JP2571903B2 - 新規アミノアルキルクロモン、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
新規アミノアルキルクロモン、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規アミノアルキルク
ロモン、それらの製造方法及びそれらを含む薬学的組成
物に関する。
ロモン、それらの製造方法及びそれらを含む薬学的組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかのアミノアルキルクロモンが、
アレルギー症侯群の予防における活性について既に知ら
れている（米国特許第３，７６７，６７９号）。
アレルギー症侯群の予防における活性について既に知ら
れている（米国特許第３，７６７，６７９号）。
【作用】本発明者らは、優れた薬理学的性質を有する新
規のアミノアルキルクロモンを発見した。特に、本発明
の化合物は、シグマ（σ）レセプターの強力なリガンド
であることが判明しており、そのため中枢神経系の疾患
において使用することができ、それは従来の化合物とは
完全に区別される。
規のアミノアルキルクロモンを発見した。特に、本発明
の化合物は、シグマ（σ）レセプターの強力なリガンド
であることが判明しており、そのため中枢神経系の疾患
において使用することができ、それは従来の化合物とは
完全に区別される。
【０００３】より詳しくいうと、本発明は、下記式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化１２】 で示される化合物、その光学異性体または薬学的に許容
しうる酸もしくは塩基との付加塩に関し、上記式中、Ｚ
は、低級アシル基により置換されているかまたは非置換
のメチレン基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のそれ
ぞれは、互いに独立して、下記： −水素、 −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −低級アルコキシ、 −低級アルキル、 −フェニル、 −ベンジル及び −トリフルオロメチル から選択される基を示し、
しうる酸もしくは塩基との付加塩に関し、上記式中、Ｚ
は、低級アシル基により置換されているかまたは非置換
のメチレン基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のそれ
ぞれは、互いに独立して、下記： −水素、 −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −低級アルコキシ、 −低級アルキル、 −フェニル、 −ベンジル及び −トリフルオロメチル から選択される基を示し、
【０００４】Ｒ5 及びＲ6 は、それらが結合する窒素原
子と一緒になって、下記： −非置換または置換ピロール、 −非置換または置換イミダゾール、 −非置換または置換イミダゾリジン、 −非置換または置換ピペラジン、 −非置換または置換ホモピペラジン、 −置換ピペリジン、 −チオモルホリン、 −８〜１２の環員を有する非置換または置換アザスピラ
ン及び −非置換または置換アザシクロアルキルから選択される
複素環を形成するか、または、Ｒ5 は、基−（ＣＨ2)n
−Ａを示し、上記式中、ｎは１〜４の整数を示し、Ａ
は、下記：
子と一緒になって、下記： −非置換または置換ピロール、 −非置換または置換イミダゾール、 −非置換または置換イミダゾリジン、 −非置換または置換ピペラジン、 −非置換または置換ホモピペラジン、 −置換ピペリジン、 −チオモルホリン、 −８〜１２の環員を有する非置換または置換アザスピラ
ン及び −非置換または置換アザシクロアルキルから選択される
複素環を形成するか、または、Ｒ5 は、基−（ＣＨ2)n
−Ａを示し、上記式中、ｎは１〜４の整数を示し、Ａ
は、下記：
【０００５】
【化１３】 から選択される基であり、
【０００６】上記式中、ｆは１〜３の整数を示し、Ｐ
は、基： −低級アルキル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のフェニル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のナフチル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のフェニル−低級アルキル、または −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のナフチル−低級アルキルを示し、
は、基： −低級アルキル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のフェニル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のナフチル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のフェニル−低級アルキル、または −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のナフチル−低級アルキルを示し、
【０００７】Ｒ6 は、水素、低級アルキル、低級アルケ
ニル及び−（ＣＨ2)n'−Ａ′から選択される基を示し、
上記式中、ｎ′及びＡ′は、それぞれ上記に定義したｎ
及びＡと同じ意味を有し、特に断らない限り： −語句「非置換または置換アザシクロアルキル」は、窒
素原子並びに酸素、窒素及びイオウから選択される１ま
たは２の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１５
の環員を有する１または２環の炭化水素骨格を示し、こ
のアザシクロアルキルは： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −アミノ、 −オキソ、 −メルカプト、 −１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル及び −１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシから選択される１またはそれ以上の基により
置換されているかまたは非置換であり、
ニル及び−（ＣＨ2)n'−Ａ′から選択される基を示し、
上記式中、ｎ′及びＡ′は、それぞれ上記に定義したｎ
及びＡと同じ意味を有し、特に断らない限り： −語句「非置換または置換アザシクロアルキル」は、窒
素原子並びに酸素、窒素及びイオウから選択される１ま
たは２の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１５
の環員を有する１または２環の炭化水素骨格を示し、こ
のアザシクロアルキルは： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −アミノ、 −オキソ、 −メルカプト、 −１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル及び −１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシから選択される１またはそれ以上の基により
置換されているかまたは非置換であり、
【０００８】−語句「低級アルキル」、「低級アルコキ
シ」及び「低級アシル」は、１〜６の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状の基を示し、 −語句「低級アルケニル」は、２〜８の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換の基を示し、 −置換ピペリジンの「置換基」は： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト、 −トリフルオロメチル、 −低級アルキル、 −低級アルコキシ及び −低級アルコキシカルボニルから選択される１またはそ
れ以上の基により、フェニル及びナフチル環が任意に置
換されたフェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキル
またはナフチル−低級アルキル基により置換されている
ことを示し、
シ」及び「低級アシル」は、１〜６の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状の基を示し、 −語句「低級アルケニル」は、２〜８の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換の基を示し、 −置換ピペリジンの「置換基」は： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト、 −トリフルオロメチル、 −低級アルキル、 −低級アルコキシ及び −低級アルコキシカルボニルから選択される１またはそ
れ以上の基により、フェニル及びナフチル環が任意に置
換されたフェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキル
またはナフチル−低級アルキル基により置換されている
ことを示し、
【０００９】−置換ピロール、イミダゾール、イミダゾ
リジン、ピペラジン、ホモピペラジン及びアザスピラン
の「置換基」は、それらの基が： −オキソ、 −Ｒ9 及び −（ＣＨ2)r −ＣＯ−Ｒ9〔上記式中、ｒは０または１
〜４の整数であり、Ｒ9 は、 −ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基によ
り、少なくとも１つのフェニル環が置換されているかま
たは非置換のジフェニル−低級アルキル基、 −ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシから選択
される１またはそれ以上の基により、少なくとも１つの
シクロプロピル環が置換されているかまたは非置換の
（ジシクロプロピル）−低級アルキル基、 −非置換または置換された−（ＣＨ2)p −フェニル基
（ｐは１〜５の整数である）、 −非置換または置換された−（ＣＨ2)q −ナフチル基
（ｑは０または１〜５の整数である）、 −ハロゲン及びヒドロキシから選択される１またはそれ
以上の基により置換されているかまたは非置換の基−Ｒ
10（Ｒ10は低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ア
ルケニル基を示す）または −基−（ＣＨ2)t −Ｒ11（式中、ｔは０または１〜５の
整数であり、
リジン、ピペラジン、ホモピペラジン及びアザスピラン
の「置換基」は、それらの基が： −オキソ、 −Ｒ9 及び −（ＣＨ2)r −ＣＯ−Ｒ9〔上記式中、ｒは０または１
〜４の整数であり、Ｒ9 は、 −ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基によ
り、少なくとも１つのフェニル環が置換されているかま
たは非置換のジフェニル−低級アルキル基、 −ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシから選択
される１またはそれ以上の基により、少なくとも１つの
シクロプロピル環が置換されているかまたは非置換の
（ジシクロプロピル）−低級アルキル基、 −非置換または置換された−（ＣＨ2)p −フェニル基
（ｐは１〜５の整数である）、 −非置換または置換された−（ＣＨ2)q −ナフチル基
（ｑは０または１〜５の整数である）、 −ハロゲン及びヒドロキシから選択される１またはそれ
以上の基により置換されているかまたは非置換の基−Ｒ
10（Ｒ10は低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ア
ルケニル基を示す）または −基−（ＣＨ2)t −Ｒ11（式中、ｔは０または１〜５の
整数であり、
【００１０】Ｒ11は：ピラジニル、ピリミジニル、チエ
ニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、任意にベンゼン環に
縮合した３〜８の環員を有するシクロアルキル、その炭
素骨格中に酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ
原子を含み、任意にベンゼン環に縮合した５〜１０の環
員を有するヘテロシクロアルキル、（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−低級アルキル、及び（１，４
−ベンゾジオキサン−６−イル）−低級アルキルから選
択される基を示す）を示す〕から選択される１またはそ
れ以上の基により置換されていることを示し、〔ただ
し、Ｒ5 及びＲ6 が、それらが結合する窒素原子と一緒
になって、基−Ｒ10で置換されたピペラジンを形成する
場合、ピペラジン環の置換基Ｒ10は、低級アルコキシま
たは低級アルケニル基（これらはいずれも、ハロゲン及
びヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基によ
り置換されているかまたは非置換である）を示す〕、 −「置換−（ＣＨ2)p −フェニル」の「置換基」は、フ
ェニル環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト及び −非置換のＲ12、またはハロゲン及びヒドロキシから選
択される１またはそれ以上の基により置換されているＲ
12（Ｒ12は低級アルキルまたは低級アルコキシ基を示
す）から選択される１、２、３または４の基により置換
されていることを示し、
ニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、任意にベンゼン環に
縮合した３〜８の環員を有するシクロアルキル、その炭
素骨格中に酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ
原子を含み、任意にベンゼン環に縮合した５〜１０の環
員を有するヘテロシクロアルキル、（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−低級アルキル、及び（１，４
−ベンゾジオキサン−６−イル）−低級アルキルから選
択される基を示す）を示す〕から選択される１またはそ
れ以上の基により置換されていることを示し、〔ただ
し、Ｒ5 及びＲ6 が、それらが結合する窒素原子と一緒
になって、基−Ｒ10で置換されたピペラジンを形成する
場合、ピペラジン環の置換基Ｒ10は、低級アルコキシま
たは低級アルケニル基（これらはいずれも、ハロゲン及
びヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基によ
り置換されているかまたは非置換である）を示す〕、 −「置換−（ＣＨ2)p −フェニル」の「置換基」は、フ
ェニル環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト及び −非置換のＲ12、またはハロゲン及びヒドロキシから選
択される１またはそれ以上の基により置換されているＲ
12（Ｒ12は低級アルキルまたは低級アルコキシ基を示
す）から選択される１、２、３または４の基により置換
されていることを示し、
【００１１】−「置換−（ＣＨ2)q −ナフチル」の「置
換基」は、ナフチル環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト及び −非置換のＲ12、またはハロゲン及びヒドロキシから選
択される１またはそれ以上の基により置換されているＲ
12（Ｒ12は上記に定義した通りである）から選択される
１またはそれ以上の基により置換されていることを示
す。式（Ｉ）の化合物の付加塩の生成に使用される酸と
しては、これらに限定されないが、無機系から塩酸、臭
化水素酸、硫酸及びリン酸並びに有機系から酢酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン
酸、シュウ酸、安息香酸及びメタンスルホン酸が例とし
て挙げられる。
換基」は、ナフチル環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト及び −非置換のＲ12、またはハロゲン及びヒドロキシから選
択される１またはそれ以上の基により置換されているＲ
12（Ｒ12は上記に定義した通りである）から選択される
１またはそれ以上の基により置換されていることを示
す。式（Ｉ）の化合物の付加塩の生成に使用される酸と
しては、これらに限定されないが、無機系から塩酸、臭
化水素酸、硫酸及びリン酸並びに有機系から酢酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン
酸、シュウ酸、安息香酸及びメタンスルホン酸が例とし
て挙げられる。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の付加塩の生成に使用さ
れる塩基としては、これらに限定されないが、無機系か
ら水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム及び水酸化アルミニウム並びに有機系からトリエチル
アミン、ベンジルアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン及びアルギニンが例と
して挙げられる。
れる塩基としては、これらに限定されないが、無機系か
ら水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム及び水酸化アルミニウム並びに有機系からトリエチル
アミン、ベンジルアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン及びアルギニンが例と
して挙げられる。
【００１３】本発明はまた、式（Ｉ）の製造方法に関
し、それは、式（II）：
し、それは、式（II）：
【化１４】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は式（Ｉ）に定義した通りであ
る）のアミンと、式（III)：
る）のアミンと、式（III)：
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＺは、式（Ｉ）に
定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）の
ハロアルキルクロモン化合物とを反応させて、式（Ｉ）
の化合物を得て、所望により、式（Ｉ）の化合物を、 −結晶化、シリカゲル上のクロマトグラフィー、抽出、
濾過及び活性炭及び／または樹脂上での通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法によって精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
可能な光学異性体に分離し、 −及び／または薬学的に許容しうる酸または塩基を使用
して、塩に転化することを特徴とする。
定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）の
ハロアルキルクロモン化合物とを反応させて、式（Ｉ）
の化合物を得て、所望により、式（Ｉ）の化合物を、 −結晶化、シリカゲル上のクロマトグラフィー、抽出、
濾過及び活性炭及び／または樹脂上での通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法によって精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
可能な光学異性体に分離し、 −及び／または薬学的に許容しうる酸または塩基を使用
して、塩に転化することを特徴とする。
【００１４】本発明は、また式（Ｉ／Ａ）：
【化１６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＺ
は、式（Ｉ）に定義した通りであり、クロモンが、基
は、式（Ｉ）に定義した通りであり、クロモンが、基
【化１７】 によって２位に置換している式（Ｉ）の化合物の特別の
場合である）の化合物の製造方法にも関し、それは、
場合である）の化合物の製造方法にも関し、それは、
【００１５】式（II）：
【化１８】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は式（Ｉ）に定義した通りであ
る）のアミンと、式（IV）： Ｈａｌ′−Ｚ−ＣＯＯ−ＣＨ2 ＣＨ3 （IV） （式中、Ｚは上記に定義した通りであり、Ｈａｌ′はハ
ロゲン原子を示す）の化合物とを反応させて、式
（Ｖ）：
る）のアミンと、式（IV）： Ｈａｌ′−Ｚ−ＣＯＯ−ＣＨ2 ＣＨ3 （IV） （式中、Ｚは上記に定義した通りであり、Ｈａｌ′はハ
ロゲン原子を示す）の化合物とを反応させて、式
（Ｖ）：
【化１９】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＺは上記に定義した通りであ
る）の化合物を得て、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
る）の化合物を得て、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【化２０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は式（Ｉ）に定義し
た通りである）のオルソ−ヒドロキシアセトフェノン化
合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ／Ａ）の化合
物を得て、
た通りである）のオルソ−ヒドロキシアセトフェノン化
合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ／Ａ）の化合
物を得て、
【００１６】所望により、式（Ｉ／Ａ）の化合物を、 −結晶化、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、抽
出、濾過及び炭素及び／または樹脂上の通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法により精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
それらの可能な光学異性体に分離し、 −及び／または薬学的に許容しうる酸または塩基を使用
して、塩に転化することを特徴とする。
出、濾過及び炭素及び／または樹脂上の通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法により精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
それらの可能な光学異性体に分離し、 −及び／または薬学的に許容しうる酸または塩基を使用
して、塩に転化することを特徴とする。
【００１７】上記の方法において使用される出発物質
は： −商業的に入手できるものか、 −または、文献記載の方法により当業者が容易に入手で
きるものである。本発明者らは、本発明の化合物が非常
に有用な薬理学的性質を有することを発見した。
は： −商業的に入手できるものか、 −または、文献記載の方法により当業者が容易に入手で
きるものである。本発明者らは、本発明の化合物が非常
に有用な薬理学的性質を有することを発見した。
【００１８】σ（シグマ）レセプター結合試験により、
本発明の化合物が、それらのレセプターの非常に強力な
リガンドとして作用することが判明した（「本発明の化
合物のσ（シグマ）レセプターに対する親和性の測
定」：本出願の実施例Ｂ）。さらに、本発明者らは、式
（Ｉ）の化合物が、特にドーパミン作用性Ｄ２レセプタ
ーと比較して、σ（シグマ）レセプターに関する非常に
良好な選択性を示すことを発見した（「本発明の化合物
のβ１、β２、Ｄ１、Ｄ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｃ、
５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ２及び５ＨＴ３に対する親和性の測
定」：本出願の実施例Ｃ）。この選択性は、著しい純粋
な神経弛緩、抗精神病、精神病発現病的特性を与え
（「マウスにおけるｄ−アンフェタミン硫酸塩により誘
発される活動亢進の拮抗作用の研究」：本出願の実施例
Ｄ及び「フェンシクリジンによるラットにおいて誘発さ
れた行動常同性の拮抗作用の研究」：本出願の実施例
Ｅ）、これらの特性は、一般に神経弛緩薬に関連する錐
体外路の成分を原因とする副作用を持たない（「ラット
におけるアポモルフィンの効果の逆転の研究」：本出願
の実施例Ｆ）。
本発明の化合物が、それらのレセプターの非常に強力な
リガンドとして作用することが判明した（「本発明の化
合物のσ（シグマ）レセプターに対する親和性の測
定」：本出願の実施例Ｂ）。さらに、本発明者らは、式
（Ｉ）の化合物が、特にドーパミン作用性Ｄ２レセプタ
ーと比較して、σ（シグマ）レセプターに関する非常に
良好な選択性を示すことを発見した（「本発明の化合物
のβ１、β２、Ｄ１、Ｄ２、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｃ、
５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ２及び５ＨＴ３に対する親和性の測
定」：本出願の実施例Ｃ）。この選択性は、著しい純粋
な神経弛緩、抗精神病、精神病発現病的特性を与え
（「マウスにおけるｄ−アンフェタミン硫酸塩により誘
発される活動亢進の拮抗作用の研究」：本出願の実施例
Ｄ及び「フェンシクリジンによるラットにおいて誘発さ
れた行動常同性の拮抗作用の研究」：本出願の実施例
Ｅ）、これらの特性は、一般に神経弛緩薬に関連する錐
体外路の成分を原因とする副作用を持たない（「ラット
におけるアポモルフィンの効果の逆転の研究」：本出願
の実施例Ｆ）。
【００１９】従って、本発明の化合物は、従来のタイプ
の神経弛緩薬に関連する無動症、震え及び四肢の硬直を
含むパーキンソン症侯群型の通常の副作用に対処する必
要のないストレス、不安、抑鬱、精神病及び精神分裂病
の治療及び予防において使用されることができる。本発
明は、１またはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤
または担体と組合せた、一般式（Ｉ）の化合物または１
の薬理学的に許容され得るその塩からなる薬学的組成物
にも関する。本発明による薬学的組成物は、これらに限
定されないが、経口、点鼻または非経口投与、特に、錠
剤、ドラジェ、ゼラチンカプセル、パケット、サシェ、
顆粒、丸薬、粒状物、座剤、クリーム、軟膏、エーロゾ
ル、カプセル、皮膚用ジェル及び注射または飲用溶液に
適している。
の神経弛緩薬に関連する無動症、震え及び四肢の硬直を
含むパーキンソン症侯群型の通常の副作用に対処する必
要のないストレス、不安、抑鬱、精神病及び精神分裂病
の治療及び予防において使用されることができる。本発
明は、１またはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤
または担体と組合せた、一般式（Ｉ）の化合物または１
の薬理学的に許容され得るその塩からなる薬学的組成物
にも関する。本発明による薬学的組成物は、これらに限
定されないが、経口、点鼻または非経口投与、特に、錠
剤、ドラジェ、ゼラチンカプセル、パケット、サシェ、
顆粒、丸薬、粒状物、座剤、クリーム、軟膏、エーロゾ
ル、カプセル、皮膚用ジェル及び注射または飲用溶液に
適している。
【００２０】投与量は、患者の年齢、体重及び性別、選
択された投与方法及び疾患の性質及び重症度によって、
個人によって異なる。使用される投与量は、治療当り
０．１から１００ｍｇであり、２４時間当り１〜３回の
投与に分割することができる。
択された投与方法及び疾患の性質及び重症度によって、
個人によって異なる。使用される投与量は、治療当り
０．１から１００ｍｇであり、２４時間当り１〜３回の
投与に分割することができる。
【００２１】
【実施例】実施例１： ２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 第一合成方法 ２−クロロメチル−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピ
ラン０．０２モルをテトラヒドロフラン２００ｃｍ３中
に溶解する。１−ベンジルピペラジン０．０４モルを添
加する。この反応の進行を薄相クロマトグラフィーによ
り観察する。全てのクロロ化合物が反応した時に、溶媒
を減圧下で蒸発させる。残存物をエーテル中にとる。溶
液を濾過し、蒸発させ、溶離液として１、２−ジクロロ
ーエタンを使用するシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィー処理する。２−［（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピ
ランを得る。 融点（塩基）：油 融点（二塩酸塩）：２３８℃ 収率（二塩酸塩）：７９％ スペクトル特性（塩基）： 赤外： ｖＣ−Ｈ，ＣＨ２： ２８１５，
２８７９，２９１３，２９３７，３０２６，３０６１，
３０８３ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｏ： １６５４ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｃ： １４６３，１５７０，１６０７
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ２．６３ ｍ ８ＨＣＨ２−Ｎ ３．４８ ｓ ２ＨＡｒ−ＣＨ２−Ｎ ３．５２ ｓ ２ＨＡｒ−ＣＨ２−Ｎ ６．４３ ｓ １ＨＨ３ ７．２７−７．７７ ｍ ８Ｈ芳香族 ８．２ ｄｄ１ＨＨ５
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 第一合成方法 ２−クロロメチル−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピ
ラン０．０２モルをテトラヒドロフラン２００ｃｍ３中
に溶解する。１−ベンジルピペラジン０．０４モルを添
加する。この反応の進行を薄相クロマトグラフィーによ
り観察する。全てのクロロ化合物が反応した時に、溶媒
を減圧下で蒸発させる。残存物をエーテル中にとる。溶
液を濾過し、蒸発させ、溶離液として１、２−ジクロロ
ーエタンを使用するシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィー処理する。２−［（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピ
ランを得る。 融点（塩基）：油 融点（二塩酸塩）：２３８℃ 収率（二塩酸塩）：７９％ スペクトル特性（塩基）： 赤外： ｖＣ−Ｈ，ＣＨ２： ２８１５，
２８７９，２９１３，２９３７，３０２６，３０６１，
３０８３ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｏ： １６５４ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｃ： １４６３，１５７０，１６０７
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ２．６３ ｍ ８ＨＣＨ２−Ｎ ３．４８ ｓ ２ＨＡｒ−ＣＨ２−Ｎ ３．５２ ｓ ２ＨＡｒ−ＣＨ２−Ｎ ６．４３ ｓ １ＨＨ３ ７．２７−７．７７ ｍ ８Ｈ芳香族 ８．２ ｄｄ１ＨＨ５
【００２２】実施例２ ２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 第二合成方法 工程Ａ：エチル２−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）アセテート１−ベンジルピペラジン２１ｇ（０．１
２モル）、エチルプロモアセテート１３．４ｃｍ３また
は２０ｇ（０．１２モル）及びエタノール２００ｃｍ３
を、５００ｃｍ３のエルレンマイアーフラスコ中に入れ
る。この混合物を還流下で３０分間加熱する。次いで、
炭酸カリウム１７ｇ（０．１２モル）を添加して、還流
をさらに１時間続ける。冷却後、この混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させる。残存物を水２００ｃｍ３及
びクロロホルム２００ｃｍ３の混合物中にとる。抽出後
に、有機相を乾燥し、濾過し蒸発させる。エチル２−
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセテート２９
ｇを、このようにして、茶色の粗油状物の形態で得る。
この油状物を減圧下の蒸留により精製する。無色の粘性
の油状物２２．５ｇをこのようにして得る。 融点（塩基）：油状物 収率（塩基）：７２％ スペクトル特性（塩基）： 赤外： ｖＣＨ，ＣＨ２：２８１１，２９
３４，２９７９，３０２５ｃｍ−１ ｖＣＯＯ ：１７４７ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｃ ：１４５１，１６７６ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） １．２ ｔ ３ＨＣＨ３ ２．５６ ｍ ８ＨＣＨ３ ３．１３ ｓ ２ＨＣＨ２−ＣＯ ３．４６ ｓ ２ＨＣＨ２芳香族 ４．１３ ｑ ２Ｈ ＣＨ２Ｏ ７．２ ｍ ５Ｈ芳香族
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 第二合成方法 工程Ａ：エチル２−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）アセテート１−ベンジルピペラジン２１ｇ（０．１
２モル）、エチルプロモアセテート１３．４ｃｍ３また
は２０ｇ（０．１２モル）及びエタノール２００ｃｍ３
を、５００ｃｍ３のエルレンマイアーフラスコ中に入れ
る。この混合物を還流下で３０分間加熱する。次いで、
炭酸カリウム１７ｇ（０．１２モル）を添加して、還流
をさらに１時間続ける。冷却後、この混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させる。残存物を水２００ｃｍ３及
びクロロホルム２００ｃｍ３の混合物中にとる。抽出後
に、有機相を乾燥し、濾過し蒸発させる。エチル２−
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセテート２９
ｇを、このようにして、茶色の粗油状物の形態で得る。
この油状物を減圧下の蒸留により精製する。無色の粘性
の油状物２２．５ｇをこのようにして得る。 融点（塩基）：油状物 収率（塩基）：７２％ スペクトル特性（塩基）： 赤外： ｖＣＨ，ＣＨ２：２８１１，２９
３４，２９７９，３０２５ｃｍ−１ ｖＣＯＯ ：１７４７ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｃ ：１４５１，１６７６ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） １．２ ｔ ３ＨＣＨ３ ２．５６ ｍ ８ＨＣＨ３ ３．１３ ｓ ２ＨＣＨ２−ＣＯ ３．４６ ｓ ２ＨＣＨ２芳香族 ４．１３ ｑ ２Ｈ ＣＨ２Ｏ ７．２ ｍ ５Ｈ芳香族
【００２３】工程Ｂ：２−［（４−ベンジルピペラジン
−１−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 無水ピリジン１００ｃｍ３、工程Ａにおいて得られた化
合物１３ｇ（０．０５モル）及び２−ヒドロキシアセト
フェノン７．５ｇ（０．０５５モル）を５００ｃｍ３の
エルレンマイアーフラスコ中に入れる。次いで、鉱油
（６０％）中に分散した水素化ナトリウム１０ｇ（０．
４１モル）を非常にゆっくりと少量ずつ撹拌しながら添
加する。気体の蒸発が終わったら、この混合物を還流温
度に加熱し、４５分間撹拌する。冷却後、濾過を行う。
得られた沈殿物をエーテルにより洗浄し、濃塩酸５０ｃ
ｍ３に少量ずつ加え、氷により外部から冷却する。反応
は激しい。添加が終了した時に、還流下の加熱を５分間
行う。冷却後に、水２００ｃｍ３を添加し、クロロホル
ム２×１００ｃｍ３を使用して抽出を行う。水性相を炭
酸カリウムによりｐＨ９までアルカリ性にし、クロロホ
ルム２×１００ｃｍ３を使用して再び抽出する。この最
後の有機相を乾燥し、濾過し蒸発させる。得られた油状
物を、溶離液としてメチルクロロホルムを使用するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。このよ
うにして２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）
メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン６ｇ
を回収する。 融点（塩基）：油状物 融点（二塩酸塩）：２３８℃ スペクトル特性（塩基）： 赤外： ｖＣＨ，ＣＨ２： ２８１５，２
８７９，２９１３，２９３７，３０２６，３０６１，３
０８３ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｏ ： １６５４ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｃ ： １４６３，１５７０，１６０７ ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ２．６３ ｍ ８ＨＣＨ２−Ｎ ３．４８ ｓ ２Ｈ芳香族−ＣＨ２−Ｎ ３．５２ ｓ ２Ｈ芳香族−ＣＨ２−Ｎ ６．４３ ｓ １ＨＨ３ ７．２７−７．７７ ｍ ８Ｈ芳香族 ８．２ ｄｄ１ＨＨ５
−１−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 無水ピリジン１００ｃｍ３、工程Ａにおいて得られた化
合物１３ｇ（０．０５モル）及び２−ヒドロキシアセト
フェノン７．５ｇ（０．０５５モル）を５００ｃｍ３の
エルレンマイアーフラスコ中に入れる。次いで、鉱油
（６０％）中に分散した水素化ナトリウム１０ｇ（０．
４１モル）を非常にゆっくりと少量ずつ撹拌しながら添
加する。気体の蒸発が終わったら、この混合物を還流温
度に加熱し、４５分間撹拌する。冷却後、濾過を行う。
得られた沈殿物をエーテルにより洗浄し、濃塩酸５０ｃ
ｍ３に少量ずつ加え、氷により外部から冷却する。反応
は激しい。添加が終了した時に、還流下の加熱を５分間
行う。冷却後に、水２００ｃｍ３を添加し、クロロホル
ム２×１００ｃｍ３を使用して抽出を行う。水性相を炭
酸カリウムによりｐＨ９までアルカリ性にし、クロロホ
ルム２×１００ｃｍ３を使用して再び抽出する。この最
後の有機相を乾燥し、濾過し蒸発させる。得られた油状
物を、溶離液としてメチルクロロホルムを使用するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。このよ
うにして２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）
メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン６ｇ
を回収する。 融点（塩基）：油状物 融点（二塩酸塩）：２３８℃ スペクトル特性（塩基）： 赤外： ｖＣＨ，ＣＨ２： ２８１５，２
８７９，２９１３，２９３７，３０２６，３０６１，３
０８３ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｏ ： １６５４ ｃｍ−１ ｖＣ＝Ｃ ： １４６３，１５７０，１６０７ ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ２．６３ ｍ ８ＨＣＨ２−Ｎ ３．４８ ｓ ２Ｈ芳香族−ＣＨ２−Ｎ ３．５２ ｓ ２Ｈ芳香族−ＣＨ２−Ｎ ６．４３ ｓ １ＨＨ３ ７．２７−７．７７ ｍ ８Ｈ芳香族 ８．２ ｄｄ１ＨＨ５
【００２４】実施例３： ２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］
−５−クロロ−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ｂ中の２−ヒドロキシアセトフェノンを２−ヒドロ
キシ−６−クロロアセトフェノンに取り替えること以外
は、実施例２と同様にして、標記化合物を得る。
−５−クロロ−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ｂ中の２−ヒドロキシアセトフェノンを２−ヒドロ
キシ−６−クロロアセトフェノンに取り替えること以外
は、実施例２と同様にして、標記化合物を得る。
【００２５】実施例４： ２−［１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１
−アセチルメチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 工程Ａ中のエチルブロモアセテートを、エチル２−クロ
ロ−２−アセトアセテートと取り替えること以外は、実
施例２と同様にして、標記化合物を得る。 実施例５〜７： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンを、１−｛１−［ジ
（シクロプロピル）］メチル｝ピペラジンと取り替える
こと以外は、実施例２、３及び４と同様にして、それぞ
れ下記の化合物を得る： 実施例５： ２−｛［４−［１−（ジシクロプロピル）メチル］ピペ
ラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１
−ベンゾピラン 実施例６： ２−｛［４−［１−（ジシクロプロピル）メチル］ピペ
ラジン−１−イル］メチル｝−５−クロロ−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
−アセチルメチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 工程Ａ中のエチルブロモアセテートを、エチル２−クロ
ロ−２−アセトアセテートと取り替えること以外は、実
施例２と同様にして、標記化合物を得る。 実施例５〜７： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンを、１−｛１−［ジ
（シクロプロピル）］メチル｝ピペラジンと取り替える
こと以外は、実施例２、３及び４と同様にして、それぞ
れ下記の化合物を得る： 実施例５： ２−｛［４−［１−（ジシクロプロピル）メチル］ピペ
ラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１
−ベンゾピラン 実施例６： ２−｛［４−［１−（ジシクロプロピル）メチル］ピペ
ラジン−１−イル］メチル｝−５−クロロ−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
【００２６】実施例７： ２−｛１−［４−［１−（ジシクロプロピル）メチル］
ピペラジン−１−イル］−１−アセチルメチル｝−４−
オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例８： ２−｛［４−（３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オ
キソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
（３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジル）
ピペラジンを用いること以外は、実施例２と同様にする
ことにより標記化合物を得る。 実施例９： ２−｛［４−（２、５−ジメトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
（２、５−ジメトキシ−ベンジル）ピペラジンを使用す
ること以外は、実施例２と同様にすることにより標記化
合物を得る。
ピペラジン−１−イル］−１−アセチルメチル｝−４−
オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例８： ２−｛［４−（３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オ
キソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
（３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンジル）
ピペラジンを用いること以外は、実施例２と同様にする
ことにより標記化合物を得る。 実施例９： ２−｛［４−（２、５−ジメトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
（２、５−ジメトキシ−ベンジル）ピペラジンを使用す
ること以外は、実施例２と同様にすることにより標記化
合物を得る。
【００２７】実施例１０： ２−｛４−（３、４−ジメチルベンジル）ピペラジン−
１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
（３、４−ジメチルベンジル）ピペラジンを使用するこ
と以外は、実施例２と同様にすることにより標記化合物
を得る。 実施例１１〜１８ 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、適当に置
換された１−ベンジルピペラジン化合物を用いること以
外は実施例２と同様にして、下記の化合物を得る：
１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
（３、４−ジメチルベンジル）ピペラジンを使用するこ
と以外は、実施例２と同様にすることにより標記化合物
を得る。 実施例１１〜１８ 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、適当に置
換された１−ベンジルピペラジン化合物を用いること以
外は実施例２と同様にして、下記の化合物を得る：
【００２８】実施例１１： ２−｛［４−（２、４−ジメトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 実施例１２： ２−｛［４−（２、４−ジトリフルオロメチルベンジ
ル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４
Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例１３： ２−｛［４−（２、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 融点（塩基）：９３℃ 融点（二塩酸塩）：１９８℃ 収率（塩基）：５０％ 収率（二塩酸塩）：８４％
ン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 実施例１２： ２−｛［４−（２、４−ジトリフルオロメチルベンジ
ル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４
Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例１３： ２−｛［４−（２、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 融点（塩基）：９３℃ 融点（二塩酸塩）：１９８℃ 収率（塩基）：５０％ 収率（二塩酸塩）：８４％
【００２９】実施例１４： ２−｛［４−（３、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 融点（塩基）：１３６℃ 融点（二塩酸塩）：２２２℃ 収率（塩基）：３７℃ 収率（二塩酸塩）：８８％ 実施例１５： ２−｛［４−（３、５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロ
キシベンジル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−
オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 融点（塩基）：１３６℃ 融点（二塩酸塩）：２２２℃ 収率（塩基）：３７℃ 収率（二塩酸塩）：８８％ 実施例１５： ２−｛［４−（３、５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロ
キシベンジル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−
オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
【００３０】実施例１６： ２−｛［４−（２、３、４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン 融点（塩基）：油状物 融点（二塩酸塩）：１８１℃ 収率（塩基）：５４％ 実施例１７： ２−｛［４−（２、４、６−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン 融点（塩基）：油状物 融点（二塩酸塩）：１８１℃ 収率（塩基）：５４％ 実施例１７： ２−｛［４−（２、４、６−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン
【００３１】実施例１８： ２−｛［４−（３、４、５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン 実施例１９： ２−｛４−（２、４−ジクロロフェネチル）ピペラジン
−１−イル）］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−［２、
４−ジクロロ（フェネチル）］ピペラジンを使用するこ
と以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る。 実施例２０： ２−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りピロリジンを
使用すること以外は実施例２と同様にして、標記化合物
を得る。
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン 実施例１９： ２−｛４−（２、４−ジクロロフェネチル）ピペラジン
−１−イル）］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−［２、
４−ジクロロ（フェネチル）］ピペラジンを使用するこ
と以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る。 実施例２０： ２−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りピロリジンを
使用すること以外は実施例２と同様にして、標記化合物
を得る。
【００３２】実施例２１： ２−［（ペルヒドロアゼピン−１−イル）メチル］−４
−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りにペルヒドロ
アゼピンを使用すること以外は、実施例２と同様にし
て、標記化合物を得る。 実施例２２： ２−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）メ
チル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−ベンズ
ヒドリルピペラジンを用いること以外は、実施例２と同
様にして、標記化合物を得る。 融点（塩基）：６８℃ 融点（二塩酸塩）：２３４℃ 収率（二塩酸塩）：９１％
−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りにペルヒドロ
アゼピンを使用すること以外は、実施例２と同様にし
て、標記化合物を得る。 実施例２２： ２−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）メ
チル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−ベンズ
ヒドリルピペラジンを用いること以外は、実施例２と同
様にして、標記化合物を得る。 融点（塩基）：６８℃ 融点（二塩酸塩）：２３４℃ 収率（二塩酸塩）：９１％
【００３３】実施例２３： ２−｛［４−［１−（４’クロロフェニル）−１−（フ
ェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４
−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
｛［１−（４’−クロロフェニル）−１−フェニル］メ
チル｝ピペラジンを使用すること以外は、実施例２と同
様にして、標記生成物を同様の方法により得る。 実施例２４〜３５： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに適当に置換
されたピペラジンを使用すること以外は、実施例２と同
様にして、下記の実施例を得る： 実施例２４： ２−｛［４−［（１、３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オ
キソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：１１４〜１１８℃ 融点（二塩酸塩）：１２４℃ 収率（塩基）：５９％
ェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４
−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、１−
｛［１−（４’−クロロフェニル）−１−フェニル］メ
チル｝ピペラジンを使用すること以外は、実施例２と同
様にして、標記生成物を同様の方法により得る。 実施例２４〜３５： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに適当に置換
されたピペラジンを使用すること以外は、実施例２と同
様にして、下記の実施例を得る： 実施例２４： ２−｛［４−［（１、３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オ
キソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：１１４〜１１８℃ 融点（二塩酸塩）：１２４℃ 収率（塩基）：５９％
【００３４】実施例２５： ２−｛［４−［２−（１、３−ベンゾジオキソール−５
−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４
−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例２６： ２−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル］メチル｝−４−オキソ−［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 融点（塩基）：１６９℃ 融点（二塩酸塩）：１９８℃ 実施例２７： ２−｛［４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例２８： ２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−
４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（二塩酸塩）：２２２℃
−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４
−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例２６： ２−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル］メチル｝−４−オキソ−［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 融点（塩基）：１６９℃ 融点（二塩酸塩）：１９８℃ 実施例２７： ２−｛［４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例２８： ２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−
４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（二塩酸塩）：２２２℃
【００３５】実施例２９： ２−｛［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルメ
チル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ
［４Ｈ］−１−エンゾピラン 実施例３０： ２−［（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３１： ２−［（２、５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチ
ル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３２： ２−｛［４−（プロペン−２−イル）ピペラジン−１−
イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラ
ン
チル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ
［４Ｈ］−１−エンゾピラン 実施例３０： ２−［（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３１： ２−［（２、５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチ
ル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３２： ２−｛［４−（プロペン−２−イル）ピペラジン−１−
イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラ
ン
【００３６】実施例３３： ２−｛［４−（ナフト−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３４： ２−｛［４−（２、４−ジクロロフェニルアセチルメチ
ル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４
Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３５： ２−｛［４−（ピロリルメチルカルボニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１
−ベンゾピラン
ル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３４： ２−｛［４−（２、４−ジクロロフェニルアセチルメチ
ル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４
Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３５： ２−｛［４−（ピロリルメチルカルボニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１
−ベンゾピラン
【００３７】実施例３６〜４８： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに、適当なア
ミンを使用すること以外は、実施例２と同じようにし
て、下記の実施例を得る： 実施例３６： ２−（アザシクロオクチルメチル）−４−オキソ［４
Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：油状物 融点（塩酸塩）：１５７℃ 収率（塩基）：５５％ 収率（塩酸塩）：６５％ 実施例３７： ２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：１６３℃ 融点（塩酸塩）：２０１℃ 収率（塩基）：５２％ 実施例３８： ２−（チオモルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３９： ２−［（７−オキソ−８−アザスピロ［５．４］デセ−
８−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 実施例４０： ２−［（２、４−ジオキソ−３−アザスピロ［５．５］
ウンデセ−３−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン
ミンを使用すること以外は、実施例２と同じようにし
て、下記の実施例を得る： 実施例３６： ２−（アザシクロオクチルメチル）−４−オキソ［４
Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：油状物 融点（塩酸塩）：１５７℃ 収率（塩基）：５５％ 収率（塩酸塩）：６５％ 実施例３７： ２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：１６３℃ 融点（塩酸塩）：２０１℃ 収率（塩基）：５２％ 実施例３８： ２−（チオモルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例３９： ２−［（７−オキソ−８−アザスピロ［５．４］デセ−
８−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピラン 実施例４０： ２−［（２、４−ジオキソ−３−アザスピロ［５．５］
ウンデセ−３−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン
【００３８】実施例４１： ２−［（８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例４２： ２−｛［４−（２−ナフト−２−イルエチル）ピペリジ
ン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 実施例４３： ２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例４４： ２−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：油状物 融点（塩酸塩）：２０８℃ 収率（塩基）：１０％ 収率（塩酸塩）：９０％ 実施例４５： ２−｛［Ｎ−プロピル−Ｎ−［（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）メチル］アミノ］メチル｝−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例４６： ２−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（７、９−ジオキソ−
８−アザスピロ［４．５］デセ−８−イル）ブチル］ア
ミノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラ
ン 実施例４７： ２−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１、３−ジオキソア
ザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル）ブチル］
アミノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピ
ラン 実施例４８： ２−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（フタルイミドエチル）アミ
ノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
ル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例４２： ２−｛［４−（２−ナフト−２−イルエチル）ピペリジ
ン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン 実施例４３： ２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例４４： ２−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 融点（塩基）：油状物 融点（塩酸塩）：２０８℃ 収率（塩基）：１０％ 収率（塩酸塩）：９０％ 実施例４５： ２−｛［Ｎ−プロピル−Ｎ−［（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）メチル］アミノ］メチル｝−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例４６： ２−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（７、９−ジオキソ−
８−アザスピロ［４．５］デセ−８−イル）ブチル］ア
ミノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラ
ン 実施例４７： ２−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１、３−ジオキソア
ザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル）ブチル］
アミノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピ
ラン 実施例４８： ２−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（フタルイミドエチル）アミ
ノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
【００３９】実施例４９： ２−［（７、９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］
デセ−８−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−
ベンゾピラン 実施例５０〜５２： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに適当に置換
されアミンを使用し、工程Ｂ中の２−ヒドロキシアセト
フェノンの代りに適当に置換された２−ヒドロキシアセ
トフェノンを使用すること以外は、実施例２と同様にし
て下記の化合物を得る：
デセ−８−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−
ベンゾピラン 実施例５０〜５２： 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに適当に置換
されアミンを使用し、工程Ｂ中の２−ヒドロキシアセト
フェノンの代りに適当に置換された２−ヒドロキシアセ
トフェノンを使用すること以外は、実施例２と同様にし
て下記の化合物を得る：
【００４０】実施例５０： ２−（チオモルホリン−４−イルメチル）−８−メトキ
シ−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例５１： ２−［（７、９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］
デセ−８−イル）メチル］−４−オキソ−７−トリフル
オロメチル［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例５２： ２−［（８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）メチル］−７−クロロ−４−オキソ［４Ｈ］−１−
ベンゾピラン 実施例５３： ２−［（８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−１−アセチルメチル］−７−クロロ−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中のエチルブロモアセテートの代りに、２−クロ
ロ−２−アセトアセテートを使用すること以外は、実施
例５２と同様にして、標記化合物を得る。
シ−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例５１： ２−［（７、９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］
デセ−８−イル）メチル］−４−オキソ−７−トリフル
オロメチル［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例５２： ２−［（８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）メチル］−７−クロロ−４−オキソ［４Ｈ］−１−
ベンゾピラン 実施例５３： ２−［（８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−１−アセチルメチル］−７−クロロ−４−オキソ
［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中のエチルブロモアセテートの代りに、２−クロ
ロ−２−アセトアセテートを使用すること以外は、実施
例５２と同様にして、標記化合物を得る。
【００４１】実施例５４： ３−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン ３−クロロメチル−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾフ
ラン０．０２モルをテトラヒドロフラン２００ｃｍ３中
に溶解する。次いで、１−ベンジルピペラジン０．０４
モルを添加する。反応の進行を薄相クロマトグラフィー
により観察する。全てのクロロ化合物が反応した時に、
溶媒を減圧下で蒸発させる。残存物をエーテル中にと
る。溶液を濾過し、蒸発し、溶離液として１、２−ジク
ロロエタンを使用するシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィー処理する。３−［（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピランを得る。 実施例５５〜６０： １−ベンジルピペラジンの代りに、適当なアミン化合物
を使用すること以外は、実施例５４と同じようにして、
下記の化合物を得る：
−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン ３−クロロメチル−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾフ
ラン０．０２モルをテトラヒドロフラン２００ｃｍ３中
に溶解する。次いで、１−ベンジルピペラジン０．０４
モルを添加する。反応の進行を薄相クロマトグラフィー
により観察する。全てのクロロ化合物が反応した時に、
溶媒を減圧下で蒸発させる。残存物をエーテル中にと
る。溶液を濾過し、蒸発し、溶離液として１、２−ジク
ロロエタンを使用するシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィー処理する。３−［（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾ
ピランを得る。 実施例５５〜６０： １−ベンジルピペラジンの代りに、適当なアミン化合物
を使用すること以外は、実施例５４と同じようにして、
下記の化合物を得る：
【００４２】実施例５５： ３−｛［４−（２、３、４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン 実施例５６： ３−｛［４−（３、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル）メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 実施例５７： ３−｛［４−（２、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル）メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 実施例５８： ３−［（４−ナフト−２−イルピペラジン−１−イル）
メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例５９： ３−｛［４−［（１、３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オ
キソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例６０： ３−｛［［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フタルイミドエチ
ル）］アミノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン
ペラジン−１−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−
１−ベンゾピラン 実施例５６： ３−｛［４−（３、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル）メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 実施例５７： ３−｛［４−（２、４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イル）メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベン
ゾピラン 実施例５８： ３−［（４−ナフト−２−イルピペラジン−１−イル）
メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例５９： ３−｛［４−［（１、３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−オ
キソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 実施例６０： ３−｛［［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フタルイミドエチ
ル）］アミノ］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベ
ンゾピラン
【００４３】実施例６１： ２−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−（４−
メトキシベンジル）ピペラジンを使用すること以外は、
実施例２と同様にして標記の化合物を得る。 融点（塩基）：１０１℃ 融点（二塩酸塩）：２２６℃ 収率（塩基）：４３％ 収率（二塩酸塩）：９７％ 実施例６２： ２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−（４−
フルオロベンジル）ピペラジンを使用すること以外は、
実施例２と同様にして、標記化合物を得る。 融点（塩基）：１０６℃ 融点（二塩酸塩）：２２１℃ 収率（塩基）：５７％ 収率（二塩酸塩）：９８％
イルメチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−（４−
メトキシベンジル）ピペラジンを使用すること以外は、
実施例２と同様にして標記の化合物を得る。 融点（塩基）：１０１℃ 融点（二塩酸塩）：２２６℃ 収率（塩基）：４３％ 収率（二塩酸塩）：９７％ 実施例６２： ２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ａ中の１−ベンジルピペラジンの代りに１−（４−
フルオロベンジル）ピペラジンを使用すること以外は、
実施例２と同様にして、標記化合物を得る。 融点（塩基）：１０６℃ 融点（二塩酸塩）：２２１℃ 収率（塩基）：５７％ 収率（二塩酸塩）：９８％
【００４４】実施例６３： ２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］
−６−メチル−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ｂ中の２−ヒドロキシアセトフェノンの代りに２−
ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノンを使用すること
以外は、実施例２と同様にして、標記化合物を得る。
−６−メチル−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン 工程Ｂ中の２−ヒドロキシアセトフェノンの代りに２−
ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノンを使用すること
以外は、実施例２と同様にして、標記化合物を得る。
【００４５】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例Ａ： 本発明の化合物の毒性の研究 方法： 増加量（０．１〜０．２５〜０．５０〜０．７５〜１ｇ
／ｋｇ）の本発明の化合物を５匹のマウス（２０±２
ｇ）群に経口投与した後、急性毒性を評価した。マウス
を第１日目中に一定の間隔を置いて及び処理後２週間の
間毎日観察した。 結果： 本発明の化合物は無毒性であることが判明した。１ｇ．
ｋｇ−１の投与量を投与した後、死亡は認められなかっ
た。その投与量を投与した後、疾患も認められなかっ
た。
／ｋｇ）の本発明の化合物を５匹のマウス（２０±２
ｇ）群に経口投与した後、急性毒性を評価した。マウス
を第１日目中に一定の間隔を置いて及び処理後２週間の
間毎日観察した。 結果： 本発明の化合物は無毒性であることが判明した。１ｇ．
ｋｇ−１の投与量を投与した後、死亡は認められなかっ
た。その投与量を投与した後、疾患も認められなかっ
た。
【００４６】実施例Ｂ： 本発明の化合物のσ（シグマ）レセプターに対する親和
性の測定 方法： 本発明の化合物のσレセプターに対する親和性を、下
記： −モルモットの大脳皮質の試料上で、特異的σレセプタ
ーリガンドである３Ｈ−ＰＰＰ（［３Ｈ］−（３−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン）
の置換を測定することにより、 −及びモルモットの脳の試料上で、３Ｈ−ＤＴＧ（１、
３−ジ−（２−トリル）グアニジン）の置換を測定する
ことによりインビトロで測定した。 結果： 本発明の化合物は、ナノモルの大きさの親和定数を有す
るび（シグマ）レセプターの非常に強力なリガンドであ
ることが判明した。
性の測定 方法： 本発明の化合物のσレセプターに対する親和性を、下
記： −モルモットの大脳皮質の試料上で、特異的σレセプタ
ーリガンドである３Ｈ−ＰＰＰ（［３Ｈ］−（３−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン）
の置換を測定することにより、 −及びモルモットの脳の試料上で、３Ｈ−ＤＴＧ（１、
３−ジ−（２−トリル）グアニジン）の置換を測定する
ことによりインビトロで測定した。 結果： 本発明の化合物は、ナノモルの大きさの親和定数を有す
るび（シグマ）レセプターの非常に強力なリガンドであ
ることが判明した。
【００４７】実施例Ｃ： 本発明の化合物のβ１、β２、Ｄ１、Ｄ２、５Ｈ
Ｔ１Ａ、５ＨＴ１Ｃ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ２及び５ＨＴ
３レセプターに対する親和性の測定 方法： 本発明の化合物の親和性を、下記： −β１アドレナリン作用性レセプターの場合は、ラット
の前頭皮質の試料におけるジヒドロアルプロノロールの
置換を測定することにより、 −β２アドレナリン作用性レセプターの場合は、ラット
の肺実質の試料におけるジヒドロアルプロノロールの置
換を測定することにより、 −Ｄ１ドーパミンレセプターの場合は、ラットの線条の
試料におけるＳＣＨ２３３９０の置換を測定することに
より、 −Ｄ２ドーパミンレセプターの場合は、ラットの線条の
試料におけるラクロプライドの置換を測定することによ
り、 −５ＨＴ１Ａセロトニン作用性レセプターの場合は、ラ
ットの海馬の試料における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒ
ドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリ
ン）の置換を測定することにより、 −５ＨＴ１Ｃセロトニン作用性レセプターの場合は、ラ
ットの前頭皮質及び海馬の試料においてＮ−メチルメス
レルギンの置換を測定することにより、 −５ＨＴ１Ｄセロトニン作用性レセプターの場合は、ラ
ットの皮質、線条及び淡蒼球の試料における５−ヒドロ
キシトリプタミンの置換を測定することにより、 −５ＨＴ２セロトニン作用性レセプターの場合は、ラッ
トの前頭皮質の試料におけるアミノ−ヨードケタンセリ
ンの置換を測定することにより、 −５ＨＴ３セロトニン作用性レセプターの場合は、ラッ
トの最後野の試料におけるＢＲＬ４３６９４の置換を測
定することにより、インビトロで測定した。
Ｔ１Ａ、５ＨＴ１Ｃ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ２及び５ＨＴ
３レセプターに対する親和性の測定 方法： 本発明の化合物の親和性を、下記： −β１アドレナリン作用性レセプターの場合は、ラット
の前頭皮質の試料におけるジヒドロアルプロノロールの
置換を測定することにより、 −β２アドレナリン作用性レセプターの場合は、ラット
の肺実質の試料におけるジヒドロアルプロノロールの置
換を測定することにより、 −Ｄ１ドーパミンレセプターの場合は、ラットの線条の
試料におけるＳＣＨ２３３９０の置換を測定することに
より、 −Ｄ２ドーパミンレセプターの場合は、ラットの線条の
試料におけるラクロプライドの置換を測定することによ
り、 −５ＨＴ１Ａセロトニン作用性レセプターの場合は、ラ
ットの海馬の試料における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒ
ドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリ
ン）の置換を測定することにより、 −５ＨＴ１Ｃセロトニン作用性レセプターの場合は、ラ
ットの前頭皮質及び海馬の試料においてＮ−メチルメス
レルギンの置換を測定することにより、 −５ＨＴ１Ｄセロトニン作用性レセプターの場合は、ラ
ットの皮質、線条及び淡蒼球の試料における５−ヒドロ
キシトリプタミンの置換を測定することにより、 −５ＨＴ２セロトニン作用性レセプターの場合は、ラッ
トの前頭皮質の試料におけるアミノ−ヨードケタンセリ
ンの置換を測定することにより、 −５ＨＴ３セロトニン作用性レセプターの場合は、ラッ
トの最後野の試料におけるＢＲＬ４３６９４の置換を測
定することにより、インビトロで測定した。
【００４８】結果： 本発明の化合物は、σ（シグマ）レセプターに対するよ
りも、明らかに低いβ１、β２、Ｄ１、Ｄ２、５ＨＴ
１Ａ、５ＨＴ１Ｃ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ２及び５ＨＴ３
レセプターに対する親和性を示した。
りも、明らかに低いβ１、β２、Ｄ１、Ｄ２、５ＨＴ
１Ａ、５ＨＴ１Ｃ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ２及び５ＨＴ３
レセプターに対する親和性を示した。
【００４９】実施例Ｄ： マウスにおけるｄ−アンフェタミン硫酸塩により誘発さ
れる活動亢進の拮抗作用の研究 原理： このテストの目的は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩により
誘発された活動亢進における本発明の化合物のいずれか
の拮抗活性を評価することにある。この実験は、化合物
の神経弛緩活性を示すことを可能にする。 方法： 雄のＮＭＲＩ−ＣＥＲＪマウスを、ケージ当り１匹とし
て、光電池を備えた６つの区画（２５．５×２０．５×
９ｃｍ）からなる迷路内に置く。光電池間の各動物の通
過数を３０分間測定する。本発明の生成物を、８〜３２
ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量でテストする。実験開始の１
時間前に、本発明の生成物を腹膜内注射する。ｄ−アン
フェタミン硫酸塩（２ｍｇ／ｋｇ）をテスト開始の３０
分前に腹膜内注射する。 結果： −実験開始ほんの３０分前に注射されたｄ−アンフェタ
ミン硫酸塩は、光電池間の移動数に約１１３％の増加を
もたらした。 −８ｍｇ／ｋｇから、本発明の化合物は、ｄ−アンフェ
タミン硫酸塩によりマウスにおいて誘発される活動亢進
を著しく拮抗した。
れる活動亢進の拮抗作用の研究 原理： このテストの目的は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩により
誘発された活動亢進における本発明の化合物のいずれか
の拮抗活性を評価することにある。この実験は、化合物
の神経弛緩活性を示すことを可能にする。 方法： 雄のＮＭＲＩ−ＣＥＲＪマウスを、ケージ当り１匹とし
て、光電池を備えた６つの区画（２５．５×２０．５×
９ｃｍ）からなる迷路内に置く。光電池間の各動物の通
過数を３０分間測定する。本発明の生成物を、８〜３２
ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量でテストする。実験開始の１
時間前に、本発明の生成物を腹膜内注射する。ｄ−アン
フェタミン硫酸塩（２ｍｇ／ｋｇ）をテスト開始の３０
分前に腹膜内注射する。 結果： −実験開始ほんの３０分前に注射されたｄ−アンフェタ
ミン硫酸塩は、光電池間の移動数に約１１３％の増加を
もたらした。 −８ｍｇ／ｋｇから、本発明の化合物は、ｄ−アンフェ
タミン硫酸塩によりマウスにおいて誘発される活動亢進
を著しく拮抗した。
【００５０】実施例Ｅ： フェンシクリジンによりラットにおいて誘発された行動
常同性の拮抗作用の研究 原理： σ（シグマ）レセプターのリガンドであるフェンシクリ
ジンは、ラットにおける容易に認識可能な行動常同性を
誘発する（頭の振り、前足の未調節の動き）。従来の神
経弛緩約は、フェンシクリジンの効果を拮抗する。 方法： 雄のウィスターＣＥＲＪラットに、フェンシクリジン８
ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、透明なケージ（２０×１０×
１０ｃｍ）中に、ケージ当り１匹として入れ、観察され
る常同性の強度を書留める。本発明の生成物を、フェン
シクリジンの３０分前に８〜３２ｍｇ／ｋｇの投与量で
腹膜内注射する。観察を、フェンシクリジンの注射の後
１０分に開始し、行動常同性の強度を９０分間評価す
る。 結果： ８ｍｇ／ｋｇから、本発明の化合物は、フェンシクリジ
ンによりラットにおいて誘発された行動常同性を著しく
拮抗する。この結果は、本発明の化合物の神経弛緩活性
を示している。
常同性の拮抗作用の研究 原理： σ（シグマ）レセプターのリガンドであるフェンシクリ
ジンは、ラットにおける容易に認識可能な行動常同性を
誘発する（頭の振り、前足の未調節の動き）。従来の神
経弛緩約は、フェンシクリジンの効果を拮抗する。 方法： 雄のウィスターＣＥＲＪラットに、フェンシクリジン８
ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、透明なケージ（２０×１０×
１０ｃｍ）中に、ケージ当り１匹として入れ、観察され
る常同性の強度を書留める。本発明の生成物を、フェン
シクリジンの３０分前に８〜３２ｍｇ／ｋｇの投与量で
腹膜内注射する。観察を、フェンシクリジンの注射の後
１０分に開始し、行動常同性の強度を９０分間評価す
る。 結果： ８ｍｇ／ｋｇから、本発明の化合物は、フェンシクリジ
ンによりラットにおいて誘発された行動常同性を著しく
拮抗する。この結果は、本発明の化合物の神経弛緩活性
を示している。
【００５１】実施例Ｆ： ラットにおけるアポモルフィンの効果の逆転の研究 原理： アポモルフィンの効果を逆転する化合物は、錐体外路系
において無視できない活性を示す。従って、このテスト
を使用して、神経弛緩化合物が錐体外路系上でいずれか
の活性を有するか否かを確立することができる。この活
性は、無動症、震え及び四肢の硬直のようなパーキンソ
ン症侯群型の硬化において表現される。 方法： 本発明の化合物を、１〜１６ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量
で、雄のＳＰＲＡＧＵＥ−ＤＡＷＬＥＹラットに投与す
る。同じ条件下で注射されるハロペリドール（１ｍｇ／
ｋｇ）を参照生成物として使用する。アポモルフィンの
溶液（１ｍｇ／ｋｇ）を、３０分後に皮下注射する。ラ
ットを、透明なケージ内に、ケージ当り１匹としてただ
ちに入れ、アポモルフィン投与後に観察した常同性を３
０分間書留める。
において無視できない活性を示す。従って、このテスト
を使用して、神経弛緩化合物が錐体外路系上でいずれか
の活性を有するか否かを確立することができる。この活
性は、無動症、震え及び四肢の硬直のようなパーキンソ
ン症侯群型の硬化において表現される。 方法： 本発明の化合物を、１〜１６ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量
で、雄のＳＰＲＡＧＵＥ−ＤＡＷＬＥＹラットに投与す
る。同じ条件下で注射されるハロペリドール（１ｍｇ／
ｋｇ）を参照生成物として使用する。アポモルフィンの
溶液（１ｍｇ／ｋｇ）を、３０分後に皮下注射する。ラ
ットを、透明なケージ内に、ケージ当り１匹としてただ
ちに入れ、アポモルフィン投与後に観察した常同性を３
０分間書留める。
【００５２】結果： 本発明の化合物は、３２ｍｇ／ｋｇの投与量においてさ
えも、ラットにおけるアポモルフィンにより誘発された
効果を逆転することができないことが判明したが、一
方、ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ）は、その効果を完
全に消滅させる。このテストは、錐体外路系における本
発明の化合物のいずれかの活性の不在を示す。従って、
本発明の化合物は、錐体外路系において活性を有しない
ので、パーキンソン症侯群型の副作用（無同症、震え及
び四肢の硬直）を有しない。よって、本発明の化合物
は、通常従来の神経弛緩約に関連する錐体外路の成分を
原因とする副作用のない、純粋な神経弛緩及び抗精神病
特性を有する。
えも、ラットにおけるアポモルフィンにより誘発された
効果を逆転することができないことが判明したが、一
方、ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ）は、その効果を完
全に消滅させる。このテストは、錐体外路系における本
発明の化合物のいずれかの活性の不在を示す。従って、
本発明の化合物は、錐体外路系において活性を有しない
ので、パーキンソン症侯群型の副作用（無同症、震え及
び四肢の硬直）を有しない。よって、本発明の化合物
は、通常従来の神経弛緩約に関連する錐体外路の成分を
原因とする副作用のない、純粋な神経弛緩及び抗精神病
特性を有する。
【００５３】実施例Ｇ： 自発的運動活性（活性メーター） 方法： 動物（ラット、マウス）を、暗い囲い内に収納された光
電池を備えたプレクシグラスの箱内に個々に入れる。６
匹の動物を一度にテストし（Ｊ．Ｒ．ＢＯＩＳＳＩＥＲ
ら、「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍｃｏｄｙｎ．」、
１５８、（１９６５）、２１２〜２２１）、光電ビーム
の各動物による妨害数を、１０分の間隔をおいて、１時
間、コンピューターにより記録する。このテスト化合物
は通常、動物を装置内に入れる直前に腹膜内投与され
る。投与当り１２匹の動物を考察する。 注意： この装置に今まで慣らされていない動物において、最初
の３０分間の活性の増加は、不安緩解効果を示唆し、一
方、テスト全体の間の活性の増加は、主に精神刺激活性
を反映する。活性の減少は、通常鎮静活性を反映する。 結果： このテストは、実施例６１の化合物の注射後に特に興味
深い結果を与えた。それを下記表１に示す：
電池を備えたプレクシグラスの箱内に個々に入れる。６
匹の動物を一度にテストし（Ｊ．Ｒ．ＢＯＩＳＳＩＥＲ
ら、「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍｃｏｄｙｎ．」、
１５８、（１９６５）、２１２〜２２１）、光電ビーム
の各動物による妨害数を、１０分の間隔をおいて、１時
間、コンピューターにより記録する。このテスト化合物
は通常、動物を装置内に入れる直前に腹膜内投与され
る。投与当り１２匹の動物を考察する。 注意： この装置に今まで慣らされていない動物において、最初
の３０分間の活性の増加は、不安緩解効果を示唆し、一
方、テスト全体の間の活性の増加は、主に精神刺激活性
を反映する。活性の減少は、通常鎮静活性を反映する。 結果： このテストは、実施例６１の化合物の注射後に特に興味
深い結果を与えた。それを下記表１に示す：
【００５４】
【表１】
【００５５】試験は、１群当り１２匹のマウスにおいて
行った。（Ｎ．ＮＮＮ）＝ステューデントのテスト；Ｎ
Ｓ＝著しくない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０
１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
行った。（Ｎ．ＮＮＮ）＝ステューデントのテスト；Ｎ
Ｓ＝著しくない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０
１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
【００５６】実施例Ｈ： アンフェタミン−誘発された常同性の拮抗作用 方法： 動物にｄ−アンフェタミン（マウスには８ｍｇ．ｋｇ
−１、ラットには４ｍｇ．ｋｇ−１）を腹膜内投与し、
常同性（頭の運動、鼻かき、かじり、反復体運動）の強
度を４点スケール上で測定する。常同性が消失するまで
１０分毎に観察を行う。このテスト化合物は通常、ｄ−
アンフェタミンの注射３０分前に腹膜内注射される。投
与当り６匹を考察する（サイモンＰ．ら、「Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．」、３、（１９７２）、２３５〜２３
８）。ハロペリドール（０．５ｍｇ．ｋｇ−１腹膜内投
与）を参照化合物として使用する。 注意： ドーパミン刺激−誘発常同性は、神経弛緩薬により選択
的に拮抗されたが、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、抗ヒス
タミン、抗コリン作用薬及びいくつかのベータブロッカ
ーを含む種々の薬剤により強化される。 結果： 実施例６１の化合物の注射後に非常に著しい結果が得ら
れたがそれを下記表２に示す。
−１、ラットには４ｍｇ．ｋｇ−１）を腹膜内投与し、
常同性（頭の運動、鼻かき、かじり、反復体運動）の強
度を４点スケール上で測定する。常同性が消失するまで
１０分毎に観察を行う。このテスト化合物は通常、ｄ−
アンフェタミンの注射３０分前に腹膜内注射される。投
与当り６匹を考察する（サイモンＰ．ら、「Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．」、３、（１９７２）、２３５〜２３
８）。ハロペリドール（０．５ｍｇ．ｋｇ−１腹膜内投
与）を参照化合物として使用する。 注意： ドーパミン刺激−誘発常同性は、神経弛緩薬により選択
的に拮抗されたが、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、抗ヒス
タミン、抗コリン作用薬及びいくつかのベータブロッカ
ーを含む種々の薬剤により強化される。 結果： 実施例６１の化合物の注射後に非常に著しい結果が得ら
れたがそれを下記表２に示す。
【００５７】
【表２】
【００５８】試験は、１群当り６匹のマウスにおいて行
った。（Ｎ．ＮＮＮ）＝ステューデントのテスト；ＮＳ
＝著しくない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０
１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
った。（Ｎ．ＮＮＮ）＝ステューデントのテスト；ＮＳ
＝著しくない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０
１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
【００５９】実施例Ｉ： ラットにおけるＤ−アンフェタミン−誘発の拮抗活性 このテストは、４ｍｇ／ｋｇ−１のアンフェタミンによ
りラットにおいて誘発された活動亢進を阻害する本発明
の化合物の能力に基づく。２００〜２５０ｇの重量のＳ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙのラットに、４ｍｇ．ｋｇ
−１アンフェタミンの投与３０分前に、化合物を腹膜内
注射する。次いで、ラットの運動活性をアンフェタミン
投与後４時間中に測定する。本発明の化合物は、ｄ−ア
ンフェタミンの誘発された活動亢進を非常に著しく阻害
し、このことは、中枢−抗ドーパミン作用活性を示唆す
る。結果を表３に示す。
りラットにおいて誘発された活動亢進を阻害する本発明
の化合物の能力に基づく。２００〜２５０ｇの重量のＳ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙのラットに、４ｍｇ．ｋｇ
−１アンフェタミンの投与３０分前に、化合物を腹膜内
注射する。次いで、ラットの運動活性をアンフェタミン
投与後４時間中に測定する。本発明の化合物は、ｄ−ア
ンフェタミンの誘発された活動亢進を非常に著しく阻害
し、このことは、中枢−抗ドーパミン作用活性を示唆す
る。結果を表３に示す。
【００６０】
【表３】
【００６１】試験は、１群当り１２匹のマウスにおいて
行った。（Ｎ．ＮＮＮ）＝ステューデントのテスト；Ｎ
Ｓ＝著しくない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０
１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
行った。（Ｎ．ＮＮＮ）＝ステューデントのテスト；Ｎ
Ｓ＝著しくない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０
１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
【００６２】実施例Ｊ： 薬学的組成物：錠剤 各々５ｍｇの２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
を含む錠剤 １０００錠剤のための調製処方： ２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−４− オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン ５ｇ コムギデンプン １０ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ル）メチル］−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン
を含む錠剤 １０００錠剤のための調製処方： ２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−４− オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン ５ｇ コムギデンプン １０ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
【００６３】実施例Ｋ： 薬学的組成物：錠剤 各々１０ｍｇの２−｛［４−（２、３、４−トリメトキ
シ−ベンジル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−
オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピランを含む錠剤 １０００錠剤のための調製処方： ２−｛［４−（２、３、４−トリメトキシベンジル）ピペラジン− １−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン １０ｇ コムギデンプン １０ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
シ−ベンジル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−
オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピランを含む錠剤 １０００錠剤のための調製処方： ２−｛［４−（２、３、４−トリメトキシベンジル）ピペラジン− １−イル］メチル｝−４−オキソ［４Ｈ］−１−ベンゾピラン １０ｇ コムギデンプン １０ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 317/58 Ｃ０７Ｄ 317/58 405/06 ２０９ 405/06 ２０９ ２２１ ２２１ ２３３ ２３３ 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ ２１３ ２１３ ２３９ ２３９ (72)発明者 ジルベール ドゥ サキ − サンヌ フランス国トゥルス，アレ ジュレ − ギュエスド31 ファカルト ド ファ ーマシィ，ラボラトワ ド シミー (72)発明者 ベアトリス ガルディオラ フランス国ヌィリー シュル セーヌ, リュ エドア−ル ノルチェ ６ (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニャール フランス国パリ，リュ ブランシオン 69 ビ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュー ドゥ ヴィルニューヴ レタング 50 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，ル ト デュ ペク，クロ デュ メスニル ９ (56)参考文献 特開 平３−188077（ＪＰ，Ａ) ＨＯＭＭＡＧＥ ＰＲＯＦＥＳＳＥＵ Ｒ ＲＥＮＥ ＴＲＵＨＡＵＴ, （1984）Ｐ．858−863，ＰＵＢＬＩＳＨ ＥＲ：ＦＡＣ．ＰＨＡＲＭ．ＵＮＩＶ. ＰＡＲＩＳ，ＰＡＲＩＳ，ＦＲ.
Claims (18)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、その光学異性体または薬学的に許容
しうる酸もしくは塩基との付加塩。ただし、上記式中、 Ｚは、低級アシル基により置換されているかまたは非置
換のメチレン基を示し、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のそれぞれは、互いに独立し
て、下記： −水素、 −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −低級アルコキシ、 −低級アルキル、 −フェニル、 −ベンジル及び −トリフルオロメチル から選択される基を示し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、下記： −非置換または置換ピロール、 −非置換または置換イミダゾール、 −非置換または置換イミダゾリジン、 −非置換または置換ピペラジン、 −非置換または置換ホモピペラジン、 −置換ピペリジン、 −チオモルホリン、 −８〜１２の環員を有する非置換または置換アザスピラ
ン及び −非置換または置換アザシクロアルキル から選択される複素環を形成するか、 または、Ｒ5 は、基−（ＣＨ2)n −Ａを示し、 上記式中、ｎは１〜４の整数を示し、Ａは、下記： 【化２】 から選択される基であり、 上記式中、ｆは１〜３の整数を示し、Ｐは、基： −低級アルキル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のフェニル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のナフチル、 −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のフェニル−低級アルキル、または −ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いるかまたは非置換のナフチル−低級アルキルを示し、 Ｒ6 は、水素、低級アルキル、低級アルケニル及び−
（ＣＨ2)n'−Ａ′から選択される基を示し、 上記式中、ｎ′及びＡ′は、それぞれ上記に定義したｎ
及びＡと同じ意味を有し、 特に断らない限り： −語句「非置換または置換アザシクロアルキル」は、窒
素原子並びに酸素、窒素及びイオウから選択される１ま
たは２の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１５
の環員を有する１または２環の炭化水素骨格を示し、こ
のアザシクロアルキルは： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −アミノ、 −オキソ、 −メルカプト、 −１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル及び −１〜４の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシから選択される１またはそれ以上の基により
置換されているかまたは非置換であり、 −語句「低級アルキル」、「低級アルコキシ」及び「低
級アシル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状の基を示し、 −語句「低級アルケニル」は、２〜８の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の非置換の基を示し、 −置換ピペリジンの「置換基」は： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト、 −トリフルオロメチル、 −低級アルキル、 −低級アルコキシ及び −低級アルコキシカルボニル から選択される１またはそれ以上の基により、フェニル
及びナフチル環が任意に置換されたフェニル、ナフチ
ル、フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アル
キル基により置換されていることを示し、 −置換ピロール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピペ
ラジン、ホモピペラジン及びアザスピランの「置換基」
は、それらの基が： −オキソ、 −Ｒ9 及び −（ＣＨ2)r −ＣＯ−Ｒ9 〔上記式中、ｒは０または１〜４の整数であり、 Ｒ9 は、 −ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜４の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基によ
り、少なくとも１つのフェニル環が置換されているかま
たは非置換のジフェニル−低級アルキル基、 −ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル及び１〜４の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシから選択
される１またはそれ以上の基により、少なくとも１つの
シクロプロピル環が置換されているかまたは非置換の
（ジシクロプロピル）−低級アルキル基、 −非置換または置換された−（ＣＨ2)p −フェニル基
（ｐは１〜５の整数である）、 −非置換または置換された−（ＣＨ2)q −ナフチル基
（ｑは０または１〜５の整数である）、 −ハロゲン及びヒドロキシから選択される１またはそれ
以上の基により置換されているかまたは非置換の基−Ｒ
10（Ｒ10は低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ア
ルケニル基を示す）または −基−（ＣＨ2)t −Ｒ11（式中、ｔは０または１〜５の
整数であり、 Ｒ11は：ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリ
ル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチ
エニル、インドリル、任意にベンゼン環に縮合した３〜
８の環員を有するシクロアルキル、その炭素骨格中に酸
素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ原子を含み、
任意にベンゼン環に縮合した５〜１０の環員を有するヘ
テロシクロアルキル、（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−低級アルキル、及び（１，４−ベンゾジオ
キサン−６−イル）−低級アルキルから選択される基を
示す）を示す〕から選択される１またはそれ以上の基に
より置換されていることを示し、 〔ただし、Ｒ5 及びＲ6 が、それらが結合する窒素原子
と一緒になって、基−Ｒ10で置換されたピペラジンを形
成する場合、ピペラジン環の置換基Ｒ10は、低級アルコ
キシまたは低級アルケニル基（これらはいずれも、ハロ
ゲン及びヒドロキシから選択される１またはそれ以上の
基により置換されているかまたは非置換である）を示
す〕、 −「置換−（ＣＨ2)p −フェニル」の「置換基」は、フ
ェニル環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト及び −非置換のＲ12、またはハロゲン及びヒドロキシから選
択される１またはそれ以上の基により置換されているＲ
12（Ｒ12は低級アルキルまたは低級アルコキシ基を示
す）から選択される１、２、３または４の基により置換
されていることを示し、 −「置換−（ＣＨ2)q −ナフチル」の「置換基」は、ナ
フチル環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −メルカプト及び −非置換のＲ12、またはハロゲン及びヒドロキシから選
択される１またはそれ以上の基により置換されているＲ
12（Ｒ12は上記に定義した通りである）から選択される
１またはそれ以上の基により置換されていることを示
す。 - 【請求項２】 請求項１の式（Ｉ）に示されるクロモン
が、式 【化３】 の基（式中、Ｚ、Ｒ5 及びＲ6 は、請求項１に定義した
通りである）によって、２位に置換している、請求項１
の式（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体または薬学的
に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項３】 請求項１の式（Ｉ）に示されるクロモン
が、式 【化４】 の基（式中、Ｚ、Ｒ5 及びＲ6 は、請求項１に定義した
通りである）によって、３位に置換している、請求項１
の式（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体または薬学的
に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項４】 式中、Ｒ5 及びＲ6 が、それらが結合す
る窒素原子と一緒になって非置換または置換されたピペ
ラジンを形成し、ピペラジンの置換基は、請求項１に定
義した通りである、請求項１の式（Ｉ）の化合物、それ
らの光学異性体または薬学的に許容しうる酸もしくは塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 式中、Ｚが、基−ＣＨ2 −を示す、請求
項１の式（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体または薬
学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項６】 ２−〔（４−ベンジル−ピペラジン−１
−イル）メチル〕−４−オキソ〔４Ｈ〕−１−ベンゾピ
ランである、請求項１の化合物または薬学的に許容しう
る酸とのその付加塩。 - 【請求項７】 ２−｛〔４−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチル｝−４−オ
キソ〔４Ｈ〕−１−ベンゾピランである、請求項１の化
合物または薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項８】 ２−〔（４−ベンズヒドリルピペラジン
−１−イル）メチル〕−４−オキソ〔４Ｈ〕−１−ベン
ゾピランである、請求項１の化合物または薬学的に許容
しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項９】 ２−｛〔４−〔（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）メチル〕ピペラジン−１−イル〕メ
チル｝−４−オキソ〔４Ｈ〕−１−ベンゾピランであ
る、請求項１の化合物または薬学的に許容しうる酸との
その付加塩。 - 【請求項１０】 ２−｛〔４−（ピリミジン−２−イ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イル〕メチル｝−４−オ
キソ〔４Ｈ〕−１−ベンゾピランである、請求項１の化
合物または薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１１】 ２−（アザシクロオクチルメチル）−
４−オキソ〔４Ｈ〕−１−ベンゾピランである、請求項
１の化合物または薬学的に許容しうる酸とのその付加
塩。 - 【請求項１２】 ２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−４−オキソ〔４Ｈ〕−１−ベンゾピランである、
請求項１の化合物または薬学的に許容しうる酸とのその
付加塩。 - 【請求項１３】 ２−〔４−（４−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕−４−オキソ〔４Ｈ〕−
１−ベンゾピランである、請求項１の化合物または薬学
的に許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１４】 ２−〔４−（４−フルオロベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕−４−オキソ〔４Ｈ〕−
１−ベンゾピランである、請求項１の化合物または薬学
的に許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１５】 ２−〔（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）メチル〕−６−メチル−４−オキソ〔４Ｈ〕−
１−ベンゾピランである、請求項１の化合物または薬学
的に許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１６】 式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は請求項１に定義した通りであ
る）のアミンと、式（III)： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＺは、請求項１に
定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）の
ハロアルキルクロモン化合物とを反応させて、式（Ｉ）
の化合物を得て、 所望により、式（Ｉ）の化合物を、 −結晶化、シリカゲル上のクロマトグラフィー、抽出、
濾過及び活性炭及び／または樹脂上での通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法によって精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
可能な光学異性体に分離し、 −及び／または薬学的に許容しうる酸または塩基を使用
して、塩に転化する請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造
方法。 - 【請求項１７】 式（Ｉ／Ａ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＺ
は、請求項１に定義した通りであり、クロモンが、基 【化８】 によって２位に置換している式（Ｉ）の化合物の特別の
場合である）の化合物の製造方法であって、 式（II）： 【化９】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は請求項１に定義した通りであ
る）のアミンと、式（IV）： Ｈａｌ′−Ｚ−ＣＯＯ−ＣＨ2 ＣＨ3 （IV） （式中、Ｚは上記に定義した通りであり、Ｈａｌ′はハ
ロゲン原子を示す）の化合物とを反応させて、式
（Ｖ）： 【化１０】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＺは上記に定義した通りであ
る）の化合物を得て、 式（Ｖ）の化合物を、式（VI）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１に定義し
た通りである）のオルソ−ヒドロキシアセトフェノン化
合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ／Ａ）の化合
物を得て、 所望により、式（Ｉ／Ａ）の化合物を、 −結晶化、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、抽
出、濾過及び炭素及び／または樹脂上の通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法により精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
それらの可能な光学異性体に分離し、 −及び／または薬学的に許容しうる酸または塩基を使用
して、塩に転化する製造方法。 - 【請求項１８】 １またはそれ以上の薬学的に許容しう
る無毒性で不活性の担体または賦形剤と組み合わせて、
または単独で、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
少なくとも１つの化合物を含む、ストレス、不安、抑
鬱、精神病及び精神分裂症の治療用医薬組成物。
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