differentiere psykotrope midler fra non- DK 166149Β 5 specifikke CNS-dæmpende midler og bestemmelse af mulige bivirkninger, såsom kataleptisk aktivitet.

TABEL 1

5 In vivo tests anvendt til at vurdere forbindelser med formel XXI

Betinget undvigelsesreaktion (CAR) Måling af et lægemiddels beroligende virkning bestemt ved dets svækkelse af trænede, fastende rotters undvigelsesreaktion overfor elektrisk chok. Se: Albert, Pharmacologist, 4, 10 152 (1962); Wu, et al, J. Med. chem., 12, 876-881 (1969).

Inhibering af apomorfin-induceret (APO)-stereotypi En vurdering af blokering af dopaminerg aktivitet i rotter målt ved svækkelsen af adfærdssyndromet fremkaldt af dopaminantagonisten, apomorfin. Se: 15 Janssen et al, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).

Katalepsi Lægemiddel induceret katalepsi i rotter er en indikation for mulige extrapyramidale symptomer (EPS) hos mennesker. Se: Costall et al, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974), Berkson, J. Amer. Statist.

20 Assoc. 48, 565-599 (1953).

Reversering af katalepsi Måling af et lægemiddels evne til at reversere neuroleptisk induceret katalepsi hos rotter.

25 Inhibering af norepinephrin-dødelighed Lægemiddelinhibering af dødeligheden af det noradrenerge lægemiddel norepinephrin indikerer a^-adrenerg blokering.

Sidman's undvigelsestest forudsiger antipsykotisk aktivitet, når et 30 dyrs undvigelsesadfærd ødelægges, uden at dets flugtsadfærd påvirkes.

Se: Hill og Tedeschi, "An Introduction to Psychopharmacology", Reck and Moore (Eds.), Raven Press, New York, 1971, side 276.

Butyrophenoner, såsom haloperidol og de fleste derivater, der er 35 effektive i behandlingen af skizofreni, er også kraftige dopaminerge antagonister. Terapeutisk udnyttelse af disse midler umuliggøres imidlertid af alvorlige bivirkninger, især bevægelsesforstyrrelser. Kortvarig anvendelse af butyrophenoner resulterer ofte i Parkinson-1ignende 6

DK 166149 B

extrapyramidale bivirkninger (EPS), mens kronisk administrering deraf kan give det alvorlige og ofte irreversable syndrom tardiv dyskinesia.

Mens forbindelserne med formel XXI ifølge opfindelsen i almindelighed udviser signifikant antipsykotisk aktivitet ved dosisniveauer langt 5 under sådanne, der kan inducere katalepsi, udviser visse repræsentative elementer for denne række også katalepsiafsvækkende virkninger, hvilket styrker en forudsigelse om, at disse forbindelser vil være fri for EPS-tilbøjelighed.

Som en yderligere indikation på de omhandlede forbindelsers psyko-10 trope aktivitet og specificitet kan in vitro centralnervesystemreceptor-bindingsmetodik anvendes. Visse forbindelser (almindeligvis omtalt som ligander), som med præference binder til særlige højaffinitetssteder i hjernevæv, der har at gøre med psykotrop aktivitet eller potentiel for bivirkninger, er blevet identificeret. Hæmning af radioaktivt mærkede 15 liganders binding til sådanne særlige højaffinitetssteder betragtes som et mål for forbindelsens evne til at påvirke tilsvarende centralnervesystemsfunktion eller fremkalde bivirkninger in vivo. Dette princip anvendes i de følgende tests, der angives som eksempler.

DK 166149B

7 TABEL 2

In vitro radioreceptorbindinqstest til vurdering af forbindelser med formel XXI 5

Receptorbindingstests Reference

Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 10 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al, Science, 192, 481 (1976).

Cholinerg Yamamura, et al., Proc. Natn. Acad. Sci.

USA 71, 1725 (1974).

15

Alpha-receptor Crews, et al., Science, 202: 322 (1978);

Rosenblatt, et al., Brain Res., 160: 186 (1979); U'Prichard, et al., Science, 199: 197 (1978); U'Prichard, et al., Molec.

20 Pharmacol., 13: 454 (1977).

Serotonin Type 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol., 16: 687 (1979). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 I overensstemmelse med det farmakologiske profil, som opstilles 2 ved hjælp af alle de ovennævnte tests, besidder de omhandlede for 3 bindelser med formel XXI et lovende anti-psykotisk potentiel, idet for 4 bindelser med formel XXI er relativt kraftige ved den betingede undvi 5 gelsesreaktionsstandardtest, Sidmans's undvigelsestest, og inhibering 6 af apomorfin stereotypitest, med orale ED^q-værdi er <100 mg/kg legems 7 vægt ved disse tre tests. Aktiviteten ved disse tests anses for at være 8 en forudsigelse af antipsykotisk potentiel i mennesker. Med hensyn til 9 bivirkningstilbøjelighed er de omhandlede forbindelser inaktive med hen 10 syn til katalepsifrembringe!se eller alpha-blokering i kraft af orale 11 EDjjq-værdi erne > 100 mg/kg. Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen udviser endnu mere signifikant evnen til at reversere katalepsi med EDjjø-værdier på mindre end 20 mg/kg, når de indgives oralt. Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen udviser overraskende meget lav aktivitet 8

DK 166149 B

med hensyn til inhibering af [ H]spiperon-binding, idet de har IC^q-værdier > 1000 nM. Denne mangel på styrke med hensyn til dopaminerg binding af disse forbindelser i stribet væv sammenholdt med signifikant styrke ved betingede undvigelsestests og inhibering af apomorfinstereo-5 typi antyder, at de omhandlede forbindelser er atypiske antipsykotiske midler.

Den mest foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen (X = -CH0H- og Y

= F, også kendt som MJ 14802) er i det væsentligste inaktiv på seroto-2 nerge, α -adrenerge, cholinerge, GABA og opiate bindingssteder. MJ 10 14802's virkningstid med hensyn til inhibering af CAR og apomorfin-stereotopi fandtes at være henholdsvis > 7 og 4 timer. I modsætning hertil mister des-fluoranalogen af MJ 14802 (Y = H) CAR-virkningen efter tre timer.

Tabel 3 viser en sammenligning af de biologiske profiler for MJ 15 14802 og standard referencelægemidlerne thioridazin og clozapin. På basis af betinget undvigelsesreaktion og hæmning af apomorfinsterotopi-testdata forventes det, at de omhandlede forbindelser kan anvendes som antipsykotiske midler på samme måde som referencemidlet clozapin.

9

DK 166149 B

TABEL 3

Sammenligning af biologiske data for thioridazin, chlozapin og MJ 14802 5

Test Thioridazin Clozapin MJ 14802 CAR 126,0 24,0 26,4 ED50, mg/kg, p.o.

10

Inhibering af APO-stereotypi 280,0 49,2 33,0 ED50, mg/kg, p.o.

Inhibering af NE lethalitet 2,2 3,5 >100 15 ED50, mg/kg, p.o.

Katalepsi 45,2 >200 >100 ED50, mg/kg, p.o.

20 Katalepsireversering I I 16,9 ED5q, mg/kg, p.o.

DA-binding (vs. [3H]spip.) 67 569 6400 IC50, nM 25 Q^-binding (vs. [3H]WB4101) 65 62 520

IC50, nH

Muscarin cholinerg binding 106 91 >1000

30 IC5Q, nM

I * Inaktiv 35 Som det kan ses, synes MJ 14802 at være et potentielt atypisk antipsykotisk middel. I så henseende udviser det styrke og varighed af virkningen ved in vivo tests, hvilket er en forudsigelse af antipsykotisk effektivitet. Enestående aspekter ved denne forbindelse 10

DK 166149 B

omfatter den meget svage dopaminreceptorbinding og det faktum, at den ikke blot ikke er i stand til at fremkalde katalepsi, men også reverserer neuroleptisk induceret katalepsi. MJ 14802 mangler desuden anti-cholinerg og α^-adrenerg-aktivitet; den ene eller begge disse 5 aktiviteter bidrager til bivirkningerne af næsten alle markedsførte og eksperimentelle antipsykotiske lægemidler.

Sammenfattende kan det siges, at de omhandlede forbindelser besidder psykotrope egenskaber, som gør dem særligt egnede som neuroleptiske (antipsykotiske) midler. Et lægemiddel indeholdende en effektiv dosis af 10 en forbindelse med formel XXI eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan ved systemisk administrering indgives til et pattedyr, som behøver en sådan behandling. Administreringen og doseringen af forbindelser med formel XXI antages at kunne ske på samme måde som for referenceforbindelsen clozapin, se: The Merck Index, 10. udgave 15 1983, side 344, og de deri anførte referencer. På basis af dyreforsøg forventes en effektiv oral dosis at være fra ca. 2 til 50 mg/kg og en effektiv parenteral dosis forventes at være lavere, i området ca. 0,05 til 1 mg/kg legemsvægt.

Selv om doseringen og doseringssystemet skal justeres omhyggeligt i 20 hvert tilfælde under anvendelse af professionel bedømmelse og under hensyntagen til modtagerens alder, vægt og tilstand, administreringsvejen og arten og alvorligheden af sygdommen, vil den daglige dosis i almindelighed være fra 0,05 til ca. 10 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 2 mg/kg, når der administreres parenteralt, og fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg 25 per dag, fortrinsvis 2 til 30 mg/kg, når der administreres oralt. I visse tilfælde kan en tilstrækkelig terapeutisk virkning opnås med lavere doser, mens det i andre tilfælde vil være nødvendigt med større doser.

Systemisk administrering betyder oral, rektal og parenteral 30 (d.v.s. intramuskulær, intravenøs og subkutan) administrering. Det vil i almindelighed vise sig, at når en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse administreres oralt, hvilket er den foretrukne vej, er en større mængde af den aktive bestanddel nødvendig for at fremkalde samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt. I 35 overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere forbindelserne ifølge opfindelsen i et koncentrationsniveau, som fremkalder effektive neuroleptiske (antipsykotiske) virkninger uden at give nogen skadelige eller uheldige bivirkninger.

11

DK 166149 B

De omhandlede forbindelser indgives terapeutisk som farmaceutiske præparater, der indeholder en effektiv antipsykotisk mængde af en forbindelse med formel XXI eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præ-5 parater til en sådan behandling vil indeholde en større eller mindre del f.eks. fra 95 til 0,5% af mindst én forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med en farmaceutisk bærer, hvilken bærer omfatter en eller flere faste, halvfaste eller flydende diluenter, fyldstoffer og formule-ringshjælpmidler, der er ikke-toksiske, inerte og farmaceutisk acceptab-10 le. Sådanne farmaceutiske præparater er fortrinsvis små doseringsenhedsformer, d.v.s. fysisk adskilte enheder, som indeholder en forudbestemt mængde af lægemidlet, der svarer til en del eller et multiplum af dosen, der er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske reaktion. Doseringsenhederne kan indeholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeltdoser, eller 15 alternativt 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt dosis. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis en mængde, som er tilstrækkelig til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning ved administrering på en gang af en eller flere doseringenheder i overensstemmelse med den forud bestemte dosisplan. Almindeligvis administreres en hel, en halv, en trediedel eller en 20 kvart daglig dosis 1, 2, 3 eller 4 gange per dag. Andre terapeutiske midler kan også være til stede. Farmaceutiske præparater, der tilvejebringer fra ca. 1 til 500 mg aktiv bestanddel per enhedsdosis foretrækkes og fremstilles almindeligvis som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vand- eller oliesuspensioner, siruper, eliksirer og vandige opløs-25 ninger. I overensstemmelse hermed angår opfindelsen også et farmaceutisk præparat som angivet i krav 9. Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle excipienser, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacie, gelatine, sorbitol, tragant, eller polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majs-30 stivelse, kalciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglykol eller siliciumoxid), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natri umlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af forbindelser med formel I med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parente-35 rale præparater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en oliesuspension til intramuskulær injektion. Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og tilpasningsevne til parenteral anvendelse opnås ved at opløse fra 0,1 til 10 vægtprocent aktiv forbind- 12

DK 166149 B

else i vand eller et vehikel bestående af en polyfunktionel al ifati sk alkohol, såsom glycerin, propylenglykol og polyethylenglykoler eller blandinger deraf. Polyethylenglykolerne består af en blanding af ikke-flygtige almindeligvis flydende polyethylenglykoler, der er opløselige i 5 både vand og organiske væsker, og som har en molekylevægt på fra ca. 200 til 1500.

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel XXI som angivet i krav 11.

I skema I nedenfor vises almene fremgangsmåder til fremstilling af 10 nogle forbindelser med formel XXI.

DK 166149 B

SKEMA 1 13 l ^ * -=- CF'-'"'

IV III

* v°3 Ocb io 2; h©

II

15 la; X * carbonyl \

KaBH4 / \ fyt3 halogenid (Grignard I \ reagens)

Ib; X - carbinol Ic; X - carbinol 25

Som vist i skema 1 alkyleres en 5-Y-substitueret 1-pyrimidin- 2-yl-piperazin (II) med γ-chlorketalen (III, fremstillet ud fra den kommercielt tilgængelige keton IV) i nærværelse af KgCO^, hvilket efter oparbejdning under sure betingelser giver ketonproduktet la; 30 X = carbonyl. Behandling af la med NaBH^ i ethanol giver de sekundære carbinoler Ib; X = carbinol i 50-70% udbytte. Omsætning af la med Grignard reagenser giver de tertiære carbinoler Ic. I ovenstående skema er R og Y som ovenfor beskrevet.

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med struktur la 35 involverer reaktionsbetingelser, som almindeligvis anvendes til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer. Forbindelserne med formel la opnås således ved at omsætte passende mellemprodukter II og III i et inert reaktionsmedium ved en temperatur

DK 166149B

14 fra ca. 50°C til ca. 200°C i nærvær af en base, der er egnet til anvendelse som syrebindingsmiddel. Anvendelige uorganiske og organiske syrebindingsbaser omfatter tertiære aminer, alkali- og jordal kali-metalcarbonater, -bicarbonater eller -hydrider, idet natriumcarbonat og 5 kaliumcarbonat er særligt foretrukne. Som anvendt i hele beskrivelsen betyder udtrykket inert reaktionsmedium ethvert prot eller aprot opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, der ikke i væsentlig grad griber ind i omsætningen. I så henseende er acetonitril det særligt foretrukne opløsningsmiddel, idet omsætningen bekvemt udføres ved 10 tilbagesvalingstemperatur. Tilfredsstillende udbytter af de omhandlede forbindelser opnås ved omsætningsperioder, der strækker sig fra ca. 2 til 24 timer. Produkter med formel XXI kan renses ved krystallisationsteknikker fra standard opløsningmedier, såsom acetonitril, isopropanol, methanol, ethanol og lignende og ved andre konventionelle 15 fremgangsmåder, såsom kromatografi under anvendelse af en sil i kagel-kolonne med blandinger af chloroform og al kanoler, såsom methanol og ethanol som elueringsmidler. Det er klart for fagmanden, at mellemproduktet III indeholder en ketalfunktionalitet ved carbonatomet, som er bundet til para-fluorphenylresten. Ketalfunktionaliteten tjener i dette 20 tilfælde som en beskyttende gruppe for den kommende carbonyldel. Efter alkyleringstrinnet nedbryder mild behandling med fortyndet syre i fortrinsvis HC1 let ketalbeskyttelsesgruppen, hvilket giver den ønskede carbonyl funkti onalitet.

Reduktion af la opnås under anvendelse af en alkoholisk opslæmning 25 af natriumbo’rhydrid, idet ethanol foretrækkes som alkanolreaktionsvæske, hvilket giver det sekundære carbinolprodukt Ib. Et tertiært carbinol-produkt Ic fremstilles bekvemt ud fra carbonyl forbindel sen la ved omsætning med et passende Grignard reagens, som fremstilles på sædvanlig måde ud fra et al kyl- eller arylhalogenid og magnesiumspåner i tør ether, 30 idet tetrahydrofuran foretrækkes. Den samme kemiske omdannelse kan alternativt opnås under anvendelse af andre passende organometalliske reagenser. Yderligere fremgangsmåder og modifikationer af disse fremgangsmåder vil være åbenbare for fagmanden.

De 5-halogenerede pyrimidinylpiperazin-mellemprodukter kan frem-35 stilles ved flere fremgangsmåder som vist i skema 2.

DK 166149B

15 SKEMA 2 5

a^0~T

“ * wO

VIII

VI

J RaNl Όθ~Γ *—

Ila

V

’ <X> ϊίττ» O-O*

I Ib - Cl Ile * Br Ild - I

• *00 -i., «oo,

X

XI

J

0-0·“

Ilb

DK 166149B

16 5-fluorderivatet (Ila) opnås ud fra mellemproduktforbindelsen 2-chlor-5-fluor-4-methylthiopyrimidin (VII) ved behandling med N-carb-ethoxypiperazin (VIII), efterfulgt af Raney nikkel-desulfonering til dannelse af V og syre-katalyseret fjernelse af carbethoxygruppen, 5 hvilket giver Ila. Mellemprodukterne II, hvori Y er chlor, brom eller iod, kan opnås ved direkte halogenering af l-pyrimidin-2-ylpiperazin som i fremgangsmåde B, selv om der i tilfælde af Y = chlor opnås bedre udbytter ved chlorering af N-carbethoxy-l-pyrimidin-2-ylpiperazin (X) og efterfølgende spaltning af carbethoxygruppen XI til dannelse af den 10 ønskede 5-chlor-pyrimidinylpiperazin, Ilb. i-j

Fremstillingen af forbindelser med formel Id, hvori X er vises nedenfor i skema 3. Denne forbindelse betegnes Id af hensyn til ensartet nummerering af beslægtede forbindelser ifølge opfindelsen.

17

DK 166149 B

SKEMA 3 5 III ΧΙΠ

SCH

&

VII

Id XXII

20 Ved denne fremgangsmåde omsættes γ-chlorketalen (III, fremstillet ud fra den kommercielt tilgængelige keton IV) med piperazin i nærværelse af kaliumcarbonat til dannelse af XIII, der dernæst omdannes til XXII via en aromatisk nukleofil udskiftningsreaktion på pyrimidinmellemproduktet VII. Desulfonering ved standard Raney nikkel-fremgangsmåden 25 giver ketalforbindel sen Id.

Forbindelser med formel XXI, hvori Z er alkoxy, kan fremstilles som vist i skema 4.

DK 166149 B

SKEMA 4 18 Γ l /ch3 Γο _/r / I’d 3001 «©/ 10 / H2°

OR

15 I'a

NaBH / \ .

/ v—— 2λ I’b; X “ sekundær I'c; X * -tertiær carbinol . carbinol

Fremgangsmåden ifølge skema 4 er hovedsagligt en modifikation af 25 skema 1. Idet der startes med ketalthiomethylmellemproduktet XXII, anvendes en udvalgt alkoxyforbindel se til at erstatte methyl thiodel en til dannelse af det ønskede produkt med formel Fd (Z = OR). Denne forbindelse kan omdannes til ethvert andet ønsket produkt med formel Fa-c, hvori strukturen af X varieres under anvendelse af de viste 30 omsætninger. I skema 3 og 4, som angives ovenfor, er R, X, Y og Z som ovenfor angivet.

Alle forbindelserne med formel XXII kan fremstilles i henhold til følgende enhedsproces.

19

DK 166149 B

Syntese af forbindelser med formel XXI Enhedsproces !L , -

III

IV SMe OCf1

XVII

rx/rC ®0R

I'd XXII

H® K2° RaKi Ί- v{/ y \^Grignard reagens) ^ I'b i’c /5 H,0 la

NaBH / XpMg halogenid y N^Grignard reagens)

Ib Ic 20

DK 166149 B

I det ovenstående skema er R og Y som ovenfor angivet.

Visse af mellemproduktforbindelserne, som anvendes i de ovenfor omtalte syntesefremgangsmåder er kommcercielt tilgængelige, f.eks. forbindelserne IV, III og IX. Derfor angives ingen eksempler på eller beskri-5 vel se af fremstillingen deraf.

Opfindelsen angår specielt de stereoisomere af den foretrukne forbindelse med formel XXII. Denne forbindelse betegnes også BMY 14802, og som markeret med en stjerne BMY 14802 15 indeholder den et kiralt center, og den eksisterer derfor som (-) og (+) enantiornerer.

For at opspalte racemi sk BMY 14802 i dets enantiornerer behandles den racemiske frie base med enten S-(-)- eller R-(+)-a-methylbenzyl iso-cyanat til dannelse af blandinger af diastereomere carbamater. De rene 20 krystallinske diastereomerer opnået ved omsætning med S-(-)- og R-(+)-isocyanaterne spaltedes med trichlorsilan, hvilket gav (-)- og (+)-enantiomererne af BMY 14802. Disse isocyanatsopspaltningsmidler er kommercielt tilgængelige, og anvendelsen af sådanne reagenser ved opspaltningen af racemiske alkoholer og aminer er blevet beskrevet i 25 litteraturen. Opspaltningen af de omhandlede enantiomerer udførtes under anvendelse af fremgangsmåden, som beskrives i skema 5.

SKEMA 5

DK 166149B

21

Racemisk BMY 14802

OH

©- CHNCO „ S-(-) or R-(+) '-ØrHD Ό- r

A

V“V

p

Blanding af dias te reenere carbamater

Ren diastereomer fra S-(-) Ren diastereomer fra R-(+) isocyanat isocyanat

SiHCI3 SiHCI3 s·* (-)-enantiomer af BMY 14802 (+)enantiomer af BMY 14802 22

DK 166149 B

Ideelt set bør de to diastereomerer kunne opnås ved omsætning af racemi sk BMY 14802, uanset hvilket isocyanat der anvendes. I hvert tilfælde opnåedes imidlertid en krystallinsk diastereomer ved filtrering, og intet yderligere krystallinsk materiale kunne opnås fra filtratet.

5 Forsøg på at adskille og isolere den anden diastereomer fra filtratet under anvendelse af kromatografi var uden succes. Behandlingen af den racemiske carbinol med S-(-)-isocyanatet gav i praksis kun en diastereomer i krystallinsk form, der i soleredes og spaltedes med trichlorsilan til dannelse af den rene (-)-enantiomer af BMY 14802. R-(+)-isocyanatet 10 gav ligeledes den rene krystallinske diastereomer, der kunne spaltes til dannelse af (+)-enantiomeren af BMY 14802.

Vurdering af de enantiomeres biologiske aktivitet viste at (-)-enantiomeren var kraftigere end det racemiske materiale til i nhi bering af apomorfi nstereotypi i rotter, men var mindre aktiv til bedring af 15 neuroleptisk-induceret katalepsi. For (+)-enantiomeren af BMY 14802 var det omvendte tilfældet. Dette førte til den konklusion, at der ikke er nogen signifikant fordel i farmakologisk profil som potentielt anti-psykotisk middel ved nogen af de enantiomere i forhold til den racemiske blanding.

20 Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvori alle temperaturer angives i “C.

Kernemagnetiske resonansspektraldata (NMR) henviser til kemiske skift (δ) udtrykt som dele per million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. Det relative areal, som angives for de 25 forskellige skift i proton NMR spektraldata, svarer til antallet af hydrogenatomer af en særlig funktionel type i molekylet. Skiftenes art med hensyn til multiplicitet angives som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), dobbelt dublet (dd) eller kvartet (q).

Anvendte forkortelser er DMSO-dg (dueterodimethylsulfoxid), CDClg 30 (deuterochloroform) og andre almindelige forkortelser. Infrarøde spektraldata (IR) omfatter kun absorptionsbølgetal (cm-1) af værdi til identifikation af funktionelle grupper. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Grundstofanalyserne angives som vægtprocent.

35 23

DK 166149 B

Syntese af mellemprodukter Eksempel 1 5 y-chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenketal (III)

En opløsning af y-chlor-p-fluorbutyrophenon (50 g, 0,25 mol, kommercielt tilgængelig), ethylenglykol (50 ml), p-toluensulfonsyre (0,1 g) i 300 ml benzen til bagesvaledes i 18 timer, mens vand fra reaktionen fjernedes ved hjælp af en Dean Stark vandfælde. Efter køling til 10 stuetemperatur vaskedes reaktionsblandingen med fortyndet natriumbi-carbonat, tørredes (MgSO^), filtreredes, og benzenen fjernedes ved koncentrering i vakuum. Den resterende olie destilleredes, hvilket gav 57,7 g (93%) af produktet, kgp. 106-112/0,01 torr.

15 Eksempel 2 5-fluor-2-n-piperazinylIpyrimidin (Ila) (1) Ethyl-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-l-piperazin-carboxylat (VI): En blanding af 2-chlor-5-fluor-4-mehtylthiopyrimidin (VII, 28,3 g, 0,16 mol), N-carbethoxypiperazin (VIII, 25,26 g, 20 0,16 mol), vandfri ^COg (66,0 g) og en katalytisk mængde Kl i aceto-nitril (400 ml) omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer.

Den varme reaktionsblanding filtreredes, koncentreredes i vakuum, og remanensen krystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 29,8 g (62%) af produktet.

25 (2) Ethyl-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperazincarboxylat (V):

En blanding af ethyl-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-l-pipe-razincarboxylat (VI, 29,8 g, 0,1 mol) og Raney Nikkel-katalysator (15 tsk) i ethanol (550 ml) omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 48 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, koncentreredes i 30 vakuum, og remanensen omkrystalliseredes to gange i ethanol til tilvejebringelse af 11,2 g (45%) af produktet, smp. 104-107eC.

En opløsning af dette mellemprodukt (V, 11,2 g, 0,04 mol) i 6N HC1 (100 ml) omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling natten over. Den afkølede reaktionsblanding blev gjort alkalisk ved tilsæt-35 ning af 50% NaOH, ekstraheredes med ether, og ekstrakten tørredes (HgSO^) og koncentreredes i vakuum, hvilket gav 7,23 g (100%) af produktet som en viskos olie, som kan behandles med ethanol i sk HC1 i ethanol for at give hydrochloridsaltet, smp. 250-252’C.

DK 166149B

24

Anal. beregnet for CgHjjFN^-HCl: C, 43,95; H, 5,54; N, 25,63

Fundet: C, 44,23; H, 5,57; N, 25,38,

Eksemplet ovenfor tjener til at illustrere fremgangsmåde A i skema 2.

5

Eksempel 3 5-brom-2-(l-piperazin,yl)pyrimidin (Ile)

Dette eksempel tjener til at illustrere fremgangsmåde B i skema 2.

10 Til en is-afkølet opløsning af l-(2-pyrimidinyl)piperazin (16,4 g, 0,1 mol) i IN HC1 (100 ml) sattes dråbevis brom (15,98 g, 0,1 mol).

Efter omrøring ved 0°C i 0,5 timer opvarmedes blandingen til 100°C, indtil spredning af den røde farve var indtruffet. Blandingen filtreredes, afkøledes, blev gjort alkalisk med 50% NaOH og ekstraheredes med 15 ether. Den tørre ekstrakt (MgSO^) koncentreredes i vakuum, hvilket gav 14,5 g (62%) af produktet, smp. 73-75°C.

Ved passende ændring af denne fremgangsmåde kan 5-chlor mellemproduktet, IIb, og 5-iod mellemproduktet, Ild, fremstilles.

20 Eksempel 4 5-chlor-2-(l-piperaziny1)pyrimidin (IIb)

Dette eksempel illustrerer fremgangsmåde C i skema 2. Chlorgas bobledes til en opløsning af ethyl-4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazincar-boxylat (31,4 g, 0,133 mol) i IN HC1 (150 ml) i 15 minutter. Reak-25 tionsbi andingen afkøledes i is, og det faste produkt opsamledes ved filtrering og tørredes, hvilket gav 19,3 g (54%) af 5-chlor-N-carbe-thoxy mel!emproduktforbindel sen, smp. 80-83°C. Dette mellemprodukt hydrolyseredes under sure betingelser som beskrevet for 5-fluor-analogen i eksempel 2. Fra 19,3 g (0,07 mol) af N-carbethoxy-mellemprodukt-30 forbindelsen opnåedes 10,7 g (77%) af Ilb.

Eksempel 5 5-iod-2-(l-piperazinyl)pyrimidin (Ild)

Fremstilling af dette reaktionsmell emprodukt kan eventuelt opnås 35 ved modifikation af fremgangsmåderne opgivet for syntese af 2-amino-5-iodpyrimidiner som beskrevet i J.P. English, et al., JACS, 68, 1039 (1946).

En til bagesval ende blanding af l-(2-pyrimidinyl)piperazin (5,0 g 25

DK 166149 B

0,03 mol) og mercuriacetat (19,2 g, 0,06 mol) i 90 ml iseddikesyre behandledes med iod (9,4 g, 0,037 mol). Efter 15 minutter sattes reaktionsblandingen til en opløsning af kaliumiodid (21 g) og natriumsulfit (4,5 g) i 125 ml vand. Den resulterende blanding filtreredes, 5 og filtratet neutraliseredes med en 50% NaOH-opløsning og ekstraheredes med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten vaskedes dernæst med en kaliumiodidopløsning og natriumsulfi topløsning, tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum til det ønskede produkt.

10 Eksempel 6 l-(4-fluorphen,yl)-4-C4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperaziny1lbutanon, hydrochlorid (la)

En blanding af 5-fluor-2-(l-piperazinyl)pyrimidin (Ila, 7,3 g, 0,04 mol), γ-chlor-p-fluorbutyrophenonethylenketal (IV, 14,5 g, 0,06 15 mol), vandfri KgCOj (24,8 g) og en katalytisk mængde af Kl i acetonitril (100 ml) omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 36 timer. Den varme blanding filtreredes, koncentreredes i vakuum, og remanensen behandledes med 20 ml 3N HC1 og 100 ml ethanol. Efter køling i is opsamledes produktet ved filtrering og tørredes, hvilket gav 7,6 g (50%) 20 af produktet som et hvidt fast stof, smp. 234-236eC.

Anal. beregnet for CjgHgøFgN^O'HCl: C, 56,48; H, 5,53; N,14,64

Fundet; C, 56,27; H, 5,52; N, 14,27 NMR (DMSO-d6): 2,10 (2,m); 3,20 (6,m); 25 3,54 (4,m); 4,58 (2,m); 7,34 (2,m); 8,08 (2,m); 8,55 (2,s); 11,60 (l,bs).

IR (KBr): 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1560, 1600, 1680, 2550 og 30 2920 cm'1.

Syntese af slutprodukter Eksempel 7 35 4-[4-f5-fluor-2-pyrimidinyll-l-piperazin.yll-l-(4-fluorphen.yl)butanol, hydrochlorid (Ib, MJ 14802-1)

En blanding af la-forbindelsen fremstillet ovenfor i eksempel 6 (7,6 g, 0,02 mol) og natriumborhydrid (2,3 g, 0,06 mol) i ethanol 26

DK 166149 B

(650 ml) omrørtes natten over. Blandingen behandledes med ethanolisk HC1, omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer og opvarmedes dernæst til tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen tilsattes IN NaOH og methylenchlorid. Det organiske lag fraskiltes, 5 tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Denne remanens opløstes i ethanol (behandledes med ethanolisk HC1 og afkøledes). Hydrochlorid-saltet opsamledes ved filtrering og tørredes, hvilket gav 6,2 g (81%) af produktet, smp. 236-238‘C.

10 Anal. beregnet for Cjg^^N^O'HCl: C, 56,18; H, 6,03; N, 14,56

Fundet: C, 55,98; H, 6,06; N, 14,23 NMR (DMSO-dg): 1,71 (2,m); 3,10 (4,m); 3,47 (4,m); 4,59 (3,m), 5,30 (l,bs), 7,11 (2,m); 7,40 (2,m), 15 8,53 (2,s); 11,50 (l,bs).

IR (KBr): 955, 1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600 og 2920 cm'1 20 Eksempel 8 tt,tt-bis-(4-fluorphenyl)-4-(5-f1uor-2-pyrimidinyl)-l-piperazinbutano1, hydrochlorid (Ic)

Til Grignard reagenset fremstillet på sædvanlig måde ud fra 4-brom-fluorbenzen (6,3 g, 0,03 mol) og magnesium drejespåner (0,73 g, 25 0,03 mol) i tør tetrahydrofuran (40 ml) sattes en opløsning af laforbindelsen fremstillet ovenfor i eksempel 5 ( 7,87 g, 0,023 mol) i tetrahydrofuran (40 ml). Blandingen omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer, afkøledes og behandledes med en NaCl-opløsning. Den dekanterede tetrahydrofuranopløsning koncentreredes i 30 vakuum til fjernelse af opløsningmidlet, og den olieagtige remanens flash-kromatograferedes på silikagel under anvendelse af hexanethyl-acetat, 3:7, som elueringsmiddel. Fraktioner indeholdende en enkelt komponent (Rf 0,43 i hexanethylacetat, 3:7) kombineredes og koncentreredes i vakuum, hvilket gav 5,2 g af en viskos olie. En ethanol-35 opløsning af sidstnævnte behandledes med ethanolisk HC1, hvorefter ethanol en fjernedes i vakuum, og remanensen azeotropdestilieredes i 100 ml benzen. Koncentrering af den resulterende opløsning ved atmosfærisk tryk til halvt volumen resulterede i udskillelse af et fast stof. Det 27

DK 166149 B

faste produkt opsaml edes ved filtrering og tørredes for at give 1,9 g (17%) af det tertiære carbinolprodukt, snip. 153-155“C.

Anal. beregnet for ^^gFgN^O'HCl; C, 60,19; H, 5,47; N, 11,70 5 Fundet: C, 60,30; H, 5,36; N, 11,78 NMR (DMSO-dg): 1,66 (2,m); 2,34 (2,m); 3,08 (4,m); 3,42 (4,m); 4,50 (2,m) 5,82 (1,bs); 7,07 (4,m); 7,46 (4,m); 8,50 (2,s); 11,30 10 (1,bs) IR (KBr): 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590 og 2930 cm"1.

15 Under anvendelse af passende udgangsforbindelser kan yderligere eksempler på formel XXI produkter syntetiseres under anvendelse af i det væsentlige samme fremgangsmåder som beskrevet ovenfor. Visse yderligere produkter med formel la, I'a eller XXI, som kan syntetiseres, er vist i tabel 4. Formel la- eller Ta-forbindelser, hvori X = C fremstilles 20 under anvendelse af ||

O

fremgangsmåden angivet i eksempel 6. Formel XXI forbindelser, hvori X = CHOH kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden angivet i eksempel 7, og de, hvori X = CROH kan fremstilles ifølge fremgangsmåden 25 i eksempel 8.

28

DK 166149 B

TABEL 4

Yderligere produkter med formel la, I'a eller XXI

s -ø-

Eks. X Y smp. °C Udb.%a Formelb 10 9 C=0 Cl 115-117 45 C18H2()C1FN40 10 C=0 Br 129-131 33 Cjg^BrFN^ 15 ii c=o i - - c18h20fin4o 13 CHOH Cl 230-232 50 C18H22C1FN40.H20 14 CHOH Br 235-237 54 Cj8H22BrFN4O.HCl 20 15 CHOH I - - C18H22FIN40 16 C2H5C0H F 208-210 24 c2oH21F2N40’HC1 25 18 CH3C0H F 192-194 25 cigH24F2N40-HC1 a. Alle forbindelserne omkrystalliseredes fra ethanol.

30 b. C-, H- og N-analyserne lå alle indenfor +0,4% af beregnede værdier for forbindelser med smeltepunkter.

35

DK 166149B

29

Eksempel 19 5-fluor-2-r4-r3-r2-(4-fTuorphenyl)-l,3-dioxol an-2-yll-propyl 1-1-piperazinyll-pyrimidin, hydrochloric! (Id)

En blanding af γ-chlorketal (III, 27,49 g, 0,112 mol), piperazin 5 (48,24 g, 0,56 mol), kaliumcarbonat (46,43 g, 0,33 mol) og en katalytisk mængde kali umi odid til bagesval edes i 18 timer i 358 ml acetonitril. Den varme reaktionsblanding filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til en remanens, som deltes mellem vand (250 ml) og ether.

Vandlaget ekstraheredes yderligere med ether, etherekstrakterne samledes 10 og tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum, hvilket gav 28,5 g 1-[3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]piperazin] (XIII).

Piperazinmel lemproduktet (XIII, 7,8 g, 0,026 mol), 2-chlor-5-fluor- 4-methylthio-2-pyrimidin (4,73 g, 0,026 mol), pulveriseret kaliumcarbonat (11,05 g) og en katalytisk mængde kali umi odid til bagesval edes 15 18 timer i 80 ml acetonitril. Den varme reaktionsblanding filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum, hvilket gav 11,1 g remanens, som flash-kromatograferedes (3% methanol/methylenchlorid). Passende fraktioner forenedes, opløstes i 10 ml ethanol, afkøledes og behandledes med ethanolisk HC1, hvilket gav 1,5 g 5-fluor-2-[4-[3-[2-(4-fluor-20 phenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-l-piperazinyl]-4-(methylthio)-pyrimidin, hydrochlorid, (XXII) smp. 233-235*0.

Anal. beregnet for C2jH2gF2N^02S-HCl: C, 53,33; H, 5,75; N, 11,85 Fundet: C, 53,53; H, 5,81, N, 12,03 25 5-fl uor-2-[4-[3-[2-(4-fl uorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylJpropyl]-1-piperazinyl]-4-methylthio]pyrimidin (XXII, 7,45 g, 0,017 mol), tri -ethylamin (3,05 g, 0,034 mol) og 2 tsk. Raney nikkel i vand blandedes i ethanol (125 ml) og tilbagesvaledes 18 timer. Den varme reaktions-30 blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til ca. 1/5 volumen. Et råt krystallinsk produkt opnåedes ved filtrering, og omkrystallisation i 20-25 ml ethanol gav 1,6 g af et fast stof, smp.

220-222*0. Dette faste stof omdannedes til hydrochloridsalt i ethanol under anvendelse af ethanolisk HC1. Filtrering og tørring gav 1,6 g 35 af produktet, smp. 242-244*0.

Anal. beregnet for : C> 56,27; H, 5,90; N, 13,12

Fundet: C, 56,12; H, 6,06; N, 21,90

DK 166149B

30

Eksempel 20 a- (4-f 1 uorphenyl) -4- (5-f 1 uor-4-methoxy-2-pyrimidi nyl) -1 -pi perazi nbu-tanol,hydroch1orid

Under anvendelse af 2-chlor-5-fluor-4-methylthiopyrimidin som 5 udgangsmateriale kan carbinolmel!emproduktet 4-[5-fluor-4-(methylthio)- 2-pyrimidinyl]-4-[4-fluorphenyl]-l-piperazinbutanol syntetiseres ved at følge de i eksempel 6-8 angivne fremgangsmådetrin. 3,77 g (0,01 mol) af dette mellemprodukt kombineredes med KOH (7,54 g) i methanol (75 ml) og til bagesval edes i 18 timer. Hethanolen fjernedes i vakuum, og ekstrakten 10 opløstes i vand. Den vandige opløsning ekstraheredes med ethyl ether, etherekstrakterne samledes, tørredes og koncentreredes i vakuum til 2,2 g af en remanens, som flash-kromatograferedes (ethylacetat). De passende fraktioner samledes, hvilket gav 1,6 g af et olieagtigt produkt, som omdannedes til hydrochloridsalt med ethanol i sk HC1, hvilket gav 1,5 g af 15 Td produktet, smp. 235-237°C.

Anal. beregnet for Cjg^FgN^Og^HCl: C, 55,01; H, 6,07; N, 13,50

Fundet: C, 55,02; H, 6,22; N, 13,28 20 Eksempel 21

Isolering af (-)-a-(4-fluorphenyl)-4-(5-Huor-2-pyrimidinyl)-l-pipera-zinbutanol. hydrat

En blanding af a-(4-fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-pi-perazinbutanol (BHY 14802, 9,47 g, 0,027 mol) i 400 ml benzen omrørtes 25 og opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer med en tilknyttet Dean Stark fælde til azeotrop fjernelse af hydratvand. Efter nedkøling til stuetemperatur tilsattes $-(-)-a-methylbenzylisocyanat, og blandingen omrørtes under Ng i 18-20 timer. Efter at have stået ved stuetemperatur i 60 timer befriedes blandingen for opløsningsmidlet i vakuum, og 30 remanensen flash-kromatograferedes på si li kagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 13,07 g af en olie, som opløstes i 5-7 ml ethanol og nedkøledes. Det resulterende krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes i vakuum ved 70*C til frembringelse af 5,13 g carbamatderivat, 35 smp. 117-119°C. Proton NMR viste, at dette materiale var en enkelt diastereomer.

Carbamatet opnået ovenfor (4,75 g, 0,0096 mol) og triethylamin (1,17 g, 0,0116 mol) i 60 ml benzen omrørtes under en Ng-atmosfære.

DK 166149B

31

Trichlorsilan (1,44 g, 0,0106 mol) i 30 ml benzen tilsattes dråbevis over ca. 20 min. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer og opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen ekstrahe- redes med 2 X 100 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Den vandige 5 ekstrakt gjordes basisk med natriumcarbonat og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter tørring (MgSO^) koncentreredes methylenchlorid- ekstrakten i vakuum, og remanensen flash-kromatograferedes på si li kagel under anvendelse af methylenchloridrmethanol (19:1) som elueringsmiddel.

Fraktioner indeholdende komponenten med Rf 0,44 (methylenchlorid/- 10 methanol, 19:1) kombineredes og befriedes for opløsningsmidlet i vakuum til frembringelse af 2,04 g af et fast stof, som omkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 1,3 g af (-)-enantiomeren af BMY 14802, smp. 123-?5 125eC, [a]p koncentration på 0,5% efter vægt i methanol). Udbyttet af (-)-enantiomeren baseret på racemisk materiale var 27,3%.

15

Anal. beregnet for CjgH22F2N40*0,25HgO

(molv. = 352,9): C, 61,26; H, 6,43; N,15,88; H20, 1,28

Fundet: C, 61,29; H, 6,46; N,15,85; H20, 1,33 20 Eksempel 22

Isolering af (+)-o:-(4-f1uorpheny1)-4-(5-fluor-2-pyrimidinv1)-l-pipe-razinbutanol,hydrat

Der blev benyttet samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 21 ovenfor. Fra racemisk BMY 14802, fri base (9,47 g, 0,027 mol) og R-(+)-25 ar-methylbenzyl isocyanat (4,0 g, 0,027 mol) i 400 ml benzen opnåedes efter kromatografi og omkrystallisation 5,3 g carbamat, smp. 117-119T.

Proton NMR bekræftede, at dette materiale var en enkelt diastereomer.

Idet der fortsattes efter samme fremgangsmåde som i eksempel 21 ovenfor, behandledes carbamatet (5,29 g, 0,0107 mol) med trichlorsilan 30 (1,59 g, 0,0117 mol) i nærværelse af triethylamin (1,29 g, 0,0127 mol) i benzen (90 ml). Efter kromatografi og omkrystallisation opnåedes der 2,2 g af (+)-enanti onieren af BMY 14802, smp. 123-125°C, [a]jp = +15,4° (koncentration på 0,5% efter vægt i methanol). Udbyttet baseret på racemisk materiale var 44,5%.

35

Anal. beregnet for C18H22F2N^0»0,25H20 (molv. = 352,9): C, 61,26; H, 6,43; N,15,88; HgO, 1,28

Fundet: C, 61,27; H, 6,50; N,16,14; by), 1,31 32

DK 166149 B

Til dokumentation for betydningen af en halogensubstituent på pyri-midinylgruppen foretoges nogle sammenligningsforsøg. De forbindelser, der sammenlignedes, var som følger: 10

Forbindelse 1 R Y Bemærkninger (opfindelse) p-F 5-F BMY-14802, foretrukket forbin delse ifølge opfindelsen 15

Forbindelse 2 p-F 5-H Forbindelse, der svarer til for

forbindelse 1 bortset fra, at Y = 5-H

(sml., men ikke 20 kendt teknik)

Forbindelse 3 (US 2.979.508) H 4-Me Den specifikke eksemplificerede forbindelse, som strukturelt 25 ligger tættest på BMY-14802

De test, der udførtes, var de tidligere omtalte tests for betinget undvigelsesreaktion (CAR) og inhibering af apomorfin-induceret stereotypi (APO). De opnåede resultater var som følger: 30

DK 166149B

33 (CAR) (APO)

Forbindelse EDgg mg/mg ED^q mg/kg (95% konf. Varighed (95% konf. Varighed niveau) (timer) niveau) (timer) 5 ............-.....-........-..........................................

1 26,4 >7,5 33,0 4,0 (19,9-35,5) (22,7-47,8) 2 25,0 3,0 32,3 2,0 10 (19,4-32,2) (27,0-32,7) 3 15,0 3,0 43,6 2,0 (10,1-22,3) (36,9-51,7) 15

Af ovenstående resultater fremgår det, at forbindelse 1 ifølge opfindelsen udviser en mindst dobbelt så lang virkningsvarighed som sammenligningsforbindelserne både ved CAR- og APO-testen. Denne øgede virkningsvarighed er af stor praktisk betydning, idet en for kort virknings-20 varighed kan kræve for hyppig dosering til, at medikamentet vil være anvendeligt i praksis.

Også den tidligere omtalte test for et lægemiddels evne til at reversere neuroleptisk induceret katalepsi udførtes. De opnåede resultater var som følger: 25

Forbindelse Reversering af katalepsi % Reversering ved ED5q mg/kg (dosis ved spidseffekt) 1 16,9 90 (40 mg/kg) 30 2 * 60 (5 mg/kg) 3 * 50 (5 mg/kg) *ikke-1ineær dosisrespons 35 Forbindelse 1 reverserede katalepsi på dosisafhængig lineær måde, mens de to andre forbindelser gav en omvendt U-formet dosisresponskurve, hvilket indikerer, at væsentlig biologisk aktivitet kun kommer til udtryk inden for et snævert dosisområde. Samtidig optrådte der kun rever- 34

DK 166149 B

sering hos hhv. 50 og 60% af de testede rotter med sammenligningsforbindelserne. Forbindelsen ifølge opfindelsen reverserede katalepsi hos 90% af de testede rotter. Ydermere faldt reverseringsprocenten for referenceforbindelsernes vedkommende til 10% eller mindre ved en dosis på 20 5 mg/kg. Desuden fremkaldte de to referenceforbindelser skælven hos testdyrene ved doser på 5 mg/kg og derover.

Det kan derfor konkluderes, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser et fordelagtigt aktivitetsprofil i forhold til sammenligningsforbindelserne, som gør dem specielt egnede til klinisk brug som anti-10 psykotisk middel.

Claims (12)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT X er α.Γ^ο 15 x
2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT den er 5-fluor- 2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-di oxolan-2-yl]propyl]-1-pi perazinyl]pyri -midin,hydrochlorid.
3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT X er -CHOH-.
4. 5. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT den er a-(4-f1uorphenyl)-4-(5-brom-2-pyrimi di nyl)-1-piperazi nbutanol,hydrochlorid, a-(4-fl uorphenyl)-4-(5-chlor-2-pyrimidinyl)-l-piperazinbutanol,hydro- 25 chlorid eller a-(4-fluorphenyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-pyrimidinyl)-l-piperazinbutanol»hydrochlorid.
5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT Y er fluor.
6. 7. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT Y er fluor.
7. 8. Forbindelse ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT den er 4-[4-[5-fluor-2-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-l-(4-fluorphenylJbutanol, 4-[4-[5-f1uor-2-pyrimidi nyl]-1-pi perazi nyl]-1-(4-fluorphenyl)butanol,hydrochlo- 35 rid, (-)-a-(4-fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l- piperazinbutanol,hydrat, eller (+)-a-(4-fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyri-midinyl)-1-pi perazi nbutanol,hydrat. DK 166149 B
8. 9. Farmaceutisk præparat i doseringsenhedsform egnet til systemisk administrering til en pattedyrsvært, KENDETEGNET ved, AT det omfatter en farmaceutisk bærer og fra ca. 1 til 500 mg af en forbindelse ifølge krav 1. 5
9. 10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, AT forbi ndel sen er 4- [4- [5-f1 uor-2-pyrimidi nyl ] -1 -pi perazi nyl ] -1 - (4-f 1 uorphe-nyl)butanol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af l-fluorphenylbutyl-4-(2-py- rimidinyl)piperazinderivater med formel XXI z » « O ?H hvori X er eller -CR-, hvor R er C^-alkyl, hydrogen eller fluorphenyl, Y er halogen, og Z er lavere alkoxy eller hydrogen, samt 20 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller sol vater deraf, KENDETEGNET ved, AT man (a) omsætter γ-chlor-p-fluorbutyrophenon (IV) ‘ (IV) 30 med ethylenglycol til dannelse af 7-chlor-p-f1uorbutyrophenonethylenketal (III), 35 DK 166149B (b) omsætter forbindelse III dannet under (a) med 2-(l-piperazin-yl)-4-methylthio-5-Y-pyrimidin (XVII) SMe 5 (XVII) dannet ved at spalte carbethoxygruppen fra 2-(l-carbethoxypiperazin-4-yl)-4-methylthio-5-Y-pyrimidin (VI) 10 sch3 ηλ°*Ό"1^~τ (VI) 15 til dannelse af 2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]propyl]-l-piperazinyl]-4-methylthio-5-Y-pyrimidiη (XXII) I I SCH (xxii) (c) behandler XXII dannet under (b) med Raney nikkel, hvis der 25 ønskes en forbindelse med formel XXI, hvori Z er hydrogen, til dannelse af 2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]propyl]-l-piperazinyl]-
11. 5-Y-pyrimidin, Id, I I 30. o /-\ v—\ Id 35 eller behandler XXII fra trin (b) med et lavere alkoxid, hvis en forbindelse med formel XXI, hvori Z er lavere alkoxy, ønskes, til dannelse af 4-lavere alkoxy-2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]propyl]- l-piperazinyl]-5-Y-pyrimidin, I'd, DK 166149B (d) om ønsket hydrolyserer den cykliske ketalgruppe i Id eller I'd fra (c) i et surt medium til dannelse af carbonyl forbi ndel sen med formel la eller I'a ia lavere alkoxy 15 og (e) omsætter Ia eller I'a fra (d) med natriumborhydrid, hvis der ønskes sekundære carbinol produkter med formlerne Ib eller I'b lavere alkoxy 25 '-' I'b eller omsætter Ia eller I'a med et passende Grignard reagens, hvis der ønskes tertiære carbinolprodukter med formlerne Ic og I'c ” .. 1avere alkoxy -« DK 166149 B i hvilke formler R' betyder Cj^alkyl eller fluorphenyl, og Y betyder halogen.
12. 12. Kemisk forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som lægemiddel 5 til behandling af en uønsket psykotisk tilstand hos pattedyr. 10 15 20