DE69300197T2 - Aminoalkylchromone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. - Google Patents

Aminoalkylchromone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.

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DE69300197T2
DE69300197T2 DE69300197T DE69300197T DE69300197T2 DE 69300197 T2 DE69300197 T2 DE 69300197T2 DE 69300197 T DE69300197 T DE 69300197T DE 69300197 T DE69300197 T DE 69300197T DE 69300197 T2 DE69300197 T2 DE 69300197T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoalkylchromone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Bestimmte Aminoalkylchromone sind bereits für ihre Wirkung bei der Vorbeugung von allergischen Manifestationen bekannt (US-Patent 3 767 679).
  • Der nächstkommende Stand der Technik, Hommage Professeur René Truhaut (1984), 858-863, beschreibt Befuralin-Analoga sowie ihre Wirkung bei der Behandlung der Depression.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue Aminoalkylchromone gefunden, die bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als starke Liganden für Sigma ( )-Rezeptoren erwiesen und können aufgrund dieser Tatsache bei Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden, was sie vollständig von den Verbindungen des Standes der Technik unterscheidet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der:
  • Z eine Methylenkette, die gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt aus:
  • - Wasserstoff,
  • - Halogen,
  • - Hydroxy,
  • - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - Phenyl,
  • - Benzyl,
  • - Trifluormethyl,
  • R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, welch es sie trägt, einen Heterocyclus ausgewählt aus:
  • - nichtsubstituiertes oder substituiertes Piperazin,
  • - nichtsubstituiertes oder substituiertes Homopiperazin,
  • - Thiomorpholin,
  • - nichtsubstituiertes oder substituiertes Azaspiran mit 8 bis 12 Atomen,
  • - und nichtsubstituiertes oder substituiertes Azacycloalkyl, mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn nichts anderes angegeben ist:
  • - der Begriff "nichtsubstituiertes oder substituiertes Azacycloalkyl" ein monooder bicyclisches Kohlenwasserstoffskelett mit 8 bis 15 Atomen, welches ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, darstellt, und dieses Azacycloalkyl nichtsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus:
  • - Halogen,
  • - Hydroxy,
  • - Amino,
  • - Oxo,
  • - Mercapto,
  • - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
  • - geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • - der Begriff "substituiert", wie er für die Piperazin-, Homopiperazin- und Azaspirangruppen benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus:
  • - Oxo,
  • - -R&sub9;,
  • -(CH&sub2;)r- -R&sub9;
  • worin r 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt, und R&sub9;:
  • - eine geradkettige oder verzweigte Diphenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder an mindestens einem der Phenylkerne durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl substituiert ist,
  • - eine geradkettige oder verzweigte (Dicyclopropyl)-alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder an mindestens einem der Ringe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • - eine -(CH&sub2;)p-Phenylgruppe, worin p eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 einschließlich darstellt, die nichtsubstituiert oder am Phenylkern durch 1, 2, 3 oder 4 Gruppen ausgewählt aus:
  • - Halogen,
  • - Hydroxy,
  • - Mercapto,
  • - und R&sub1;&sub2;, das nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist, worin R&sub1;&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert ist,
  • - eine -(CH&sub2;)q-Naphthylgruppe, worin q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 einschließlich darstellt, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus:
  • - Halogen,
  • - Hydroxy,
  • - Mercapto,
  • - und R&sub1;&sub2;, das nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist, worin R&sub1;&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, substituiert ist,
  • - R&sub1;&sub0;, das nichtsubstituiert oder durch eines oder mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituiert ist, worin R&sub1;&sub0; eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppe mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • - -(CH&sub2;)t-R&sub1;&sub1;, worin t den Wert O oder eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 5 einschließlich darstellt und
  • R&sub1;&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus: Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kettengliedern, die gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert sind, Heterocycloalkyl mit 5 bis 10 Kettengliedern, das in seinem Kohlenstoffskelett ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, geradkettiges oder verzweigtes (1,3-Benzodloxol-5-yl)-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettiges oder verzweigtes (1,4-Benzoxan-6-yl)-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, welches sie trägt, einen Piperazinrest darstellen, der durch eine Gruppe R&sub1;&sub0; substituiert ist, R&sub1;&sub0; keine Methylgruppe darstellen kann,
  • deren optische lsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als Säuren zur Bildung der Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) kann man beispielsweise in nicht einschränkender Weise nennen aus der Reihe der anorganischen Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und aus der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Propionsäure, Malelnsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure.
  • Als Basen zur Bildung der Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) kann man als Beispiel und in nicht einschränkender Weise aus der Reihe der anorganischen Basen Natriumhydroxld, Kaliumhydroxld, Calclumhydroxld und Aluminiumoxid und Erdalkalimetallcarbonate und aus der Reihe der organischen Basen Triethylamin, Benzylamin, Diethylamin, tert.-Butylamln, Dicyclohexylamin und Arginin nennen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel (II):
  • in der R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenalkylchromon-Derivat der Formel (III):
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,
  • umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I),
  • welche Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls
  • - nach einem oder mehreren Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführen über Aktivkohle und/oder ein Harz, gereinlgt werden können,
  • - gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung ihrer gegebenenfalls vorhandenen optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
  • - und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/A):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin das Chromon in der 2-Stellung durch die Gruppe:
  • substituiert ist,
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel (II):
  • worin R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (W):
  • Hal' - Z - COO - CH&sub2;CH&sub3; (IV)
  • worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal' ein Halogenatom darstellt,
  • umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (V):
  • worin R&sub5;, R&sub6; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (V) man mit einem o-Hydroxy-acetophenon-Derivat der Formel (VI):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • umsetzt, so daß man die Verbindungen der oben definierten Formel (I/A) erhält, welche Verbindungen der Formel (I/A) gewünschtenfalls
  • - nach einer oder mehreren Methoden der Reinigung ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kleselgel, Extraktion, Filtration und Überführen über Aktivkohle und/oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung ihrer optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
  • - und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt werden können.
  • Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind:
  • - entweder im Handel erhältlich,
  • - oder für den Fachmann ohne weiteres anhand von in der Literatur beschriebenen Verfahren zugänglich.
  • Die Anmelderin hat gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Versuche der Bindung an -(Sigma)-Rezeptoren haben in der Tat gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als sehr starke Liganden für diese Rezeptoren verhalten ("Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die -(Sigma)-Rezeptoren": Beispiel B der vorliegenden Anmeldung).
  • Darüber hinaus hat die Anmelderin gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) eine sehr gute Selektivität gegenüber den -(Sigma)-Rezeptoren besitzen, insbesondere im Vergleich zu dopaminergischen D&sub2;-Rezeptoren ("Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Rezeptoren β&sub1;, β&sub2;, D&sub1;, D&sub2;, 5HT1A, 5HT1C, 5HT1D, 5HT&sub2; und 5HT&sub3;": Beispiel C der vorliegenden Anmeldung).
  • Diese Selektivität verleiht ihnen bemerkenswerte reine neuroleptische, antipsychotische und psychotogene Eigenschaften ("Untersuchung des Antagonismus der durch d-Amphetamin-sulfat an der Maus verursachten Hyperaktivität": Beispiel D der vorliegenden Anmeldung und "Untersuchung des Antagonismus für durch Phencyclidin an der Ratte verursachte Verhaltensstereotypien": Beispiel E der vorliegenden Anmeldung), die frei sind von Nebeneffekten als Folge der häufig mit Neuroleptika verknüpften extra-pyramidalen Komponente ("Untersuchung der Umkehrung der Effekte von Apomorphin bei der Ratte": Beispiel F de vorliegenden Anmeldung).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit bei der Behandlung und der Vorbeugung des Stresses, der Angst, der Depression, von Psychosen und der Schizophrenie verwendet werden, ohne daß die üblichen Nebenwirkungen des Parkinson-Typs, darunter die Aklnesie, Zittern und Gllederstelfheit, die bei Neuroleptika dem klassischen Typs auftreten, zu befürchten sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen enthaltend ein Derivat der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterlalien oder Bindemitteln.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man beispielsweise und in nicht einschränkender Form nennen jene, die für die Verabreichung auf oralem, nasalem oder parenteralem Wege geeignet sind, und insbesondere Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Päckchen, Säckchen, Granulate, Pillen, Körnchen, Suppositorien, Cremes, Salben, Aerosole, Kapseln, Hautgele und injizierbare oder trinkbare Lösungen.
  • Die Dosierung variiert von einem Individuum zum anderen in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Erkrankten, dem ausgewählten Verabreichungsweg sowie der Art und der Intensität der Erkrankung. Die angewandten Dosierungen erstrecken sich zwischen 0,1 und 100 mg pro Behandlung, die in 1 bis 3 Gaben in 24 Stunden aufgeteilt werden können.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • BEISPIEL 1 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran Erstes Syntheseverfahren
  • Man löst 0,02 Mol 2-Chlormethyl-4-oxo-[4H]-1-benzopyran in 200 cm³ Tetrahydrofuran. Man gibt anschließend 0,04 Mol 1-Benzylpiperazin zu und überwacht den Fortgang der Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nachdem das gesamte Chlorderivat reagiert hat, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Ether auf, filtriert die Lösung, dampft ein und chromatographiert über eine mit Kieselgel beschickte Säule unter Verwendung von 1,2-Dichlorethan als Elutionsmittel. Man erhält 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran.
  • Schmelzpunkt (Base): Öl
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 238ºC
  • Ausbeute (Dihydrochlorid): 79 %
  • Spektraleigenschaften (Base):
  • Infrarotspektrum:
  • νC-H, CH&sub2;: 2815, 2879, 2913, 2937, 3026, 3061, 3083 cm&supmin;¹
  • νC=O: 1654 cm&supmin;¹
  • νC=C: 1463, 1570, 1607 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δppm: aromatisch
    • BEISPIEL 2 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran Zweites Syntheseverfahren Stufe A: 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-essigsäureethylester
  • Man beschickt einen 500 cm&supmin;³-Erlenmeyer-Schliffkolben mit 21 g (0,12 Mol) 1-Benzylpiperazin, 13,4cm³, d. h. 20 g (0,12 Mol) Bromessigsäureethylester und 200 cm³ Ethanol. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sie den am Rückfluß. Dann gibt man 179 (0,12 Mol) Kaliumcarbonatzu und erhitzt während einer weiteren Stunde zum Sie den am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 200 cm³ Wasser und 200 cm³ Chloroform auf, trocknet die organische Phase nach der Extraktion, filtriert und dampft ein.
  • Man erhält in dieser Weise 29 g 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-essigsäureethylester in Form eines braunen rohen Öls.
  • Man reinigt dieses Öl durch Destillation unter vermindertem Druck und erhält in dieser Weise 22,5 g eines viskosen farblosen Öls.
  • Schmelzpunkt (Base): Öl
  • Ausbeute (Base): 72 %
  • Spektraleigenschaften (Base):
  • Infrarotspektrum:
  • νCH, CH&sub2;: 2811, 2934, 2979, 3025 cm&supmin;¹
  • νCOO: 1747 cm&supmin;¹
  • νC=C: 1451, 1676 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δppm: aromatisch
    • Stufe B: 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Man beschickt einen 500 cm³-Erlenmeyerkolben mit 100 cm³ wasserfreiem Pyridin, 13 g (0,05 Mol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und 7,5 g (0,055 Mol) 2-Hydroxyacetophenon. Man gibt anschließend sehr langsam unter Rühren und in kleinen Portionen 109 (0,41 Mol) einer 60 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zu. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, erhitztman die Mischung während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man, wäscht den erhaltenen Niederschlag mit Ether und gibt in kleinen Portionen von 50 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung von außen zu. Die Reaktion ist heftig. Nachdem die Zugabe beendet ist, erhitzt man während 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 200 cm³ Wasser zu und extrahiert mit 2-mal 100 cm³ Chloroform. Man stellt die wäßrige Phase mit Kaliumcarbonat bis zu einem pH-Wert von 9 alkalisch und extrahiert erneut mit 2-mal 100 cm³ Chloroform. Diese letztere organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wird chromatographisch über Kieselgel gereinigt unter Verwendung von Methylchloroform als Elutionsmittel. Man gewinnt in dieser Weise 6 g 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H1-1-benzopyran.
  • Schmelzpunkt (Base): Öl
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 238ºC
  • Spektraleigenschaften (Base):
  • Infrarotspektrum:
  • νCH, CH&sub2;: 2815, 2879, 2913, 2937, 3026, 3061, 3083 cm&supmin;¹
  • νC=O: 1654cm&supmin;¹
  • νC=C: 1463, 1570, 1607 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δppm: Aromatisch aromatisch
    • BEISPIEL 3 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-5-chlor-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-Hydroxyacetophenons durch 2-Hydroxy-6-chloracetophenon in der Stufe B erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 4 2-[1-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-acetylmethyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des Bromessigsäureethylesters in der Stufe A durch 2-Chlor-2-acetessigsäureethylester erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 5 bis 7
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 2,3 und 4, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-{1-[Di-(cyclopropyl)]-methyl}-piperazin in der Stufe A erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 5 2-{[4-[1-(Di-(cyclopropyl))-methyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]- 1-benzopyran BEISPIEL 6 2-{[4-[1-(Di(cyclopropyl))-methyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-5-chlor-4- oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 7 2-{1-[4-[1-(Di(cyclopropyl))-methyl]-piperazin-1-yl]-acetylmethyl}-4- oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 8 2-{[4-(3,5-Diisopropyl-4-hydroxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl)-4- oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(3,5-Diisopropyl-4-hydroxybenzyl)-piperazin in Stufe A erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 9 2-{[4-(2,5-Dimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl)-4-oxo-[4H]-1- benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(2,5-Dimethoxybenzyl)-piperazin in Stufe A erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 10 2-{4-(3,4-Dimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl)-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(3,4-Dimethylbenzyl)-piperazin in Stufe A erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 11 bis 18
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignet substituierte 1-Benzylpiperazinderivate in der Stufe A erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 11 2-{[4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1- benzopyran BEISPIEL 12 2-{[4-(2,4-Ditrifluormethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl)-4-oxo- [4H]-1-benzopyran BEISPIEL 13 2-{[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Schmelzpunkt (Base): 93ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 198ºC
  • Ausbeute (Base): 50 %
  • Ausbeute (Dihydrochlorid): 84 %
    • BEISPIEL 14 2-{[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Schmelzpunkt (Base): 136ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 222ºC
  • Ausbeute (Base): 37 %
  • Ausbeute (Dihydrochlorid): 88 %
    • BEISPIEL 15 2-{[4-(3,5-Di-(tert.-butyl)4-hydroxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4- oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 16 2-{[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1- benzopyran
  • Schmelzpunkt (Base): Öl
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 181ºC
  • Ausbeute (Base): 54 %
    • BEISPIEL 17 2-{[4-(2,4,6-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1- benzopyran BEISPIEL 18 2-{[4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1- benzopyran BEISPIEL 19 2-{[4-(2,4-Dichlorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1- benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-[2,4-Dichlor-(phenethyl)]-piperazin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 20 2-[(Perhydroazepin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch Perhydroazepin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 21 2-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-Benzhydrylpiperazin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt (Base): 68ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 234ºC
  • Ausbeute (Dihydrochlorid): 91 %
    • BEISPIEL 22 2-{[4-[1-(4'-Chlorphenyl)-1-(phenyl)-methyl]-piperazin-1-yl]-methyl}- 4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-{[1-(4'-Chlorphenyl)-1-phenyl]-methyl}-piperazin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung in gleicher Weise.
    • BEISPIELE 23 bis 32
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignet substituierte Piperazine in der Stufe A erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 23 2-{[4-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)-methyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo- [4H]-1-benzopyran
  • Schmelzpunkt (Base): 114 - 118ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 124ºC
  • Ausbeute (Base): 59 %
    • BEISPIEL 24 2-{[4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-ethyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo- [4H]-1-benzopyran BEISPIEL 25 2-{[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Schmelzpunkt (Base): 169ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 198ºC
    • BEISPIEL 26 2-{[14-(Pyrid-2-yl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 27 2-{[4-[(Pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-4- oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 28 2-[(4-Ethozycarbonylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-14H]-1-benzopyran BEISPIEL 29 2-{[4-(Propen-2-yl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 30 2-{[4-(Naphth-2-yl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 31 2-{[4-(2,4-Dichlorphenylacetylmethyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo- [4H]-1-benzopyran BEISPIEL 32 2-{[4-(Pyrrolylmethylcarbonylmethyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo- [4H]-1-benzopyran BEISPIELE 33 bis 38
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignete Amine in der Stufe A erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 33 2-(Azacyclooctylmethyl)-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Schmelzpunkt (Base): Öl
  • Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 157ºC
  • Ausbeute (Base): 55 %
  • Ausbeute (Hydrochlorid): 65 %
    • BEISPIEL 34 2-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 35 2-[(7-Oxo-8-azaspiro[5,4]dec-8-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 36 2-[(2,4-Dioxo-3-azaspiro[5,5]undec-3-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 37 2-[(8-Azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 38 2-[(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 39 bis 41:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignete Amine in der Stufe A und des 2-Hydroxyacetophenons durch geeignet substituierte 2-Hydroxyacetophenon-Derivate in der Stufe B erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 39 2-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-8-methoxy-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 40 2-[(7,9-Dioxo-8-azaspirl[4.5]dec-8-yl)-methyl]-4-oxo-7-trifluormethyl-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 41 2-[(8-Azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-methyl]-7-chlor-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 42 2-[(8-Azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1-acetylmethyl]-7-chlor-4-oxo-[4H]- 1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 41, jedoch unter Ersatz des Bromessigsäureethylesters durch 2-Chlor-2-acetessigsäureethylester in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 43 3-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-ozo-[4H]-1-benzopyran
  • Man löst 0,02 Mol 3-Chlormethyl-4-oxo-[4H]-1-benzofuran in 200 cm³ Tetrahydrofuran, gibt anschließend 0,04 Mol 1-Benzylpiperazin zu und überwacht den Fortgang der Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nachdem das gesamte Chlorderivat umgesetzt worden ist, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Ether auf, filtriert die Lösung, dampft ein und chromatographiert über einer mit Kieselgel beschickten Säule mit 1,2-Dichlorethan als Elutionsmittel. Man erhält 3-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran.
    • BEISPIELE 44 bis 48
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 43, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignete Aminderivate erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 44 3-{[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin 1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1- benzopyran BEISPIEL 45 3-{[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperazin 1-yl]-methyl}4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 46 3-{[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin 1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 47 3-[(4-Naphth-2-ylpiperazin-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran BEISPIEL 48 3-{[4-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)-methyl]-piperazin 1-yl]-methyl}-4-oxo- [4H]-1-benzopyran BEISPIEL 49 2-[4-(4-Methozybenzyl)-piperazin 1-yl]-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(4-Methoxybenzyl)-piperazin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt (Base): 101ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 226ºC
  • Ausbeute (Base): 43 %
  • Ausbeute (Dihydrochlorid): 97 %
    • BEISPIEL 50 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin 1-yl-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt (Base): 106ºC
  • Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 221ºC
  • Ausbeute (Base): 57 %
  • Ausbeute (Dihydrochlorid): 98 %
    • BEISPIEL 51 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-6-methyl-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 2-Hydroxyacetophenons durch 2-Hydroxy-5-methylacetophenon in der Stufe B erhält man die Titelverbindung.
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN BEISPIEL A: Untersuchung der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen Methode:
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in wachsenden Dosierungen (0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75 - 1 g/kg) an Gruppen von 5 Mäusen (20 ± 2 g) bestimmt. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der 2 auf die Behandlung folgenden Wochen beobachtet.
    • Ergebnisse:
  • Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen atoxisch sind. Es konnte auch nach einer Verabreichung einer Dosis von 1 g/kg kein Todesfall beobachtet werden. Es sind auch keine Störungen nach der Verabreichung dieser Dosis festzustellen.
    • BEISPIEL B: Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für (Sigma)-Rezeptoren Methode:
  • Man bestimmt die in vitro-Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für -Rezeptoren:
  • - durch Messung der Verdrängung von ³H-PPP ([³H]-(3-Hydroxyphenyl)-N-(1- propyl)-piperidin), einem spezifischen Liganden für den -Rezeptor, an Präparaten des Meerschweinchen-Zerebralkortex,
  • - und durch Messung der Verdrängung von ³H-DTG (1,3-Di-(2-tolyl)-guanidin) an Gehirnpräparaten von Meerschweinchen.
    • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich als sehr starke Liganden für die (Sigma)-Rezeptoren mit Affinitätskonstanten im nanomolaren Bereich.
    • BEISPIEL C: Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Rezeptoren β&sub1;, β&sub2;, D&sub1;, D&sub2;, 5HT1A, 5HT1C, 5HT1D, 5HT&sub2; und 5HT&sub3; Methode:
  • Die in vitro-Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
  • - Für die β&sub1;-adrenergischen Rezeptoren durch Bestimmung der Verdrängung von Dihydroalprenolol an Frojitalkortexpräparaten von Ratten,
  • - für die β&sub2;-adrenergischen Rezeptoren durch Bestimmung der Verdrängung von Dihydroalprenolol an Lungenparenchympräparaten von Ratten,
  • - für die dopaminergischen D&sub1;-Rezeptoren durch Messung der Verdrängung von SCH 23390 an Striatumpräparaten von Ratten,
  • - für die dopaminergischen D&sub2;-Rezeptoren durch Messung der Verdrängung von Racloprid an Striatumpräparaten von Ratten,
  • - für die serotoninergischen 5HT1A-Rezeptoren durch Messung der Verdrängung von 8-OH-DPAT(8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin) an Hippocampuspräparaten von Ratten,
  • - für die serotoninergischen 5HT1C-Rezeptoren durch Messen der Verdrängung von N-Methylmesulergin an Präparaten des frontalen Kortex und des Hippocampus von Ratten,
  • - für die serotoninergischen 5HT1D-Rezeptoren durch Messen der Verdrängung von 5-Hydroxytryptamin an Präparaten des Kortex, des Striatum und des Globulus pallidus von Ratten,
  • - für die serotoninergischen 5HT&sub2;-Rezeptoren durch Messen der Verdrängung von Amino-iodketanserin an Präparate n des frontalen Kortex von Ratten,
  • - für die serotoninergischen 5HT&sub3;-Rezeptoren durch Messen der Verdrängung von BRL 43694 an Präparaten der Aera postrema von Ratten.
    • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Mfinität für die Rezeptoren β&sub1;, β&sub2;, D&sub1;, D&sub2;, 5HT1A, 5HT1C, 5HT1D, 5HT&sub2; und 5HT&sub3;, die deutlich geringer ist als die für die -Rezeptoren (Sigma).
    • BEISPIEL D: Untersuchung des Antagonismus der durch d-Amphetaminsulfat an Mäusen verursachten Hyperaktivität Prinzip:
  • Diese Untersuchung dient dazu, die eventuelle antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch d-Amphetaminsulfat verursachte Hyperakuvität zu untersuchen. Diese Untersuchung ermöglicht den Nachweis der neuroleptischen Wirkung einer Verbindung.
    • Methode:
  • Man bringt männliche Mäuse (NMRI-CERJ) jeweils einzeln in Käfiglabyrinthe ein, die aus 6 Kammern (25,5 x 20,5 x 9 cm) bestehen, die mit fotoelektrischen Zellen ausgerüstet sind.
  • Man bestimmt die Anzahl der Passagen einesjeden Tieres zwischen den fotoelektrischen Zellen während 30 Minuten.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte werden in Dosierungen untersucht, die zwischen 8 und 32 mg/kg liegen. Sie werden 1 Stunde vor Beginn der Untersuchungen auf intraperitonealem Wege injiziert.
  • d-Amphetaminsulfat (2 mg/kg) wird seinerseits 30 Minuten vor Beginn der Untersuchung auf intraperitonealem Wege injiziert.
    • Ergebnisse:
  • - Wenn man lediglich d-Amphetaminsulfat 30 Minuten vor Beginn der Untersuchung injiziert, so führt dies zu einer Steigerung der Anzahl der Passagen zwischen den fotoelektrischen Zellen um 113 %.
  • - Ab 8 mg/kg antagonisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in wesentlicher Weise die an der Maus durch d-Amphetaminsulfat verursachte Hyperaktivität, was ihre neuroleptische Wirkung belegt.
    • BEISPIEL E: Untersuchung des Antagonismus gegen an der Ratte durch Phencyclidin verursachten Verhaltensstereotypien Prinzip:
  • Phencyclidin, welches ein Ligand der -Rezeptoren (Sigma) ist, induziert an Ratten leicht erkennbare Verhaltensstereotypien (Wackeln mit dem Kopf, unkontrollierte Bewegungen der Vorderpfoten).
  • Klassische Neuroleptika antagonisieren die Wirkungen von Phencyclidin.
    • Methode:
  • Man injiziert männlichen Ratten (WISTAR CERJ) 8 mg/kg Phencyclidin auf subkutanem Wege und bringt sie dann einzeln in transparente Käfige (20 x 10 x 10 cm) ein und beurteilt die Intensität der beobachteten Stereotypien.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte werden 30 Minuten vor dem Phencyclidin auf intraperitonealem Wege in Dosierungen zwischen 8 und 32 mg/kg injiziert.
  • Die Beobachtungen beginnen 10 Minuten nach der Injektion von Phencyclidin und man bewertet die Intensität der Verhaltensstereotypien während 90 Minuten.
    • Ergebnisse:
  • Ab 8 mg/kg antagonisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in signifikanter Weise die an der Ratte durch Phencyclidin verursachten Verhaltensstereotypien.
  • Dieses Ergebnis verdeutlicht die neuroleptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • BEISPIEL F: Untersuchung der Umkehrung der Wirkungen von Apomorphin an der Ratte Prinzip:
  • Verbindungen, welche die Wirkung von Apomorphin umkehren, besitzen eine nicht vernachlässigbare Wirkung im Bereich des extrapyramidalen Systems.
  • Diese Untersuchung ermöglicht somit den Nachweis, ob eine neuroleptische Verbindung frei ist von einer Wirkung auf das extrapyramidale System oder nicht.
  • Diese Wirkung manifestiert sich in Parkinson-artigen Effekten, wie Akinesie, Zittern und Gliedersteifheit.
    • Methode:
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Verbindungen an männliche Ratten (SPRAGUE-DAWLEY) in Dosierungen zwischen 1 und 16 mg/kg.
  • Haloperidol, das unter den gleichen Bedingungen injiziert wird (1 mg/kg) wird als Vergleichssubstanz verwendet.
  • Man injiziert 30 Minuten später eine Lösung von Apomorphin (1 mg/kg) auf subkutanem Wege.
  • Die Ratten werden dann sofort einzeln in transparente Käfige eingebracht und man bewertet die Intensität der zu beobachtenden Stereotypien nach der Verabreichung des Apomorphins während 30 Minuten.
    • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich selbst bei Dosierungen von 32 mg/kg als nicht in der Lage, die durch Apomorphin an der Ratte verursachten Wirkungen umzukehren, während Haloperidol (1 mg/kg) diese Wirkungen vollständig verschwinden läßt.
  • Diese Untersuchung verdeutlicht die Abwesenheit einer Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das extrapyramidale System. Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind daher frei von Nebenwirkungen des Parkinson-Typs (Akinesie, Zittern und Gliedersteifheit) und durch ihre Unwirksamkeit auf das extrapyramidale System.
  • Sie besitzen somit reine neuroleptische und antipsychotische Wirkungen, die frei sind von Nebenwirkungen, die eine Folge der extrapyramidalen Komponente ist, die bei klassischen Neuroleptika vorliegt.
    • BEISPIEL G: Untersuchung der spontanen motorischen Aktivität (Aktimetrie) Methode:
  • Man bringt die Tiere (Ratten, Mäuse) einzeln in Plexiglaskäfige ein, die mit fotoelektrischen Zellen ausgerüstet sind. Die Untersuchung erfolgt individuell an sechs Tieren nach der von J.R. BOISSIER et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 158 (1965), 212-221) beschriebenen Methode. Man zeichnet die Anzahl der Unterbrechungen des Lichtstrahls der fötoelektrischen Zelle für jedes Tier in Intervallen von 10 Minuten während 1 Stunde mit Hilfe eines Computers auf. Die zu untersuchende Verbindung wird auf intraperitonealem Wege unmittelbar vor dem Einbringen der Tiere in ihren Käfig verabreicht. Die Untersuchung erfolgt an 12 Tieren pro Dosis.
    • Bemerkungen:
  • Bei den Tieren, die zuvor nicht an die Vorrichtung gewöhnt worden sind, legt eine Steigerung der Aktivität während der ersten halben Stunde auf eine anxiolytische Wirkung nahe, während eine Erhöhung der Aktivität während der gesamten Untersuchungsdauer im wesentlichen eine psychostimulierende Wirkung erkennen läßt. Eine Verminderung der Wirkung verdeutlicht im allgemeinen eine sedierende Wirkung.
    • Ergebnisse:
  • Diese Untersuchung ergab besonders interessante Ergebnisse nach der Injektion der Verbindung des Beispiels 49. Sie sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt: TABELLE I: Aktimetrie-Test Anzahl der Unterbrechungen des Lichtstrahls während einer Zeitdauer von Dosis Beispiel Minuten
  • Die Prozentsätze sind unter Bezugnahme auf die Kontrollgruppe berechnet worden. Die Untersuchung erfolgt an einer Gruppe von 12 Mäusen.
  • NS: nicht spezifisch;* = p< 0,05; ** = p< 0,01; ***= p< 0,001; (N,NNN) = Student-Test
    • BEISPIEL H: Untersuchung des Antagonismus von Stereotypien Methode:
  • Man injiziert den Tieren auf intraperitonealem Wege d-Amphetamin (8 mg/kg bei Mäusen und 4 mg/kg bei Ratten) und beobachtet die Intensität der Stereotypien (Bewegungen des Kopfs, Einatmen, Speicheln, Nagen und sich wiederho- lende Körperbewegungen) anhand eines Maßstabs von 1 bis 4. Die Beobachtungen erfolgen alle 10 Minuten bis zum Verschwinden der Stereotypien. Die zu untersuchende Verbindung wird in üblicher Weise auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Injektion von d-Amphetamin verabreicht. Die Untersuchung erfolgt parallel an 6 Tieren (P. Simon et al., J. Pharmacol., 3 (1972), 235-238). Die Vergleichsverbindung ist Haloperidol, welches in einer Dosis von 0,5 mg/kg auf intraperitonealem Wege injiziert wird.
    • Bemerungen:
  • Die durch Stimulierung mit Dopamin verursachten Stereotypien werden selektiv durch die Neuroleptika antagonisiert, werden jedoch durch eine große Vielzahl von Mitteln gesteuert, wie Antidepressiva, Benzodiazepine, Antihistamine, Anticholinergika und eine Vielzahl von Beta-Blockern.
    • Ergebnisse:
  • Nach der Injektion der Verbindung des Beispiels 49 wurden besonders signifikante Ergebnisse erzielt, die in der nachfolgenden Tabelle II angegeben sind: TABELLE II: Antagonismus von Stereotypien Prozentsatz des Antagonismus für Stereotypien Dosis Vergleichsverbindung Haloperidol Beispiel
  • Die Prozentsätze sind auf die Kontrollgruppe bezogen berechnet worden. Die Untersuchung erfolgte an einer Gruppe von 6 Mäusen.
  • NS: nicht spezifisch; * = p< 0,05; ** = p< 0,01; ***= p< 0,001; (N,NNN) = Student-Test
    • BEISPIEL I: Untersuchung der an der Ratte durch d-Amphetamin hervorgerufenen antagonistischen Wirkung
  • Diese Untersuchung beruht auf der Fähigkeit bestimmter Verbindungen, die durch 4 mg/kg Amphetamin an Ratten verursachte Hyperaktivität zu inhibieren.
  • Man verabreicht Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Verabreichung von 4 mg/kg Amphetamin.
  • Anschließend mißt man die lokomotorische Aktivität dieser Ratten während der auf die Amphetamin-Verabreichung folgenden 4 Stunden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren in sehr signifikanter Weise die durch d-Amphetamin verursachte Hyperaktivität, was den Schluß zuläßt, daß sie eine antidopaminergische Wirkung im Zentralbereich ausüben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III angegeben: TABELLE III: Durch d-Amphetamin induzierte antagonistische Wirkung Verbindung Wirkung Vergleichssubstanz Haloperidol Dosis Antagonist Beispiel Instrinsic-Effekt bezogen auf die Vergleichssubstanz
  • Diese Untersuchung erfolgte an einer Gruppe von 12 Mäusen.
  • NS: nicht spezifisch; * = p< 0,05; ** = p< 0,01; ***= p< 0,001; (N,NNN) = Student-Test
    • BEISPIEL J: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)- methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Bestandteile für die Herstellung von 1.000 Tabletten:
  • 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran 5 g
  • Weizenstärke 10 g
  • Maisstärke 10 g
  • Lactose 65 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
    • BEISPIEL K: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg2-{[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl)-4-oxo-[4H]-1-benzopyran
  • Bestandteile zur Herstellung von 1.000 Tabletten:
  • 2-{[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}- 4-oxo-[4H]-1-benzopyran 10 g
  • Weizenstärke 10 g
  • Maisstärke 10 g
  • Lactose 65 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (20)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
Z eine Methylenkette, die gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt aus:
- Wasserstoff,
- Halogen,
- Hydroxy,
- geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- Phenyl,
- Benzyl,
- Trifluormethyl,
R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, welches sie trägt, einen Heterocyclus ausgewählt aus:
- nichtsubstituiertes oder substituiertes Piperazin,
- nichtsubstituiertes oder substituiertes Homopiperazin,
- Thiomorpholin,
- nichtsubstituiertes oder substituiertes Azaspiran mit 8 bis 12 Atomen,
- und nichtsubstituiertes oder substituiertes Azacycloalkyl, mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn nichts anderes angegeben ist:
- der Begriff "nichtsubstituiertes oder substituiertes Azacycloalkyl" ein monooder bicyclisches Kohlenwasserstoffskelett mit 8 bis 15 Atomen, welches ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, darstellt, und dieses Azacycloalkyl nichtsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus:
- Halogen,
- Hydroxy,
- Amino,
- Oxo,
- Mercapto,
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- der Begriff "substituiert", wie er für die Piperazin-, Homopiperazin- und Azaspirangruppen benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus:
- Oxo,
- -R&sub9;,
-(CH&sub2;)r- -R&sub9;
worin r 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt, und R&sub9;:
- eine geradkettige oder verzweigte Diphenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder an mindestens einem der Phenylkerne durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl substituiert ist,
- eine geradkettige oder verzweigte (Dicyclopropyl)-alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder an mindestens einem der Ringe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- eine -(CH&sub2;)p-Phenylgruppe, worin p eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 einschließlich darstellt, die nichtsubstituiert oder am Phenylkern durch 1, 2, 3 oder 4 Gruppen ausgewählt aus:
- Halogen,
- Hydroxy,
- Mercapto,
- und R&sub1;&sub2;, das nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist, worin R&sub1;&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert ist,
- eine -(CH&sub2;)q-Naphthylgruppe, worin q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 einschließlich darstellt, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus:
- Halogen,
- Hydroxy,
- Mercapto,
- und R&sub1;&sub2;, das nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist, worin R&sub1;&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, substituiert ist,
- R&sub1;&sub0;, das nichtsubstituiert oder durch eines oder mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituiert ist, worin R&sub1;&sub0; eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppe mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
- - (CH&sub2;)t-R&sub1;&sub1;, worin t den Wert 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 5 einschließlich darstellt und
R&sub1;&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus: Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kettengliedern, die gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert sind, Heterocycloalkyl mit 5 bis 10 Kettengliedern, das in seinem Kohlenstoffskelett ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, geradkettiges oderverzweigtes (1,3-Benzodioxol-5-yl)-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettiges oder verzweigtes (1,4-Benzoxan-6-yl)-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, welches sie trägt, einen Piperazinrest darstellen, der durch eine Gruppe R&sub1;&sub0; substituiert ist, R&sub1;&sub0; keine Methylgruppe darstellen kann,
deren optische Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel
worin Z, R&sub5; und R&sub6;, die inAnspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, das in der Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Chromon in der Stellung 2 substituiert, deren optische Isomere
und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe der Formel
worin Z, R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, das in der Formel (I) nach Anspruch 1 dargestellte Chromon in der Stellung 3 substituiert,
deren optische Isomere
und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, welches sie trägt, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Piperazin bilden, wobei der bezüglich des Piperazinrests benutzte Begriff "substituiert" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
deren optische Isomere
und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -CH&sub2;- darstellt,
deren optische Isomere
und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-{[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl)-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)- methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-{[4-[(1,3-Benzodioxyl-5-yl)-methyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-{[4-(Pyrimidin-2-yl)-methyl]-piperazin-1-yl]-methyl}-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(Azacyclooctylmethyl)-4-oxo- [4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperazin-1-yl-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin-1- yl-methyl]-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)-methyl]-6-methyl-4-oxo-[4H]-1-benzopyran und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel (II):
in der R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenalkylchromon-Derivat der Formel (III):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,
umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), welche Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls
- nach einem oder mehreren Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführen über Aktivkohle und/oder ein Harz, gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung ihrer gegebenenfalls vorhandenen optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt werden können.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/A):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin das Chromon in der 2-Stellung durch die Gruppe:
substituiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel (II):
worin R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
Hal' - Z - COO - CH&sub2;CH&sub3; (IV)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal' ein Halogenatom darstellt,
umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (V):
worin R&sub5;, R&sub6; und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (V) man mit einem o-Hydroxy-acetophenon-Derivat der Formel (VI):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt, so daß man die Verbindungen der oben definierten Formel (I/A) erhält, welche Verbindungen der Formel (I/A) gewünschtenfalls
- nach einer oder mehreren Methoden der Reinigung ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführen über Aktivkohle und/oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung ihrer optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt werden können.
17. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17 für die Behandlung oder die Vorbeugung von Streß, der Angst, der Depression, von Psychosen und der Schizophrenie.
19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17 für die Behandlung und die Vorbeugung der Depression.
20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17 für die Behandlung und die Vorbeugung der Schizophrenie.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2153498A1 (en) * 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
FR2717479B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Pf Medicament Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2007507539A (ja) * 2003-10-06 2007-03-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
DE102005025801A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Verwendung von Chromonderivaten

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767679A (en) * 1971-09-13 1973-10-23 Warner Lambert Co 3-substituted chromones
DE2555290A1 (de) * 1975-12-09 1977-06-16 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzopyron-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
ATE65084T1 (de) * 1986-06-26 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Hydrierte 1-benzooxacycloalkylpyridincarbons|ureverbindungen.
GB8823980D0 (en) * 1988-10-13 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents
US5364867A (en) * 1992-11-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders

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