EA010298B1 - Новые производные бензофурана, используемые для профилактики или лечения нарушений, связанных с 5-ht-рецептором - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где P, R, Wи Wимеют значения, как описано в данном описании, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способу их получения, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, направленного против нарушений, связанных с 5-НТ-рецептором.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их получения, а также к применению этих соединений для получения лекарственных средств, используемых против нарушений, связанных с 5-НТ₆-рецептором.

Предпосылки изобретения

Ожирение является состоянием, характеризующимся увеличением объема жировой массы тела, приводящим в результате к избыточной массе тела выше общепризнанных норм. Ожирение является наиболее важным пищевым нарушением в западном мире и представляет собой главную проблему здоровья во всех промышленно-развитых странах. Данное нарушение ведет к увеличению смертности вследствие увеличивающихся случаев заболеваний, таких как сердечно-сосудистое заболевание, заболевание пищеварительного тракта, респираторное заболевание, раковое заболевание и диабет типа 2. Многие десятилетия продолжается поиск соединений, которые снижают массу тела. Ряд исследований относится к активации серотонинергических систем или путем прямой активации подтипов рецептора серотонина или путем ингибирования повторного поглощения серотонина. Точный подтип рецептора требующегося профиля, тем не менее, неизвестен.

Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), ключевой медиатор периферийной и центральной нервных систем, модулирует большой ряд физиологических и патологических функций, включая страх, регуляцию сна, агрессию, питание и депрессию. Многочисленные подтипы рецептора серотонина идентифицированы и клонированы. Один из них, 5-НТ₆-рецептор, клонирован отдельными группами исследователей в 1993 г. (Киа! М. и др., (1993), Вюсйеш. Вюрйуз. Вез. Сошшип., 193: 268-276; 8еЬЬеп М. и др., (1994), ХешоКероП, 5: 2553-2557). Этот рецептор несомненно связан с аденилилциклазой и проявляет аффинность к антидепрессантам, таким как клозапин. Недавно сообщалось о влиянии антагониста 5-НТ6. и 5-НТ₆-антисмысловых олигонуклеотидов на снижение потребления пищи у крыс (Вепйеу 1.С. и др., (1999), Вг. I. Рйагшасо1. 8ирр1., 126, Р66; Вепбеу 1.С. и др., (1997), I. Рзусйорйагшасо1. 8ирр1., А64, 255; Аоо11еу М. Б. и др., (2001), Хеигорйагшасо1оду, 41: 210-219).

Идентифицированы соединения с повышенной аффинностью и селективностью к 5-НТ₆-рецептору, например, как описанные в АО 00/34242 и 1заас М. и др., (2000), 6-В1сус1ор1регахту1-1агу1зи1рйопу1тбо1ез апб 6-В1сус1ор1репбту1-1-агу1зи1рйопу1тбо1ез бепуайуез аз поуе1 ро1еп! апб зе1есйуе 5-НТ₆ гесер!ог ап!адотз1з. Вюогдашс & Меб1ста1 Сйеш1з1гу Бейегз, 10: 1719-1721 (2000), Вюогдашс & Меб1ста1 (СкешзПу Бейегз, 13: 3355-3359 (2003), Ехрег! ОрЫоп Тйегареийс Ра1еп1з, 12(4), 513-527 (2002).

Неожиданно найдено, что соединения настоящего изобретения проявляют аффинность к 5-НТ6рецептору в качестве антагонистов в наномолярном диапазоне. Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью антагониста, агониста и частичного агониста 5-НТ6-рецептора и полагается, что их можно использовать для лечения или профилактики ожирения и диабета типа 2, достижения снижения массы тела и прибавки в весе, а также для лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы, таких как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психоз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона и/или шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве (ΑΌΗΌ), прекращение приема наркотиков (медикаментозный абузус), нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль. Снижения массы тела и прибавки в весе (например, лечение нарушений массы тела) достигают, между прочим, путем уменьшения потребления пищи. Как здесь используется, термин «нарушение массы тела» относится к нарушениям, вызываемым дисбалансом между потреблением энергии и расходом энергии, приводящим в результате к аномальной (например, чрезмерной) массе тела. Такие нарушения массы тела включают ожирение.

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I)

где Р выбирают из заместителей формул (ΙΙ)-(ΥΙΙ)

- 1 010298

(V)

или

где х, у и _|, каждый независимо, выбирают из 0, 1 и 2;

где пунктирными линиями показано, что Р и К³, соответственно, можно присоединять или к А- или к В-кольцу по любому атому углерода, который можно замещать, при условии, что Р и К³, оба, одновременно не присоединены к кольцу В;

К¹ выбирают из группы, состоящей из:

(a) С_1-6-алкила, (b) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (c) С_3-6алкенила, (ά) гидрокси-С_1-6-алкила, (е) галоген-С_1-6-алкила, (ί) арила, (д) арилкарбонилметила, (11) арил-С_3-6-алкенила, (ι) арил-С_1-6-алкила,

Щ С_3-7-циклоалкила, (k) гетероарила, (l) 4-пиперидинила, (т) Ν-замещенного 4-пиперидинила, где заместители выбирают из С_1-6-алкила и арил-С_1-6-алкила, (о) гетероарил-С_1-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть независимо замещен в одном или более положениях заместителем, выбранным из:

(a) водорода, (b) галогена, (c) С_1-6-алкила, (ά) гидрокси, (е) С_1-6-алкокси, (ί) С2-6-алкенила, (д) С_2-3-алкинила, (1) фенила, (1) фенокси,

Щ бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСР3, (п) -СЧ, (о) гидрокси-С_1-6-алкила, (р) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (ς) галоген-С_1-6-алкила, (г) -ЧК⁹К⁹, (8) -ΝΟ2, (ΐ) -СОЧК⁹К⁹, (и) -ЧК⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С_1-6-алкоксикарбонила, (у) С_1-6-алкилтио, (ζ) -8СР3, (aa) -СИР=СИ2, (ab) метилсульфонила или (ac) -СООН,

- 2 010298 при условии, что когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С1_-4-алкилом, С1_-4-алкилтио, С1_-4-алкокси, циано или трифторметилом;

К² выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-6-алкила, (c) С_1-6-алкокси-С_2-6-алкила, (ά) гидрокси-С_2-6-алкила, (е) -(СН₂)_т-СН₂-Г, где т означает 2-4, (ί) 3,3,3-трифторпропила или (д) С_1-4-алкилсульфонила, при условии, что Р выбирают из заместителей формулы (V);

и ^₂, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) галогена, (c) С1-6-алкила, (ά)гидрокси, (е) С1-6-алкокси, (ί) С_1-6-алкилтио, (д) С_2-6 алкенила, (11) фенила, (ΐ) фенокси, (Ϊ) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСГз, (п) -ΌΝ, (о) гидрокси-С1-6-алкила, (р) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (ς) галоген-С_1-6-алкила, (г) -СОЫК⁹К⁹, (8) -С(=О)К¹⁰, (ΐ) С_1-6-алкоксикарбонила, (и) -8СГ₃ или (ν) -СНГ=СН2, при условии, что когда ^₁ и ^₂ выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензоила, бензилокси и бензила, их фенильные кольца могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, циано или трифторметилом; и при следующем условии, что когда и ^2 не выбирают группы, состоящей из метокси, метила и галогена, по меньшей мере, один из и ’ означает водород;

К³ означает Н, когда Р означает заместитель формулы (II), где К¹ означает Ν-замещенный 4пиперидинил, или К³ означает группу, выбранную из

- 3 010298

К³ также может быть группой, выбранной из

и, далее, группой, выбранной из -Ο-(Ο=ΝΗ)ΝΚ¹¹Κ¹¹ или -(0Η₂)_η-Θ-ΝΗ (0=ΝΗ)-ΝΚ¹¹Κ¹¹;

где η = 0, 1, 2 или 3, г, каждый независимо, означает 0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р, каждый независимо, означает 1 или 2, = 2 или 3, ΐ = 0 или 1, ΐ₁ = 1 или 2, ΐ₂ = 0 или 1,

- 4 010298 £ = 1, 2, 3 или 4, и £ι = 1, 2 или 4, при условии, что когда ί₁ и р одновременно означают 1, г не означает 0;

X выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8;

X_I выбирают из ΝΚ⁷ и 8;

Х₂ выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х2 выбирают из ΝΚ⁷ и 8, когда ί2 = 0;

Х₃ выбирают из ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х₃ означает 8, когда г = 1;

Х₄ выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х₄ выбирают из ΝΚ⁷ и 8, когда £ выбирают из 2, 3 и 4;

выбирают из СН₂, 8О₂ и кислорода, при условии, что когда 9 означает 8О₂ или кислород, р означает 1;

Ζ выбирают из 8О₂ и кислорода;

когда Р означает группу, выбранную из заместителей формул (У)-(УП), К³, кроме того, выбирают из следующих групп:

·!

где η = 0, 1, 2 или 3, г = 0, 1 или 2, о = 1, 2 или 3, р = 1 или 2, = 2 или 3, и £ = 1, 2, 3 или 4;

К⁴ выбирают из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С_1-6-алкила, (c) 2-цианоэтила, (й) гидрокси-С_2-6-алкила, (е) С_3-6-алкенила, (£) С_3-6-алкинила, (д) С_3-7-циклоалкила, (И) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (ΐ) С_1-6-алкокси-С_2-6-алкила,

(]) -С-^КЩ-М-К¹¹^¹¹, (k) -^^Ο^Ν-Κ¹¹^¹, (l) -СН^СО-И-К¹¹^¹ или (т) 3,3,3-трифторпропила;

К⁵ выбирают из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила, (й) С_1-4-алкоксиметила, (е) галоген-С_1-4-алкила, (ί) -ΝΡ.¹¹^¹, (д) -СО-ИК¹¹^¹, (И) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца, или (ΐ) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

К⁶ выбирают из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила,

- 5 010298 (б) С1_4-алкокси-С1_4-алкила, (е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота гетероцикла, и при дальнейшем условии, что вышеуказанный гетероцикл не замещен оксогруппой;

(Г) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца; или (д) галоген-С_1-4-алкила;

В⁷, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, при условии, что В⁷ не означает водород, когда одновременно присутствует г и вышеуказанный г означает 1 или 2, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_2-4-алкила или (б) метокси-С_2-4-алкила;

В⁸, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила, и, когда одновременно оба В⁸ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода, или, когда две группы находятся у одного и того же атома углерода, они могут вместе образовывать циклопропановое кольцо;

В⁹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) С_1-6-алкила, (c) С_3-7-циклоалкила, или где две В⁹ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и при условии, что когда две В⁹ группы образуют пиперазиновое кольцо, атом азота вышеуказанного пиперазинового кольца, который можно замещать, замещен С_1-4-алкилом; а также при условии, что когда две В⁹ группы образуют пиперидиновое кольцо, любой атом углерода в вышеуказанном пиперидиновом кольце может быть необязательно замещен метилом;

В¹⁰ выбирают из:

(а) С_1-6-алкила, (с) арила или (б) гетероарила, где гетероарил или арил может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила;

В¹¹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) метила или (c) этила, при условии, что В¹¹ находится в группе В⁴ или В²⁶, означающей -СН₂-СО-Ы-В¹¹В¹¹;

В¹² выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-6-алкила, (c) арила, (б) арил-С_1-6-алкила, (е) С3-7-циклоалкила, (ί) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (д) гетероарила или (11) гетероарил-С_1-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, является необязательно независимо замещенным в одном или более положениях, заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) галогена, (c) С_1-6-алкила, (б) гидрокси, (е) С_1-6-алкокси, (ί) С_2-6-алкенила, (д) С2-6-алкинила, (1) фенила, (ί) фенокси, (ί) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила,

- 6 010298 (т) -ОСЕ3, (η) -ΟΝ, (o) гидрокси-С_1-6-алкила, (p) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (с.|) галоген-С_1-6-алкила, (г) -хик, (8) -ΝΟ₂, (ΐ) -СОХК'К.

(и) -НК.⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С_1-6-алкоксикарбонила, (у) С_1-6-алкилтио, (ζ) -8СЕз, (aa) -0ΗΕ=0Η₂, (ab) метилсульфонила или (ac) -СООН.

при условии, что когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, циано или трифторметилом;

К¹³ выбирают из группы, состоящей из:

(a) С_1-6-алкила, (b) С_3-6-циклоалкила, (c) арила, (б) гетероарила, (е) арил-С_1-2-алкила или (ί) гетероарил-С_1-2-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила и ацетила;

К¹⁴ выбирают из группы, состоящей из:

(a) арила, (b) гетероарила, (c) арил-С_1-3-алкила или (б) гетероарил-С_1-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано и трифторметила;

К¹⁵ выбирают из:

(a) фтора или (b) гидрокси;

К¹⁶ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, при условии, что г = 0, (b) амино, (c) диметиламино, (б) Е или (е) ОН;

К¹⁷ выбирают из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

К¹⁸ выбирают из:

(a) водорода или (b) фтора;

К¹⁹ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) метила, (c) трифторметила или (б) С_1-2-алкоксиметила;

и при условии, что по меньшей мере один из К¹⁹ и К¹¹, когда они оба одновременно присутствуют, не означает водород; а также при условии, что когда К¹⁹ выбирают из трифторметила или С_1-2алкоксиметила, каждый К¹¹ означает водород;

- 7 010298

К²⁰ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С1_₄-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила, (б) С₁.₄-алкокси-С₁.₄-алкила или (е) фторметила;

при условии, что когда 1₂ означает 1, К²⁰ означает Н; К²¹ и

К²², каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила,

11 21 22 при условии, что когда присутствуют одновременно с К по меньшей мере два из К , К и К означают водород; К²³ выбирают из группы, состоящей из:

(a) гидрокси-С1-4-алкила, (b) С_1-4-алкоксиметила, (c) галоген-С_1-4-алкила или (б) -СО-№К^ПК^П, при условии, что К⁴ не выбирают из -^^ΝΗ^Ν-Η¹¹^¹, -С-^О^-К¹¹^¹ и -СН₂СО-М-К^ПК^П;

К²⁴ выбирают из:

(a) гидроксиметила, (b) метоксиметила или (c) фторметила;

К²⁵, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С1-4-алкила, (c) гидрокси-С1-4-алкила, (б) С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила или (е) фторметила;

при условии, что когда одновременно оба К²⁵ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода; а также при условии, что когда один К²⁵ выбирают из гидрокси-С1-4-алкила, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила и фторметила, другой К²⁵ представляет собой водород; и

К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

(a) 2-цианоэтила, (b) С3-6-алкенила, (c) С3-6-алкинила, (б) С_3-7-циклоалкила, (е) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (ί) -С11;-СОАК К или (д) 3,3,3-трифторпропила;

при условии, что К² и К¹² в формуле (III) одновременно не означают водород; а также при условии, что вышеуказанные К² и К¹², вместе, могут образовывать гетероцикл, выбранный из пиперидина, пирролидина, морфолина, пиперазина, тиоморфолина, и при условии, что когда К² и К¹² вместе образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота в пиперазине может быть необязательно замещен С_1-4алкилом или арилом и где вышеуказанный арил замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила; или К² и К¹² вместе образуют гетероароматическое кольцо формулы (VIII):

где ν означает 0, 1 или 2; а также при условии, что когда К¹⁵ означает гидрокси, К¹⁸ означает водород; и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры и пролекарственные формы.

Предпочтительным является соединение формулы @Ь):

где Р выбирают из заместителей формул (Π)-(νΠ)

- 8 010298

(V)

(VI) или

где х, у и каждый независимо, выбирают из 0, 1 и 2;

где пунктирными линиями показано, что К³ можно присоединять или к А- или к В-кольцу по любому атому углерода, который можно замещать;

К¹ выбирают из группы, состоящей из:

(a) С_1-6-алкила, (b) С_1-6-алкокси-С_2-6-алкила, (c) С3-6-алкенила, (ά) гидрокси-С2-6-алкила, (е) галоген-С_1-6-алкила, (ί) арила, (д) арилкарбонилметила, (1) арил-С3-6-алкенила, (ι) арил-С_1-6-алкила,

(]) С_3-7-циклоалкила, (k) гетероарила, (о) гетероарил-С_1-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях, заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

(b) галогена, (c) С_1-6-алкила, (ά) гидрокси, (е) С_1-6-алкокси, (ί) С2-6-алкенила, (д) С2-3-алкинила, (l) фенила, (ι) фенокси, (ί) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСРэ, (п) -СЧ, (о) гидрокси-С_1-6-алкила, (р) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (ς) галоген-С_1-6-алкила, (г) -ЧК⁹К⁹, (8) -ЧО2, (ΐ) -СОЧК⁹К⁹, (и) -ЧК⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С_1-6-алкоксикарбонила, (у) С_1-6-алкилтио, (ζ) -8СРэ, (aa) -СНР=СН2, (ab) метилсульфонила, или (ac) -СООН, при условии, что когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выби

- 9 010298 рают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С1_-4-алкилом, С1_-4-алкилтио, С1_-4-алкокси, циано или трифторметилом;

К² выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) С1_-6-алкокси-С_2-6-алкила, (ά) гидрокси-С_2-6-алкила, (е) -(СН₂)_т-СН₂-Р, где т означает 2-4, или (д) С1_-4-алкилсульфонила, при условии, что Р выбирают из заместителей формулы (V);

и ^₂, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) галогена, (c) С1_-6-алкила, (ά) гидрокси, (е) С1_-6-алкокси, (ί) С1_-6-алкилтио, (д) С2-6-алкенила, (т) -ОСР3, (п) -СК, (о) гидрокси-С1_-6-алкила, (р) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (с|) галоген-С_1-6-алкила, (г) -СОККК⁹, (8) -С(=О)К¹⁰, (ΐ) С_1-6-алкоксикарбонила, (и) -8СР₃ или (ν) -СНР=СН2, при условии, что когда ^₁ и ^₂ не выбирают из группы, состоящей из гидрокси, метокси, метила и атома галогена, по меньшей мере один из ^₁ и ^₂ означает водород;

К³ является группой, выбранной из:

- 10 010298 где η = 0, 1, 2 или 3, г = 0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р =1 или 2, = 2 или 3, ΐ = 0 или 1, ΐ₂ = 0 ИЛИ 1, £ = 1, 2, 3 или 4, и £ι = 1, 2 или 4;

Х1 выбирают из ΝΚ⁷ и 8;

Х₂ выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8, при условии, что когда ΐ₂ = 0 и 8 = 2, то Х₂ выбирают из ΝΚ⁷ и 8;

Х₃ выбирают из ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х₃ означает 8, когда г = 1;

Х₄ выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х4 выбирают из ΝΚ⁷ и 8, когда £ выбирают из 2 и 3, и К⁶ одновременно выбирают из водорода и С1-4-алкила;

когда Р означает группу, выбранную из заместителей формул (ν)-(νΐΐ), К³, кроме того, выбирают из следующих групп:

где г = 0, 1 или 2, о = 1, 2 или 3, р, каждый независимо, означает 1 или 2, = 2 или 3, и £ = 1, 2, 3 или 4;

К⁴ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) 2-цианоэтила, (б) гидрокси-С_2-6-алкила, (е) С_3-6-алкенила, (£) С3-6-алкинила, (д) С_3-7-циклоалкила, (И) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (1) С_1-6-алкокси-С_2-6-алкила, (1) -СИ^СО-М-К¹¹^¹ или (т) 3,3,3-трифторпропила;

К⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С1-4-алкила, (б) С_1-4-алкоксиметила, (е) галоген-С_1-4-алкила, (£) -ΝΕ¹¹Ε¹¹, (И) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца, или (1) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

К⁶ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С1-4-алкила, (б) С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила,

- 11 010298 (е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота гетероцикла;

(1) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца; или (д) галоген-С_1-4-алкила;

Я⁷, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, при условии, что Я⁷ не означает водород, когда одновременно присутствует г и вышеуказанный г означает 1 или 2, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_2-4-алкила или (б) метокси-С_2-4-алкила;

Я⁸, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила, и при условии, что когда одновременно оба Я⁸ означают С_1-4 алкил, где вышеуказанные С_1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода, или, когда две группы находятся у одного и того же атома углерода, они могут вместе образовывать циклопропановое кольцо; Я⁹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) С_1-6-алкила, (c) С_3-7-циклоалкила, или где две Я⁹ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и при условии, что когда две Я⁹ группы образуют пиперазиновое кольцо, атом азота вышеуказанного пиперазинового кольца, который можно замещать, может быть необязательно замещен С1-4-алкилом; а также при условии, что когда две Я⁹ группы образуют пиперидиновое кольцо, любой атом углерода в вышеуказанном пиперидиновом кольце может быть необязательно замещен метилом;

Я¹⁰ выбирают из:

(а) С_1-6-алкила, (с) арила или (б) гетероарила, где гетероарил или арил может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила;

Я¹¹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) метила, или (c) этила, при условии, что Я¹¹ находится в группе Я⁴ или Я²⁶, означающей -СН₂-СО-Ы-Я¹¹Я¹¹;

Я¹² выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-6-алкила, (c) арила, (б) арил-С_1-6-алкила, (е) С3-7-циклоалкила, (I) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (д) гетероарила или (II) гетероарил-С_1-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях, заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

(b) галогена, (c) С_1-6-алкила, (б) гидрокси, (е) С_1-6-алкокси, (1) С_2-6-алкенила, (д) С2-3-алкинила, (1) фенила, (ί) фенокси, (ί) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСЕ₃, (п) -СЫ,

- 12 010298 (o) гидрокси-С1_-6-алкила, (p) С1_-6-алкокси-С1_-6-алкила, (с.|) галоген-С1_-6-алкила, (г) -ХК/’К⁹, (з) -ΝΟ₂, (!) -СОХК'К', (и) -ХК СОК.

(ν) -С(=О)К¹⁰, (x) С1_-6-алкоксикарбонила, (y) С1_-6-алкилтио, (ζ) -8СЕ₃, (aa) -СНЕ=СН2, (ab) метилсульфонила или (ac) -СООН, при условии, что когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С1_-4-алкилом, С1_-4-алкокси, циано или трифторметилом;

К¹³ выбирают из группы, состоящей из:

(a) С_1-6-алкила, (b) С_3-6-циклоалкила, (c) арила, (б) гетероарила, (е) арил-С_1-2-алкила или (ί) гетероарил-С_1-2-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила и ацетила;

К¹⁴ выбирают из группы, состоящей из:

(a) арила, (b) гетероарила, (c) арил-С_1-3-алкила или (б) гетероарил-С_1-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано и трифторметила;

К²⁰, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) метила, при условии, что когда ΐ₂ означает 1, К²⁰ означает Н;

К²¹ и К²², каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила,

11 21 22 при условии, что когда присутствуют одновременно с К по меньшей мере два из К , К и К означают водород; К²³ выбирают из группы, состоящей из:

(a) гидрокси-С_1-4-алкила, (b) С1-4-алкоксиметила или (c) галоген-С_1-4-алкила;

К²⁵, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила, (б) С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила или (е) фторметила;

при условии, что когда одновременно оба К²⁵ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода; а также при условии, что когда один К²⁵ выбирают из гидрокси-С1-4-алкила, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила и фторметила, другой К²⁵ представляет собой водород;

К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

(a) 2-цианоэтила, (b) С3-6-алкенила, (c) С3-6-алкинила, (б) С3-7-циклоалкила,

- 13 010298 (е) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (ί) -СН₂-СО-ЧК¹¹К¹¹ или (д) 3,3,3-трифторпропила;

при условии, что К² и К¹² в формуле (III) одновременно не означают водород; а также при условии, что вышеуказанные К² и К¹², вместе, могут образовывать гетероцикл, выбранный из пиперидина, пирролидина, морфолина, пиперазина, тиоморфолина, и при условии, что когда К² и К¹² вместе образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота в пиперазине может быть необязательно замещен С_1-4алкилом или арилом, и где вышеуказанный арил может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила; или К² и К¹² вместе образуют гетероароматическое кольцо формулы (VIII):

Ί (ΟΗ₂)ν

(VIII) где ν означает 0 или 1.

Далее предпочтительно, что:

Р выбирают из заместителей формул (Π)-(ν):

Я1 2 Я2—Ν^/ /	к12 η Ν-Κ2 К О >'	Ά 8|Ήβ,
у		ИЛИ
(П)	(Ш)	(IV)	(V)

где х означает 2, у означает 0 и | означает 1;

К¹ выбирают из группы, состоящей из:

(ί) арила, (ΐ) арил-С_1-3-алкила, (k) гетероарила, (о) гетероарил-С1-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях, заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

(b) галогена, (c) С_1-4-алкила, (б)гидрокси, (е) С_1-4-алкокси, (т) -ОСРз, (п) -СЧ, (о) гидрокси-С_1-4-алкила, (р) С_1-2-алкокси-С_1-2-алкила, (ц) галоген-С_1-3-алкила, (г) -ЧК⁹К⁹, (l) -СОЧК⁹К⁹, (и) -ЧК⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С_1-3-алкоксикарбонила, (у) С_1-3-алкилтио или (аЬ) метилсульфонила;

К² выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила;

и ^2, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) галогена, (с) С_1-4-алкила, (б)гидрокси, (е) С_1-4-алкокси, (ί) С_1-4-алкилтио, (т) -ОСР3, (п) -СЧ,

- 14 010298 (o) гидрокси-С_1-2-алкила, (p) С₁.₂-алкокси-С₁.₂-алкила, (ч) -СРз, (г) -СОХКК⁹, (з) ацетила, (ΐ) С_1-4-алкоксикарбонила, или при условии, что когда Ш₁ и Ш₂ не выбирают из группы, состоящей из гидрокси, метокси, метила и атома галогена, по меньшей мере один из Ш₁ и Ш₂ означает водород;

К³ является группой, выбранной из:

где η = 0, 1, 2 или 3, г означает 0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р означает 1 или 2, з = 2 или 3, ΐ = 0 или 1, ΐ₂ = 0 или 1, и £ = 1, 2, 3 или 4;

Х₁ выбирают из ΝΚ⁷ и 8;

Х₂ выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8, при условии, что когда Х₂ выбирают из ΝΚ⁷ и 8, то ΐ = 0 и з = 2;

Х₃ выбирают из ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х₃ означает 8, когда г = 1;

Х₄ выбирают из О, ΝΚ⁷ и 8, при условии, что Х4 выбирают из ΝΚ⁷ и 8, когда £ выбирают из 2 и 3, и К⁶ одновременно выбирают из водорода и С1-4-алкила; или когда Р означает группу, выбранную из заместителей формулы (ν), где ) = 1, а К³, кроме того, означает следующую группу:

- 15 010298 т

К⁷

В⁴ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С1-4-алкила, (б) гидрокси-С2-4-алкила, (д) С3-6-циклоалкила, (1) С_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкила, (ί) С_1-4-алкокси-С_2-4-алкила, или (т) 3,3,3-трифторпропила;

В⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила, (б) С_1-4-алкоксиметила, (е) галоген-С_1-4-алкила, (Г) -ИК¹¹В¹¹, (1) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца, или (ί) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежно му с атомом азота кольца;

В⁶ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила, (б) С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила, (е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота гетероцикла;

(Г) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца; или (д) галоген-С_1-4-алкила;

В⁷, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, при условии, что В⁷ не означает водород, когда одновременно присутствует г и вышеуказанный г означает 1 или 2, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С2-4-алкила или (б) метокси-С2-4-алкила;

В⁸, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила, и при условии, что когда одновременно оба В⁸ означают С_1-4-алкил, вышеуказанные С_1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода, или, когда две группы находятся у одного и того же атома углерода, они могут вместе образовывать циклопропановое кольцо;

В⁹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) С_1-6-алкила, или где две В⁹ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и, при условии, что когда две В⁹ группы образуют пиперазиновое кольцо, атом азота вышеуказанного пиперазинового кольца, который можно замещать, необязательно замещен С1-4-алкилом;

В¹⁰ выбирают из:

(а) С_1-6-алкила, (c) арила или (б) гетероарила, где гетероарил или арил может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила;

В¹¹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) метила или (c) этила, при условии, что В¹¹ находится в группе В²⁶, означающей -СН₂-СО-ИК¹¹В¹¹;

В¹² выбирают из группы, состоящей из:

(а) водорода,

- 16 010298 (с) арила, (ά) арил-С_1-3-алкила, (д) гетероарила или (1) гетероарил-С_1-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях, заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

(b) галогена, (c) С_1-4-алкила, (ά) гидрокси, (е) С_1-4-алкокси, (т) -ОСЕ₃, (п) -СЧ, (о) гидрокси-С_1-3-алкила, (р) С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила, (ср галоген-С_1-4-алкила, (г) -чКк⁹, (ΐ) -СОЧК⁹К⁹, (и) -ЧК СОК, (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С1-3-алкилтио или (аЬ) метилсульфонила;

К¹³ выбирают из:

(с) арила, (ά) гетероарила, (е) арил-С_1-2-алкила или (ί) гетероарил-С_1-2-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила и ацетила;

К¹⁴ выбирают из:

(a) арила, (b) гетероарила, (c) арил-С_1-3-алкила или (ά) гетероарил-С_1-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано и трифторметила;

К²⁰ выбирают из:

(a) водорода или (b) метила, при условии, что когда ΐ2 означает 1,

К²⁰ означает Н;

К²¹ и К²², каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила,

11 21 22 при условии, что когда присутствуют одновременно с К по меньшей мере два из К , К и К означают водород; К²³ выбирают из:

(a) гидрокси-С_1-4-алкила, (b) С_1-4-алкоксиметила или (c) галоген-С_1-4-алкила;

К²⁵ выбирают из группы, состоящей из:

(a) водорода, (b) С_1-4-алкила, (c) гидрокси-С_1-4-алкила, (ά) С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила, или (е) фторметила;

при условии, что, когда одновременно оба К²⁵ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода; а также при условии, что когда один К²⁵ выбирают из гидрокси-С1-4-алкила, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила и фторметила, другой К²⁵ представляет собой водород;

К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

(е) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила,

- 17 010298 (ί) -СНг-СО-ЫЖ'К.¹¹ или (д) 3,3,3-трифторпропила;

при условии, что К² и К¹² в формуле (III) одновременно не означают водород; а также при условии, что вышеуказанные К² и К¹² вместе могут образовывать гетероцикл, выбранный из пиперидина, пирролидина, морфолина, пиперазина, тиоморфолина, и при условии, что когда К² и К¹² вместе образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота в пиперазине может быть необязательно замещен С_1-4алкилом или арилом, и где вышеуказанный арил необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила; или К² и К¹² вместе образуют гетероароматическое кольцо формулы (VIII)

где ν означает 0 или 1.

Группой предпочтительных соединений согласно данному изобретению являются соединения, соответствующие общей формуле (XII)

где ^₁, ^2, Р и К³ означают, как описано выше для формулы ДЬ).

Далее, предпочтительными соединениями формулы (XII) являются соединения, где

Р выбирают из заместителей формул (Ή^^ν);

х означает 2 и у означает 0;

К¹ выбирают из арила и гетероарила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси и трифторметила;

К² означает водород;

№1 и Ж означают водород;

К³ означает группу, выбранную из

- 18 010298 где р=1 или 2,

К³ выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила;

К¹¹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода, (b) метила или (c) этила, при условии, что К¹¹ находится в группе К²⁶, означающей -СН₂-СО-И-К¹¹К¹¹;

К¹² и К¹³, каждый независимо, выбирают из арила и гетероарила;

где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен, независимо, в одном или более положениях, заместителем, выбранным из атома галогена,

С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси и СР₃;

К²⁵ выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила; К²⁶ выбирают из:

(е) С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкила, (ί) -СН₂-СО-ИК^ПК^П или (д) 3,3,3-трифторпропила.

В более предпочтительных соединениях формулы (XII)

Р выбирают из заместителей формулы (ΙΙ)-(ΐν);

х означает 2 и у означает 0;

К¹, К¹² и К¹³, каждый независимо, выбирают из фенила или замещенного фенила, выбранного из группы, состоящей из 2-метокси-5-метилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-фторфенила, 3,4диметоксифенила, 2-хлорфенила, 2-трифторметилфенила, 2,6-дихлорфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3метилфенила, 3,6-дихлор-2-метилфенила и 2-хлор-5-фторфенила; или выбирают из гетероарила или замещенного гетероарила, выбранного из 2-тиенила, 5-хлор-2-тиенила, 5-хлор- и 1,3-диметил-1Н-пиразол-

4-ила;

К² означает водород;

(a) водорода или (b) метила;

К¹¹, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила;

_К ²⁵ _, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила.

Дальнейшей группой предпочтительных соединений согласно данному изобретению являются соединения, соответствующие общей формуле (XIII):

(ХШ)

- 19 010298 где ^2, Р и К³ означают, как описано выше для формулы (1Ь).

Также предпочтительными соединениями формулы (XIII) являются соединения, где:

Р выбирают из заместителей формул (ΙΙ)-(ΐν);

х означает 2, и у означает 0;

К¹ выбирают из арила и гетероарила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях заместителем, выбранным из атома галогена, С1-4-алкила, трифторметокси, С1-4-алкокси;

К² означает водород;

где

К⁴, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила;

К²⁵, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) С_1-4-алкила, при условии, что когда оба К²⁵ представляют собой С_1-4-алкил, вышеуказанные С_1-4алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода;

К¹² и К¹³, каждый независимо, выбирают из арила и гетероарила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно независимо замещен, в одном или более положениях заместителем, выбранным из атома галогена, С_1-4-алкила, трифторметила и С_1-4-алкокси.

В более предпочтительных соединениях формулы (XIII),

Р выбирают из заместителя формулы (II);

К¹ означает 2-метокси-5-метилфенил;

К² означает водород;

и означают водород;

К³ означает группу, выбранную из:

К⁴, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила;

К²⁵, каждый независимо, выбирают из:

(a) водорода или (b) метила.

Предпочтительными соединениями являются: ^(7-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид, №(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид,

4-фтор-Л-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид,

3.4- диметокси-Л-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

3.4- диметокси-Л-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид, ^(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид, 4-фтор-Л-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид, 4-фтор-Л-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид, ^(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

3.4- диметокси-Л-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид, 2-метокси-5-метил-Л-(7-пиридин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид, №(7-пиридин-3-ил-1 -бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат,

2-метокси-5-метил-Л-(7-пиридин-3-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат, ^(7-пиразин-2-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат, №(7-пиримидин-5-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид и

- 20 010298

Ш[7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамигидрохлорид,

2-[4-(5-{[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1 -ил]-Ν,Ν-диэтилацетамидгидрохлорид, ^Шдиэтил-2-[4-(5-{ [(2-метокси-5 -метилфенил)сульфонил] амино }-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1ил]ацетамидгидрохлорид,

Ш[7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(1-азабицикло [2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]-2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(1-азабицикло [2,2,2]окт-3 -илокси)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-бензолсульфонамидгидрохлорид,

Ш{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид, №{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

2,6-дихлор-Ы-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид, №(7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-хлор-Ы-(7-{2-(диметиламино)}-1 -бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

Ш[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-хлор-Ы-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-метокси-5-метил-Ы-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперазин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид, №{7-[(3-аминопирролидин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

Ш[7-(6,6-диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1-(2Н)-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

Ш[7-(6,6-диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1-(2Н)-ил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

Ш{7-[(2-пирролидин-1 -илэтил)амино]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

2- метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

Ш{7-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

3- хлор-4-метил-Ы-{7-[(2-пирролидин-1 -илэтил)амино]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

2- метокси-5-метил-Ы-{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид, №{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

3- хлор-4-метил-Ы-{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

М-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

М-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

М-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

Ν-[7-({ [(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-3 -метилбензолсульфонамидгидрохлорид, №[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорид,

5-хлор-Ы-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорид,

5-хлор-Ы-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-1,3-диметил-1Нпиразол-4-сульфонамидгидрохлорид,

Ν-(7-{ [3 -(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил] амино }-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

- 21 010298

2-метокси-5-метил-N-(7-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

Ν-(7-{ [3 -(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил] амино }-1-бензофуран-5-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

5-хлор-1,3-диметил-N-(7-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-1Нпиразол-4-сульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(6-аминопиридин-3-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид,

Ν-{7- [4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил] -1 -бензофуран-5-ил}-2-метокси-5 -метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

2-метокси-5-метил-N-{7-[4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-метокси-5-метил-N-{7-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорид,

N-[7-(аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

N-(7-{[цис-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

N-(7-{[цис-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

2-хлор-N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

3,б-дихлор-N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-метилбензолсульфонамидгидрохлорид,

2-хлор-5-фтор-N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид,

N-(2-метокси-5-метилфенил)-7-[(3-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5-сульфонамидгидрохлорид,

N-(2-метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

7-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-N-(2-метилфенил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

N-(2-метилфенил)-7-[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]- 1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат, 7-(1,4-диазепан-1-илметил)-N-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат, 7-{(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил}-N-(2-метилфенил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

N-(2-метилфенил)-7-{[(2Κ)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

N-(2-метокси-5-метилфенил)-7-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

7-(1,4-диазепан-1-илметил)-N-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

N-(2-метокси-5-метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат, 7-{(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил}-N-(2-метокси-5-метилфенил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

7-{[транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}-N-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-N-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат,

N-(2-метокси-5-метилфенил)-7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

2-хлор-Н-[7-(пиперазин-1 -илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид,

2-метил-N-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид,

Ν-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорид,

- 22 010298

2-χΛορ-Ν-[7-( 1,4-диазепан-1 -илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид,

М-[7-(1,4-диазепан-1-илметил)-1 -бензофуран-5-ил]-2-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид, №[7-(1,4-диазепан-1-илметил)-1 -бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорид,

2-метокси-5-метил-№{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид,

2-метил-№{7-[(2-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид,

2,5-дихлор-№{7-[(2-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5-ил}тиофен-3 -сульфонамиддигидрохлорид,

2-метокси-5-метил-№{7-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигирохлорид,

Ν-{7-[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]- 1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорид,

2-хлор-№{7-[(3-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид, №{7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси-5-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид, №{7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорид, №{7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид,

2-метокси-5-метил-№{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат,

2-метил-№{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат,

2-хлор-№{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат,

-({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетат,

1-{ [5-(фенилсульфонил)-1 -бензофуран-7-ил] метил} пиперазинтрифторацетат,

-({5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетат,

-({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-1,4-диазепантрифторацетат,

1- { [5-(фенилсульфонил)-1 -бензофуран-7-ил]метил}-1,4-диазепантрифторацетат,

-({5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-1,4-диазепантрифторацетат,

-({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-2-метилпиперазинтрифторацетат,

-({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-3 -метилпиперазинтрифтоацетат, №(2-метилфенил)-7-{[(3К)-пирролидин-3-иламино]метил}-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат, №(2-метилфенил)-7-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат, №(2-метилфенил)-7-(пирролидин-3-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат, №(2-метилфенил)-7-(пиперидин-3-илметил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат,

2- метокси-5-метил-№[7-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидтрифторацетат,

-({5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пирролидинтрифторацетат,

2-метокси-5-метил-№[5-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидтрифтоацетат,

2-метокси-5-метил-№{5-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-7-ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат,

2-метокси-5-метил-№[5-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидтрифторацетат.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения вышеуказанного соединения, включающий следующие стадии:

(a) галогенирование 4-нитрофенола с получением дигалогенированного 4-нитрофенола, (b) циклизация дигалогенированного 4-нитрофенола с использованием триметилсилилацетилена с получением галогенированного нитробензофурана, (c) нуклеофильное замещение галогенированного нитробензофурана амином с получением аминозамещенного нитробензофурана, (6) ВОС-защита аминозамещенного нитробензофурана с получением ВОС-защищенного аминозамещенного нитробензофурана, (е) восстановление ВОС-защищенного аминозамещенного нитробензофурана с получением ВОС

- 23 010298 защищенного аминозамещенного аминобензофурана, (ί) связывание галогенированного нитробензофурана с трибутилстаннилгетероциклическим, трибутилстаннилгетероарильным соединением, или гетероарилбороновой кислотой или эфиром гетероарилбороновой кислоты, с получением гетероциклзамещенного или гетероарилзамещенного нитробензофурана, (д) восстановление гетероциклзамещенного или арилзамещенного нитробензофурана с получением гетероциклзамещенного или гетероарилзамещенного аминобензофурана, (1) арилсульфонилирование гетероциклзамещенного или гетероарилзамещенного аминобензофурана с получением гетероциклзамещенного или гетероарилзамещенного арилсульфониламинобензофурана, (ί) арилсульфонилирование ВОС-защищенного аминозамещенного аминобензофурана с получением ВОС-защищенного аминозамещенного арилсульфониламинобензофурана, (ί) удаление ВОС-защитной группы из ВОС-защищенного аминозамещенного арилсульфониламинобензофурана, (k) бензилирование ВОС-защищенного аминозамещенного аминобензофурана с получением ВОСзащищенного аминозамещенного бензиламинобензофурана, (l) удаление ВОС-защитной группы из ВОС-защищенного аминозамещенного бензиламинобензофурана, (т) бензоилирование ВОС-защищенного аминозамещенного аминобензофурана с получением ВОС-защищенного аминозамещенного бензоиламинобензофурана, (п) удаление ВОС-защитной группы из ВОС-защищенного аминозамещенного бензоиламинобензофурана, (о) взаимодействие ВОС-защищенного аминозамещенного аминобензофурана с арилизоцианатом с получением ВОС-защищенного аминозамещенного фениламинокарбониламинобензофурана, и (р) удаление ВОС-защитной группы из ВОС-защищенного аминозамещенного фениламинокарбониламинобензофурана.

Дополнительные стадии синтеза получения соединений настоящего изобретения приведены на схемах 7-14.

Другим объектом настоящего изобретения является применение вышеуказанного соединения в терапии, в частности, для лечения или профилактики нарушений, связанных с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в частности, для лечения или профилактики нарушений, связанных с 5-НТ6-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения человека или животного, страдающего от нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе. Способ может включать введение субъекту (например, человеку или животному, собаке, кошке, лошади, корове) необходимого для него эффективного количества одного или более соединений любой указанной здесь формулы, их солей, или композиций, содержащих эти соединения или соли.

Описанные способы также могут включать стадию идентификации того, что субъект нуждается в лечении нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе. Идентификацию субъекта, нуждающегося в таком лечении, можно осуществлять путем решения самого субъекта или профессиональной медико-санитарной помощи, и она может быть субъективной (например, заключение специалиста) или объективной (например, определяемой с помощью тестирования или диагностического метода).

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества вышеуказанного соединения.

Другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции (например, ингибирование или стимуляция) активности 5-НТ₆-рецептора, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества вышеуказанного соединения.

Другим объектом настоящего изобретения является применение вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства для использования в профилактике или лечении нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

Вышеуказанные соединения могут быть агонистами, частичными агонистами или антагонистами 5НТ₆-рецептора. Предпочтительно соединения действуют как частичные агонисты или антагонисты 5НТ6-рецептора.

Другим объектом настоящего изобретения является косметическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение в качестве активного ингредиента в сочетании с косметически приемлемым разбавителем или носителем, в частности, для использования в профилактике или лечении нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

Примерами нарушений, связанных с 5-НТ₆-рецептором, являются ожирение; диабет типа II; нару

- 24 010298 шения центральной нервной системы, такие как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве (ΑΌΗΌ), прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль.

Соединения и композиции пригодны для лечения нарушений с целью достижения снижения массы тела и прибавки в весе. Нарушения включают ожирение; диабет типа II; нарушения центральной нервной системы, такие как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве (ΑΌΗΌ), прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль. В одном аспекте, изобретение относится к способу лечения или предотвращения вышеуказанного заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции, описанных в данном контексте.

Определения терминов

Следующие определения терминов используются по всему описанию изобретения и прилагаемой формуле изобретения.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «С_]-6-алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры вышеуказанного С_1-6алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с линейной и разветвленной цепью, и гексил. В отношении частей диапазона значений термина «С_1-6алкил» рассматривают все его подгруппы, такие как С_1-5-алкил, С_1-4-алкил, С_1-3-алкил, С_1-2-алкил, С_2-6алкил, С_2-5-алкил, С_2-4-алкил, С_2-3-алкил, С_3-6-алкил, С_4-5-алкил и т.д. Термин «галоген-С_1-6-алкил» означает С_1-6-алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена. Примеры вышеуказанного галоген-С_1-6-алкила включают 2-фторэтил, фторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил. Подобным образом, термин «арил-С_1-6-алкил» означаетС_1-6-алкильную группу, замещенную одной или более арильными группами.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «гидрокси-С_1-6-алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу, атом водорода которой замещен ОН. Примеры вышеуказанного гидрокси-С_1-6-алкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2гидрокси-2-метилпропил.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «С1-6-алкокси» означает линейную или разветвленную алкоксильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры вышеуказанного С_1-6-алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси с линейной и разветвленной цепью и гексокси. В отношении частей диапазона значений термина «С_1-6-алкокси» рассматривают все его подгруппы, такие как С_1-5-алкокси, С_1-4-алкокси, С_1-3-алкокси, С_1-2-алкокси, С_2-6-алкокси, С_2-5-алкокси, С_2-4-алкокси, С_2-3-алкокси, С_3-6-алкокси, С_4-5-алкокси и т. д.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «С1-6-алкокси-С1-6-алкил» означает линейную или разветвленную алкоксильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, присоединенную к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры вышеуказанного С_1-6-алкокси-С_1-6алкила включают метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил, трет-бутоксиметил и пентоксиметил с линейной и разветвленной цепью. В отношении частей диапазона значений термина «С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил» рассматривают все его подгруппы, такие как С_1-5-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-3-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-2-алкокси-С_1-6-алкил, С_2-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_2-5-алкокси-С_{1- 6}-алкил, С_2-4-алкокси-С_1-6-алкил, С_2-3-алкокси-С_1-6-алкил, С_3-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_4-5 ^-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-5-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкил и т.д.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «С_2-6-алкенил» означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Примеры вышеуказанного С2-6-алкенила включают винил, аллил, 2,3-диметилаллил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил. В отношении частей диапазона значений термина «С2-6-алкенил» рассматривают все его подгруппы, такие как С2-5алкенил, С_2-4-алкенил, С_2-3-алкенил, С_3-6-алкенил, С_4-5-алкенил и т.д. Подобным образом, термин «арилС2-6-алкенил» означает С2-6-алкенильную группу, замещенную одной или более арильными группами. Примеры вышеуказанного арил-С2-6-алкенила включают стирил и циннамил.

Термин «оксогруппа» означает

За исключением иначе установленного или указанного, термин «С2-6-алкинил» означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Примеры вышеуказанного С2-6-алкинила включают этинил, 1-пропинил, 1-бутинил и 1-гексинил. В отношении частей диапазона

- 25 010298 значений термина «С_2-6-алкинил» рассматривают все его подгруппы, такие как С_2-5-алкинил, С_2-4алкинил, С_2-3-алкинил, С_3-6-алкинил, С_4-5-алкинил и т.д.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «С_3-7-циклоалкил» означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-7 атомов углерода в кольце. Примеры вышеуказанного циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил и циклопентил. В отношении частей диапазона значений термина «С_3-7-циклоалкил» рассматривают все его подгруппы, такие как С_3-6-циклоалкил, С_3-5-циклоалкил, С_3-4-циклоалкил, С_4-7-циклоалкил, С_4-6-циклоалкил, С_4-5-циклоалкил, С_5-7-циклоалкил, С_6-7-циклоалкил и т.д.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «арил» относится к углеводородной циклической системе, имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примерами арилов являются фенил, инденил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и флуоренил.

Подобным образом, термин «арилокси» относится к арильной группе, связанной с атомом кислорода.

Термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической ароматической циклической системе, причем только одно кольцо должно быть ароматическим и вышеуказанный гетероарильный радикал может быть связан с остальной частью молекулы посредством атома углерода или азота в любом кольце, и содержащей 5-10 атомов (моно- или бициклического) кольца, причем один или более атомов кольца являются другими, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен. Примеры таких гетероарильных циклов включают фурильные, пирролильные, тиенильные, оксазолильные, изоксазолильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиридинильные, пиримидинильные, пиразинильные, хроманильные, хиназолинильные, индолильные, изоиндолильные, индолинильные, изоиндолинильные, индазолильные, пиразолильные, пиридазинильные, хинолинильные, изохинолинильные, бензофуранильные, 2,3-дигидробензофуранильные, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинильные, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильные, бензодиоксолильные, бензодиоксинильные, бензотиенильные, бензимидазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, бензотриазолильные и 2,1,3-бензоксадиазолильные группы. Если бициклический гетероарил является замещенным, то он может быть замещен в любом положении колец.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «гетероциклил» относится к неароматической (то есть, частично или полностью насыщенной) моно- или бициклической кольцевой системе, содержащей 4-10 атомов в кольце по меньшей мере с одним гетероатомом, таким как О, Ν или 8, а остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Примеры гетероциклических групп включают пиперидильные, тетрагидропиранильные, тетрагидрофуранильные, азепинильные, азетидинильные, пирролидинильные, морфолинильные, имидазолинильные, тиоморфолинильные, пиранильные, диоксанильные, пиперазинильные, октагидрофуро[3,4-Ъ]пиразинильные и 1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ильные группы. Когда присутствует, атом серы может находиться в окисленной форме (то есть, 8=0 или 0=8=0). Примеры гетероциклических групп, содержащих атом серы в окисленной форме, включают октагидротиено[3,4-Ь]пиразин-6,6-диоксид и тиоморфолин-1,1-диоксид.

За исключением иначе установленного или указанного, термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин «-8(0)_х» в формуле (IV), где х означает 0, 1 или 2, имеет значение, как проиллюстрировано формулами (1Х)-(Х1)

ФЭ (X) (XI)

Термин «удаляемая группа» относится к группе, которая должна быть отщеплена от молекулы во время реакции нуклеофильного замещения. Примерами удаляемых групп являются иодид, бромид, хлорид, метансульфонат, гидрокси, метокси, тиометокси, тозил или их подходящие протонированные формы (например, Н₂О, Ме0Н), особенно бромид и метансульфонат.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанный случай или обстоятельство может иметь место, но без необходимости не происходит, и что описание включает примеры, где такой случай или обстоятельство имеет место, и примеры, в которых это не происходит.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает пригодность для получения фармацевтической композиции, то есть, как правило, безопасный, нетоксичный и ни биологически, ни иным образом нежелательный, и включает пригодность для ветеринарного использования, а также для фармацевтического применения.

Термин «лечение», как здесь используется, включает профилактику вышеуказанного нарушения или состояния, или уменьшение интенсивности или устранение однажды установленного нарушения.

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое дает терапевтический эффект у излечиваемого субъекта. Терапевтический эффект может быть объективным (то есть, определяемым с помощью какого-либо теста или маркера) или субъективным (то есть, субъект обнаруживает признак эффекта или ощущает его).

- 26 010298

Термин «пролекарственные формы» означает фармакологически приемлемое производное, такое как сложный эфир или амид, которое биотрансформируется в организме в форму активного лекарственного средства. Ссылка сделана на Соойтаи и Сйтаи'к, Тйе Рйагтасо1од1са1 Ьаак οί Тйегареийск, 8-е изд., Мс-Сга^-НШ, Й11. Ей., 1992, Вю1гаи8£огта1юи о£ Игидк, сс. 13-15; и Тйе Огдашс СйетШгу о£ Эгид Ие81ди апй Эгид Асйоп. Шсйагй В., 8Шегтап., глава 8, с. 352. (Асайетю Ргекк, Шс., 1992, ΚΒΝ 0-12643730-0).

Используются следующие аббревиатуры:

ВШАР означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил,

ВОС означает трет-бутилоксикарбонил,

СV означает коэффициент вариаций,

ИСМ означает дихлорметан,

ИМЕ означает 1,2-диметоксиэтан,

ИМ8О (ДМСО) означает диметилсульфоксид,

ЕИТЛ (ЭДТА) означает этилендиаминтетрауксусную кислоту,

ЕЮН означает этанол,

ЕЮАс означает этилацетат,

ЕСТА означает этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусную кислоту,

НЕРЕ8 (ГЕПЕС) означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту,

НРЬС (ВЭЖХ) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию,

Ь8И означает диэтиламид лизергиновой кислоты,

МеСN означает ацетонитрил,

8РА означает сцинтилляционный проксимальный анализ,

1-ВиОК означает трет-бутилат калия,

ТЕА означает триэтиламин,

ТЕА (ТФУК) означает трифторуксусную кислоту,

ТНЕ (ТГФ) означает тетрагидрофуран, и

Хаи1рйо§ (ксантфос) означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

Все возможные изомерные формы (чистые энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) описанных соединений входят в рамки данного изобретения. Такие соединения также могут находиться в цис- или транс-, в Е- или Ζ- изомерных формах по двойной связи. Рассматриваются все изомерные формы.

Соединения формулы (I) можно использовать как таковые или, соответственно, в виде их фармакологически приемлемых солей (кислотно-аддитивных солей или оснований). Подразумевают, что вышеуказанные фармакологически приемлемые аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей и оснований, которые способны образовывать соединения. Соединения, которые имеют основные свойства, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли путем обработки основной формой подходящей кислотой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромводородная кислота, иодводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобное. Примерами форм аддитивных солей оснований являются натриевые, калиевые, кальциевые соли, и соли фармацевтически приемлемых аминов, таких как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, и аминокислот, таких как, например, аргинин и лизин.

Например, сульфонамидные производные формулы (I), где Р выбирают из заместителей формул (II) и (III) и где К² означает водород, могут быть превращены в их соответствующие калиевые, натриевые или кальциевые соли, или соли других щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Термин «аддитивная соль», как здесь используется, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения и их соли, такие как, например, гидраты, алкоголяты, и тому подобное.

Для клинического применения, из соединений согласно данному изобретению получают фармацевтические композиции для перорального, ректального, парентерального введения или другого способа введения. Фармацевтические композиции обычно получают путем смешивания активного вещества или его фармацевтически приемлемой соли со стандартными фармацевтическими эксципиентами. Примерами эксципиентов являются вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, крахмалгликолят натрия, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, и тому подобное. Такие композиции также могут содержать другие фармакологически активные агенты и стандартные добавки, такие как стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, буферы, и тому подобное. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95 мас.%, в расчете на массу препарата предпочтительно 0,2-20 мас.%, в препаратах для парентерального примене

- 27 010298 ния и более предпочтительно 1-50 мас.% в препаратах для перорального введения.

Фармацевтические композиции, далее, могут быть получены известными способами, такими как гранулирование, прессование, микроинкапсуляция, нанесение покрытия методом распыления и т.д. Композиции могут быть получены стандартными способами в виде такой дозированной формы как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, суспензии, суппозитории или инъекции. Жидкие фармацевтические композиции можно получать путем растворения или суспендирования активного вещества в воде или другом подходящем растворителе. Таблетки и гранулы можно покрывать оболочкой по стандартной методике.

В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к способам получения соединений любой указанной здесь формулы, включающим взаимодействие любого одного или более соединений описанной здесь формулы, включая любые описанные здесь способы. Соединения вышеуказанной формулы (Ι) можно получать по стандартным методикам или по аналогии со стандартными методиками.

Вышеуказанные способы можно осуществлять с получением соединения согласно данному изобретению в форме свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль можно получать путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии со стандартными методиками получения кислотно-аддитивных солей из соединений основного характера. Примеры образующих кислотно-аддитивные соли указаны выше.

Соединения формулы (Ι) могут иметь один или более хиральных атомов углерода и, следовательно, их можно получать в форме оптических изомеров, например, в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров (рацемат) или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров для получения чистых энантиомеров хорошо известно в данной области и его можно, например, достигать путем фракционной кристаллизации солей с оптически активными (хиральными) кислотами или путем хроматографического разделения на хиральных колонках.

Описанные здесь химические продукты, используемые в синтезах, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы и реагенты для защиты групп, и реагенты для снятия защиты групп. Описанные выше способы также дополнительно могут включать стадии, осуществляемые или до или после описанных здесь конкретных стадий, для присоединения или удаления подходящих защитных групп для того, чтобы, в конечном счете, способствовать синтезу соединений. Кроме того, различные стадии синтеза можно выполнять в чередующейся последовательности или для того, чтобы получить желательные соединения. Химические превращения при синтезе и методологии в отношении защитной группы (защита и снятие защиты), пригодные при синтезе подходящих соединений, известны в данной области и включают, например, таковые, описанные К. Ьагоск, СотргеНепзще Огдашс ТгаизГогтаГюиз, изд. УСН (1989); ТА. Сгееие и Р.С.М. АиГз, РгоГесГке Сгоирз ίη Огдашс 8уиГйез1з, 3-е изд., 1оЬи АПеу аиб 8оиз (1999); Ь. Иезег и М. Иезег, Иезег аиб Иезег'з КеадеиГз Гог Огдашс 8уиГйез1з, 1оЬи АПеу аиб 8оиз (1994); и Ь. Расщепе, ред., Еисус1ореб1а оГ КеадеиГз Гог Огдашс 8уиГйез1з, 1оЬи АПеу аиб 8оиз (1995), и ее последующие издания.

Необходимые исходные вещества для получения соединений формулы (I) или известны или могут быть получены по аналогии с получением известных соединений. Уровень дозировки и частота дозировки отдельного соединения меняется в зависимости от различных факторов, включающих эффективность применяемого отдельного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть излечиваемого состояния и терапии, которой подвергается пациент. Суточная доза может, например, находится в диапазоне от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг на кг массы тела, вводимая раздельно или в виде множественных доз, например, от примерно 0,01 мг до примерно 25 мг, каждая. Обычно такую дозу вводят перорально, но можно также выбрать парентеральное введение.

Данное изобретение будет далее проиллюстрировано следующими, не ограничивающими его объема охраны, примерами.

Отдельные примеры, проиллюстрированные ниже, приведены только в качестве иллюстративных и не ограничивающих остальную часть раскрытия данного изобретения в любом, каком бы то ни было, направлении. Без дальнейшего уточнения, это станет очевидно специалисту в данной области после рассмотрения данного здесь описания, или может быть выяснено путем полного применения данного изобретения. Все приведенные здесь публикации включены в данный контекст путем ссылки во всей их полноте.

Методы ¹Н-Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) и ¹³С-ЯМР регистрируют на спектрометрах Вгикег Αбνаисе ЭРХ 400, Вгикег ЭКХ 500, ДЕОЬ ГХМ-ЕХ 270 или на Уапаи МЕКСиКУ р1из, 400 МГц. Все спектры регистрируют с использованием остаточного растворителя или тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта. Спектры согласно масс-спектрометрии (М8) с ионизацией распылением получают на масс-спектрометре Регкт-Е1тег АР1 150ЕХ. Препаративную ВЭЖХ с масс-спектрометрией (ВЭЖХ/М8) выполняют при использовании системы АаГегз/Мюготазз Р1аГГогт Ζρ, оснащенной системой А: колонка

- 28 010298

АСЕ 5 С8 (19x50 мм), или системой В: колонка Х1егга М8 С18, 5 мкм (19x50 мм). Для последующих систем ВЭЖХ также используют: систему С: Сйзоп/УМС Ар С18, 150x30 мм; систему Ώ: Сйзоп Етшдап/колонка УМС ОЭ8-АР, 5 мкм (20x50 мм); систему Е: Супсо!есИ НРЕС-ИУ 8Υ8-2; колонка Асе С8, 5 мкм (21x50 мм); и систему Е: Супсо!есИ НРЬС-ЦУ 8Υ8-2; колонка Асе С8, 5 мкм (30x150 мм). Элюенты, используемые для системы А, С-Е: МеСЫ в воде Мййр с 0,1% ТФУК. Элюенты, используемые для системы В: вода Мййр, МеСЫ и ЫН₄НСО₃ (100 мМ). Аналитическую ВЭЖХ выполняют на приборе Адйеп! 1100, колонка АСЕ 3 С8 (система А) или колонка: ΥΜС ОЭ8-АР (система В) или колонка: СИгото1йИ С18 (50x4,6 мм) (система С); элюенты: вода М1Шр/0,1% ТФУК и МеСЫ. Препаративную флэш-хроматографию выполняют при использовании силикагеля Мегск 60 (230-400 меш). Реакции, проводимые при контролируемой микроволновой энергии, осуществляют в микроволновой печи Регзопа1 СИетДгу 8тйИ СгеаЮг, используя пробирки емкостью 0,5-2 мл, 2-5 мл или 20 мл для способа Смита, снабженные алюминиевыми крышками и перегородками.

Таблица 1

Пр.		Р	КЗ
1	Ν-(7-{Метил[3-(метиламино)пропил]амино}-1бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	О-^О ΝΗ -1-	ΝΗ /
2	Ν-(7-Пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамид	о о=Х=о ΝΗ Д-	-4о
3	4-Φτορ-Ν-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамид	οψο ΝΗ --1-	о

- 29 010298

4	3,4-Диметокси-Ы-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран- 5-ил)бензолсуль фонамидгидрохлорид	о ά0' 0=1=0	ό
5	3,4-Диметокси-Ы-(7-пирролидин-1-ил-1бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид	(А р0' 0=1=0 .г.	1 κι о
б	Ν-(7-Пирролидин~1-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамид	о ΝΗ 7-	ά
7	4 -Фтор-Ν-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	о, -Н-V _ N Н	ό
		Р
8	4-Φτορ-Ν-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	оАгО- О '—	ό
9	Ν-(7-Морфолин-4-ил-1-бензофуран-5- ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	о Нъ	0
10	3,4-Диметокси-Ν-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран- 5-ил)бензолсульфонамид	о -4 \\ .ΝΗ О^|	ό
		А,
11	Ν-(3,5-Диметилбензил)-7-пиперазин-1-ил-1бензофуран-5-амингидрохлорид	Δα	ό Η
12	Ν-(3, 4-Дифторбензил)-7-пиперазин-1-ил-1бензофуран-5-амингидрохлорид		6 Η
13	Ν-(3,5-Диметоксибензил)-7-пиперазин-1-ил-1бензофуран-5-амингидрохлорид	Да	ό Η
14	Ν-Бензил-7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5амингидрохлорид	Сик	ό Η

- 30 010298

15	Ν-(7-Пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензамидгидрохлорид		6 Η
16	4-Метокси-й-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензамидгидрохлорид	0	ό Ν Η
17	2-Бром-5-метокси-Ы- (7-пиперазин-1-ил-1бензофуран-5-ил)бензамидгидрохлорид		6 Η
18	З-Метил-Ν-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензамидгидрохлорид	0	-4— ο Η
19	Ν-(7-Пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил) -3- (трифторметил)бензамидгидрохлорид	ο,Αλ 0	’4” ο Ν Η
20	2,4-Дихлор-Ы-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5ил)бензамидгидрохлорид	С1 8	ό Η
21	3,5-Диметокси-Ы-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран- 5-ил)бензамидгидрохлорид	0	ο Η
22	Гидрохлорид Ν- (3,5-диметоксифенил)-Ν' -(7пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины	\>ώΝΑΝ.\ н А	6 Η
23	Гидрохлорид Ν-(2,4-дихлорфенил)-Ν' -(7пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины	α н н	6 Η
24	Гидрохлорид Ν-(2-метоксифенил)-Ν' -(7-пиперазин1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины	/0	Η Ο Η
25	Гидрохлорид Ν-φθΗππ-Ν'-(7-пиперазин-1-ил-1бензофуран-5-ил)мочевины		6 Η
26	Гидрохлорид Ν-(3-фторфенил)-Ν' -(7-пиперазин-1ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины		-4-ο Η
27	Гидрохлорид Ν-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5ил)-Ν' -[(трифторметил)фенил]мочевины	Ε	6 Η
28	2-Метокси-5-метил-И-(7-пиридин-4-ил-1Рэрр'ЗГйЪх/гэя пг’хлпигЬглы д хятл п —	η, о=р ΙχΙΗ	6 Ν
29	Ν- (7-Пиридин-3-ил-1-бензофуран-5- ил)бензолсульфонамидтрифторацетат	£ .Г	ό

- 31 010298

30	2-Метокси-5-метил-Ы-(7-пиридин-3-ил-1- бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат	V»' ο=έ=ο 1|Н	ό
31	Ν-(7-Пиразин-2-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидтрифторацетат	V |ЧН	фД
32	Ν-(7-Пиримидин-5-ил-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	0 ΝΗ х
33	Ν-[7-(1-Азабицикло[2,2,2]οκτ-2-ен-Зил)бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид	ΝΗ
34	2-[4-(5-{[(2-Хлорфенил)сульфонил]амино}-1бензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]-Ν,Νдиэтилацетамидгидрохлорид	0 О^| сУ	О N
35	Ν,Ы-Диэтил-2-[4 -(5-{ [(2-метокси-5метилфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7ил)пиперазин-1-ил]ацетамидгидрохлорид	о -Ί-- \\,ΝΗ 0*? ,0+	-Ч” О N
38	Ν- [7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид	о -Н-- Хмн ъ
39	Ν-[7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1бензофуран-5-ил]-2- хлорбензолсульфонамидгидрохлорид	0 -г_У'НН (У
40	Ν-[7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1бензофуран-5-ил]-2-метокси-5бензолсульфонамидгидрохлорид	Ьу о т /
41	Ν-{7-[(2-Морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран- 5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	о -Н-- \\ мн оф О	Η N У ч ф
42	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-морфолин-4 илэтил)амино]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	Ьу о /	ΗΝ-У ч ф

- 32 010298

Ν—{7—[(2-Морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран5-ил}-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид

2,6-Дихлор-Ν-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид

2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид

6 З-Метил-Ν-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид

З-Хлор-4-метил-Ν-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид

Ν- (7—{ [2-(Диметиламино)этил]амино}-1бензофуран-5-ил)-2-метокси-5бензолсульфонамидгидрохлорид

2-Метокси-5-метил-М-[7-(пиперазин-1илкарбонил)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорид

2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиридин-4-иламино)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид

- 33 010298

54	2-Метокси-5-метил-Ы- [7-(пиперазин-1-илметил)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид	о 1 /	А о й
55	Ν-{7 - [(З-Аминопирролидин-1-ил)метил]-1бензофуран-5-ил}-2-метокси-5- метилбензолсульфонамидгидрохлорид	о --1- Α -ΝΗ 0	ч ΝΗ2
56	Ν-[7-(6,6-Диоксидогексагидротиено[3,4- Ь]пиразин-1-(2Н)-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид	,ΝΗ /М
57	Ν-[7-(6,6-Диоксидогексагидротиено[3,4— Ь]пиразин-1-(2Н)-ил)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорид	о -Н-- \\^ΝΗ О	бх
58	N-{7-[(2-Пирролидин-1-илэтил)амино]-1бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	о ч- \\ ,ΝΗ ъ	ф
59	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[ (2-пирролидин-1илэтил)амино]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	о Ч- А-МИ
60	Ν-{7-[(2-Пирролидин-1-илэтил)амино] -1бензофуран-5-ил}-2- (трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид	о Ч- Λ'ΝΗ Р
61	З-Хлор-4-метил-Ν-{7-[ (2-пирролидин-1илэтил)амино]-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	о. Ч- Α-ΝΗ	О
62	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(З-морфолин-4илпропил)амино]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	+ ’1м дУ	о
63	Ν-{7-[(3-Морфолин-4-илпропил)амино]-1бензофуран-5-ил}-2- (трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид	Д'™ р
64	З-Хлор-4-метил-Ы-{7-[(З-морфолин-4илпропил)амино]-1-бензофуран-5тл π 1 (лсиоппгч/пь. <+»гчи а клтл гг-птл гтгчгч ν гггугчтл тт	0. Ч~ Α-ΝΗ о*! у	/г*
65	Ν- [7- ({ [ (2В.) -1-Этилпирролидин-2ил]метил}амино)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорид	О \\ ,ΝΗ ъ	ч

- 34 010298

Ν-[7-({[(2В)-1-Этилпирролидин-2ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид

ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2сульфонамидгидрохлорид

Ν- [7- ({ [ (2В.) -1-Этилпирролидин-2-бензофуран-5-ил]-2Ν-[7-({[(2К)-1-Этилпирролидин-2метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-3Ν- [7- ({ [ (213) -1-Этилпирролидин-2ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2сульфонамидгидрохлорид

5-Хлор-Ы-[7-({[(2В.)-1-этилпирролидин-2ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-1,3-диметил1Н-пиразол-4-сульфонамидгидрохлорид

Ν-(7-{[3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропил]амино)-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид

2-Метокси-5-метил-б-(7-{[3-(2-метилпиперидин-1ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5бензолсульфонамидгидрохлорид

Ν-(7-{[3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}1-бензофуран-5-ил)-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид

5-Хлор-1,З-диметил-Ν-(7-{[3-(2-метилпиперидин1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-1Нпиразол-4-сульфонамидгидрохлорид

Ν-[7-(6-Аминопиридин-З-ил)-1-бензофуран-5-ил]2-метокси-5-метилбензолсульфонамид

Ν-{7-[4 -(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-1бензофуран-5-ил}-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид

- 35 010298

78	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[4-(3,3,3трифторпропил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	>___, О Ох о х ' /	δ
			гТт Р
79	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[3- (трифторметил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорид	о ΑΝΗ	Λ А. н 3
80	Ν-[7-(Аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]- 2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид	о чΛ'ΝΗ Р ДД	2
81	Ν-[7-(Аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорид	о А ,ΝΗ 0 X	$
		м	Νπ?
82	Ν-[7-(Аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]- 2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорид	θθ^ΝΗ	δ
		С| &
83	Ν-[7-(Аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]- 2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид	0¾ о 1 /
84	Ν- (7-{ [цис-З-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1бензофуран-5-ил)-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид	Ьу о 3' /	о-\ Н
85	Ν- (7-{ [транс-З-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1бензофуран-5-ил)-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид	о ЧУ -ΝΗ	оЛ & 4Ν Н
86	Ν-(7-{[цис-З-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1бензофуран-5-ил)-2- (трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид	0 чΑ'ΝΗ Р 0^·	ол, 0 4Ν Н
87	Ν-(7-{[транс-З-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1бензофуран-5-ил)-2- (трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид	0 Ч- 'ΟΝΗ Р 0->г	ΟΛ & н
88	2-Хлор-Ы-(7-{[транс-З-фторпиперидин-4-ил]окси}- 1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	____, о ОД о	ОА N Н
89	Ν- (7-{ [транс-З-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1бензофуран-5-ил)-3метилбензолсульфонамидгидрохлорид	ΝΗ °л	ОД до I Т
			V н

- 36 010298

90	3,б-Дихлор-Ν-(7- {[транс-З-фторпиперидин-4ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2метилбензолсульфонамидгидрохлорид	о -нХмн 0*1 Хт	оЛ Η
91	2-Χπορ-5-φτορ-Ν-(7-{[транс-З-фторпиперидин-4- ил]окси}-1-бензофуран-5- ил)бензолсульфонамидгидрохлорид	О X хн 0*1 ,ιΧ	οχ & Η
92	Ν-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-[(3метилпиперазин-1-ил) метил]-1-бензофуран-5суль фонамидгидрохлорид	'з';о ΗΝ' Ό Х”-	α
93	Ν-(2-Метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат	II	ό Ν
94	7-[(3, 5-Диметилпиперазин-1-ил)метил]-Ν-(2метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	0 Н 1	Α
95	Ν-(2-Метилфенил)-7- [ (З-метилпиперазин-1ил)метил]-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	π Ζ4, 0 Η 1	ι-5'
96	7-(1, 4-Диазепан-1-илметил)-Ν-(2-метилфенил)-1бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат	, Н (¢4] 0 Н 1	ό \-Ν
97	7-{(транс-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил}-Νί 2-метилфенил ) -1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	, ° ΐί^ι 0 Н 1	Α
98	Ν- (2-Метилфенил) -7- { [ (2В.) -2-метилпиперазин-1ил]метил}-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат		θ' Η
99	Ν-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-[(3метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	0 Н 0.	Ρ·· α Η
100	7-(1,4-Диазепан-1-илметил)-Ν-(2-метокси-5метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	оно.	η Ν Η
101	Ν-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-(пиперазин-1илметил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	оно.	Α ό Ν Η
102	7-{(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил) метил}-Ν-(2метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	оно.	Λ Η

- 37 010298

103	7-{[транс-2,5-Диметилпиперазин-1-ил]метил)-Ν(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	0 Н СК	Ах Υ1 Н
104	7-(2,5-Диазабицикло[2,2, 1]гепт-2-илметил]-Ν-(2метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	0 Н СК	N Н
105	Ν-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-[(2метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	0 н СК	Й γ N Н
106	2-Хлор-Ч-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран- 5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид	АЮ ас|	'6 0 А Н
107	2-Метил-к1- [7- (пиперазин-1-илметил) -1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид	0	0 А н
108	Ν-[7-(Пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорид	з ° шк	[ 0 А Н
109	2-Хлор-Ы-[7-(1,4-диазепан-1-илметил)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид	АЮ ' р	0 Ν-7 Н
110	Ν-[7-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-бензофуран-5 ил]-2-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид	А*9 0	б 0 Н
111	Ν-[7-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-бензофуран-5ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорид	3 '? №	0 Н
112	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1- ил)метил]-1-бензофуран-5- ил)бензолсульфонамиддигидрохлорид	АЙ ' а°-	N СУ Ч|\Г н
113	2-Метил-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид	АЮ и 1 о	г*' СУ н
114	2, 5-Дихлор-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]1-бензофуран-5-ил)тиофен-3сульфонамиддигидрохлорид	νΤο ТА	б у к н
115	2-Метокси-5-метил-М-{7- [ (З-метилпиперазин-1- ил)метил]-1-бензофуран-5- ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид	АЙ ' а°-	су н

- 38 010298

116	N-{7-[(З-Метилпиперазин-1-ил)метил]-1бензофуран-5-ил}-2- (трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорид	Н ОА Д СР3 0 3	4 п Л'4н
117	2-Хлор-Ы-{7-[(З-метилпиперазин-1-ил)метил]-1бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид	ЛЮ 0С|	с η Η
118	Ν-[7-(2, 5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил)-1бензофуран-5-ил]-2-метокси-5- метилбензолсульфонамиддигидрохлорид	Л|4 ' й°-	Ν Η
119	Ν-[7-(2,5-Диазабицикло [2,2,1]гепт-2-илметил)-1бензофуран-5-ил]-2- (трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорид	ЛЮ н СЕ, 0 3	4 Η
120	Ν-[7- (2,5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил)-1бензофуран-5-ил]-2- метилбензолсульфонамиддигидрохлорид	' и 1 0	4Ν Η
121	2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(транс-2,5диметилпиперазин-1-ил) метил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат	Л%0 ' й°'	Η
122	2-Метил-Ы-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1ил)метил]-1-бензофуран-5- ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат	Н 'АЙ 0	Η
123	2-Χπορ-Ν-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1ил)метил]-1-бензофуран-5- ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат	ф	1* Η
124	1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетат	4-Ф	ό Ν
125	1—{[5-(Фенилсульфонил)-1-бензофуран-7ил]метил}пиперазинтрифторацетат	4-0 ’ II 0	Κ 0 Ν
126	1-({5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7ил}метил)пиперазинтрифторацетат	4-л II 0	Κ 0
127	1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1бензофуран-7-ил}метил)-1,4диазепантрифторацетат	4^ ' II 0о	κ 0 V Η
128	1-{[5-(Фенилсульфонил)-1-бензофуран-7- ил]метил}-1, 4-диазепантрифторацетат	4-0 ' II 0	κ ό V Η

- 39 010298

129	1-({5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1~бензофуран-7ил)метил)-1,4-диазепантрифторацетат	Л-σ' 1 II 0	к 0 Чг н
130	1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1бензофуран-7-ил]метил)-2метилпиперазинтрифторацетат	ОНО-.	к'· γ V н
131	1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1бензофуран-7-ил}метил)-3метилпиперазинтрифторацетат	оно.	кч А н
134	Ν-(2-Метилфенил)-7-{[(ЗК)-пирролидин-3иламино]метил}-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат	о н 1	6 н
135	Ν-(2-Метилфенил)-7-(пиперидин-4-илметил)-1бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат	пЬн-Р 0 Н 1	/ н
136	Ν-(2-Метилфенил)-7-(пирролидин-3-илметил)-1бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат	о н 1	/ н
137	Ν-(2-Метилфенил)-7-(пиперидин-3-илметил)-1бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат	0 Н 1	№ н
138	2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперидин-4-илметил)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидтрифторацетат	ОНО-.	н
139	3-({5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7ил}метил)пирролидинтрифторацетат	’ II 0	ό н

Таблица 2

Пр.		К7	к2
36	Ν-[2-(1-Азабицйкло[2,2,2]οκτ-2-ен-З-ил)-1бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид
37	Ν-[2-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)-1бензофуран-7-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид	ν-

Таблица 3

Пр.		К7	к5
132	2-Метокси-5-метил-М-[5-(пиперидин-4-илметил)-1- бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидтрифторацетат		0 б
133	2-Метокси-5-метил-Ы-{5-[(З-метилпиперазин-1ил)метил]-1-бензофуран-7- ил}бензолсульфонамидбистрифторацетат	1 0.
140	2-Метокси-5-метил-14-[5-(пиперидин-4-илметил)-1бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидтрифторацетат	ΗΝ?ς	ί

- 40 010298

Получение соединений формулы (I) согласно примерам можно, в частности, проиллюстрировать следующими схемами 1-6, где стадии (а)-(з) подробно описаны ниже.

Экспериментальные подробности даны для каждого из отдельных примеров синтеза. Схемы 1-6 иллюстрируют только некоторые способы, с помощью которых можно синтезировать соединения настоящего изобретения, и могут быть осуществлены различные модификации этих реакционных схем синтеза. Любой атом азота первичного или вторичного амина, если присутствует, в К³ необязательно может быть защищен защитной для азота группой, такой как трет-бутоксикарбонил (трет-ВОС) или бензил, в реакциях, нацеленных на получение соединения формулы (Ι). Последующее снятие защиты с азота осуществляют стандартными способами, такими как описанные в РгоГесГАе Сгоирз 1и Огдашс 8уиШез1з, .ΙϋΙιιι А11еу & 8оиз, 1991.

Схема 1

где К = Н или 81Ме₃, На1 = С1, Вг или I,

К³ имеет значение, указанное для формулы (Ι). Схема 2

где К = Н или 81Ме₃,

На1 = С1, Вг или I,

Не! = гетероарильная группа или гетероциклическая группа в рамках К³, как описано для формулы (I). Типичные гетероарильные или гетероциклические группы выбирают из 3-пиридила, 4-пиридила, пиразинила, 5-пиримидила и 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ен-2-ила,

К¹ имеет значение, указанное для формулы (I).

Схема 3

где На1 = С1, Вг или I,

К³ и К¹² имеют значения, указанные для формулы (I).

Схема 4

где К = Н или 81Ме₃,

К³ и К¹⁴ имеют значения, указанные для формулы (I) Схема 5

где К = Н или 81Ме₃,

К³ и К¹⁴ имеют значения, указанные для формулы (I).

- 41 010298

Схема 6

где К = Н или 81Ме₃,

молекулы посредством атома азота. Типичные Ат-группы изображены на фиг. 1. Фиг. 1

где К¹¹, каждый, независимо, выбирают из водорода или метила. Схема 8

где К¹² имеет значение, указанное для формулы (I) и группа Ат присоединена к остальной части молекулы посредством атома азота. Типичные Ат-группы изображены на фиг. 1.

Схема 9

где

К¹² имеет значение, указанное для формулы (I) и группа Ат присоединена к остальной части молекулы посредством атома азота. Типичные Ат-группы изображены на фиг. 1.

- 42 010298

Схема 10

где К¹² имеет значение, указанное для формулы (I), Р означает подходящую защитную группу, такую как трет-ВОС, и ζ=0, 1 или 2.

где К¹ имеет значение, указанное для формулы (I), Р означает подходящую защитную группу, такую как трет-ВОС, и ζ=0, 1 или 2.

Схема 12

где К¹ имеет значение, указанное для формулы (I) и группа Ат присоединена к остальной части молекулы посредством атома азота. Типичные Ат-группы изображены на фиг. 1.

- 43 010298 где К¹ имеет значение, указанное для формулы (I) и группа Ат присоединена к остальной части молекулы посредством атома азота. Типичные Ат-группы изображены на фиг. 1.

Схема 14

где К¹² имеет значение, указанное для формулы (I) и группа Ат присоединена к остальной части молекулы посредством атома азота. Типичные Ат-группы изображены на фиг. 1.

Промежуточный продукт 1.

N,N'-Диметил-N-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пропил-1,3-диамин.

К смеси 7-иод-5-нитро-1-бензофурана (получен согласно следующим методикам: Са§1го СЕ., Мерйепз К.Э., б. Огд. СЬет., 1963, 28, 2163; и Эоаб Θ.6.8., Ваг11гор ТА., Рейу СМ., О\\сп Т.С, Те1гайебгоп ЬеЛ., 1989, 30, 1597-1598) (300 мг, 1,0 ммоль) , Хапфйоз (ксантфоса) (60 мг, 0,1 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (23 мг, 25 ммоль), трет-бутилата натрия (125 мг, 1,3 ммоль) в ксилоле (10 мл) добавляют Ν, Ν' -диметилпропан1,3-диамин (540 мкл, 5 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч, с последующим охлаждением и фильтрацией через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого, ука занного в заголовке, соединения.

М8, т/ζ = 264 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 2. трет-Бутил-3-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)(метил)амино]пропил(метил) карбамат.

Сырой N,N'-диметил-N-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пропил-1,3-диамин (промежуточный продукт 1) растворят в ЭСМ (10 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (327 мг, 1,5 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, после чего удаляют ледяную баню и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду. Органическое вещество экстрагируют хлороформом (2 раза), объединенные органические слои сушат (МдЗОД и отфильтровывают. Летучие вещества выпаривают с получением желтого масла, которое отфильтровывают через силикагель, элюируя ЕЮАс. Летучие вещества выпаривают и сырое вещество трет-бутилметил[3-(метил{5-нитро-1бензофуран-7-ил}амино)пропил]карбамат растворяют в Е1ОН и добавляют избыток никеля Ренея в виде суспензии в Е1ОН (4 мл) с последующим добавлением гидразингидрата (300 мкл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим отфильтровыванием через слой целита, предварительно обработанный водой. Слой целита промывают МеОН и фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого, указанного в заголовке соединения (250 мг) , которое используют непосредственно на следующей стадии.

Промежуточный продукт 3.

трет-Бутилметил [3-(метил {5-[(фенилсульфонил)амино]-1-бензофуран-7-ил}амино)пропил]карбамат.

Бензолсульфонилхлорид (115 мкл, 0,9 ммоль) добавляют к смеси трет-бутил-3-[(5-амино-1бензофуран-7-ил)(метил)амино]пропил(метил)карбамата (промежуточный продукт 2; 250 мг, 0,75 ммоль) в ЭСМ (2 мл) с последующим добавлением пиридина (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (О11зоп/УМС Ар С18; 150x30 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого масла (202 мг, выход 43% за 4 стадии); ВЭЖХ: 93%, К_Т: 2,49 мин (система А); 95%, К_Т: 2,27 мин (система В); ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ м.д. 1,41 (с, 9Н), 1,60-1,75 (м, , 2,74 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 3,13-3,25 (м, 2Н), 3,42-3,53 (м, 2Н), 6,19-6,69 (м, 2Н), 6,87-7,06 (м, 1Н), 7,337,58 (м, 4Н), 7,71-7,79 (м, 2Н); М8, т/ζ = 474 (М+Н)⁺.

Пример 1. Ν-(7-{Метил [3-(метиламино)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид гидрохлорид.

трет-Бутилметил [3-(метил {5-[(фенилсульфонил)амино]-1-бензофуран-7-ил}амино)пропил]карбамат (промежуточный продукт 3; 202 мг, 0,4 3 ммоль) в ЭСМ (2 мл) обрабатывают ТФУК (2 мл) при температуре 0°С в течение 10 мин и дополнительно перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме остаток повторно растворяют в МеОН и обрабатывают избытком 1 М раствора НС1 в диэтиловом эфире. При удалении растворителей получают указанное в заголовке соединение (173 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ: 100%, КТ = 1,65 мин (система А); 100%, К_Т = 0,630 мин (система В); ¹Н ЯМР (метанол-б₄) δ м.д. 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 3,04-3,17 (м, 5Н), 3,64-3,73 (м, 2Н), 6,81-6,84 (м, 1Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 1Н), 7,43-7,60 (м, 3Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 7,81-7,85 (м, 1Н); М8, т/ζ = 374 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 4.

1-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил) пиперидин.

- 44 010298

Стадия 1. 2-Бром-6-иод-4-нитрофенол.

Раствор 4-нитрофенола (130 г, 0,96 моль) в ацетонитриле (500 мл) охлаждают до температуры 0°С. Все время поддерживая температуру ниже 5°С добавляют хлорсульфоновую кислоту (120 г, 1,03 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0-5°С. К смеси порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (181 г, 1,01 моль) в течение 7 ч, поддерживая температуру ниже 8°С. Реакционную смесь затем гасят добавлением раствора NаН8О₃ (250 г, 2,4 моль) в воде (600 мл) при температуре, поддерживаемой ниже 20°С. Водную фазу удаляют и оставшуюся органическую фазу концентрируют до 300 мл путем дистилляции. Остаток разбавляют уксусной кислотой (381 мл, 6,6 моль) и добавляют ацетат калия (212 г, 2,16 моль). Устанавливают температуру при 50°С и добавляют изофталоилхлорид ДС1) (152 г, 0,936 моль), поддерживая температуру 50-80°С. Когда добавление заканчивают, продукт осаждают добавлением воды (1000 мл). После охлаждения до температуры 10°С продукт выделяют путем фильтрации, с выходом в количестве 290 г (90%) 2-бром-6-иод-4-нитрофенола. ¹Н ЯМР (270 МГц, СИС1₃) δ м.д. 6,53 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=2,72 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,72 Гц, 1Н).

Стадия 2. 7-Бром-5-нитро-2-(триметилсилил)бензофуран.

К раствору 2-бром-6-иод-4-нитрофенола (200 г, 581,56 ммоль; получен на стадии 1) в ацетонитриле (2800 мл) добавляют СЫ (2,22 г, 11,63 ммоль) и Е1^ (117,70 г, 1163,12 ммоль). Помещают в атмосферу азота и добавляют РйС12(РРй3)2 (4,08 г, 5,82 ммоль) с последующим медленным добавлением (триметилсилил)ацетилена (59,98 г, 610,64 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи до полного образования промежуточного продукта 2-бром-4-нитро-6-[(триметилсилил)этинил]фенола и затем нагревают при температуре 85°С в течение 8 ч. Смесь разбавляют ацетонитрилом (1500 мл) и добавляют активированный уголь (6 г) с последующим добавлением воды (600 мл). Полученную суспензию нагревают до температуры 85°С и активированный уголь удаляют путем фильтрации. Объем доводят до 1950 мл путем дистилляции с последующим добавлением воды (1600 мл). Продукт получают в виде маслянистого осадка, который затвердевает при охлаждении. Жидкость декантируют и твердый остаток растворяют в ацетонитриле (500 мл). Летучие вещества удаляют с получением 149,7 г (выход 82%) 7-бром-5-нитро-2-(триметилсилил) бензофурана. ¹Н ЯМР (270 МГц, СИС1₃) δ м.д. 0,39 (с, 9Н), 7,12 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Стадия 3. 1-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперидин.

Смесь 7-бром-5-нитро-2-(триметилсилил)бензофурана (1,57 г, 5 ммоль; получен на стадии 2), пиперидина (0,47 г, 5,5 ммоль), Рй(ОАс)₂ (56 мг, 0,25 ммоль), ВШАР (0,31 г, 0,5 ммоль) и №Ю1Ви (0,96 г, 10 ммоль) в ксилоле (15 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь отфильтровывают через целит и концентрируют с получением масла, которое помещают в колонку с 8Ю₂ и элюируют смесью Е1ОАс/гексан (25:75) с получением 1-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил) пиперидина. Выход: 650 мг (53%). ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ м.д. 1,62-1,70 (м, 2Н), 1,77-1,85 (м, 4Н), 3,36 (т, 4Н), 6,86 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н); СС-М8 (ЕН) [газовая хроматография - масс-спектрометрия (ЕН·)] для С _;1 Ι ΝΌ_;. т/ζ: 246 (М)⁺.

Промежуточный продукт 5.

4-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)морфолин.

Получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 4 (стадия 3), исходя из морфолина. Выход: 460 мг (37%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ м.д. 3,40-3,45 (м, 4Н), 3,94-3,98 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н); СС-М8 (Е! + ) для С1₂Н₁₂^О₄, т/ζ: 248 (М)⁺.

Промежуточный продукт 6.

7-Пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-амин.

1-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперидин (630 мг, 2,56 ммоль; промежуточный продукт 4) растворяют в ЕЮАс (50 мл), добавляют РЮ₂ и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 36 ч. Фильтруют через целит и фильтрат концентрируют с получением 7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5амина. Выход: 540 мг (98%). ^!Н ЯМР (400 МГц, СНС1₃) δ м.д. 1,59-1,65 (м, 2Н), 1,71-1,83 (м, 4Н), 3,213,26 (м, 4Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 6,19 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н); СС-М8 (ΒΣ +) для С1₃Н₁₆^О, т/ζ: 216 (М) ⁺.

Промежуточный продукт 7. 7-Морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-амин.

Получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 6, исходя из 4-(5нитро-1-бензофуран-7-ил)морфолина (промежуточный продукт 5). Выход: 520 мг (98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СНС1₃) δ м.д. 3,28-3,32 (м, 4Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,91-3,95 (м, 4Н), 6,17 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н); СС-М8 (ΒΈ + ) для С^Н^О^ т/ζ: 218 (М)⁺.

Пример 2. №(7-Пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид.

Синтез проводят в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из 7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-амина (промежуточный продукт 6). Выход: 70 мг (39%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СНС1₃) δ м.д. 1,57-1,62 (м, 2Н), 1,70-1,78 (м, 4Н), 3,16 (т, 4Н), 6,39 (ушир.с, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,49-7,54 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,68-7,72 (м, 2Н); М8 + ) для С11₃ ΝΟΑ. т/ζ: 357 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 97% (система А).

Пример 3. 4-Фтор^-(7-пиперидин-1 -ил-1 -бензофуран-5 -ил)бензолсульфонамид.

- 45 010298

Синтез проводят в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из 7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-амина (промежуточный продукт 6). Выход: 55 мг (29%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ м.д. 1,56-1,65 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 4Н), 3,19 (т, 4Н), 6,43 (д, 1Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,68-7,74 (м, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, СОСГ) δ 24,30, 25,88, 50,90, 107,00, 108,11, 108,42, 115,96, 116,19, 128,67, 130,01, 131,52, 134,89, 138,76, 144,80, 145,16, 163,85, 166,39; М8 (Е81 + ) для С₁₉Н₁₉ЕЫ₂О₃8, т/ζ: 375 (М+Н)⁺; ВЭЖХ 100% (система А).

Пример 4. 3,4-Диметокси-Ы-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензол сульфонамидгидрохлорид.

Синтез проводят в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из 7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-амина (промежуточный продукт 6). Выход: 100 мг (48%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 1,52-1,57 (м, 2Н), 1,62-1,66 (м, 4Н), 3,09-3,15 (м, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 6,50-6,55 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 9,80 (ушир.с, 1Н); М8 (Е81 + ) для С₂₁Н₂₄Ы₂О₅8, т/ζ: 417 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 100% (система А).

Промежуточный продукт 8. 1-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пирролидин.

Синтез проводят, как описано для получения промежуточного продукта 4 (стадия 3). Выход: 26%. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ м.д. 2,03-2,08 (м, 4Н), 3,66-3,72 (м, 4Н), 6,82 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н); 6С-М8 (Е1 + ) для С^Н^Оэ, т/ζ: 232 (М)⁺.

Промежуточный продукт 9. 7-Пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-амин.

Синтез проводят, как описано для получения промежуточного продукта 6. Выход: 48%.

М8 (Е81 + ) для С₁₂Н₁₄Ы₂О, т/ζ: 203 (М+Н)⁺.

Пример 5. 3,4-Диметокси-Ы-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из 7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-амина (промежуточный продукт 9). Выход: 70 мг (43%). ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,88-1,93 (м, 4Н), 3,38-3,43 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 6,16 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 9,71 (с, 1Н); ¹³СЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) : δ 24,72, 48,82, 55,62, 55,71, 100,66, 101,57, 106,96, 109,54, 110,91, 120,58, 128,29, 131,10, 134,01, 134,58, 140,65, 145,37, 148,33, 151,89; М8 (Е81+) для С₂₀Н₂₂Ы₂О₅8, т/ζ: 403 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 98% (система А).

Пример 6. Ы-(7-Пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил) бензолсульфонамид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из 7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-амина (промежуточный продукт 9). Выход: 30 мг (22%). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,86-1,93 (м, 4Н), 3,36-3,43 (м, 4Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 6,59 (ушир.с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,45-7,60 (м, 3Н), 7,73 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 9,92 (с, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 24,73, 48,79, 100,68, 101,51, 106,97, 126,74, 128,33, 129,05, 132,58, 133,70, 134,62, 139,67, 140,68, 145,40; М8 (Е81+) для С18Н₁₈Ы₂О₃8, т/ζ: 343 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 95% (система А).

Пример 7. 4-Фтор-Ы-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из 7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-амина (промежуточный продукт 9).

Выход: 65 мг (41%). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,87-1,94 (м, 4Н), 3,38-3,44 (м, 4Н), 6,13 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,74-7,80 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 9,94 (с, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ 24,73,48,85, 100,97, 101,73, 106,99, 116,13, 116,36, 128,38, 129,71, 129,80, 133,51, 134,59, 135,99, 140,77, 145,48, 162,88, 165,38; М8 (Е81+) для С18Н₁₇ЕЫ₂О₃8, т/ζ: 361,0 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 98%.

Пример 8. 4-Фтор-Ы- (7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из промежуточного продукта 7. Выход: 100 мг (53%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 3,08-3,14 (м, 4Н), 3,72-3,78 (м, 4Н), 6,47 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,74-7,78 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 10,07 (с, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 49,31, 65,98, 105,45, 106,13, 107,14, 116,20, 116,43, 128,52, 129,85, 133,24, 135,70, 137,00, 143,09, 145,74, 162,96, 165,46; М8 (Е81 + ) для С1₈Н₁₇ЕЫ₂О₄8, т/ζ: 377,2 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 100%.

Пример 9. Ы-(7-Морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из промежуточного продукта 7. Выход: 75 мг (42%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,06-3,12 (м, 4Н), 3,71-3,78 (м, 4Н), 6,46 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 10,03 (с, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ 49,29, 65,98, 105,30, 105,90, 107,10, 126,75, 128,46, 129,11, 132,71, 133,40, 136,93, 139,37, 142,99, 145,67; М8 (Е81 + ) для С1₈Н₁₈Ы₂О₄8, т/ζ: 359,2 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 97%.

Пример 10. 3,4-Диметокси-Ы-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 3, исходя из промежуточного продукта 7. Выход: 45 мг (21%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ м.д. 3,23-3,28 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,89-3,93 (м, 4Н), 6,53 (ушир.с, 1Н), 6,65 (д, 1Н),

- 46 010298

6,76 (ушир.с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н); М8 (Ε8Ι + ) для С₂.11. Л О..8. т/ζ: 419,0 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 88%.

Промежуточный продукт 10.

трет-Бутил-4-(5 -амино-1 -бензофуран-7-ил) пиперазин-1 -карбоксилат.

трет-Бутил-4-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат* (1 г, 2,9 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/Е1ОН (1:4). Добавляют избыток никеля Ренея (суспензия в этаноле) с последующим добавлением гидразингидрата (0,58 г, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтруют и выпаривают с получением 1,19 г указанного в заголовке продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ: чистота 93%, К_т= 1,71 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

*Ранее описано в \УО 2002100822.

Общая методика А. Алкилирование трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1карбоксилата.

К соответствующему бензилбромиду (0,378 ммоль) добавляют основной раствор трет-бутил-4-(5амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,378 ммоль; промежуточный продукт 10) в ацетонитриле вместе с К₂СО₃ (52 мг, 0,378 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Ход реакции контролируют с помощью БС-М8 (жидкостная хроматография - массспектрометрия). Обработка: фильтрация и очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Снятие защиты с азота осуществляют в соответствии с методикой примера 1 и целевой гидрохлорид получают последующей обработкой 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире.

Пример 11. N-(3,5-Диметилбензил)-7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-амингидрохлорид.

Получают согласно общей методике А из 1-(бромметил)-3,5-диметилбензола (75 мг, 0,378 ммоль) . Выход: 8 мг (6%). ВЭЖХ: 93%, К_т= 1,240 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 2,30 (с, 6 Н), 3,47-3,64 (м, 8Н), 4,52 (с, 2Н), 6,86-6,95 (м, 2Н), 7,08-7,09 (м, 3Н), 7,32 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н). БС-М8: 336 (М+Н)⁺.

Пример 12. №(3,4-Дифторбензил)-7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-амингидрохлорид.

Получают согласно общей методике А из 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (78 мг, 0,378 ммоль). Выход: 6 мг (5%). ВЭЖХ: 97%, К_т= 1,499 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 3,46-3,63 (м, 8Н), 4,73 (с, 2Н), 6,86-6,94 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,49-7,64 (м, 2Н), 7,91-8,00 (м, 2Н). БС-М8: 344 (М+Н)⁺.

Пример 13. N-(3,5-Диметоксибензил)-7-пиперазин-1 -ил-1 -бензофуран-5-амингидрохлорид.

Получают согласно общей методике А из 1-(бромметил)-3,5-диметоксибензола (87 мг, 0,378 ммоль). Выход: 8 мг (6%). ВЭЖХ: 93%, К_т= 1,355 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 3,47-3,65 (м, 8Н), 3,76 (с, 6Н), 4,56 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н) 6,95 (с, 1Н) 7,35 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н). БС-М8: 368 (М+Н)⁺.

Пример 14. №Бензил-7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-амингидрохлорид.

К бензилбромиду (65 мг, 0,378 ммоль) добавляют основной раствор трет-бутил-4-(5-амино-1бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,378 ммоль; промежуточный продукт 10) в ацетонитриле вместе с К2СО3 (52 мг, 0,378 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Ход реакции контролируют с помощью БС-М8, отфильтровывают и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Снятие защиты с азота и превращение в гидрохлорид осуществляют обработкой 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. Выход: 19 мг (16,4%). ВЭЖХ: 92%, К_т = 1,240 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 3,56 (д, 8Н), 4,65 (с, 2Н), 6,94 (с, 2Н), 7,43 (с, 6Н), 7,92 (с, 1Н). БС-М8: 308 (М+Н)⁺.

Общая методика В. Амидирование трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1карбоксилата.

К соответствующему бензоилхлориду (0,454 ммоль) добавляют пиридин (274 мкл, 3,40 ммоль) и основной раствор трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,378 ммоль; промежуточный продукт 10) в ЭСМ (2 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукты контролируют с помощью БС-М8 и растворитель удаляют. Очистку продуктов проводят с помощью препаративной ВЭЖХ, используя градиенты ацетонитрил - вода, содержащие 0,1% трифторуксусной кислоты. Конечные продукты получают последующим снятием защиты с азота в соответствии с методикой примера 1 и превращают в соответствующий гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире.

Пример 15. №(7-Пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил) бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1карбоксилата (64 мг, 0,454 ммоль; промежуточный продукт 10). Выход: 3 мг (3%). ВЭЖХ: 94%, К_т= 1,534 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 3,46-3,61 (м, 8Н), 6,85 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,28 (д, 3=1,24 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (м, 4Н), 7,78 (д, 1М,98 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=6,68 Гц,

- 47 010298

2Н). ЬС-М8: 322 (М+Н)⁺.

Пример 16. 4-Метокси-Х-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из 4-метоксибензоилхлорида (77 мг, 0,454 ммоль). Выход: 2 мг (1,5%). ВЭЖХ: 99%, К = 1,568 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,44-3,61 (м, 8Н), 3,87 (с, 2Н), 6,84 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=1,48 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,91 Гц, 2Н). ЬС-М8: 352 (М+Н)⁺.

Пример 17. 2-Бром-5-метокси-Х-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из 2-бром-5-метоксибензоилхлорида (113 мг, 0,454 ммоль). Выход: 10 мг (6,2%). ВЭЖХ: 85%, К_Т = 1,685 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,46-3,48 (м, 4Н), 3,59-3,61 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 6,84 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,66, 2,72 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,97 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,54-7,59 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=1,98 Гц, 1Н). ЬСМ8: 430 (М+Н)⁺.

Пример 18. 3-Метил-Х- (7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из 3-метилбензоилхлорида (70 мг, 0,454 ммоль). Выход: 14 мг (11,1%). ВЭЖХ: 93%, К = 1,666 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ^!Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,43 (с, 3Н), 3,46-3,62 (м, 8Н), 6,84 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=4,21 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=10,14 Гц, 3Н). ЬС-М8: 336 (М+Н)⁺.

Пример 19. Х-(7-Пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)-3-(трифторметил) бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из 3-(трифторметил)бензоилхлорида (95 мг, 0,454 ммоль). Выход: 12 мг (8,2%). ВЭЖХ: 88%, К_Т = 1,779 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,45-3,63 (м, 8Н), 6,86 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,75-7,79 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,24 (м, 2Н). ЬС-М8: 390,1 (М+Н)⁺.

Пример 20. 2,4-Дихлор-Х-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из 2,4-дихлорбензоилхлорида (95 мг, 0,454 ммоль). Выход: 19 мг (12,9%). ВЭЖХ: 93%, К = 1,803 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ^!Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,47-3,62 (м, 8Н), 6,84 (д, 7=2,23 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,44-7,78 (м, 5Н). ЬС-М8: 390 (М+Н)⁺.

Пример 21. 3,5-Диметокси-Х- (7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензамидгидрохлорид.

Получают согласно общей методике В из 3,5-диметоксибензоилхлорида (91 мг, 0,454 ммоль). Выход: 18,3 мг (12,7%). ВЭЖХ: 91%, К_Т = 1,666 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,76-7,82 (м, 8Н), 3,04 (с, 6Н), 5,87 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=1,57 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=1,57 Гц, 2Н), 6,41-6,49 (м, 1Н), 6,78-6,79 (м, 1Н), 6,98-6,69 (м, 1Н). ЬС-М8: 382 (М+Н)⁺.

Общая методика С. Синтез производных мочевины из трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7ил)пиперазин-1-карбоксилата.

Способ А.

К соответствующему арилизоцианату (0,416 ммоль) добавляют основной раствор трет-бутил-4-(5амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,378 ммоль; промежуточный продукт 10) в ацетонитриле (2 мл) и пиридин (27 4 мкл, 3,4 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролируют с помощью ЬС-М8. Обработка: фильтрация и очистка с помощью препаративной ВЗЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Конечные продукты получают последующим снятием защиты с азота в соответствии с методикой примера 1 и превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире.

Пример 22. Гидрохлорид Х-(3,5-диметоксифенил)-Х'-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины.

Получают согласно общей методике С (метод А) из 1-изоцианато-3,5-диметоксибензола (75 мг, 0,416 ммоль). Выход: 11 мг (8%). ВЭЖХ: 100%, К.!= 1,673 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,44-3,46 (м, 4Н), 3,56-3,57 (м, 4Н), 3,75 (с, 6Н), 6,78 (д, 1=1,98, Гц, 2Н), 7,03 (с, 2Н), 7,27 (д, 1=1,48 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,98 Гц, 2Н). ЬС-М8: 397 (М+Н)⁺.

Пример 23. Гидрохлорид Х-(2,4-дихлорфенил)-Х'-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины.

Получают согласно общей методике С (метод А) из 2,4-дихлор-1-изоцианатобензола (78 мг, 0,416 ммоль). Выход: 9 мг (6%). ВЭЖХ: 100%, К_Т= 1,775 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,46-3,47 (м, 4Н), 3,58-3,59 (м, 4Н), 6,80 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,06-7,07 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,91 Гц, 1Н). ЬС-М8: 405 (М+Н)⁺.

Общая методика С. Синтез производных мочевины из трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7ил)пиперазин-1-карбоксилата.

Способ В. К соответствующему изоцианату (0,416 ммоль) добавляют основной раствор трет-бутил4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,378 ммоль; промежуточный продукт 10) в ацетонитриле вместе с триэтиламином (158 мкл, 1,13 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролируют с помощью ЬС-М8. Обработка: фильтрация и

- 48 010298 очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Конечные продукты получают последующим снятием защиты с азота в соответствии с методикой примера 1 и превращают в соответствующий гидрохлорид путем обработки 2 М раствором ΗΟΊ в диэтиловом эфире.

Пример 24. Гидрохлорид №(2-метоксифенил)-Ы'-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины.

Получают согласно вышеописанной общей методике (способ В) из 1-изоцианато-2-метоксибензола (60 мг, 0,416 ммоль). Выход: 33 мг (23,8%). ВЭЖХ: 93%, К_т= 1,673 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Η ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,44-3,60 (м, 8Η), 3,92 (с, 3Η), 6,79-6,99 (м, 5Η), 7,127,21 (м, 1Η), 7,73 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 8,05 (д, 1=7,67 Гц, 1Η). ЬС-М8: 367,1 (М+Н)⁺.

Пример 25. Гидрохлорид №фенил-Ы'-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины.

Получают согласно вышеописанной общей методике (способ В) из изоцианатобензола (50 мг, 0,416 ммоль). Выход: 31 мг (24,4%). ВЭЖХ: 93%, К_т = 1,583 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Η ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,43-3,47 (м, 4Η), 3,56-3,60 (м, 4Η), 6,80 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,09-7,21 (м, 2Η), 7,22-7,31 (м, 3Η), 7,43 (д, 1=8,41 Гц, 2Η), 7,74 (д, 1=2,23 Гц, 1Η). ЬС-М8: 337 (М+Н)⁺.

Пример 26. Гидрохлорид №(3-фторфенил)-Ы'-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)мочевины.

Получают согласно вышеописанной общей методике (способ В) из 1-фтор-3-изоцианатобензола (57 мг, 0,416 ммоль). Выход: 5 мг (3,7%). ВЭЖХ: 93%, К_т = 1,700 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Η ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,46-3,47 (м, 4Η), 3,57-3,60 (м, 4Η), 6,77-6,81 (м, 2Η), 7,08-7,09 (м, 2Η), 7,22-7,28 (м, 2Η), 7,42-7,47 (м, 1Η), 7,74 (д, 1=1,98 Гц, 1Η). ЬС-М8: 355 (М+Н)⁺.

Пример 27. Гидрохлорид №(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)-Ы'-[(трифторметил)фенил]мочевины.

Получают согласно вышеописанной общей методике (способ В) из 1-изоцианато-3(трифторметил)бензола (78 мг, 0,416 ммоль). Выход: 27 мг (17,7%). ВЭЖХ: 91%, К_т = 1,932 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Η ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,44-3,47 (т; 4Η), 3,57-3,61 (м, 4Η), 6,81 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,12-7,30 (м, 3Η), 7,51 (м, 2Η), 7,74 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,96 (с, 1Η). ЬС-М8: 405 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 11.

4-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиридин.

В пробирку емкостью 50 мл вводят 7-иод-5-нитробензофуран (2,00 г, 0,00692 моль), 4-трибутилстаннилпиридин (2,80 г, 0,00761 моль), иодид меди-Д) (132 мг, 0,692 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (49 мг, 0,0692 ммоль) с последующим добавлением ДМФА (20 мл). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи в 81етВ1оск. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный раствор гидроксида натрия (2 М раствор, 4 мл) и раствор перемешивают в течение 15 мин. Добавляют хлороформ (20 мл) и смесь отфильтровывают через целит. Водный слой затем экстрагируют хлороформом (3 раза) и выпаривают объединенные органические фазы. Остаток затем растирают в порошок с диэтиловым эфиром и осадок сушат в вакууме в течение ночи, получая светло-коричневое твердое вещество. Выход: 686 мг (41%); ВЭЖХ (система А): чистота = 99%, т/ζ = 241 (М+Н)⁺. ¹Η ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,33 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,98 (м, 2Η), 8,38 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 8,50 (д, 1=2,47 Гц, 1Η), 8,75 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 8,79 (м, 2Η).

Промежуточный продукт 12.

3-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиридин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой для получения промежуточного продукта 11, исходя из 3-трибутилстаннилпиридина. Выход: 145 мг (35%); ВЭЖХ (система А): чистота = 97%, т/ζ = 241 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,32 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,63 (дд, 1=7,79, 4,82 Гц, 1Η), 8,33 (м, 1Η), 8,36 (д, 1-2,23 Гц, 1Η), 8,44 (д, 1=2,47 Гц, 1Η), 8,72 (м, 2Η), 9,14 (д, 1=1,73 Гц, 1Η).

Промежуточный продукт 13.

2-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил) пиридин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой для получения промежуточного продукта 11, исходя из 2-трибутилстаннилпиридина. Выход: 282 мг (42%); ВЭЖХ (система А): чистота = 98%, т/ζ = 241 (М+Н)⁺. ¹Η ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м. д. 7,33 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,53 (м, 1Η), 8,06 (м, 1Η), 8,41 (м, 2Η), 8,72 (д, 1=2,47 Гц, 1Η), 8,84 (м, 1Η), 8,99 (д, 1=2,47 Гц, 1Η).

Промежуточный продукт 14.

2-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиразин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой для получения промежуточного продукта 11, исходя из 2-трибутилстаннилпиразина. Выход: 238 мг (57%); ВЭЖХ (система А): чистота = 97%, т/ζ = 242 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,35 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 8,43 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 8,78 (м, 2Η), 8,92 (м, 2Η), 9,58 (с, 1Η).

Промежуточный продукт 15.

2-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиримидин.

- 49 010298

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой для получения промежуточного продукта 11, исходя из 2-трибутилстаннилпиримидина. Выход: 219 мг (52%); ВЭЖХ (система А): чистота = 97%, т/ζ = 242 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,32 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=4,95 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 9,07 (м, 3Н).

Промежуточный подукт 16.

4-(5-Амино-1-бензофуран-7-ил)пиридин.

4-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиридин (125 мг, 0,520 ммоль; промежуточный продукт 11) растворяют в 1,4-диоксане (15 мл). После добавления этанола (20 мл), никеля Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразингидрата (4 мл), смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Продукт используют непосредственно в следующей реакции после фильтрации через целит и выпаривания растворителя.

Пример 28. 2-Метокси-5-метил-Ы-(7-пиридин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид.

4- (5-Амино-1-бензофуран-7-ил)пиридин (55 мг, 0,260 ммоль; промежуточный продукт 16) и 6метокси-м-толуолсульфонилхлорид (69 мг, 0,312 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл). Добавляют триэтиламин (73 мкл, 0,520 ммоль) и смесь встряхивают в течение 2 ч. После концентрирования остаток растирают в порошок с холодным ацетонитрилом и осадок собирают и сушат в вакууме. Выход: 56 мг (55%). ВЭЖХ (система А): чистота = 98%, т/ζ = 395 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,21 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,09 (м, 2Н), 7,35 (дд, 1=8,54, 2,10 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=6,68 Гц, 2Н), 8,98 (д, 1=6,68 Гц, 2Н), 10,13 (с, 1Н).

Пример 29. Ш(7-Пиридин-3-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой примера 28, исходя из 3-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиридина*, и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Выход: 63 мг (51%); ВЭЖХ (система А): чистота = 95%, т/ζ = 351 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГц, метанолб₄) δ м.д. 6,90 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,49 (м, 5Н), 7,74 (м, 2Н), 7,89 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 8,77 (м, 2Н), 9,19 (д, 1=1,73 Гц, 1Н).

*Получен в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 16, исходя из 3-(5нитро-1-бензофуран-7-ил)пиридина (промежуточный продукт 12).

Пример 30. 2-Метокси-5-метил-Х-(7-пиридин-3-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой примера 28, исходя из 3-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиридина*, и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (система Ό). Выход: 67 мг (50%); ВЭЖХ (система А): чистота = 97%, т/ζ = 395 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГ ц, метанол-б₆) δ м.д.

2,1ν (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,88 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=2,23 Гц, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,84 (м, 2Н), 9,24 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н).

*Получен в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 16, исходя из 3-(5нитро-1-бензофуран-7-ил)пиридина (промежуточный продукт 12).

Пример 31. Ш(7-Пиразин-2-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с вышеописанной методикой примера 28, исходя из 2-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиразина*, и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (система Ό). Выход: 20 мг (17%); ВЭЖХ (система А): чистота = 98%, т/ζ = 352 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,07 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,76 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 8,82 (м, 1Н), 9,45 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 10,39 (с, 1Н).

*Получен в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 16, исходя из 2-(5нитро-1-бензофуран-7-ил)пиразина (промежуточный продукт 14).

Промежуточный продукт 17.

5- (5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)пиримидин.

К 7-иод-5-нитро-1-бензофурану (1,00 г, 3,45 ммоль) добавляют Рб (РРЕ₃) ₄ (240 мг, 209 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (ОМЕ) (11 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Происходит изменение цвета от темно-красного до горчично-желтого. Добавляют пиримидин-5-бороновую кислоту (0,24 г, 0,21 ммоль) и 1 М раствор Ш₂СО₃ (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при температуре 100°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 1 М растворе НС1 (50 мл) и промывают диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой подщелачивают (рН=8) путем добавления К₂СО₃ и экстрагируют хлороформом (3 раза). Объединенные органические слои сушат над К₂СО₃, отфильтровывают и концентрируют с получением 0,4 55 г (выход 55%) желтого твердого вещества. ВЭЖХ: 100%, К_Т= 1,870 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (270 МГц, СОС1_;) δ м.д. 7,06 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 9,28-9,31 (м, 3Н). БС-М8: 242 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт.

7-Пиримидин-5-ил-1-бензофуран-5-амин.

К 5-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиримидину (0,455 г, 1,87 ммоль; промежуточный продукт 17) в

- 50 010298 смеси этанол/ТГФ (100 мл : 25 мл) добавляют никель Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразин (0,378 г, 7,55 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, отфильтровывают через целит и концентрируют в вакууме с получением 0,317 г (выход 8 0%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: 100%, К_т = 0,957 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-ф) δ м.д. 6,77 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,05 (кв., 1=2,23 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,26 (с, 2Н), ЙС-М8 212 (М+Н)⁺. ЙС-М8: 212 (М+Н)⁺.

Пример 32. Ч-(7-Пиримидин-5-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

К 7-пиримидин-5-ил-1-бензофуран-5-амину (0,100 г, 0,473 ммоль; промежуточный продукт 18) в дихлорметане (2 мл) добавляют бензолсульфонилхлорид (0,093 г, 0,524 ммоль) и пиридин (347 мкл, 430 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты, и затем превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. Получают 0,071 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: 97%, К_т = 1,863 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 6,98 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,50-7,54 (м, 3Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 9,20 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н). ССМ8: 351 (М⁺).

Пример 33. Ч-[7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

К смеси 7-иод-5-нитробензофурана (0,52 г, 1,79 ммоль) и Ρά(ΡΡ1₃)₄ (0,206 г, 0,17 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 3-трибутилстаннил-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен (2,14 г, 5,36 ммоль; получен в соответствии с методикой Вюогд, Меά. Сйет. Ьей., 1994, 4, 2837-2840). Смесь нагревают при температуре 160°С в течение 10 мин в закрытом реакционном сосуде, используя регулируемую микроволновую энергию.

Реакционную смесь разбавляют СНС13 и затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью повторяющейся хроматографии на силикагеле, используя градиентное элюирование (СНС1₃ СНС1₃ + 10% МеОН + 0,4% ЧН₃), затем используя СНС1₃ + 10% МеОН + 0,4% ЧН₃, с получением 399,5 мг 3-(5-нитробензофуран-7-ил)-1-азабицикло [2,2,2]окт-2-ена. Этот промежуточный продукт растворяют в смеси растворителей ЕЮН:ТГФ (4:1, 20 мл) и добавляют никель Ренея (~1,0 мл суспензии в ЕЮН) с последующим добавлением гидразинмоногидрата (6 экв.). Смесь энергично перемешивают в течение 3 ч и затем отфильтровывают через целит, предварительно обработанный водой. Фильтрат концентрируют с последующим добавлением толуола и повторно выпаривают, получая 340 мг сырого промежуточного продукта (7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3ил)бензофуран-5-иламин). Большую часть этого вещества (325 мг, 1,35 ммоль) растворяют в ЭСМ (5 мл). Добавляют пиридин (1,05 мл) с последующим добавлением 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (267 мг, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиентное элюирование (СНС1₃ СНС1₃ + 10% МеОН + 0,4% ЧН₃), с получением 230 мг свободного основания указанного в заголовке соединения. Свободное основание растворяют в МеОН и к раствору добавляют 1 М раствор НС1 в диэтиловом эфире. Добавляют еще диэтиловый эфир и осадок собирают путем фильтрации с получением 182 мг соли НС1. Продукт растворяют в смеси СН₃СЧ: МеОН (2:1) и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Чистые ВЭЖХ-фракции объединяют и затем концентрируют с получением соли ТФУК конечного продукта. Соль ТФУК превращают в соль НС1: получают 100 мг Ч-[7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3ил)бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорида. 'Н ЯМР (27 0 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 1,57-1,76 (м, 2Н), 2,00-2,20 (м, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 3,00-3,17 (м, 2Н), 3,27-3,66 (м, частично скрытый (неясный) сигнал растворителя, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,99-7,09 (м, 2Н), 7,20-7,42 (м, 4Н), 7,53-7,60 (м, 1Н), 8,05-8,10 (м, 1Н), 9,98 (м, с, 1Н); СС-М8 (Е1 + ) для С₂₃Н₂₄Ч₂О₄8, т/ζ: 425 (М)⁺.

Промежуточный продукт 19. трет-Бутил-4-(5-{[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат. трет-Бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,59 г, 1,87 ммоль; промежуточный продукт 10) растворяют в ЭСМ. Добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид (0,59 г, 2,8 ммоль) с последующим добавлением пиридина (0,45 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывают через слой диоксида кремния с получением 0,66 г (выход 72%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: чистота 92%, К_т = 2,56 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 3,07-3,21 (м, 4Н), 3,51-3,65 (м, 4Н), 6,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,18-7,31 (м, 2Н), 7,36-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,90 (дд, 1=7,9,1,6 Гц, 1Н). М8 (Е81+), т/ζ: 492,2 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 20.

2-Хлор-Ч-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид. трет-Бутил-4-(5-{[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

- 51 010298 (0,66 г, 1,34 ммоль; промежуточный продукт 19) растворяют в ЭСМ (5 мл) и добавляют ТФУК (30%-ный раствор ТФУК в ЭСМ; 5 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворители выпаривают. Остаток растворяют в воде, доводят рН до 8 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и выпаривают с получением 0,41 г (выход 80%) указанного в заголовке продукта, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ: чистота = 93%, К_Т = 1,61 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин).

Промежуточный продукт 21.

1- (5-Нитро-1 -бензофуран-7-ил) пиперазин.

Удаление Х-1-ВОС-группы из трет-бутил-4-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата* осуществляют в соответствии с методикой для промежуточного продукта 20 с получением 2,3 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: чистота = 94%, К_Т= 1,37 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин).

*Ранее описано в АО 2002100822.

Промежуточный продукт 22.

Х,Х-Диэтил-2 -[4-(5 -нитро -1-бензофуран-7 -ил)пиперазин-1-ил] ацетамид.

Смесь 1-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперазина (0,4 г, 1,6 ммоль; промежуточный продукт 21) и 2хлор-Х,Х-диэтилацетамида (0,48 г, 3,2 ммоль) в присутствии К₂СО₃ (0,45 г, 3,2 ммоль) в ДМФА нагревают при температуре 225°С в течение 5 мин, используя регулируемую микроволновую энергию. Растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок с МеСХ с получением 0,31 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения з виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: чистота = 80%, К_Т = 1,63 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,02 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,58-2,77 (м, 4Н), 3,14-3,50 (м, 10Н), 7,14 (д, 1=2, 3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=12,5, 2,3 Гц, 2Н).

Промежуточный продукт 23.

2- [4-(5-Амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]-Х,Х-диэтилацетамид.

Восстановление нитрогруппы в Х,Х-диэтил-2-[4-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]ацетамиде (0,3 г, 0,83 ммоль; промежуточный продукт 22) выполняют в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 10. Выход: 0,19 г (70%). Это вещество используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

М8 (ЕЗН), т/ζ: 331,2 (М+Н)⁺.

Пример 34. 2-[4-(5-{[(2-Хлорфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]-Х,Хдиэтилацетамидгидрохлорид.

Осуществляют взаимодействие 2-[4-(5-Амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1 -ил] -Х,Х-диэтилацетамида (0,095 г, 0,29 ммоль; промежуточный продукт 23) с 2-хлорбензолсульфонилхлоридом в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 19. Выход: 0,0 6 г (41%) после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (система Е; 20-50% МеСХ). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,08 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,15 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 3,09-3,43 (м, 7Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 3,67-3,76 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 6,62 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,60 (кв., 1=7,7 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н). ВЭЖХ: чистота = 92%, К_Т = 1,85 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). М8 (ЕМ+), т/ζ: 505,2 (М+Н)⁺.

Пример 35. Х,Х-Диэтил-2-[4-(5-{[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7-ил) пиперазин-1-ил]ацетамидгидрохлорид.

Осуществляют взаимодействие 2- [4-(5 -амино-1 -бензофуран-7-ил)пиперазин-1 -ил] - Х,Х-диэтилацетамида (0,095 г, 0,29 ммоль; промежуточный продукт 23) с 2-метокси-5-метилфенилсульфонилхлоридом в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 19. Выход: 0,05 г (33%) после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (система Р; 10-50% МеСХ). ВЭЖХ: чистота = 93%, К_Т = 1,87 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,08 (т, 1=1,0 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,08-3,45 (м, 7Н), 3,58-3,73 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 6,61 (д, 1=1, 8 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=1, 8 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н). М8 (ЕМ+), т/ζ: 515,4 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 24.

3- (7-Бром-1-бензофуран-2-ил)хинуклидин-3-ол.

Стадия 1. 3-[(Триметилсилил)этинил]хинуклидин-3-ол.

Смесь 3-хинуклидинонгидрохлорида (24,12 г, 0,149 моль) и Ха₂СО₃ (27 г, 0,25 моль) в воде (500 мл) экстрагируют дихлорметаном (500 мл). Органическую фазу выпаривают досуха. Остаток растворяют в ТГФ (200 г) и медленно добавляют к раствору ТМС-Ы-ацетилида (1,1 экв.) в ТГФ (200 г) при температуре 0-5°С. Когда добавление закончено, добавляют раствор ХаНСО₃ в воде (500 мл). Органическую фазу промывают дополнительным количеством воды (500 мл) и выпаривают досуха, получая 20,8 9 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (270 МГц, СЭС1333) δ м.д. 0,15 (с, 9Н), 1,27-1,46 (м, 1Н), 1,47-1,73 (м, 1Н), 1,80-2,14 (м, 3Н), 2,61-3,02 (м, 5Н), 3,17 (дд, 1=13,86, 1,73

- 52 010298

Гц, 1Н), 4,14 (ушир.с, 1Н).

Стадия 2. 3-(7-Бром-1-бензофуран-2-ил)хинуклидин-3-ол.

В круглодонную колбу вводят 2, 6-дибромнитрофенол (3,0 г, 0,0119 моль), 3-[(триметилсилил)этинил]хинуклидин-3-ол (2,66 г, 0,0119 моль; получен на стадии 1), Си₂О (1,70 г, 0,0119 моль) и пиридин (200 мл). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат (250 мл) и метанол (500 мл) в качестве элюентов. Метанольную фракцию выпаривают, получая 1,12 г (29%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: чистота = 90%, т/ζ: 322 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 25.

3-(7-Бром-1 -бензофуран-2-ил)-1 -азабицикло [2,2,2]окт-2-ен.

3-(7-Бром-1-бензофуран-2-ил)хинуклидин-3-ол (600 мг, 1,86 ммоль; промежуточный продукт 24, стадия 2) растворяют в метаноле (2 мл) и в колбу добавляют муравьиную кислоту (40 мл). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Концентрируют в вакууме с получением 562 мг (выход 99%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: чистота = 90%, т/ζ: 305 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 26.

[2-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)-1-бензофуран-7-ил]амин.

3-(7-Бром-1-бензофуран-2-ил)-1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен (300 мг, 0,986 ммоль; промежуточный продукт 25) растворяют в метаноле (2 мл). Добавляют концентрированный водный раствор аммиака (25%-ный, 10 мл) и СиС1₂ (15 мг) и полученную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 48 ч. Смесь пропускают через слой диоксида кремния, используя раствор метанол/аммиак (9:1) в качестве элюента. Концентрируют в вакууме с получением 236 мг сырого, указанного в заголовке, продукта. Это вещество используют непосредственно в следующих экспериментах.

Пример 36. №[2-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)-1-бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

[2-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)-1-бензофуран-7-ил]амин (118 мг, 0,493 ммоль; промежуточный продукт 26), бензолсульфонилхлорид (104 мг, 0,592 ммоль) и триэтиламин (137 мкл, 0,986 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл). Смесь встряхивают в течение 2 ч. Очистку осуществляют с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент: 20-90% ацетонитрил/ТФУК-вода). Выпаривают, получая 47 мг соли ТФУК, которую превращают в соль НС1, перемешивая ее с НС1/диэтиловый эфир. Выход: 37 мг (18%). ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ: 381 (М+Н)⁺. ' Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₆) δ м.д. 1,74-1,91 (м, 2Н), 2,10-2,26 (м, 2Н), 3,15-3,29 (м, 2Н), 3,49-3,57 (м, 1Н), 3,64-3,78 (м, 2Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 7,13-7,28 (м, 3Н), 7,387,57 (м, 4Н), 7,70-7,76 (м, 2Н).

Пример 37. №[2-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)-1-бензофуран-7-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с подобной методикой, как в примере 36. Выход: 56 мг (25%). ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ: 425 (М+Н)⁺. ' Н ЯМР (270 МГц, δ м.д. 1,77-

1,96 (м, 2Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,14-3,32 (м, 2Н), 3,39-3,48 (м, 1Н), 3,55-3,71 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 6,89-6,95 (м, 2Н), 7,06-7,29 (м, 5Н), 7,41 (дд, 1=7,92, 0,99 Гц, 1Н).

Пример 38. №[7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Стадия 1. 3-[(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)окси]хинуклидин.

7-Иод-5-нитро-1-бензофуран (1,00 г, 3,46 ммоль), хинуклидин-3-ол (1,10 г, 8,65 ммоль), 1,10фенантролин (0,25 г, 1,38 ммоль), Си1 (0,13 г, 0,69 ммоль) и толуол (20 мл) смешивают вместе и нагревают при температуре 140°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: гексан/хлороформ:МеОН:триэтиламин, 9:0,9:0,1) с получением

3-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)окси]хинуклидина (3,46 ммоль).

Стадия 2. 7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-амин.

3-[(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)окси]хинуклидин (1,38 г, 4,79 ммоль; получен на стадии 1) растворяют в смеси этанол:ТГФ (100 мл:25 мл) и добавляют никель Ренея (суспензия в этаноле, 6 мл) и гидразин (891 мкл, 0,18 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем отфильтровывают через целит и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии [элюент: ЭСМ:метанол (6:1) и хлороформ:МеОН:триэтиламин (9:1:0,1)] с получением 7-(1-азабицикло[2,2, 2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-амина (500 мг, выход 4 0%).

Стадия 3. Ν-[7-( 1 -Азабицикло [2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

К 7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-амину (0,50 г, 0,194 ммоль; получен на стадии 2) в ЭСМ (2 мл) добавляют бензолсульфонилхлорид (30 мкл, 0,232 ммоль) и пиридин (141 мкл, 1,74 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Очистку продукта осуществляют с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиен

- 53 010298 тов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Полученную соль ТФУК превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. Выход: 11,0 мг (11,8%). ВЭЖХ: 100%, К_Т = 1,680 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₆ δ м.д. 0,91 (т, 1=7,05 Гц, 1Н), 1,31 (м, 1Н), 1,89-2,36 (м, 5Н), 3,32-3,46 (м, 4Н), 3,77-3,87 (м, 1Н), 6,68-6,74 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,43-7,56 (м, 3Н), 7,68-7,73 (м, 3Н). ЬС-М8: 399 (М+Н)⁺.

Пример 39. Ν-|7-(1-Азабицикло [2,2,2]окт-3 -илокси)-1 -бензофуран-5-ил]-2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, стадия 3, исходя из 7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-амина (получен в примере 38, стадия 2) и 2хлорбензолсульфонилхлорида (0,49 г, 0,232 ммоль). Выход: 55 мг (54%). ВЭЖХ: 100%, К_Т = 1,760 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₆) δ м.д. 1,80-2,35 (м, 5Н), 2,18 (д, 1=7,42 Гц, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 3,29-3,30 (м, 2Н), 3,41 (т, 1=8,04 Гц, 2Н), 3,83 (дд, 1=13,61, 7,92 Гц, 1Н),

3,97 (с, 1Н), 6,73-6,76 (м, 2Н), 6,99-7,05 (м, 2Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,70 (т, 1=2,60 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,67 Гц, 1Н). ЬС-М8: 433 (М+Н)⁺.

Пример 40. №[7-(1-Азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, стадия 3, исходя из 7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-амина (получен в примере 38, стадия 2) и 2метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (0,51 г, 0,232 ммоль) . Выход: 80 мг (77%). ВЭЖХ: 100%, К_Т = 1,794 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 0,92 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 1,28-1,37 (м, 1Н), 1,99 (д, 1=11,13 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,36 (с, 1Н), 3,46-3,48 (м, 4Н), 3,85 (д, 1=1,18 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 5,02-5,04 (м, 1Н), 6,73-6,77 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=8,41 Гц, 1Н),

7,32 (д, 1=7,42 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=1,48 Гц, 1Н). ЬС-М8: 443 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 27.

(2-Морфолин-4-илэтил)(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)амин.

7-Иод-5-нитробензофуран (1,00 г, 3,46 ммоль), 4-(2-аминоэтил)морфолин (0,54 г, 4,15 ммоль), №1О1Ви (0,47 г, 0,00484 моль), ксантфос (0,20 г, 0,346 ммоль) и Рй₂(йЬа)₃ (80 мг, 0,08 65 моль) нагревают в ксилоле (20 мл) при температуре 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают. Остаток пропускают через слой диоксида кремния, используя дихлорметан (ИСМ) и затем, в соотношении 90:9:1, смесь ЭСМ/МеОН^Н, (водный 25%-ный раствор) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, концентрируют с получением 0,978 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла. ВЭЖХ: чистота = 97%, т/ζ: 292 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, СОС1₃) δ м.д. 2,44-2,61 (м, 4Н), 2,75 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,31-3,43 (м, 2Н), 3,69-3,82 (м, 4Н), 6,85 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 28.

^-(2-Морфолин-4-илэтил)-1-бензофуран-5,7-диамин.

(2-Морфолин-4-илэтил)(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)амин (450 мг, 1,545 ммоль; промежуточный продукт 27) растворяют в ТТФ (5 мл). После добавления этанола (100 мл), никеля Ренея (кат.) и гидразингидрата (2 мл), смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт используют непосредственно в следующей реакции после фильтрации через целит и выпаривания растворителя.

Промежуточный продукт 29.

4-{2-[(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)окси]этил}морфолин.

В пробирку добавляют 7-иод-5-нитробензофуран (1,0 г, 0,00346 моль), 4-(2-гидроксиэтил)морфолин (0,91 г, 0,00692 моль), карбонат цезия (2,25 г, 0,00692 моль), 1,10-фенантролин (0,25 г, 0,00138 моль) и СЫ (130 мг, 0,692 ммоль). Добавляют толуол (15 мл) и раствор нагревают в 81етВ1оск в течение 72 ч. После фильтрации через целит, сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/ИСМ; 1:1). Выход: 32%, ВЭЖХ: чистота = 90%, т/ζ: 293 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 30.

[7-(2-Морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]амин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с подобной методикой для получения промежуточного продукта 28, исходя из промежуточного продукта 29. Продукт используют непосредственно в следующей реакции (пример 45).

Пример 41.

№{7-[(2-Морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

К раствору ^-(2-морфолин-4-илэтил)-1-бензофуран-5,7-диамина (58 мг, 0,221 ммоль; промежуточный продукт 28) в дихлорметане (2 мл) добавляют триэтиламин (62 мкл, 0,4 42 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (39 мг, 0,221 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (система Ό), выпаривают чистые фракции и превращают полученную соль ТФУК в соль НС1. Выход: 32%. ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ: 402 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 3,43 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,40-3,61 (м, 1=6,06, 6,06 Гц, 4Н), 3,68 (т,

- 54 010298

1=6,06 Гц, 2Н), 3,75-4,14 (м, 4Н), 6,48-6,55 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,41-7,59 (м, 3Н), 7,65-7,74 (м, 3Н).

Пример 42. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41. Выход: 37%. ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ: 446 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,18-2,24 (с, 3Н), 3,353,60 (м, 4Н), 3,43 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,74-4,07 (м, 4Н), 3,94-3,99 (м, 3Н), 6,51 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=4,08, 2,10 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,78, 2,60 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 43. Ы-{7-[(2-Морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41. Выход: 38%. ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ: 470 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,15-3,63 (м, 4Н), 3,43 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,72-4,14 (м, 4Н), 6,49 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=7,42, 1,98 Гц, 2Н), 7,60-7,75 (м, 3Н), 7,88-7,94 (м, 1Н), 8,00-8,04 (м, 1Н) .

Пример 44. 2,6-Дихлор-Ы-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41. Выход: 19%. ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ: 470 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,22-3,60 (м, 4Н), 3,45 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=5, 94 Гц, 2Н), 3,72-4,13 (м, 4Н), 6,58 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 1=9,65, 1,98 Гц, 2Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Пример 45. 2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41, исходя из [7(2-морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]амина (промежуточный продукт 30). Выход: 32%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ: 447 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,20 (с, 3Н), 3,26-3,74 (м, 4Н), 3,663,72 (м, 2Н), 3,75-4,15 (м, 4Н), 3,96 (с, 3Н), 4,49-4,57 (м, 2Н), 6,73 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 46. 3-Метил-Ы-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41, исходя из [7(2-морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]амина (промежуточный продукт 30). Выход: 28%. ВЭЖХ: чистота = 98%, т/ζ: 417 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,28-2,36 (м, 3Н), 3,24-3,69 (м, 4Н), 3,67-3,73 (м, 2Н), 3,76-4,17 (м, 4Н), 4,51-4,59 (м, 2Н), 6,74 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 47. 3-Хлор-4-метил-Ы-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41, исходя из [7(2-морфолин-4-илэтокси)-1-бензофуран-5-ил]амина (промежуточный продукт 30). Выход: 11%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ: 451 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-С1₄) δ м.д. 2,36-2,39 (м, 3Н), 3,31-3,71 (м, 4Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 3,75-4,22 (м, 4Н), 4,54-4,61 (м, 2Н), 6,77 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,87 (кв., 1=1,98 Гц, 2Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 31.

[2-( Диметиламино)этил](5-нитро-1 -бензофуран-7-ил)амин.

К 7-иод-5-нитро-1-бензофурану (1,00 г, 3,46 ммоль), Ы,Ы-диметилэтан-1,2-диамину (0,37 г, 4,15 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,08 г, 0,87 ммоль), ксантфосу (0,20 г, 0,35 ммоль) и С§₂СО₃ (1,59 г, 4,84 ммоль) добавляют ксилол (75 мл). Смесь перемешивают при температуре 120°С в течение ночи, отфильтровывают через целит и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии [элюент: ЭСМ:МеОН (6:1) и эСМ:МеОН:Е1₃Ы (9:1:0,1)] с получением 0,37 8 г (выход 44%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: 90%, В_т = 1,430 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). Ή ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,44 (д, 1=3,22 Гц, 6Н) , 2,81 (т, 1=6,56 Гц, 2Н), 3,52 (т, 1=6,56 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=1,98 Гц, 2Н), ЬС-М8 250 (М+Н)⁺. ЬС-М8: 250 (М+Н)⁺.

Пример 48. Ν-(7-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-бензолсульфонамид.

Стадия 1. Ы⁷-[2-(Диметиламино)этил]-1-бензофуран-5,7-диамин.

К [2-(диметиламино)этил](5-нитро-1-бензофуран-7-ил)амину (0,378 г, 1,52 ммоль; промежуточный продукт 31) в смеси этанола (100 мл) и ТГФ (25 мл) добавляют никель Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразин (295 мкл, 6,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество никеля Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразина

- 55 010298 (295 мкл, 6,08 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь отфильтровывают через целит и растворитель удаляют. Сырой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2. И-(7-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-бензолсульфонамид.

К И⁷-[2-(диметиламино)этил]-1-бензофуран-5,7-диамину (0,120 г, 0,547 ммоль; со стадии 1) в ЭСМ (1 мл) добавляют 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорид (0,145 г, 0,657 ммоль) и пиридин (398 мкл, 4,93 ммоль). Смесь встряхивают при ком:натной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Полученную соль ТФУК превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением 13,3 мг (выход 6%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 99%, Кт = 1,692 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-а4) δ м.д. 2,21 (с, 3Н), 2,94 (с, 6Н), 3,40 (т, 1=5,69 Гц, 2Н), 3,60-3,64 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 6,52 (с, 1Н), 6,64 (т, 1=2,10 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=6,19 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=2,23 Гц, 2Н). ЬС-М8: 404 (М+Н)⁺.

Пример 49. 2-Хлор-И-(7-{2-(диметиламино)}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

К И⁷-[2-(диметиламино)этил]-1-бензофуран-5,7-диамину (0,120 г, 0,547 ммоль; пример 48, стадия 1) в ЭСМ (1 мл) добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид (0,139 г, 0,657 ммоль) и пиридин (398 мкл, 4,93 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Полученную соль ТФУК превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением 22,8 мг (выход 10%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 99%, Кт = 1,651 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-а4) δ м.д. 2,94 (с, 6Н), 3,40 (с, 2Н), 3,65 (д, 1=1,48 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=1, 18 Гц, 2Н), 7,50-7,56 (м, 3Н), 7,66 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,67 Гц, 1Н). ЬС-М8: 394 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 32.

И-(5-Нитро-1 -бензофуран-7-ил)пиридин-4-иламин.

Смесь 7-иод-5-нитро-1-бензофурана (1,00 г, 3,46 ммоль), 4-аминопиридина (0,39 г, 4,15 ммоль), ксантфоса (0,20 г, 0,36 ммоль), Ра₂(аЬа)₃ (0,08 г, 0,09 ммоль), ΝαΟίΒιι (0,47 г, 4,84 ммоль) в ксилоле (200 мл) нагревают при температуре 120°С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и образуется желтый осадок, который собирают путем фильтрации, получая 0,52 г (выход 60%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 96%, К_т = 1,344 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 6,91-7,12 (м, 4Н), 8,00 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,15-8,24 (м, 2Н), 8,37 (д, 1=2,23 Гц, 1Н). ЬС-М8: 256 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 33.

(5 - Амино-1 -бензофуран-7-ил)пиридин-4-иламин.

К И-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиридин-4-иламину (0,52 г, 2,08 ммоль; промежуточный продукт

32) в смеси этанола (40 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют никель Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразин (404 мкл, 8,33 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, отфильтровывают через целит и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,27 г (выход 53%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 96%, К_т = 0,964 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин) . ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 6,69 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=4,95, 1,48 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 8,08-8,10 (м, 2Н). ЬС-М8: 226 (М+Н)⁺.

Пример 50. И-[7-(Пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

К (5-амино-1-бензофуран-7-ил) пиридин-4-иламину (90 мг, 0,40 ммоль; промежуточный продукт

33) в ЭСМ (2 мл) добавляют бензолсульфонилхлорид (65 мкл, 0,48 ммоль) и пиридин (289 мкл, 3,58 ммоль). Смесь нагревают при температуре 40°С в течение 10 мин, встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил-вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Полученную соль ТФУК превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением 7 8,7 мг (выход 4 5%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 100%, К_т= 1,560 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин) . ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 6,91 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=2,23 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,51-7,65 (м, 3Н), 7,74-7,77 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=6,93 Гц, 2Н), 10,43 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н). ЬС-М8: 366 (М+Н)⁺.

Пример 51. 2-Хлор-И-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Получают путем подобной методики, как для получения И-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-

5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида (пример 50), исходя из 2-хлорбензолсульфонилхлорида (101 мг, 0,48 ммоль). В результате получают 60,3 мг (выход 32%) 2-хлор-И-[7-(пиридин-4-иламино)-1бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,639 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин). ^!Н ЯМР (270 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 6,92 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,60-7,68 (м, 2Н), 8,02-8,06 (м, 2Н), 8,33 (д, 1=7,18 Гц, 2Н), 10,74 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н). ЬС-М8: 400 (М+Н)⁺.

- 56 010298

Пример 52. 2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Получают путем подобной методики, как для получения №[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида (пример 50), исходя из 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорида (105 мг, 0,48 ммоль). В результате получают 50,9 мг (выход 26%) 2-метокси-5-метил-Ы-[7(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,692 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Η ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,21 (с, 3Η), 3,86 (с, 3Η), 6,91 (с, 1Η), 7,02-7,09 (м, 3Η), 7,33-7,38 (м, 2Η), 7,55 (д, 1=1,73 Гц, 1Η), 8,00 (д, 1=1, 98 Гц, 1Η),

8,32 (д, 1=6,93 Гц, 2Η), 10,04 (с, 1Η), 10,78 (с, 1Η). БС-М8: 410 (М+Н)⁺.

Пример 53. 2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперазин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Стадия 1. 7-Бром-2-триметилсиланилбензофуран-5-иламин.

7-Бром-5-нитро-2-триметилсилилбензофуран (5,0 г, 15,9 ммоль; промежуточный продукт 4, стадия 2) восстанавливают с помощью Р1О₂ (363 мг, 1,6 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) в атмосфере водорода при давлении 2,5 бар в течение ночи. Полученную смесь отфильтровывают через увлажненный целит, получая 4,5 г (количественный выход) 7-бром-2-триметилсиланилбензофуран-5-иламина.

Стадия 2. №(7-Бром-2-триметилсиланилбензофуран-5-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид.

Осуществляют реакцию связывания амина (4,5 г, 15,9 ммоль) со стадии 1 с 2-метокси-5-метилфенилсульфонилхлоридом (3,5 г, 15,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) с использованием пиридина в качестве основания (3,2 мл, 4 0 ммоль) в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь промывают водой, сушат и концентрируют, получая 7,4 г (выход 100%) №(7-бром-2-триметилсиланилбензофуран-5-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамида в виде темно-оранжевого твердого вещества.

Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(2-метокси-5-метилбензолсульфониламино)бензофуран-7карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.

Карбонилирование по Шск осуществляют при регулируемом микроволновом облучении, нагревая при температуре 150°С в течение 15 мин, путем смешивания вышеуказанного бромида (168 мг, 0,36 ммоль) со стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)пиперазина (134 мг, 0,72 ммоль), Мо(СО)₆ (48 мг, 0,18 ммоль), транс-ди(ацетато)бис[о-(ди-о-толулфосфино)бензил]дипалладия-(П) (катализатор Херрманна, 36 мг, 0,04 ммоль), водного раствора К₂СО₃ (4 М; 300 мкл, 1,3 ммоль) и диглима (1 мл). Получают примерно 50% продукта с остаточным 1М8 (тетраметилсилан) (трет-бутиловый эфир 4-[5-(2-метокси-5метилбензолсульфониламино)-2-триметилсиланилбензофуран-7-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты) и примерно 7% продукта без ГМ8, то есть, указанного в заголовке продукта. Оба продукта выделяют в чистом виде с помощью препаративной ВЭЖХ (Οί18οη; используя градиент 30-70%

МеСХ). Выход тМ8-продукта: 53 мг (24%), желтое масло. ВЭЖХ: 100%, К_т = 2,06 мин (система С; 2-95% МеСN в течение 2 мин). БМ8-группу удаляют путем перемешивания с 1-Βι.ιΝΈ^- (0,5 мл, 1 М раствор в ТГФ) в ТГФ (3 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч 20 мин. Очищают с использованием препаративной ВЭЖХ (градиент 30-70% МеС№), получая дополнительное количество указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.

Стадия 4. 2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперазин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Снятие защиты Ν-ΐ-ВОС-группы в трет-бутиловом эфире 4-[5-(2-метокси-5-метилбензолсульфониламино)бензофуран-7-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (стадия 3) осуществляют путем добавления ΗС1/диэтиловый эфир к раствору вышеуказанного субстрата в этилацетате и перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды. При концентрировании раствора получают указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 31 мг. ВЭЖХ: 96%, К_т = 2,73 мин (система А; 30-80% МеСN в течение 3 мин); 1,05 мин (система С; 2-95% МеСN в течение 2 мин). 'Η ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,17 (с, 3Η), 3,19 (м, 2Η), 3,34 (м, 2Η), 3,49 (м, 2Η), 3,91 (с, 3Η), 4,01 (м, 2Η) 6,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Η), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,20 (д, 1=2,2 Гц, 1Η), 7,28 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Η), 7,45 (д, 7=2,2 Гц, 1Η), 7,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Η), 7,76 (д, 1=2,0 Гц, 1Η), ¹³С ЯМР (400 Гц, МеОШб₄) δ м.д. 19,15, 55,60, 94,55, 106,86, 112,31, 116,62, 118,32, 118,44, 125,90, 129,07, 129,89, 130,51, 133,47, 135,37, 140,33, 147,22, 147,92, 154,75, 166,24 (С=О). М8 (ЕМ) для т/ζ: 430 (М+Н)⁺.

Пример 54. 2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

К раствору трет-бутилового эфира 4-[5-(2-метокси-5-метилбензолсульфониламино)-2-триметилсиланилбензофуран-7-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (94 мг, 0,16 ммоль; получен в примере 53, стадия 3) в ТГФ добавляют ЫАЩ₄ (22 мг, 0,56 ммоль) и оставляют перемешиваться в течение ночи при температуре 80°С (только 50%-ная конверсия до бисамина с удаленными ΐ-ВОС и тМ8 спустя 3 ч). Раствор нейтрализуют путем добавления водного 1 М раствора ΗΟ и экстрагируют этилацетатом, но при небольшом количестве продукта в органической фазе. Поэтому полученную водную фазу подкисляют и затем концентрируют. Очистку проводят с помощью препаративной ВЭЖХ (Οί18οη; градиент: 20-50%

- 57 010298

МеСЫ) с получением 14 мг чистого продукта в виде соли ТФУК. Превращение в соль НС1 осуществляют с помощью 6 М водного раствора НС1. При концентрировании получают конечный продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 15 мг. ВЭЖХ: 100%, Я_т = 2,51 мин (система А; 30-80% МеСЫ в течение 3 мин); 0,94 мин (система С; 2-95% МеСЫ в течение 2 мин). ¹Н ЯМР (400 Гц, МеОН-б₄) δ м.д. 2,14 (с, 3Н),

2,98 (с, 3Н), 3,66 (ушир.м, 9Н), 4,69 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=2,2 Гц, 1Н). М8 (Е81) для С21Н25Ы3О48, т/ζ: 416 (М+Н)⁺.

Пример 55. Ы-{7-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

К раствору трет-бутилового эфира {1-[5-(2-метокси-5-метилбензолсульфониламино)-2-триметилсиланилбензофуран-7-карбонил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты* (84 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ добавляют Ь1А1Н₄ (22 мг, 0,56 ммоль) и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 4 ч при температуре 80°С. Добавляют этилацетат и смесь промывают 1 М водным раствором НС1 и затем водой, сушат и концентрируют, получая 37 мг моно-Вос-защищенного диамина. (В соответствии с ВЭЖХ, 34% восстановлено в фурановом кольце). Очистку проводят с помощью препаративной ВЭЖХ (СШоп; градиент: 40-80% МеСЫ) с получением чистого Вос-защищенного диамина. Снятие защиты с азота осторожно осуществляют в течение ночи в 6 М водном растворе НС1 (смешивание с раствором НС1 в диэтиловом эфире при температуре 60°С в течение ночи дает только 25% продукта плюс некоторые побочные продукты) с получением, после выпаривания, продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 16 мг. ВЭЖХ: 92%, Я_т = 1,30 мин (система А; 30-80% МеСЫ в течение 3 мин); 1,03 мин (система С; 2-95% МеСЫ в течение 2 мин). Пики в протонном ЯМР-спектре являются уширенными вследствие конформационной гибкости пирролидинового кольца. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,44 (ушир.с, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,38 (ушир.с, 1Н), 3,37-3,83 (ушир.м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 4,08-4,73 (ушир.м, 3Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,22-7,34 (ушир.м, 5Н), 7,48 (м, 3Н), 7,81 (ушир.с, 1Н). М8 (Е81) для С₂1Н₂₅Ы₃О₄8, т/ζ: 416 (М+Н)⁺.

*Получен, исходя из трет-бутилового эфира пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты, в соответствии с методикой примера 53 (стадия 3).

Промежуточный продукт 34.

Октагидротиено [3,4-Ь]пиразин-6,6-диоксид*.

К этан-1,2-диамину (10,4 г, 173,0 ммоль) в диоксане (25 мл) по каплям добавляют цис-3,4дихлортетрагидротиофен-1,1-диоксид (5,0 г, 26,0 ммоль) в диоксане (40 мл) при температуре 0°С. Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. Разделяют два слоя и нижний слой, содержащий этилендиамин и соль амина, дважды промывают диоксаном. Диоксановые слои объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт повторно кристаллизуют из толуола с получением 2,7 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. ВЭЖХ: 98%, Я_т = 0,292 мин (система В; 1097% МеСЫ в течение 3 мин) . ^!Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,67-2,76 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 2Н), 3,13-3,20 (м, 2Н), 3,33-3,44 (м, 2Н), 3,63-3,70 (м, 2Н). ЬС-М8: 177 (М+Н)⁺.

*Ранее описано в патенте США 3882122.

Промежуточный продукт 35.

1-(5-Нитро-1 -бензофуран-7-ил)октагидротиено [3,4-Ь]пиразин-6,6-диоксид.

К 7-иод-5-нитро-1-бензофурану (1,00 г, 3,46 ммоль), октагидротиено[3,4-Ь]пиразин-6,6-диоксиду (0,73 г, 4,15 ммоль; промежуточный продукт 34), Рб₂(бЬа)₃ (0,08 г, 0,87 ммоль), ксантфосу (0,20 г, 0,35 ммоль) и С§₂СО₃ (1,59 г, 4,84 ммоль) добавляют ксилол (150 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение ночи, отфильтровывают через целит и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии [элюент: ЭСМ и ЭСМ:МеОН (1:1)] и затем повторно кристаллизуют из МеОН с получением 0,354 г (выход 8%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 90%, Я_т = 1,390 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин) . ^!Н ЯМР (270 МГц, СИСЬ) δ м.д. 2,85 (дд, 1=12,62, 7,42 Гц, 1Н), 3,16-3,49 (м, 6Н), 3,71 (т, 1=11,63 Гц, 1Н), 4,02-4,05 (м, 1Н), 5,17-5,25 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1=2,72 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=1,98 Гц, 1Н). ЬСМ8: 338 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 36.

7-(6,6-Диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1(2Н)-ил-1-бензофуран-5-амин.

К 1-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)октагидротиено[3,4-Ь]пиразин-6,6-диоксиду (0,354 г, 1,05 ммоль; промежуточный продукт 35) в смеси ТГФ (20 мл) и Е1ОН (80 мл) добавляют никель Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразин (204 мл, 4,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и затем добавляют еще никель Ренея (суспензия в этаноле, 2 мл) и гидразин (204 мл, 4,20 ммоль), и перемешивают в течение ночи. Смесь отфильтровывают через целит и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,338 г (количественный выход). ВЭЖХ: 90%, Я_т = 0,782 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). Ί1 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,79 (дд, 1=12,49, 7,30 Гц, 1Н), 2,90-3,25 (м, 4Н), 3,43-3,64 (м, 3Н), 3,91-3,94 (м, 1Н), 5,01-5,07 (м, 1Н), 6,33 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,61 (дд,

- 58 010298

1=12,99, 2,10 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=1,98 Гц, 1Н). БС-М8: 308 (М+Н)⁺.

Пример 56. Ν-[7-(6,6-Диоксидогексагидротиено [3,4-Ь]пиразин-1(2Н)-ил)-1 -бензофуран-5-ил]-2метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

К 7-(6,6-диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1(2Н)-ил-1-бензофуран-5-амину (0,110 г, 0,357 ммоль; промежуточный продукт 36) в ЭСМ (1 мл) добавляют 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорид (0,094 г, 0,428 ммоль) и пиридин (259 мкл, 3,21 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Полученную соль ТФУК превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением 20,0 мг (выход 11%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 98%, КТ= 1,483 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,08-3,12 (м, 2Н), 3,37-3,79 (м, 6Н), 3,96 (с, 3Н), 4,55 (д, 1=3,96 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,78, 1,86 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=2,23 Гц, 1Н). БС-М8: 492 (М+Н)⁺.

Пример 57. Ш[7-(6,6-Диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1(2Н)-ил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

К 7-(6,6-диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1(2Н)-ил-1-бензофуран-5-амину (0,110 г, 0,357 ммоль; промежуточный продукт 36) в ЭСМ (1 мл) добавляют бензолсульфонилхлорид (0,076 г, 0,428 ммоль) и пиридин (259 мл, 3,21 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Полученную соль ТФУК превращают в гидрохлорид путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением 27,0 мг (выход 17%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 99%, К1 = 1,556 мин (система А; 1097% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,17 (д, 1=6,68 Гц, 2Н), 3,47-3,85 (м, 6Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 4,95-4,99 (м, 1Н), 6,77-6,79 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,42-7,54 (м, 3Н), 7,697,77 (м, 3Н). БС-М8: 448 (М+Н)⁺.

Пример 58. №{7-[(2-Пирролидин-1-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

В пробирку, содержащую бензолсульфонилхлорид (42 мг, 0,235 ммоль), добавляют раствор Ν⁷-(2пирролидин-1-илэтил)-1-бензофуран-5,7-диамина* (48 мг, 0,195 ммоль) в дихлорметане (3 мл). После добавления триэтиламина (55 мкл, 0,391 ммоль) смесь встряхивают в течение 1 ч и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Полученную соль ТФУК обрабатывают раствором НС1 в диэтиловом эфире и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 5%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 386 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,95-2,26 (м, 4Н), 3,03-3,24 (м, 2Н), 3,38-3,47 (м, 2Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,77 (м, 2Н), 6,45-6,48 (м, 1Н), 6,55-6,57 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,40-7,59 (м, 3Н), 7,67 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (м, 2Н).

* Получен в две стадии, исходя из 2-пирролидин-1-илэтиламина: ί) аминирование на Рбкатализаторе 7-иод-5-нитробензофурана в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 31 с получением (5-нитробензофуран-7-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина и ίί) восстановление нитрогруппы (5-нитробензофуран-7-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина с получением А-(2-пирролидин1-илэтил)-1-бензофуран-5,7-диамина в соответствии с методикой примера 48 (стадия 1).

Пример 59. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58. Выход: 18%. ВЭЖХ: чистота = 98%, т/ζ = 430 (М+Н)⁺. ' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,96-2,08 (м, 2Н), 2,18-2,22 (м, 3Н) , 3,00-3,12 (м, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,55-3,63 (м, 2Н), 3,87-3,90 (м, 3Н), 6,34-6,37 (м, 1Н), 6,59-6,63 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н),

7,32 (м, 1Н), 7,48-7,50 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=1,88 Гц, 1Н).

Пример 60. №{7-[(2-Пирролидин-1-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил) бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58. Выход: 31%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 454 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,92-2,26 (м, 4Н), 3,07-3,22 (м, 2Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 3,61-3,75 (м, 2Н), 6,49 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,60-7,76 (м, 3Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,99-8,05 (м, 1Н).

Пример 61. 3 -Хлор-4-метил-Ы-{7-[(2-пирролидин-1 -илэтил)амино]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58. Выход: 32%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 433 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,93-2,25 (м, 4Н), 2,35-2,40 (м, 3Н), 3,11-3,24 (м, 2Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 3,61-3,68 (м, 2Н), 3,65-3,76 (м, 2Н), 6,47-6,50 (м, 1Н), 6,56-6,60 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

- 59 010298

Пример 62. 2-Метокси-5-метил-Ч-{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из Ч⁷-(3-морфолин-4-илпропил)бензофуран-5,7-диамина*. Выход: 5%. ВЭЖХ: чистота =98%, т/ζ = 460 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,99-2,15 (м, 2Η), 2,18-2,27 (м, 3Η), 3,17-3,40 (м, 6Η), 3,61-4,05 (м, 6Η), 3,94-3,98 (м, 3Η), 6,46 (д, 1=1,73 Гц, 1Η), 6,53-6,57 (м, 1Η), 6,61 (д, Э=2,23 Гц, 1Η), 6,997,06 (м, 1Η), 7,27-7,34 (м, 1Η), 7,47-7,52 (м, 1Η), 7,60 (д, Э=2,23 Гц, 1Η).

* Получен в две стадии, исходя из 3-морфолин-4-илпропиламина: ί) аминирование на Рбкатализаторе 7-иод-5-нитробензофурана в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 31 с получением (3-морфолин-4-илпропил)-(5-нитробензофуран-7-ил)амина и ίί) восстановление нитрогруппы (3-морфолин-4-илпропил)-(5-нитробензофуран-7-ил)амина с получением Ν⁷-(3морфолин-4-илпропил)бензофуран-5,7-диамина в соответствии с методикой примера 48 (стадия 1).

Пример 63. Ч-{7-[(3-Морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из Ч⁷-(3-морфолин-4-илпропил)бензофуран-5,7-диамина. Выход: 13%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 484 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,99-2,15 (м, 2Η), 3,03-3,38 (м, 6Η), 3,38-3,57 (м, 2Η), 3,62-3,85 (м, 2Η), 3,89-4,14 (м, 2Η), 6,44 (д, 1=1,98 Гц, 1Η), 6,53 (д, 1=1, 98 Гц, 1Η), 6,62 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,60-7,75 (м, 3Η), 7,89-7,94 (м, 1Η), 7,99-8,05 (м, 1Η).

Пример 64. 3-Хлор-4-метил-Ч-{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из Ч⁷-(3-морфолин-4-илпропил)бензофуран-5,7-диамина. Выход: 15%. ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 464 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,04-2,18 (м, 2Η), 2,35-2,40 (м, 3Η), 3,06-3,24 (м, 2Η), 3,27-3,41 (м, 4Η), 3,44-3,57 (м, 2Η), 3,65-3,81 (м, 2Η), 3,98-4,13 (м, 2Η), 6,43-6,49 (м, 2Η), 6,63 (д, 1=1,98 Гц, 1Η), 7,34-7,40 (м, 1Η), 7,47-7,52 (м, 1Η), 7,65 (д, 1=1,98 Гц, 1Η), 7,66 (д, 1=1,98 Гц, 1Η).

Промежуточный продукт 37.

{[(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил] метил}(5-нитро-1 -бензофуран-7-ил)амин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 27, исходя из (К)-2-аминометил-1-этилпирролидина. Выход: 100%. ВЭЖХ: чистота = 90%, т/ζ = 290 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 38.

Ч⁷-{[(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 28, исходя из {[ (2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}(5-нитро-1-бензофуран-7ил)амина (промежуточный продукт 37). Полученный продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Пример 65. Ν-[7-({[(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из Ч⁷-{[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамина. Выход: 7 мг (8%). ВЭЖХ: чистота = 95%, т/ζ = 400 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,30 Гц, 3Η), 1,83-2,39 (м, 4Η), 3,05-3,28 (м, 2Η), 3,37-3,54 (м, 1Η), 3,54-3,61 (м, 1=6,06, 3,34 Гц, 2Η), 3,63-3,77 (м, 2Η), 6,47 (д, 1=1,73 Гц, 1Η), 6,57 (д, 1=1,98 Гц, 1Η), 6,65 (д, 1=2,23 Гц, 1Η), 7,39-7,59 (м, 3Η), 7,65-7,73 (м, 3Η) .

Пример 66. Ч-[7-({[(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из Ч⁷-{[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамина. Выход: 16 мг (17%). ВЭЖХ: чистота = 97%, т/ζ = 444 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,27 (т, 1=7,18 Гц, 3Η), 1,85-2,20 (м, 2Η), 2,19-2,23 (с, 3Η), 2,24-2,42 (м, 1Η), 3,01-3,28 (м, 3Η), 3,38-3,53 (м, 1Η), 3,54-3,60 (м, 2Η), 3,63-3,81 (м, 2Η), 3,94-3,98 (с, 3Η), 6,53 (д, 1=1,73 Гц, 1Η), 6,64 (дд, 1=3,84, 1,86 Гц, 2Η), 7,00-7,06 (м, 1Η), 7,28-7,35 (м, 1Η), 7,45-7,51 (м, 1Η), 7,64 (д, 1=1,98 Гц, 1Η).

Пример 67. Ν-[7-({ [(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из Х⁷-{|(2Р)-1-этилпирролидин-2-ил|метил;-1-бензофуран-5.7-диамина. Выход: 21 мг (21%). ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 468 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,30 Гц, 3Η), 1,82-2,39 (м, 4Η), 3,05-3,28 (м, 2Η), 3,40-3,53 (м, 1Η), 3,53-3,61 (м, 2Η), 3,63-3,78 (м, 2Η), 6,50 (д, 1=1, 98 Гц, 1Η), 6,66 (дд, 1=5,57, 2,10 Гц, 2Η), 7,58-7,77 (м, 3Η), 7,88-7,95 (м, 1Η), 7,97-8,05 (м, 1Η).

Пример 68. N-[7-({[(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-3-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

- 60 010298

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из ^-{[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамина. Выход: 15 мг (16%). ВЭЖХ: чистота = 96%, т/ζ = 414 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,30 Гц, 3Н),

1.81- 2,38 (м, 4Н), 2,30-2,34 (с, 3Н), 3,02-3,27 (м, 2Н), 3,39-3,54 (м, 1Н), 3,54-3,61 (м, 2Н), 3,64-3,79 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,26-7,41 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=1,98 Гц, 3Н).

Пример 69. Ν-[7-({ [(2К)-1-Этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из ^-{[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамина. Выход: 17 мг (19%). ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 406 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,30 Гц, 3Н),

1.82- 2,42 (м, 4Н), 3,02-3,28 (м, 2Н), 3,39-3,57 (м, 1Н), 3,57-3,64 (м, 2Н), 3,64-3,82 (м, 2Н), 6,49-6,54 (м, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=4,95, 3,71 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=3,71, 1,24 Гц, 1Н), 7,63-7,72 (м, 2Н).

Пример 70. 5-Хлор-И-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил ]тиофен -2-сульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из ^-{[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамина. Выход: 5 мг (5%). ВЭЖХ: чистота = 99%, т/ζ = 440 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,30 Гц, 3Н), 1,84-2,42 (м, 4Н), 3,06-3,28 (м, 2Н), 3,44-3,58 (м, 1Н), 3,59-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,82 (м, 2Н), 6,52 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 71. 5-Хлор-И-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1 -бензофуран-5-ил] -1,3диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 41, исходя из ^-{[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}-1-бензофуран-5,7-диамина. Выход: 12 мг (12%). ВЭЖХ: чистота = 98%, т/ζ = 452 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,33 (т, 1=7,30 Гц, 3Н), 1,87-2,41 (м, 4Н), 2,17-2,20 (м, 3Н), 3,07-3,28 (м, 2Н), 3,44-3,65 (м, 3Н), 3,66-3,82 (м, 2Н), 3,70-3,73 (м, 3Н), 6,53 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 72. Ν-(7-{ [3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из ^-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]бензофуран-5,7-диамина*. Выход: 9% . ВЭЖХ: чистота = 97%, т/ζ = 428 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,29 (д, 1=6,43 Гц, 0,ЗН, ротамеры) 1,32 (д, 1=6,43 Гц, 3Н), 1,45-2,17 (м, 8Н), 2,91-3,07 (м, 1Н), 3,13-3,27 (м, 3Н), 3,35 (т, 1=6,43 Гц, 2Н), 3,39-3,56 (м, 1Н), 6,43-6,49 (м, 2Н), 6,61 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,68-7,74 (м, 2Н).

* Получен в две стадии, исходя из 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина: ί) аминирование на Р6катализаторе 7-иод-5-нитробензофурана в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 31 с получением [3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]-(5-нитробензофуран-7-ил)амина и ίί) восстановление нитрогруппы (3-морфолин-4-илпропил)-(5-нитробензофуран-7-ил)амина с получением Ν⁷[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]бензофуран-5,7-диамина в соответствии с методикой примера 48 (стадия 1).

Пример 73. 2-Метокси-5-метил-Н-(7-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из ^-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]бензофуран-5,7-диамина. Выход: 7%. ВЭЖХ: чистота = 98%, т/ζ = 472 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,29 (д, 1=6,43 Гц, 0,3Н, ротамеры) 1,31 (д, 7 = 6,43 Гц, 3Н), 1,48-2,16 (м, 8Н), 2,18-2,22 (м, 3Н), 2,88-3,05 (м, 1Н), 3,11-3,27 (м, 3Н), 3,31-3,39 (м, 2Н), 3,38-3,55 (м, 1Н), 3,94-3,98 (м, 3Н), 6,46-6,49 (м, 1Н), 6,58 (д, 7=1,98 Гц, 1Н), 6,61 (д, 7=1,98 Гц, 1Н), 6,997,05 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,60 (д, 7=1,98 Гц, 1Н).

Пример 74. №(7-{[3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из ^-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]бензофуран-5,7-диамина. Выход: 1%. ВЭЖХ: чистота = 97%, т/ζ = 496 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (270 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,29 (д, 1=6,43 Гц, 0,3Н, ротамеры) 1,33 (д, 7=6,43 Гц, 3Н), 1,45-2,20 (м, 8Н), 2,94-3,08 (м, 1Н), 3,12-3,28 (м, 3Н), 3,32-3,39 (м, 2Н), 3,44-3,59 (м, 1Н), 6,46-6,49 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,63 (д, 7=2,23 Гц, 1Н), 7,60-7,76 (м, 3Н), 7,88-7,94 (м, 1Н), 7,998,06 (м, 1Н).

Пример 75. 5 -Хлор-1,3 -диметил-И-(7-{[3 -(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил] амино }-1-бензофуран-5ил)-1Н-пиразол-4-сульфонамидгидрохлорид.

- 61 010298

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из Ы⁷-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]бензофуран-5,7-диамина. Выход: 10%. ВЭЖХ: чистота = 97%, т/ζ = 480 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м. д. 1,30 (д, 1=6,43 Гц, 0,4Н, ротамеры) 1,35 (д, 1=6,43 Гц, 3Н), 1,50-2,16 (м, 8Н), 2,17-2,21 (м, 3Н), 2,93-3,08 (м, 1Н), 3,15-3,27 (м, 3Н), 3,38 (т, 1=6,43 Гц, 2Н), 3,41-3,58 (м, 1Н), 3,70-3,73 (м, 3Н), 6,46-6,49 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 39.

5-(5-Нитробензофуран-7-ил)пиридин-2-иламин.

В пробирку вместе с диоксаном (4 мл) добавляют 7-иод-5-нитробензофуран (28 9 мг, 1,0 ммоль), пинаколборан (192 мг, 1,5 ммоль) и РбС1₂(бррГ)-ЭСМ. К раствору осторожно добавляют триэтиламин (304 мг, 3,0 ммоль) и смесь нагревают в 81етВ1оск при температуре 70°С в течение ночи с образованием ίη Ши 5-нитро-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-бензофурана. Затем добавляют 2амино-5-иодпиридин (220 мг, 1,0 ммоль) и водный раствор гидроксида бария (1 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение ночи и затем отфильтровывают через целит и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью хлороформ/вода и выпаривают с получением указанного в заголовке продукта. Выход: 82%. ВЭЖХ: чистота = 82%, т/ζ = 256 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 40.

5-(5-Амино-1-бензофуран-7-ил)пиридин-2-амин.

Указанное в заголовке соединение получают из 5-(5-нитробензофуран-7-ил)пиридин-2-иламина (промежуточный продукт 39) в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 28. Продукт непосредственно используют в следующей реакции.

Пример 76. Ы-[7-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид.

Указанное в заголовке соединение получают из 5-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиридин-2-амина (промежуточный продукт 40) в соответствии с методикой примера 41, за исключением стадии очистки, где применяют флэш-хроматографию (элюент: 30% ЕЮАс в гексане). Выход: 7%. ВЭЖХ: чистота = 93%, т/ζ = 410 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,20 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,84 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1=9,90 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (м, 3Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,27-8,34 (м, 2Н).

Промежуточный продукт 41.

2-Метокси-5-метил-Ы-(7-пиперазин-1 -ил-1 -бензофуран-5-ил)бензолсульфонамид. трет-Бутил-4-(5-{[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил] амино }-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1 карбоксилат* (1,5 г, 2,99 ммоль) вводят в реакцию в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 20 и этот продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 1,2 г (100%). ВЭЖХ: чистота = 99%, В_т = 1,60 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин).

*Получен из трет-бутил-4-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 10) в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 19.

Пример 77. Ы-{7-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1 -ил] -1 -бензофуран-5-ил}-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

К раствору 2-метокси-5-метил-Ы-(7-пиперазин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида (0,1 г, 0,25 ммоль; промежуточный продукт 41) в метаноле добавляют циклопропанкарбальдегид (0,087 г, 1,25 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют цианоборгидрид натрия (0,156 г, 2,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Осадок, выпавший из реакционной смеси, собирают путем фильтрации с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (0,063 г, выход 55%). Свободное основание растворяют в МеОН и обрабатывают смесью 1 М раствора НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,029 г (43%). ВЭЖХ: 100%, В_т = 1,82 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 0,37-0,48 (м, 2Н), 0,59-0,72 (м, 2Н), 1,09-1,22 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,03 (дд, 1=6,7, 5,4 Гц, 2Н), 3,12-3,26 (м, 4Н), 3,59-3,75 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 6,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,74 (с, 1Н). М8 (Е81 + ) для С₂₄Н₂₉Ы₃О₄8, т/ζ: 456,2 (М+Н)⁺.

Пример 78. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают из 2-метокси-5-метил-Ы-(7-пиперазин-1-ил-1бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида (0,1 г, 0,25 ммоль; промежуточный продукт 41) и 3,3,3трифторпропанала в соответствии с методикой примера 77. Осадок, выпавший из реакционной смеси, собирают путем фильтрации с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (0,075 г, выход 60%). Свободное основание растворяют в МеОН и обрабатывают смесью 1 М раствора НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,078 г (96%). ВЭЖХ: 98%, В_т= 1,84 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,20 (с, 3Н), 2,93-3,10 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,16-3,30 (м, 4Н), 3,36-3,50 (м, 2Н), 3,60-3,77 (м, 3Н), 3,87 (с, 3Н),

- 62 010298

6,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 7,31 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,51 (с, 3Н), 7,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,74 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для С₂₃Н₂₆Е^₃0₄8, т/ζ: 498,2 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 42.

3.3- Дибром-1,1,1 -трифторацетон*.

1,1,1-Трифторпропанон (50,0 г, 446,2 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (250 г). По каплям добавляют Вг₂ (81,69 г, 510,1 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч и смесь перемешивают в течение ночи. После этого добавляют дополнительное количество Вг₂ (40,85 г, 255,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Разделяют две фазы, образующиеся после того как смесь оставляют стоять, и дистиллируют нижний слой, получая 3,3-дибром-1,1,1-трифторацетон в виде желтого масла (10,37 г, 8,6 %). Ή-ЯМР (270 МГц, СЭС1₃): δ ррт 6,23 (с, 1Н).

*Ранее описано в Кее. Тгат. СЫт. Рауз-Ваз, 1995, 114, 97-102.

Промежуточный продукт 43.

3.3.3- Трифтор-2-оксопропаналь*.

3.3- Дибром-1,1,1-трифторацетон (10,37 г, 38,43 ммоль; промежуточный продукт 42) растворяют в воде (51,85 г). Добавляют №10Ле (12,61 г, 153,72 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Смесь экстрагируют ЕЮАс (50 мл) и выпаривают растворители из органической фазы. Остаток повторно растворяют в ЕЮАс (20 мл) и отфильтровывают, получая 3,3,3-трифтор2-оксопропаналь (1,35 г, 24%).

*Ранее описано в Кес. Τιαν. СЫт. Рауз-Ваз, 1995, 114, 97-102.

Промежуточный продукт 44.

1- Бензил-3 -(трифторметил)пиперазин*.

Раствор 3,3,3-трифтор-2-оксопропаналя (0,31 г, 2,3 ммоль; промежуточный продукт 43) в ДМФА (10 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют раствор №бензилэтан-1,2-диамина (0,37 г, 2,72 ммоль) в ДМФА (10 мл). Потом перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и смесь концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют цитратный буфер (5,3 мл, 0,4 М раствор) с последующим добавлением NаВН₃СN (0,31 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подщелачивают (рН 8) с помощью водного раствора №ЮН (8 мл, 1 М) и водный слой дважды экстрагируют ЭСМ (15 мл) . Объединенные органические слои сушат (№ь80₄) и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной БС-М8 с получением 1-бензил-3-(трифторметил)пиперазина (66 мг, выход 12%). ВЭЖХ: 94%, К_т = 1,25 мин (система А/ 10-97% МеСN в течение 3 мин). Ή ЯМР (270 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 2,77 (с, 2Н), 3,17-3,31 (м, 1Н), 3,32-3,64 (м, 3Н), 3,83-4,02 (м, 1Н), 4,13-4,31 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,30-7,55 (м, 5Н). М8 (Ε8Ι+), т/ζ: 245 (М+Н)⁺.

*Ранее описано в Кес. Тгат. СЫт. Рауз-Ваз, 1995, 114, 97-102.

Промежуточный продукт 45.

2- (Трифторметил)пиперазин*.

1-Бензил-3-(трифторметил)пиперазин (0,74 г, 3,0 ммоль; промежуточный продукт 44) растворяют в уксусной кислоте (70 мл) и воде (5 мл). Добавляют Рб, 5%-ный на активированном угле, (0,074 г) и осуществляют гидрирование при давлении 3 бара и температуре 70°С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают через целит, слой которого промывают водой (5 мл). Растворители удаляют в вакууме, к остатку добавляют толуол (20 мл) с последующим повторным концентрированием в вакууме для удаления остаточной воды. Желательный продукт сублимируют в испарителе и собирают 0,15 г (выход 32%) в виде белого порошка. Ή-ЯМР (270 МГц, метанол-б₄): δ ррт 2,67-2,87 (м, 3Н), 2,91-3,05 (м, 2Н), 3,12-3,21 (м, 1Н). М8 (Ε8Ι+), т/ζ: 155 (М+Н)⁺.

*Ранее описано в Кес. Тгау. СЫт. Рауз-Ваз, 1995, 114, 97-102.

Промежуточный продукт 46.

1-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)-3-(трифторметил)пиперазин.

К 7-иод-5-нитро-1-бензофурану (231,4 мг, 0,08 ммоль) добавляют следующие вещества: ксантфос (92,6 мг, 0,16 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (36,6 мг, 0,04 ммоль), трет-бутилат натрия (215,4 мг, 2,24 ммоль), 2(трифторметил)пиперазин (148,1 мг, 0,96 ммоль; промежуточный продукт 45) и ксилол (23 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 3 дней. Отфильтровывают через целит и очищают с помощью флэш-хроматографии, используя ЕЮАс: гептан (1:1) в качестве элюента, в результате получая 1-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)-3-(трифторметил)пиперазин (112 мг, выход 44%). ВЭЖХ: 90%, К_Т= 1,648 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

М8 (Ε8Ι+), т/ζ: 316 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 47.

7-[3 -(Трифторметил)пиперазин-1-ил]-1 -бензофуран-5-амин.

1-(5-Нитро-1-бензофуран-7-ил)-3-(трифторметил)пиперазин (96,6 мг, 0,31 ммоль; промежуточный продукт 46) растворят в ТГФ (6 мл) и Εΐ0Н (25 мл). Добавляют никель Ренея (суспензия в этаноле, 1 мл) и ΧΝΝΧ (61,4 мг, 1,23 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. От

- 63 010298 фильтровывают через целит и концентрируют с получением 7-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1бензофуран-5-амина (55 мг, выход 63%). Это вещество используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Пример 79. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорид.

Смесь 7-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5-амина (59 мг, 0,19 ммоль; промежуточный продукт 47), пиридина (155 мкл, 1,93 ммоль) и 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорида (42,6 мг, 0,19 ммоль) в ЭСМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в МеОН (1,5 мл) и раствор отфильтровывают. Добавляют МеОН (100 мкл), раствор НС1 в диэтиловом эфире (500 мкл) , и диэтиловый эфир (500 мкл) с последующим удалением растворителей в вакууме с получением 2-метокси-5-метил-Ы-{7-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорида в виде коричневого масла (44,1 мг, выход 47%). ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,861 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,23 (с, 3Н), 2,28 (с, 1Н), 2,98-3,24 (м, 1Н), 3,46-3,71 (м, 2Н), 3,85 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,09-4,19 (га, 1Н), 4,56-4,70 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=1,98 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1=8, 04, 2,60 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,10-8,19 (м, 1Н), 8,64-8,74 (м, 1Н), 8,90 (д, 1=5,20 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι+), т/ζ: 470 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 48. трет-Бутил[1-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамат.

К 7-иод-5-нитро-1-бензофурану (2,78 г, 9,61 ммоль), трет-бутилпиперидин-4-илкарбамату (2,31 г, 12,0 ммоль), Рб₂(бЬа)з (0,22 г, 0,24 ммоль), ксантфосу (0,56 г, 0,96 ммоль) и трет-бутилату натрия (1,29 г, 13,0 ммоль) добавляют ксилол (200 мл). Смесь нагревают при температуре 120°С с перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляют стоять до достижения комнатной температуры, отфильтровывают через слой целита и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии, используя ЭСМ в качестве элюента, с получением 1,03 г (выход 84%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 94%, К_т= 2,770 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,45 (с, 9Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 1,75-2,03 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,55-3,57 (м, 1Н), 3,88-3,93 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,23 Гц, 1Н). БС-М8: 362 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 49. трет-Бутил[1-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамат.

К трет-бутил[1-(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамату (1,03 г, 2,85 ммоль; промежуточный продукт 48) в смеси ТГФ (50 мл) и этанола (150 мл) добавляют гидразин (1,038 мл, 28 ммоль) и никель Ренея (суспензия в этаноле, 10 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, отфильтровывают через слой целита и концентрируют в вакууме с получением 1,02 г (количественный выход) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 95%, К_т = 1,746 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). Ή ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,45 (с, 9Н), 1,65-1,69 (м, 2Н), 1,72-1,96 (м, 2Н), 2,76-2,85 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м, 1Н), 3,76 (д, 1=12,62 Гц, 2Н), 6,33 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1Н, 98 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=1,98 Гц, 1Н). БС-М8: 332 (М+Н)⁺.

Пример 80. Ν-[7-(Аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5 -ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

К трет-бутил[1-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамату (100,0 мг, 0,30 ммоль; промежуточный продукт 49) в ЭСМ (1 мл) добавляют 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (89,0 мг, 0,36 ммоль) и пиридин (219 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Снятие защиты с азота и превращение в гидрохлорид осуществляют путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. В результате получают 76,1 мг (выход 57%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 100%, Кт= 1,834 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,70-1,72 (м, 2Н), 2,002,02 (м, 2Н), 2,78 (т, 1=11,30 Гц, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 3,71 (д, 1=12,56 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,80-7,81 (м, 2Н), 7,88-7,89 (м, 1Н), 7,96-7,98 (м, 1Н), 8,088,10 (м, 4Н), 10,40 (с, 1Н). БС-М8: 440 (М+Н)⁺.

Пример 81. Ν-[7-(Аминопиперидин-1 -ил)-1 -бензофуран-5 -ил] бензолсульфонамидгидрохлорид.

К трет-бутил[1-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамату (100,0 мг, 0,30 ммоль; промежуточный продукт 49) в ЭСМ (1 мл) добавляют бензолсульфонилхлорид (64,0 мг, 0,36 ммоль) и пиридин (219 мкл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Снятие защиты с азота и превращение в гидрохлорид осуществляют путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. В результате получают 31,3 мг (выход 28%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,612 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,69-1,70 (м, 2Н), 2,00-2,01 (м, 2Н), 2,76 (т,

- 64 010298

1=11,30 Гц, 2Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,54 Гц, 2Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,71-7,72 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,14 (с, 3Н), 10,03 (с, 1Н). ЬС-М8: 372 (М+Н)⁺.

Пример 82. Ч-[7-(Аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорид.

К трет-бутил[1-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамату (100,0 мг, 0,30 ммоль; промежуточный продукт 49) в ЭСМ (1 мл) добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид (76,0 мг, 0,36 ммоль) и пиридин (219 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Снятие защиты с азота и превращение в гидрохлорид осуществляют путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. В результате получают 60,6 мг (выход 50%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,702 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 1,69-1,72 (м, 2Н), 2,01-2,02 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 3,68 (д, 1=12,56 Гц, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,47 (т, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,62-7,63 (м, 2Н), 7,87 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 8,23 (с, 3Н), 10,33 (с, 1Н). ЬС-М8: 406 (М+Н)⁺.

Пример 83. Ч-[7-(Аминопиперидин-1 -ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

К трет-бутил[1-(5-амино-1-бензофуран-7-ил)пиперидин-4-ил]карбамату (100,0 мг, 0,30 ммоль; промежуточный продукт 49) в ЭСМ (1 мл) добавляют 2-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорид (80,0 мг, 0,36 ммоль) и пиридин (219 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил - вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. Снятие защиты с азота и превращение в гидрохлорид осуществляют путем обработки 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире. В результате получают 59,0 мг (выход 47%) указанного в заголовке продукта. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,731 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 1,70-1,76 (м, 2Н), 2,05 (д, 1=10,05 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,76 (т, 1=11,46 Гц, 2Н), 3,19-3,21 (м, 1Н), 3,65 (д, 1=12,56 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,58 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,48, 2,20 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=3,45 Гц, 3Н), 9,65 (с, 1Н). ЬС-М8: 416 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 50. трет-Бутил-цис-3-фтор-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат. Промежуточный продукт 51.

трет-Бутил-транс-3-фтор-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат.

7-Иод-5-нитробензофуран (2,0 г, 6,9 ммоль), трет-бутил-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат* (3,8 г, 17,3 ммоль; смесь цис/транс изомеров), 1,10-фенантролин (0,50 г, ,28 ммоль), Си1 (0,26 г, 1,4 ммоль) и С8₂СО₃ (4,5 г, 13,8 ммоль) нагревают в толуоле (20 мл) при температуре 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и выпаривают. Полученные диастереомеры разделяют с помощью флэш-хроматографии, используя гептан/ЕЮЛс [(4:1) ^(2 :1)], получая 255 мг цис-изомера и 919 мг транс-изомера.

Цис-изомер (промежуточный продукт 50): выход: 10%; ВЭЖХ: чистота = 70%; т/ζ = 381 (М+Н)⁺. Транс-изомер (промежуточный продукт 51): выход: 35%; ВЭЖХ: чистота = 94%; т/ζ = 381 (М+Н)⁺. *Получен в соответствии с методикой, описанной в \УО 2001085728.

Промежуточный продукт 52. трет-Бутил-цис-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил-цис-3 -фтор-4-[(5-нитро-1 -бензофуран-7-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,526 ммоль; промежуточный продукт 50) в ТГФ (10 мл) и этаноле (40 мл), добавляют никель Ренея (в виде суспензии в этаноле) и гидразингидрат (0,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем отфильтровывают через целит и выпаривают. Остаток повторно растворяют в толуоле и снова выпаривают. Это вещество используют непосредственно в следующем эксперименте.

Промежуточный продукт 53.

трет-Бутил-транс-4- [ (5-амино-1 -бензофуран-7-ил)окси]-3 -фторпиперидин-1 -карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного продукта 51 в соответствии с методикой для получения промежуточного продукта 52 и используют непосредственно в следующем эксперименте.

Пример 84. Ч-(7-{ [цис-3-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

К раствору трет-бутил-цис-4-[(5-амино -1 -бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (92 мг, 0,263 ммоль; промежуточный продукт 52) в дихлорметане (3 мл) добавляют 6-метокси-мтолуолсульфонилхлорид (70 мг, 0,315 ммоль) и триэтиламин (73 мкл, 0,525 ммоль). Смесь встряхивают

- 65 010298 при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривают. Очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент: 50-85% ΜеСN в смеси ТФУК/вода). Остаток растворяют в метаноле (0,5 мл) и растворе НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) . Потом раствор перемешивают в течение 2 ч, растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 25 мг (20%). ВЭЖХ: чистота = 95%, т/ζ = 435 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,90-2,37 (м, 2Н), 2,16-2,26 (м, 3Н), 3,14-3,46 (м, 2Н), 3,48-3,74 (м, 2Н), 3,92-3,98 (м, 3Н), 4,73-4,88 (м, 1Н), 4,89-5,12 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=2,23 Гц, 0,2Н, ротамеры) 6,75 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=1, 98 Гц, 0,2Н, ротамеры) 6,87 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=1, 98 Гц, 0,2Н, ротамеры) 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,50-7,53 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 85. Ν-(7-{ [транс-3-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с подобной методикой примера 84, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 53) и 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорида. Выход: 8 мг (5%). ВЭЖХ: чистота = 92%, т/ζ = 435 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 2,12-2,30 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,14-3,34 (м, 2Н), 3,37-3,53 (м, 1Н), 3,63-3,79 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 4,72-4,83 (м, 1Н), 4,95-5,20 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Пример 86. N-(7-{[цис-3-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил]-2-(трифторметил) бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84, исходя из 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Выход: 27 мг (21%). ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ = 459 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,94-2,37 (м, 2Н), 3,14-3,49 (м, 3Н), 3,53-3,70 (м, 1Н), 4,78-5,16 (м, 2Н), 6,74 (д, 1=2,23 Гц, 0,3Н, ротамеры) 6,77 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=1, 98 Гц, 0,3Н, ротамеры) 6,87 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=1, 98 Гц, 0,3Н, ротамеры) 7,02 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,61-7,74 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,98-8,06 (м, 1Н).

Пример 87. Ν-(7-{[транс-3 -Фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5 -амино -1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1 -карбоксилата (промежуточный продукт 53) и 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Выход: 49 мг (25%). ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ = 459 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 2,13-2,31 (м, 2Н), 3,15-3,56 (м, 3Н), 3,64-3,79 (м, 1Н), 4,77-4,97 (м, 1Н), 5,00-5,24 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 6,81-6,84 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,60-7,77 (м, 3Н), 7,87-7,95 (м, 1Н), 7,98-8,05 (м, 1Н).

Пример 88. 2-Хлор-N-(7-{[транс-3-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5 -амино-1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1 -карбоксилата (промежуточный продукт 53) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 40 мг (22%). ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ = 425 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 2,09-2,35 (м, 2Н), 3,10-3,57 (м, 3Н), 3,623,79 (м, 1Н), 4,73-4,96 (м, 1Н), 4,97-5,23 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,31-7,40 (м, 1Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=7,79, 1,61 Гц, 1Н).

Пример 89. Ν-(7-{[транс-3-Фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5 -амино -1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1 -карбоксилата (промежуточный продукт 53) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход: 47 мг (27%). ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ = 405 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 2,12-2,34 (м, 2Н), 2,28-2,34 (м, 3Н), 3,153,57 (м, 3Н), 3,64-3,78 (м, 1Н), 4,73-4,97 (м, 1Н), 4,98-5,21 (м, 1Н), 6,71-6,79 (м, 2Н), 7,25-7,57 (м, 4Н), 7,70-7,74 (м, 1Н).

Пример 90.

3,6-Дихлор-N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-метилбензолсульфонамидгидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 53) и 3,6-дихлор-2-метилбензолсульфонилхлорида. Выход: 39 мг (19%). ВЭЖХ: чистота = 98%, т/ζ = 473 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (270 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 2,11-2,34 (м, 2Н), 2,472,54 (м, 3Н), 3,14-3,56 (м, 3Н), 3,63-3,79 (м, 1Н), 4,76-4,97 (м, 1Н), 4,97-5,22 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=1, 73 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=1, 98 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=2,23 Гц, 1Н).

Пример 91. 2-Хлор-5-фтор-N-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид.

- 66 010298

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)окси]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 53) и 2-хлор-5-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 34 мг (18%). ВЭЖХ: чистота = 100%, т/ζ = 443 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (270 МГц, метанол-б₄) δ м.д.2,11-2,36 (м, 2Н), 3,15-3,58 (м, 3Н), 3,63-3,81 (м, 1Н), 4,77-4,98 (м, 1Н), 5,00-5,24 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,09-7,20 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,66, 2,47 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,97-8,06 (м, 1Н).

Промежуточный продукт 54.

2,3-Дигидробензофуран-5-сульфонилхлорид.

Хлорсульфоновую кислоту (43,4 г, 0,366 моль) в ЭСМ (10 мл) добавляют к холодному раствору (температура 5°С) 2,3-дигидробензофурана (20 г, 0,166 моль) в ЭСМ (200 мл) . После добавления реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (150 мл), сохраняя температуру ниже 10°С. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором ХаНСОз (13,9 г, растворенные в 150 мл воды). Органические растворители выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка в количестве 3,3 г (23%). ΊI ЯМР (270 МГц, СОС1₃) δ м.д. 3,32 (т, 1=8,91 Гц, 2Н), 4,75 (т, 1=8,91 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,78-7,90 (м, 2Н).

Промежуточный продукт 55.

7-Иод-2,3-дигидробензофуран-5-сульфонилхлорид.

К раствору 2,3-дигидробензофуран-5-сульфонилхлорида (5 г, 23 ммоль; промежуточный продукт 54) в ЭСМ (100 мл) по каплям добавляют раствор Ю (7,7 г, 47 ммоль) в ЭСМ (100 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ацетонитрил (50 мл). Полученную смесь промывают насыщенным раствором ХаНСО3 и органическую фазу отделяют с последующим удалением летучих веществ в вакууме, получая 8 г коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (270 МГц, СЭСГ) δ м.д. 3,45 (т, 1=8,91 Гц, 2Н), 4,82 (т, 1=8,91 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=1,48 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 56.

7-Иод-1-бензофуран-5-сульфонилхлорид.

Азобисизобутиронитрил (АГВХ (270 мг, 1,3 ммоль) и Х-бромсукцинимид (ХВ8) (2,5 г, 14 ммоль) добавляют к 7-иод-2,3-дигидробензофуран-5-сульфонилхлориду (4,4 г, 13 ммоль; промежуточный продукт 55) в хлорбензоле (30 мл) при температуре 70°С. Спустя один час после добавления нагревание прекращают. Добавляют ацетонитрил (30 мл) и органическую фазу промывают раствором сульфита натрия в воде. Органическую фазу отделяют и летучие компоненты выпаривают с получением 4 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. ¹Н ЯМР (270 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 7,07 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 8,29-8,37 (м, 1Н).

Промежуточный продукт 57.

7-Иод-Х-(2-метокси-5-метилфенил)-1 -бензофуран-5-сульфонамид.

К раствору 7-иод-1-бензофуран-5-сульфонилхлорида (10,75 г, 31 ммоль; промежуточный продукт 56) в дихлорметане (200 мл) добавляют 5-метил-2-метоксианилин (4,25 г, 31 ммоль) и пиридин (7,4 мл, 93 ммоль) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Раствор темнокрасного цвета промывают водой, отделяют, сушат и фильтруют через слой диоксида кремния для удаления большей части примеси красного цвета и, в заключение, концентрируют. Выход: 13,51 г (выход 99%) твердого вещества красного цвета. ВЭЖХ: 90%, К_Т = 2,58 мин (система А; 30-80% МеСХ в течение 3 мин), 1,75 мин (система С; 2-95% МеСХ в течение 2 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ м.д. 2,23 (м, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 6,54 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,42, 1,59 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,71 Гц, 1Н). М8 (ЕЗЦ для С₁₆Н₁₄ГХО₄8, т/ζ: 444 (М+Н).

Пример 92. Х-(2-Метокси-5 -метилфенил)-7-[(3-метилпиперазин-1 -ил)метил]- 1-бензофуран-5-сульфонамидгидрохлорид.

Стадия 1. (2-Метокси-5-метилфенил)амид 7-(3-метилпиперазин-1-карбонил)бензофуран-5-сульфоновой кислоты.

К 7-иод-Х-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамиду (100 мг, 0,23 ммоль; промежуточный продукт 57) добавляют 2-метилпиперазин (45 мг, 0,46 ммоль), катализатор Херманна (25 мг, 0,02 ммоль), Мо(СО)₆ (30 мг, 0,12 ммоль) и К₂СО₃ (112 мг, 0,81 ммоль) в диглиме (3 мл) и нагревают в 81еатВ1оск при температуре 120°С. Спустя 20 мин смесь фильтруют, разбавляют этилацетатом и промывают водой. После концентрирования сырую смесь очищают препаративной ВЭЖХ (Сйзои; градиент 3070% МеСХ), получая, после подщелачивания с помощью ХаОН и промывки водой, указанный в заголовке амид. Выход: 36 мг (36%). ВЭЖХ: 88%, К_Т = 1,09 мин (система С; 2-95% МеСХ в течение 2 мин). М8 (Е8Ц для С₂₂Н₂₅Х₃О₅8, т/ζ: 444 (М+Н) .

Стадия 2. Х-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-[(3-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1-бензофуран-5-сульфо

- 67 010298 намидгидрохлорид.

К полученному (2-метокси-5-метилфенил)амиду 7-(3-метилпиперазин-1-карбонил)бензофуран-5сульфоновой кислоты (30 мг, 0,07 ммоль; стадия 1) добавляют Ь1А1Н₄ (9,0 мг, 0,24 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Спустя 1 ч анализ с помощью ВЭЖХ показывает 15% продукта и остающиеся примеси. К смеси добавляют 2 М НС1, концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ (СШои; градиент 30-70% МеСК). Чистые фракции десорбируют, добавляют раствор НС1 в диэтиловом эфире и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1,3 мг (5%). ВЭЖХ: 90%, КТ = 1,17 мин (система А; 30-80% МеСN в течение 3 мин), 1,13 мин (система С; 2-95% МеСN в течение 2 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,29 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,72 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 3,38 (с, 4Н), 3,433,64 (м, 4Н), 4,30 (д, 1=6,59 Гц, 2Н), 6,62 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 6,81-6,88 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=1, 95 Гц, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,71 Гц, 1Н). М8 (Е8Ц для С₂₂Н₂₇^О₄8, т/ζ: 430 (М+Н).

Промежуточный продукт 58.

7-Иод-№(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид.

7-Иод-1-бензофуран-5-сульфонилхлорид (10 г, 29,2 ммоль; промежуточный продукт 56) и 2метиланилин (3,43 мл, 32,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл) и добавляют пиридин (3,53 мл, 43,8 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи и промывают с помощью 1 М НС1 (2 раза по 100 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают, получая сырое твердое вещество, которое перекристаллизуют из метанола. Выход: 5,32 г (44%) бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 6,36 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, 3Н), 7,28 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 59.

№(2-Метилфенил)-7-винил-1-бензофуран-5-сульфонамид.

7-Иод-№(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (0,41 г, 1 ммоль; промежуточный продукт 58), трибутилвинилолово (0,32 мл, 1,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладийдиацетат (10 мг) и ацетонитрил (3 мл) нагревают в течение 5 мин при температуре 180°С при облучении микроволнами. Смесь охлаждают, фильтруют и выпаривают. Полученное масло промывают гексаном (2 раза по 50 мл), растворяют в диэтиловом эфире (50 мл), фильтруют и выпаривают, получая сырой продукт, который кристаллизуют из смеси этанол:вода (3:1). Выход: 0,19 г (61%) не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 1,93 (с, 3Н), 5,57 (дд, 1=1 1,3, 1,0 Гц, 1Н), 6,12 (дд, 1=17,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,84-7,07 (м, 6Н), 7,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,43 (с, 1Н).

Промежуточный продукт 60.

7-Формил-№(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид.

№(2-Метилфенил)-7-винил-1-бензофуран-5-сульфонамид (1,03 г, 3,3 ммоль; промежуточный продукт 59) растворяют в диоксане (30 мл) и 2,6-лутидине (0,8 мл). Добавляют тетроксид осмия (84 мг, 0,33 ммоль) с последующим перемешиванием с раствором пер-иодата натрия (2,82 г, 13,2 ммоль) в воде (10 мл). После перемешивания в течение 90 мин добавляют 1 М НС1 (40 мл), затем воду (200 мл). Выпавший в осадок продукт получают путем отфильтровывания, промывают водой и высушивают в вакууме.

Выход: 0,95 г (91%) не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=5,1, 1,1 Гц, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=15,8, 1,8 Гц, 2Н), 10,42 (с, 1Н).

Пример 93. №(2-Метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

7-Формил-№(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (20 мг, 0,06 ммоль; промежуточный продукт 60), №(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (13 мг, 0,07 ммоль), уксусную кислоту (36 мкл, 0,63 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (27 мг, 0,13 ммоль) смешивают с безводным тетрагидрофураном (3 мл) и нагревают в течение 5 мин при температуре 130°С при облучении микроволнами. Раствор охлаждают, фильтруют и выпаривают. Остаток рстворяют в метаноле (3 мл) и обрабатывают концентрированной соляной кислотой (0,3 мл). Этот раствор нагревают в течение 5 мин при температуре 100°С при облучении микроволнами. Растворитель выпаривают, получая сырой продукт, который очищают препаративной ВЭЖХ (система СШои, снабженная колонкой АСЕ 5 С8 (30 мм х 150 мм), расход: 35 мл/мин Элюент: градиент 15-40% МеСN в 0,1 % ТФУК в воде МИПО). Выход: 16 мг (50%). Аналитическую ВЭЖХ осуществляют на приборе АдПеп! 1100, колонка: АСЕ 3 С8 (система А) или колонка: УМС-Раск (система В); элюенты: МП1|О/0.1% ТФУК и МеСК ВЭЖХ: 99%, К_Т = 1,48 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_Т = 1,31 мин (система В; 10-90% МеСК в течение 3 мин). М8 (Е§[+) для С₂₀Н₂₃К₃О₃8, т/ζ: 386 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 1,89 (с, 3Н), 2,65-2,72 (м, 4Н), 3,103,17 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,96-6,99 (м, 2Н), 6,99-7,02 (м, 1=3,2, 1,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 94. 7-[(3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил]-К-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

- 68 010298

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной в примере 93, используя 7-формил-Ы- (2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (40 мг, 0,12 ммоль; промежуточный продукт 60) и 3,5-диметилпиперазин (16 мг, 0,14 ммоль) [примечание: без стадии удаления защиты с помощью НС1]. Выход: 21,5 мг (40%). ВЭЖХ: 97%, К_т = 1,57 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,39 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+) для С₂₂Н₂₇Ы₃О₃8, т/ζ: 414 (М+1) . Ή ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,19 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,91 (с, 3Н), 2,11 (дд, 1=12,7, 11,4 Гц, 2Н), 2,96 (дд, 1=12,9, 2,4 Гц, 2Н), 3,27 (ддд, 1=11,1, 6,7, 3,3 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95-7,03 (м, 4Н), 7,57 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 95. Ы-(2-Метилфенил)-7-[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]- 1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной в примере 93, используя 7-формил-Ы-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (40 мг, 0,12 ммоль; промежуточный продукт 60) и 2-метилпиперазин (14 мг, 0,14 ммоль) [примечание: без стадии удаления защиты с помощью НС1]. Выход: 31,6 мг (59%). ВЭЖХ: 97%, К_т = 1,50 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,33 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С_2!Н₂₅Ы₃О₃8, т/ζ: 400 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,20 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 2,33 (дд, 1==12,7, 10,7 Гц, 1Н), 2,47 (16, 1=12,4, 3,1 Гц, 1Н), 2,87-2,94 (м, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,26-3,34 (м, 1=10,0, 6,8, 6,8, 3,0 Гц, 2Н), 3,94-4,04 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,97 (61, 1=5,0, 2,2 Гц, 2Н), 7,01 (тд, 1=3,6, 2,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 96. 7-(1,4-Диазепан-1-илметил)-Ы-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной в примере 93, используя 7-формил-Ы-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (40 мг, 0,12 ммоль; промежуточный продукт 60) и Ы-(трет-бутоксикарбонил)гомопиперазин (28 мг, 0,14 ммоль). Выход: 21,0 мг (31%). ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,34 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,18 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С₂1Н₂₅Ы₃О₃8, т/ζ: 400 (М+1). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,94 (с, 3Н), 2,10-2,17 (м, 2Н), 3,28-3,35 (м, 4Н), 3,49-3,59 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,92-7,04 (м, 5Н), 7,72 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 97. 7-{(транс-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил}-Ы-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной в примере 93, используя 7-формил-Ы-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (80 мг, 0,24 ммоль; промежуточный продукт 60) и транс-2,5-диметилпиперазин (58 мг, 0,48 ммоль) [примечание: без стадии удаления защиты с помощью НС1]. Выход: 32,2 мг (30%). ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,58 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,40 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С₂₂Н₂₇Ы₃О₃8, т/ζ: 414 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,12 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,22 (д, 1=5,8 Гц, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 2,23 (дд, 1=13,1, 11,3 Гц, 1Н), 2,75-2,86 (м, 3Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 3,27 (дд, 1=12,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,97-7,03 (м, 4Н), 7,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 98. Ы-(2-Метилфенил)-7-{[(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной в примере 93, используя 7-формил-Ы-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (40 мг, 0,12 ммоль; промежуточный продукт 60) и (3К)-3-метил-1-тритилпиперазин (48 мг, 0,14 ммоль). Выход: 22,8 мг (35%). ВЭЖХ: 96%, К_т = 1,49 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 96%, К_т = 1,31 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+) для С₂1Н₂₅Ы₃О₃8, т/ζ: 400 (М+1). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 2,58-2,66 (м, 1Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,24-3,27 (м, 1Н), 3,33 (61, 1=11,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,91 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,96-6,99 (м, 2Н), 7,01 (дд, 1=4,0, 2,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) .

Промежуточный продукт 61.

Ы-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-винил-1-бензофуран-5-сульфонамид.

Пять загрузок, причем каждая состоит из смеси Ы-(2-метокси-5-метилфенил)-7-иод-1-бензофуран-5сульфонамида (443 мг, 1,0 ммоль; промежуточный продукт 57), трибутил(винил)олова (350 мг, 1,1 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладийдиацетата (15 мг, 0,02 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), нагревают в течение 5 мин при температуре 180°С в микроволновой печи 8ιηί11ι Сгеа1ог. Объединенные реакционные смеси фильтруют и концентрируют, получая 2,0 г кристаллического сырого вещества, которое пропускают через колонку с 81О₂ при использовании смеси этилацетат/гексан (градиент 5:95 25:75) в качестве элюента, получая 1,3 г (выход 75%) не совсем белого кристаллического продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) 6 2,26 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 5,56 (дд, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,79-6,98 (м, 4Н), 7,38 (д, 1Н), 7,71-7,74 (м, 2Н), 7,94 (д, 1Н); М8 (Е81 + ) для С₁₈Н₁₇ЫО₄8, т/ζ: 344 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 62.

- 69 010298

7-Формил-К-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид.

Тетроксид осмия (84 мг, 0,33 ммоль) добавляют к раствору К-(2-метокси-5-метилфенил)-7-винил-1бензофуран-5-сульфонамида (1,25 г, 3,3 ммоль; промежуточный продукт 61) и лутидина (0,71 г, 6,6 ммоль) в диоксане (30 мл). При перемешивании добавляют раствор периодата натрия (2,82 г, 13,2 ммоль) в воде (10 мл). Спустя 90 мин добавляют водный раствор НС1 (2 М; 40 мл) , получая прозрачный раствор. Добавление воды (200 мл) вызывает выпадение осадка, который собирают путем отфильтровывания. Это вещество промывают водой и высушивают, получая 1,12 г (выход 88%) указанного в заголовке продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 2,27 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 6,57 (д, 1Н), 6,80-6,85 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 10,38 (с, 1Н).

Пример 99. N-(2-Метокси-5 -метилфенил)-7 -[(3 -метилпилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-5 сульфонамидтрифторацетат.

Смесь из 7-формил-№(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамида (100 мг, 0,29 ммоль; промежуточный продукт 62), 2-метилпиперазина (32 мг, 0,32 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (245 мг, 1,16 ммоль) в 1,2 дихлорметане (3 мл) перемешивают в течение ночи. Путем фильтрации и концентрирования получают 100 мг сырого вещества, которое очищают препаративной ВЭЖХ, получая, после концентрирования, 30 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 1,27 (д, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,33-2,40 (м, 1Н), 2,46-2,55 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 3,05-3,17 (м, 2Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,96-4,08 (м, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н); М8 + ) для С₂₂Н₂₇ЩО₄8, т/ζ: 430 (М+Н)⁺;

ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,66 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,46 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

Пример 100. 7-( 1,4-Диазепан-1-илметил)-№(2-метокси-5-метилфенил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 99. Выход: 55 мг (69%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 2,16-2,23 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,35-3,42 (м, 4Н), 3,39 (с, 3Н), 3,58-3,67 (м, 4Н), 4,66 (с, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7.98 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н); М8 (Ε8I + ) для С22Н27ЩО48, т/ζ: 430 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 99%, Кт = 1,50 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,33 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

Пример 101. №(2-Метокси-5-метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 99. Выход: 26 мг (34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 2,24 (с, 3Н), 2,91-2,96 (м, 4Н), 3,26-3,32 (м, 4Н), 3,38 (с, 3Н), 4,17 (с, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6.99 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н); М8 + ) для С21Н25ЩО48, т/ζ: 416 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 99%, Кт = 1,58 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,39 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

Пример 102. 7-{(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил}-№(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 99. Выход: 39 мг (48%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 1,26 (д, 6Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,32-3,39 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н); М8 + ) для С23Н29ЩО48, т/ζ: 4 44 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 99%, Кт = 1,7 0 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,50 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

Пример 103. 7-{[транс-2,5-Диметилпиперазин-1-ил]метил}-№(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 99. Выход: 11 мг (13%). ¹Н ЯМР (4 00 МГц, метанол-б₄) δ 1,17 (д, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,72-2,78 (м, 1Н),

2,82-2,91 (м, 2Н), 3,19-3,25 (м, 1Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,71 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н),

6,87 (дд, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н); М8 + ) для С₂₃Н₂₉ЩО₄8, т/ζ: 444 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,70 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,49 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

Пример 104. 7-[(18,48)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-№(2-метокси-5-метилфенил)-1бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 99. Выход: 46 мг (73%). ¹Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 2,20 (д, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,54 (д, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,44-3,50 (м, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,78 (дд, 1Н), 4,28 (ушир.с, 1Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н); 7,97 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н); М8 + ) для С^Н^ОА т/ζ: 428 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,50 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,32 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин).

Пример 105. №(2-Метокси-5-метилфенил)-7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 99. Выход: 31 мг (49%) .

- 70 010298 ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 1,35 (д, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 2,87-3,11 (оуег1арршд т, 4Н), 3,25-3,28 (м, 1Н), 3,33-3,37 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,88 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н); М8 + ) для С22Н27И3О48, т/ζ: 430 (М+Н)⁺; ВЭЖХ: 99%, Кт = 1,58 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,40 мин (система В; 10-97% МеСИ в течение 3 мин).

Промежуточный продукт 63.

7-Метил-5 -нитро -1-бензофуран.

7-Иод-5-нитробензофуран (6,5 г, 22,1 ммоль), Ра(ОАс)₂ (1 г, 3,9 ммоль), Р(о-толил)₃ (5,5 г, 18,2 ммоль), (СН₃)₄8п (8,05 г, 42 ммоль) и (С₂Н₅)₃И (3,16 мл, 20,4 ммоль) растворяют в диметилформамиде (40 мл) и разделяют на части, помещаемые в 13 пробирок, и каждую пробирку нагревают в течение 10 мин при температуре 100°С, используя регулируемую микроволновую энергию. Реакционные смеси объединяют и фильтруют и растворитель выпаривают. Сырое вещество очищают, используя флэшхроматографию (при использовании градиента изогексан - 10% этилацетата в изогексане). Выход: 2,82 г (70%) 7-метил-5-нитро-1-бензофурана. ^!Н ЯМР (400 МГц, δ м. д. 2,51-2,64 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=2,3

Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); ВЭЖХ: 96%, К_т = 2,31 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин, колонка АСЕ). М8 (Ε8I + ) для С₉Н₇ИО₃, т/ζ: 173 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 64.

7-(Бромметил)-5-нитробензофуран.

7-Метил-5-нитробензофуран (2,1 г, 12 ммоль; промежуточный продукт 63) растворяют в СС1₄ и нагревают до температуры 80°С. Добавляют бензоилпероксид (0,43 г, 1,6 ммоль), затем И-бромсукцинимид (ИВ8) (2,1 г, 12 ммоль), который добавляют небольшими порциями. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. Добавляют дополнительное количество бензоилпероксида (0,08 ммоль) и ИВ8 (0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение одной дополнительной ночи. Спустя это время, смесь отфильтровывают и концентрируют. Сырой продукт снова растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический растворитель сушат (Мд8О₄) и выпаривают. Остаток очищают при использовании препаративной ВЭЖХ с градиентом 45-70% МеСИ. Получают 0,7 г (выход 22%) 7-(бромметил)-5-нитробензофурана в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, δ м. д. 4,78 (с, 2Н), 6,96 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,3 Гц, 1Н). ВЭЖХ: К_т = 1,9 мин (система А; 30-80% МеСИ в течение 3 мин, колонка АСЕ).

Пример 106. 2-Хлор-И-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Стадия 1. трет-Бутил-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат.

7-(Бромметил)-5-нитро-1-бензофуран (145 мг, 70 мол.% чистоты, 0,44 ммоль; промежуточный продукт 64), К₂СО₃ (181 мг, 1,31 ммоль) и 1-ВОС-пиперазин (98 мг, 0,53 ммоль) смешивают в безводном МеСИ (5 мл) и нагревают при перемешивании в течение 2 ч при температуре 80°С, используя 81етВ1оск. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и дихлорметаном (2 раза). Органические слои объединяют, сушат (Иа₂8О₄) и очищают, используя флэш-колонку (10% МеОН в дихлорметане). Получают указанный в заголовке продукт (123 мг, выход 78%) в виде светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: 98%, К_т = 1,70 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,55 мин (система В; 10-97% МеСИ в течение 3 мин); М8 (Ε8I + ) для С1₈Н₂₃И₃О₅, т/ζ: 362 (М+Н)⁺.

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.

Никель Ренея (суспензия в этаноле) и гидразингидрат (66 мкл, 1,36 ммоль) добавляют к трет-бутил4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилату (123 мг, 0,34 ммоль; получен на стадии 1) в смеси этанол: ТГФ (4:1; 10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Все еще имеется непрореагировавшее исходное вещество, и при непрерывном перемешивании в течение 1 часа добавляют дополнительное количество никеля Ренея и гидразингидрата (33 мкл, 0,68 ммоль). Смесь фильтруют через слой целита, который промывают несколько раз этанолом. После выпаривания растворителя получают 119 мг (количественный выход) указанного в заголовке амина в виде зеленого густого масла, которой прямо используют на ближайшей стадии.

Стадия 3. 2-Хлор-И-[7-(пиперазин-1 -илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Безводный пиридин (20 мкл, 0,24 ммоль) и 2-хлорбензолсульфонилхлорид (25 мкл, 0,18 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,12 ммоль; получен на стадии 2) в смеси безводный дихлорметан:ТТФ (2:1; 3 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч и летучие компоненты затем выпаривают. Продукт очищают при использовании флэш-колонки (15% МеОН в дихлорметане). Остаток растворяют в смеси ТФУК:вода (9:1; 2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин для удаления И-трет-ВОС-группы. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления насыщенного водного раствора Иа2СО3 (рН 8-9) и экстрагируют дихлорметаном (2 раза). Органические слои объединяют, сушат

- 71 010298 (Ыа₂8О₄) и концентрируют. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (система А; 10-40% МеСЫ). Чистые фракции объединяют и концентрируют. Полученную соль ТФУК растворяют в метаноле и добавляют 1 М раствор НС1 в диэтиловом эфире, затем концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 18%) в виде светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: 100%, Я_т = 1,38 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 100%, Ят = 1,23 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,86-2,92 (м, 4Н), 3,25-3,28 (м, 4Н), 4,04-4,08 (м, 2Н), 6,73 (д, 1= 2,26 Гц, 1Н), 7,15 (д, 4=2,01 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,477,52 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,03, 1,51 Гц, 1Н). М8 (Е81 + ) для С1₉Н₂₀С1Ы₃О₃8, т/ζ: 406 (М+Н).

Пример 107. 2-Метил-Ы-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил] бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 106, стадия 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,12 ммоль; получен в примере 106, стадия 2) и 2-метилбензолсульфонилхлорида (26 мкл, 0,18 ммоль). Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (система В; 10-40% МеСЫ). Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 19%) получают в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, Я_т = 1,41 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 99%, Я_т = 1,26 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин) . ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,66 (с, 3Н), 3,50-3,65 (м, 8Н), 4,67 (с, 2Н), 6,86 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,22-

7,29 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,81-7,90 (м, 2Н). М8 (Е81+) для С₂₀Н₂₃Ы₃О₃8, т/ζ: 386 (М+Н)⁺.

Пример 108. Ы-[7-(Пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 106, стадия 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,12 ммоль; получен в примере 106, стадия 2) и 2-тиофенсульфонилхлорида (33 мг, 0,18 ммоль). При непрерывном перемешивании в течение 1 ч добавляют дополнительное количество 2-тиофенсульфонилхлорида (10 мг, 0,05 ммоль). Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (система В; 10-40% МеСЫ). Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход 6%) получают в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: 95%, Я_т = 1,25 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 95%, Я_т = 1,11 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин) . ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 3,43-3,49 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 4Н), 4,59 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=5,02, 3,76 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=5,02, 1,51 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,26 Гц, 1Н). М8 (Е81 + ) для С1₇Н₁₉Ы₃О₃8₂, т/ζ: 378 (М+Н)⁺.

Пример 109. 2-Хлор-Ы-[7-(1,4-диазепан-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Стадия 1. трет-Бутил-4-[(5-нитро-1 -бензофуран-7-ил)метил] - 1,4-диазепан-1-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение, получаемое в виде светло-желтого твердого вещества, получают согласно методике примера 106, стадия 1, исходя из 1-ВОС-гомопиперазина (103 мкл, 0,53 ммоль). Выход: 109 мг (66%).

ВЭЖХ: 98%, Я_т = 1,73 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 100%, Я_т = 1,57 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С1₉Н₂₅Ы₃О5, т/ζ: 376 (М+Н)⁺.

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)-1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 106, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата (получен на стадии 1).

Стадия 3. 2-Хлор-Ы-[7-(1,4-диазепан-1 -илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 106, стадия 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)-1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты (36 мг, 0,10 ммоль; получен на стадии 2) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида (21 мкл, 0,16 ммоль). Сырое вещество очищают препаративной ВЭЖХ (система В; 10-40% МеСЫ). Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход 33%) получают в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: 95%, Я_т = 1,31 мин (система А; 1097% МеСЫ в течение 3 мин), 96%, Я_т = 1,17 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) 5 м.д. 2,25-2,37 (м, 2Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 3,48-3,59 (м, 1=4,52 Гц, 2Н), 3,69-3,75 (м, 1=3,51 Гц, 2Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,86 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,36-7,41 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,51-7,59 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,00-8,04 (м, 1=1 ,91, 1,13 Гц, 1Н). М8 (Е81 + ) для С₂₀Н₂₂С1Ы₃О₃8, т/ζ: 420 (М+Н)⁺.

Пример 110. Ы-[7-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 106, стадия 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)-1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты (36 мг, 0,10 ммоль; получен согласно примеру 109, стадия 2) и 2-метилбензолсульфонилхлорида (23 мкл, 0,16

- 72 010298 ммоль). Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 28%) получают в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,35 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_т = 1,22 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Η ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,26-2,32 (м, 2Η), 2,66 (с, 3Η), 3,40-3,60 (м, 4Η), 3,69-3,83 (м, 4Η), 4,69 (с, 2Η), 6,86 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 7,23-7,29 (м, 1Η), 7,32-7,38 (м, 2Η), 7,41-7,46 (м, 1Η), 7,47 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 7,84-7,90 (м, 2Η). М8 + ) для ΑΗ^ΝΑδ, т/ζ: 400 (М+Н)⁺.

Пример 111. №[7-(1,4-Диазепан-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 106, стадия 3, исходя из трет-бутилового эфира 4-(5-аминобензофуран-7-илметил)-1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты (36 мг, 0,10 ммоль; получен согласно примеру 109, стадия 2) и 2-тиофенсульфонилхлорида (29 мг, 0,16 ммоль). При непрерывном перемешивании в течение 1 ч добавляют дополнительное количество 2тиофенсульфонилхлорида (10 мг, 0,06 ммоль). Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 22%) получают в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,20 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_т = 1,06 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Η ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,20-2,29 (м, 2Η), 3,34-3,41 (м, 2Η), 3,41-3,55 (м, 2Η), 3,63-3,69 (м, 2Η), 3,69-3,77 (м, 2Η), 4,66 (с, 2Η), 6,84 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 6,98 (дд, 1=5,02, 3,76 Гц, 1Η), 7,32 (д, 1=2,01 Гц, 1Η), 7,42 (дд, 1=3,76, 1,25 Гц, 1Η), 7,47 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 7,63 (дд, 1=5,02, 1,25 Гц, 1Η), 7,82 (д, 1=2,26 Гц, 1Η). М8 (Е8I + ) для С18Η21NзΟз82, т/ζ: 392 (М-Η)'.

Пример 112. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Стадия 1. трет-Бутил-3 -метил-4-[(5 -нитро -1 -бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1 -карбоксилат.

Смесь из 7-(бромметил)-5-нитро-1-бензофурана (120 мг, 70 мол.%, 0,39 ммоль; промежуточный продукт 64), К₂СО₃ (162 мг, 1,17 ммоль) и трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (94 мг, 0,47 ммоль) в безводном МеСN (5 мл) нагревают при перемешивании в течение 1 ч 45 мин при температуре 80°С, используя 81етВ1оск. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и дихлормеаном (2 раза). Органические слои объединяют, сушат (Ыа₂8О₄) и очищают при использовании флэш-колонки (10% метанола в дихлорметане). Получают указанный в заголовке продукт (115 мг, выход 78%) в виде светло-желтого густого масла. ВЭЖХ: 99%, К_т = 2,47 мин (система А; 5-60% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 2,27 мин (система В; 5-60% МеСN в течение 3 мин); М8 (Е8Н) для С^^А, т/ζ: 376 (М+Н)⁺.

Стадия 2. трет-Бутил-4-[(5 -амино-1 -бензофуран-7-ил)метил]-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

Никель Ренея (суспензия в этаноле) и гидразингидрат (97 мкл, 2,0 ммоль) добавляют к трет-бутил3-метил-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилату (115 мг, 0,31 ммоль; получен на стадии 1) в смеси этанол:ТГФ (4:1; 5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем фильтруют через целит. Слой целита промывают несколько раз этанолом. Растворитель выпаривают, получая сырой продукт (136 мг) в виде светло-зеленого твердого вещества. Это вещество используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ: 98%, К_т = 1,77 мин (система А; 5-60% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_т = 1,50 мин (система В; 5-60% МеСN в течение 3 мин); М8 (Е8I + ) для СА^Оз, т/ζ: 346 (М+Н)⁺.

Стадия 3. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Пиридин (17 мкл, 0,20 ммоль) и 6-метскси-м-толуолсульфонилхлорид (34 мг, 0,15 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (45 мг сырого вещества, 0,10 ммоль; получен на стадии 2) в безводной смеси дихлорметан:ТГФ (2:1; 3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем очищают при использовании флэш-колонки (15% МеΟΗ в дихлорметане). Остаток растворяют в смеси ТФУК:вода (9:1; 4,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч для удаления Ν-трет-ВОС-группы. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и добавляют водный насыщенный раствор №ьСО₃ до достижения значения рН, равного 89 (примерно 15 мл). Фазы разделяют при использовании фильтров «сепаратор фаз» и органическую фазу концентрируют. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (система В; 10-40% МеС№). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая продукт в виде свободного основания, который растворяют в метаноле и добавляют 1 М раствор ΗΟ1 в диэтиловом эфире (200 мкл, 0,2 ммоль). Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,46 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_т =

1,29 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Η ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,72 (д, 1=6,53 Гц, 3Η), 2,20 (с, 3Η), 3,39-3,62 (м, 5Η), 3,67-3,74 (м, 1Η), 3,87-3,96 (м, 1Η), 3,98 (с, 3Η), 4,60 (д, 1=13,55 Гц, 1Η), 4,93 (д, 1=13,80 Гц, 1Η), 6,87 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 7,04 (д, 1=8,53 Гц, 1Η), 7,28-7,37 (м, 2Η), 7,52 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 7,54 (д, 1=2,01 Гц, 1Η), 7,85 (д, 1=2,01 Гц, 1Η). М8 (Е8Н) для ^Η^ΝΑδ, т/ζ: 430 (М+Н)⁺.

- 73 010298

Пример 113. 2-Метил-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]- 1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (45 мг сырого вещества, 0,10 ммоль; получен в примере 112, стадия 2) и о-толуолсульфонилхлорида (22 мкл, 0,15 ммоль). Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход 35%) получают в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, К_Т = 1,42 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_Т = 1,26 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин) . 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,69-1,74 (м, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 3,37-3,62 (м, 5Н), 3,67-3,75 (м, 1Н), 3,84-3,95 (м, 1Н), 4,57-4,65 (м, 1Н), 4,90-4,97 (м, 1=13,55 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,23-7,29 (м, 1=7,65, 7,65 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,407,46 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,85-7,90 (м, 2Н). М8 (Е8Т + ) для т/ζ: 400 (М+Н)⁺.

Пример 114. 2,5-Дихлор-Ы-{7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}тиофен-3сульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (45 мг сырого вещества, 0,10 ммоль; получен в примере 112, стадия 2) и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида (38 мг, 0,15 ммоль). Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 43%) получают в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 98%, К_Т = 1,61 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_Т = 1,43 мин (система В; 10-100% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,53 (д, 1=6,27 Гц, 3Н), 2,87-3,02 (м, 1Н), 3,14-3,27 (м, 2Н), 3,39-3,47 (м, 1Н), 3,47-3,54 (м, 1Н), 4,12-4,24 (м, 1Н), 4,62-4,71 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,30-7,32 (м, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,26 Гц, 1Н).

* Два атома водорода в спектре невидимы. Вероятно «скрыты» за сигналами Н₂О и МеОН. М8 (Е§[ + ) для С18Н1₉С12ШО3§2, т/ζ: 460 (М+Н)⁺.

Пример 115. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Стадия 1. 3-Метил-1-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 1, исходя из 7(бромметил)-5-нитро-1-бензофурана (120 мг, 70 мол.%, 0,39 ммоль; промежуточный продукт 64) и 2метилпиперазина (196 мг, 1,95 ммоль.). Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: 4% МеОН, 1% ЩС₂Н₅)₃ в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение (102 мг, выход 87%) получают в виде светло-желтого густого масла.

ВЭЖХ: 99%, К_Т = 1,60 мин (система А; 5-60% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_Т = 1,40 мин (система В; 5-60% МеСN в течение 3 мин).

М8 (Е8Т + ) для С1₄Н₁₇№,О₃, т/ζ: 276 (М+Н)⁺.

Стадия 2. трет-Бутил-2-метил-4-[(5 -нитро -1 -бензофуран-7-ил)метил]-пиперазин-1 -карбоксилат.

Ди-трет-бутилдикарбонат (89 мг, 0,41 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) с помощью шприца, в атмосфере Ν₂, добавляют к 3-метил-1-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазину (102 мг, 0,37 ммоль; получен на стадии 1) и ЩС₂Н₅)₃ (77 мкл, 0,77 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при температуре 0°С. Полученную смесь оставляют стоять до достижения комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и добавляют насыщенный водный раствор №ьС.’О₃. Органический слой сушат (№₂8О₄) и концентрируют с последующей очисткой флэшхроматографией (элюент: 1,5% МеОН в дихлорметане). Получают указанное в заголовке соединение (124 мг, выход 8 9%) в виде белой пены.

ВЭЖХ: 90%, К_Т = 2,53 мин (система А; 5-60% МеСN в течение 3 мин), 90%, К_Т = 2,35 мин (система В; 5-60% МеСN в течение 3 мин).

М8 (Е8Т + ) для С'дШзШОз, т/ζ: 376 (М+Н)⁺.

Стадия 3. трет-Бутил-4-[(5 -амино -1 -бензофуран-7-ил)метил]-2-метил-пиперазин-1 -карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примра 112, стадия 2, используя трет-бутил-2-метил-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат (124 мг, 0,33 ммоль; получен на стадии 2). Указанное в заголовке сырое соединение (124 мг) получают в виде светло-зеленого твердого вещества. Это вещество используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ: 100%, К_Т = 1,82 мин (система А; 5-60% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_Т = 1,57 мин (система В; 5-60% МеСN в течение 3 мин) . М8 (Е8Н) для С_1ЭН₂₇^О₃, т/ζ: 346 (М+Н)⁺.

Стадия 4. 2-Метокси-5 -метил-Ы-{7-[(3-метилпиперазин-1-ил) метил]-1 -бензофуран-5 -ил }бензолсульфонамиддигидрохлорид.

трет-Бутил-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2-метил-пиперазин-1-карбоксилат (41 мг сырого исходного вещества, 0,11 ммоль; получен на стадии 3) растворяют в безводной смеси дихлорметан:ТГФ (2:1; 3 мл). Добавляют пиридин (18 мкл, 0,22 ммоль) и 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорид (36 мг, 0,17 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем осуществляют очистку при использовании флэш-колонки

- 74 010298 (11% МеОН в дихлорметане). Остаток растворяют в смеси ТФУК:вода (9:1; 4,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч для удаления Ч-трет-ВОС-группы. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и добавляют насыщенный водный раствор Ча2СО3 дл достижения значения рН 8-9 (примерно 15 мл). Фазы разделяют, используя фильтры «сепаратор фаз» и органическую фазу концентрируют. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (система В; 10-40% МеСЧ). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая продукт в виде свободного основания, который растворяют в МеОН и добавляют 1М раствор НС1 в диэтиловом эфире (200 мкл, 0,2 ммоль). Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (16 мг, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,48 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин), 100%, К_т =

1,30 мин (система В; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ΐ) δ м.д. 1,38-1,45 (м, 1=6,53 Гц, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,34-3,42 (м, 1=13,30 Гц, 1Н), 3,46-3,78 (м, 5Н), 3,79-3,91 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 4,7,1 (с, 2Н), 6,87 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1=8,78, 2,01 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,51-7,53 (м, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,01 Гц, 1Н). М8 (Е81+) для С₂₂Н₂₇Ч₃О₄8, т/ζ: 430 (М+Н)⁺.

Пример 116. Ч-{7-[(3-Метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 115, стадия 4, исходя из трет-бутил-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (41 мг сырого исходного вещества, 0,11 ммоль; получен в примере 115, стадия 3) и 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (25 мкл, 0,17 ммоль). Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 44%) получают в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 98%, К_т = 1,56 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин), 97%, К_т = 1,37 мин (система В; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ΐ) δ м.д. 1,41 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 3,36-3,44 (м, 1=13,30, 12,05 Гц, 1Н), 3,47-3,78 (м, 5Н), 3,81-3,94 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,88 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,68-7,76 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,90-7,95 (м, 1=6,90, 2,13 Гц, 1Н), 8,09-8,13 (м, 1Н). М8 (Е81 + ) для С₂1Н₂₂Е₃Ч₃О₃8, т/ζ: 454 (М+Н)⁺.

Пример 117. 2-Хлор-Ч-{7-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}-бензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 115, стадия 4, исходя из трет-бутил-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (41 мг сырого исходного вещества, 0,11 ммоль; получен в примере 115, стадия 3) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида (22 мкл, 0,17 ммоль). Указанное в заголовке соединение (21 мг, выход 39%) получают в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,42 мин (система А; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин), 100%, К_т=1,26 мин (система В; 10-97% МеСЧ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ΐ) δ м.д. 1,41 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,45-3,59 (м, 2Н), 3,63-3,76 (м, 3Н) , 3,78-3,89 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 6,86 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,36-7,41 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,49-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,58 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=7,91,1,63 Гц, 1Н). М8 (Е81 + ) для С₂₀Н₂₂С1Ч₃О₃8, т/ζ: 420 (М+Н)⁺.

Пример 118. Ч-{7-[(18,48)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси5-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид.

Стадия 1. трет-Бутил(18,48)-5-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан2-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 1, исходя из 7(бромметил)-5-нитро-1-бензофурана (120 мг, 7 0 мол.%, 0,39 ммоль; промежуточный продукт 64) и третбутил-(18,48)-(-)-2,5-диазабицикло(2,2,1)-гептан-2-карбоксилата (93 мг, 0,47 ммоль). Указанное в заголовке соединение (115 мг, выход 7 9%) получают в виде светло-желтого густого масла. ВЭЖХ: 99%, Кт = 2,34 мин (система А; 5-60% МеСЧ в течение 3 мин), 99%, К_т = 2,15 мин (система В; 5-60% МеСЧ в течение 3 мин). М8 (Е81+) для С1₉Н₂₃Ч₃О₅, т/ζ: 374 (М+Н)⁺.

Стадия 2. трет-Бутил-(18,48)-5-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан2-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 2, используя трет-бутил-(18,48)-5-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (116 мг, 0,31 ммоль; получен на стадии 1). Указанное в заголовке соединение (133 мг) получают в виде светло-зеленого твердого вещества. Это вещество используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,69 мин (система А; 5-60% МеСЧ в течение 3 мин), 100%, К_т = 1,45 мин (система В; 5-60% МеСЧ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С1₉Н₂₅Ч₃О₃, т/ζ: 344 (М+Н)⁺.

Стадия 3. Ч-{7-[(18,48)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси-5метилбензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 3, исходя из трет-бутил-(18,48)-5-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (44 мг сырого исходного вещества, 0,10 ммоль; получен на стадии 2) и 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорида (34 мг, 0,15 ммоль). Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход 20%) получают в виде

- 75 010298 не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 100%, К_Т = 1,39 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_Т = 1,24 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин) . ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,20 (с, 3Н), 2,28-2,34 (м, 1=12,80 Гц, 1Н), 2,61-2,70 (м, 1Н), 3,52-3,58 (м, 1=13,80,2,76 Гц, 1Н), 3,643,72 (м, 1=13,30, 2,51 Гц, 1Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 4,48 (с, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,70-4,76 (м, 1Н), 4,77-4,82 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,51-7,53 (м, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,26 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для С₂₂Н₂₅№,0₄8, т/ζ: 428 (М+Н)⁺.

Пример 119. Ν-{7-[(18,48)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид-дигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 3, исходя из трет-бутил-(18,48)-5-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (44 мг сырого исходного вещества, 0,10 ммоль; получен в примере 118, стадия 2) и 2-(трифторметил) бензолсульфонилхлорида (24 мкл, 0,15 ммоль). Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 34%) получают в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, К_Т = 1,46 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_Т = 1,29 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,31-2,37 (м, 1=13,05 Гц, 1Н), 2,65-2,78 (м, 1=6,27 Гц, 1Н), 3,53-3,60 (м, 1=13,43, 2,89 Гц, 1Н), 3,67-3,76 (м, 1Н), 3,88-3,96 (м, 1=12,80 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,72-4,79 (м, 1Н), 4,84 (д, 2Н), 6,88 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,89-7,94 (м, 1Н), 8,09-8,13 (м, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для С₂₁Н₂₀Е№0₃8, т/ζ: 452 (М+Н)⁺.

Пример 120. Ν-{7-[(18,48)-2,5-Диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метилбензолсульфонамиддигидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 3, исходя из трет-бутил-(18,48)-5-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата (44 мг сырого исходного вещества, 0,10 ммоль; получен в примере 118, стадия 2) и отолуолсульфонилхлорида (22 мкл, 0,15 ммоль). Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 31%) получают в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: 98%, К_Т = 1,37 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 97%, К_Т = 1,21 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин) . ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 2,28-2,34 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,67-2,72 (м, 1Н), 3,52-3,59 (м, 1=13,68, 2,64 Гц, 1Н), 3,63-3,76 (м, 1Н), 3,85-3,93 (м, 1=12,80 Гц, 1Н), 4,45-4,51 (м, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,69-4,78 (м, 1Н), 4,784,83 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,37-7,46 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,84-7,88 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι+) для С11_;3\₃0₃8. т/ζ: 398 (М+Н)⁺.

Пример 121. 2-Метокси-5-метил-Н-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Стадия 1. транс-2,5-Диметил-1-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 112, стадия 1, исходя из 7(бромметил)-5-нитро-1-бензофурана (0,16 г, 0,6 ммоль) и транс-2,5-диметилпиперазина (0,36 г, 3,1 ммоль). В результате этого получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 60%) в виде светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ: 98%, К_Т = 1,26 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин) . Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ м. д. 0,93 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,48 (ушир.с, 1Н), 1,79 (дд, 1=11,0, 10,3 Гц, 1Н), 2,29-2,41 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 2Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 2,93 (дд, 1=12,0, 3,3 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) , т/ζ: 290,1 (М+Н)⁺.

Стадия 2. трет-Бутил-транс-2,5-диметил-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1карбоксилат.

транс-2,5-Диметил-1-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]-пиперазин (0,11 г, 0,4 ммоль; получен на стадии 1) растворяют в Ме0Н. Добавляют ВОС-ангидрид (0,114 г, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают раствором лимонной кислоты. Органический слой сушат (Мд80₄) и выпаривают, получая 0,135 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: 96%, К_Т = 1,79 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,07 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1=11,5, 4,3 Гц, 1Н), 2,98-3,06 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1=13,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,65-3,75 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,83-3,95 (м, 2Н), 4,16-4,27 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,25-8,55 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι + ), т/ζ: 390,2 (М+Н)⁺.

Стадия 3. трет-Бутил-транс-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1карбоксилат.

трет-Бутил-транс-2,5-диметил-4-[(5-нитро-1-бензофуран-7-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат (0,14 г, 0,35 ммоль; получен на стадии 2) растворяют в смеси ТГФ:этанол (4:1; 5 мл). Добавляют никель Ренея в избытке (суспензия в этаноле), затем гидразингидрат (0,07 г, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отфильтровывания и выпаривания растворителя получают сырое масло (0,11 г, выход 87%), которое используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ: 86%, К_Т = 1,15 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). М8 (Ε8Ι+). т/ζ:

- 76 010298

360,2 (М+Н)⁺.

Стадия 4. трет-Бутил-транс-4-[(5-{[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат.

трет-Бутил-транс-4-[(5-амино-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,037 г, 0,1 ммоль; получен на стадии 3) растворяют в дихлорметане и вводят во взаимодействие с 2метокси-5-метилбензолсульфонилхлоридом (0,045 г, 0,2 ммоль) и пиридином (0,024 г, 0,3 ммоль) в течение ночи. Смесь промывают с помощью 1 М НС1 и органический слой сушат (Мд8О₄) и выпаривают. Сырой продукт очищают, используя флэш-колонку (10% МеОН в дихлорметане) и получают указанный в заголовке продукт (0,026 г, выход 48%). ВЭЖХ: 93%, В_т = 2,01 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин); 93%, В_т = 1,85 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+), т/ζ: 544,2 (М+Н)⁺.

Стадия 5. 2-Метокси-5-метил-Ы-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамид-бис(трифторацетат).

Раствор трет-бутил-транс-4-[(5-{[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,026 г, 0,047 ммоль; получен на стадии 4) в смеси ТФУК:вода (9:1) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (система А; 20-40% МеСЫ). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной соли ТФУК (0,020 мг, выход 63%). ВЭЖХ: 100%, В_т = 1,52 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 100%, В_т = 1,25 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,24 (д, 4=6,53 Гц, 3Н),

1.48 (д, 1=6,27 Гц, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,61 (дд, 1=13,30, 11,54 Гц, 1Н), 3,05-3,23 (м, 3Н), 3,39-3,47 (м, 1Н),

3,50 (дд, 1=12,92, 2,64 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,07 (д, 1=13,80 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=13,80 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1=8,78, 2,01 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,48-7,51 (м, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,01 Гц, 1Н). М8 (Е81 + ) для С₂₃Н₂₉Ы₃О₄8, т/ζ: 444 (М+Н)⁺.

Пример 122. 2-Метил-Ы-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Стадия 1. трет-Бутил-транс-2,5-диметил-4-[(5-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат.

Указанный в заголовке продукт получают согласно методике примера 121, стадия 4, исходя из третбутил-транс-4-[(5 -амино -1 -бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1 -карбоксилата (получен в примере 121, стадия 3) и 2-метилбензолсульфонилхлорида (0,039 г, 0,2 ммоль). Выход: 0,022 г (43%). ВЭЖХ: 95%, В_т = 1,99 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин); 93%, В_т = 1,85 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+), т/ζ: 514,2 (М+Н)⁺.

Стадия 2. 2-Метил-Ы-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Указанный в заголовке продукт получают согласно методике примера 121, стадия 5, исходя из третбутил-транс-2,5-диметил-4-[(5-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7-ил)-метил]пиперазин-1-карбоксилата (0,022 г, 0,043 ммоль; получен на стадии 1). Выход: 0,017 г (62%). ВЭЖХ: 100%, В_т =

1.49 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 100%, В_т = 1,22 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин) . 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,20-1,27 (м, 3Н), 1,43-1,51 (м, 3Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 3,02-3,25 (м, 3Н), 3,38-3,45 (м, 1Н), 3,45-3,53 (м, 1Н), 4,00-4,11 (м, 1Н), 4,53-4,64 (м, 1Н), 6,79 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,15-7,35 (м, 4Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,75-7,80 (м, 1Н), 7,82-7,87 (м, 1=8,03, 1,25 Гц, 1Н). М8 (Е81 + ) для С22Н27Ы₃О₃8, т/ζ: 414 (М+Н)⁺.

Пример 123. 2-Хлор-Ы-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Стадия 1. трет-Бутил-траис-4-[(5-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7-ил)метил]-2,5диметилпиперазин-1-карбоксилат.

Указанный в заголовке продукт получают согласно методике примера 121, стадия 4, исходя из третбутил-транс-4-[(5 -амино -1 -бензофуран-7-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1 -карбоксилата (получен в примере 121, стадия 3) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида (0,043 г, 0,2 ммоль). Выход: 0,017 г (26%). ВЭЖХ: 94%, В_т = 2,01 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин); 98%, В_т = 1,85 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+), т/ζ: 534,2 (М+Н)⁺.

Стадия 2. 2-Хлор-Ы-{7-[(траис-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофураи-5-ил}бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 121, стадия 5, исходя из трет-бутил-транс-4-[(5-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}-1-бензофураи-7-ил)метил]-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (0,017 г, 0,032 ммоль; получен на стадии 1). Выход: 0,016 г (76%). ВЭЖХ: 99%, В_т = 1,47 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 100%, В_т = 1,20 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,23 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 1,43 (д, 1=5,77 Гц, 3Н), 2,48 (дд, 1=13,18, 11,42 Гц, 1Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 3,10 (дд, 1=13,30, 3,26 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (м, 1Н),

- 77 010298

3,42-3,47 (м, 1Η), 3,96 (д, 1=14,05 Гц, 1Η), 4,51 (д, 1=14,05 Гц, 1Η), 6,79 (д, 1=2,01 Гц, 1Η), 7,24 (д, 1=2,01 Гц, 1Η), 7,33-7,39 (м, 2Η), 7,47-7,53 (м, 1Η), 7,53-7,57 (м, 1Η), 7,76 (д, 1=2,26 Гц, 1Η), 7,94-7,99 (м, 1=7,78,

1,51 Гц, 1Η). М8 (Ε8Σ+) для ^ιΗ₂₄ΟΝ₃Ο₃8, т/ζ: 434 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 65.

Метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилат.

2,3-Дигидробензофуран-7-карбоновую кислоту (8 г, 48,7 ммоль) растворяют в метаноле (39,6 мл, 975 ммоль) и медленно добавляют концентрированную серную кислоту (2,6 мл, 48,7 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при температуре 80°С в течение 17 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества. Выход: 8,6 г (99%). ВЭЖХ: чистота 93%, К_т = 1,72 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 96%, К_т = 1,67 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). М8 (Ε8Σ+) для ί’₇₁Η₇₎Ο₃, т/ζ: 179 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 66.

Метил-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилат.

К метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилату (1 г, 5,6 ммоль; промежуточный продукт 65) добавляют 2-метокси-5-метилбензолсульфоновую кислоту (1,13 г, 5,6 ммоль) и раствор пентоксида фосфора и метансульфоновой кислоты (1:10; 13,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют дополнительное количество 2-метокси-5-метилбензолсульфоновой кислоты (0,56 г, 2,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 15 ч. Смесь выливают в смесь воды со льдом и выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в дихлорметане и выпаривают. Сырой продукт очищают, используя флэш-хроматографию (элюент: изогексан: этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение. Выход: 1,07 г (53%). М8 (Ε8Σ+) для Χ₈Η_!8Ο₆8, т/ζ: 363 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 67.

Метил-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.

Метил-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилат (879 мг, 2,4 ммоль; промежуточный продукт 66) растворяют в хлорбензоле (6 мл). Добавляют Ν-бромсукцинимид (432 мг, 2,4 ммоль) и бензоилпероксид (58 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 17 ч. Смесь промывают насыщенным водным раствором NаΗСΟ₃ и органический слой концентрируют. Выход: 405 мг (46%), после очистки препаративной ВЭЖХ (система Е; 40-60% МеС№). М8 (Ε8Σ+) для χ₈Η₁₆Ο₆δ, т/ζ: 361 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 68. {5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метанол.

Метил-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-карбоксилат (400 мг, 1,1 ммоль; промежуточный продукт 67) растворяют в безводном ТГФ (3 мл) и медленно добавляют 1 М раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (0,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Спустя это время, добавляют воду (0,15 мл) и продолжают перемешивание в течение 10 мин, затем добавляют 2 М водный раствор ΝαΟΗ (0,15 мл) и воду (0,45 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают. Сырой продукт используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. М8 + ) для ΟπΗκΑδ, т/ζ: 333 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 69.

7-(Хлорметил)-5- [(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран.

Оксалилхлорид (0,1 мл, 1,1 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (2 мл) и добавляют ДМФА (0,9 мл, 1,1 ммоль) (очень экзотермическая реакция). Добавляют {5-[(2-метокси-5-метилфенил) сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метанол (370 мг, 1,1 ммоль; промежуточный продукт 68) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь промывают 2 М раствором ΝαΟΗ (2 раза) и органический слой концентрируют, получая сырой продукт. Это вещество используют на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. М8 (Ε8Σ+) для Χ₇Ηι₅ΟΟ₄δ, т/ζ: 351 (М+Н)⁺.

Пример 124. 1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетат.

7-(Хлорметил)-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран (35 мг, 0,1 ммоль; промежуточный продукт 69) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют Ν-трет-ВОС-пиперазин (28 мг, 0,1 ммоль) и гидрокарбонат натрия (13 мг, 0,1 ммоль). Смесь нагревают в течение ночи при температуре 80°С в 81етВ1оск. Смесь экстрагируют хлороформом (2 раза) и хлороформные слои выпаривают. Очистку осуществляют путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеСЩ. Полученное Ν-трет-ВОС-производное указанного в заголовке соединения растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют ТФУК (1 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 11 мг (27%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеС№). ВЭЖХ: чистота 98%, К_т = 1,50 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,30 мин (система В; 10-90% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 2,35 (с, 3Η), 3,26-3,46 (м, 8Η), 3,70 (с, 3Η), 4,34 (с, 2Η), 6,78 (д, 1=8,53 Гц, 1Η), 6,90 (д, 1=2,01 Гц, 1Η), 7,32 (дд, 1=8,41, 1,63 Гц, 1Η), 7,75 (д, 1=1,25 Гц, 1Η), 7,89-7,98 (м,

- 78 010298

2Н), 8,30 (д, 1=1,25 Гц, 1Н). М8 + ) для С₂1Н₂₄Х₂О₄8, т/ζ: 401 (М+Н)⁺.

Пример 125. 1-{[5-(Фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-ил]метил}пиперазинтрифторацетат.

Стадия 1. Метил-5-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 66, исходя из метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата (1 г, 5,6 ммоль; промежуточный продукт 65) и бензолсульфоновой кислоты (0,89 г, 5,6 ммоль). Выход: 882 мг (49%). М8 (Е8Н) для С16Н14О58, т/ζ: 319 (М+Н)⁺.

Стадия 2. Метил-5-(фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 67, исходя из метил-5-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата (198 мг, 0,6 ммоль; получен на стадии 1). Выход: 80 мг (41%), после очистки препаративной ВЭЖХ (система Р; 4070% МеСХ). М8 (Е8Н) для С16Н14О58, т/ζ: 317 (М+Н)⁺.

Стадия 3. [5-(Фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-ил]метанол.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 68, исходя из метил-5-(фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-карбоксилата (80 мг, 0,25 ммоль; получен на стадии 2). Сырое вещество прямо используют в последующей реакции. М8 (Е8I + ) для С1₅Н1₂О₄8, т/ζ: 289 (М+Н)⁺.

Стадия 4. 7-(Хлорметил)-5-(фенилсульфонил)-1-бензофуран.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 69, исходя из [5-(фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-ил]метанола (73 мг, 0,3 ммоль; получен на стадии 3). Сырое вещество прямо используют в последующей реакции. М8 (Е8Н) для С15НцС1О₃8, т/ζ: 307 (М+Н)⁺.

Стадия 5. 1-{ [5-(Фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-ил]метил}пиперазинтрифторацетат.

Х-трет-ВОС-пиперазин (24 мг, 0,13 ммоль) и гидрокарбонат натрия (11 мг, 0,13 ммоль) добавляют к раствору 7-(хлорметил)-5-(фенилсульфонил)-1-бензофурана (26 мг, 0,08 ммоль; получен на стадии 4) в этаноле (2 мл). Смесь перемешивают при температуре 80°С в 81етВ1оск в течение ночи и растворитель выпаривают. Полученное Х-трет-ВОС-производное указанного в заголовке соединения растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют ТФУК (1 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 6,1 мг (12%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеСХ). ВЭЖХ: чистота 99%, К_Т = 1,39 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин), 96%, К_Т = 1,16 мин (система В; 10-90% МеСХ в течение 3 мин). ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ м.д. 3,10-3,17 (м, 4Н), 3,34-3,39 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 6,87-6,92 (м, 1Н), 7,46-7,58 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,92-7,97 (м, 3Н), 8,26 (д, 1=1,76 Гц, 1Н). М8 (Е8I + ) для С1₉Н₂₀Х₂О₃8, т/ζ: 357 (М+Н)⁺.

Пример 126. 1-({5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетат. Стадия 1. Метил-5-[(4-метилфенил)сульфонил] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 66, исходя из метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата (1 г, 5,6 ммоль; промежуточный продукт 65) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,97 г, 5,6 ммоль). Выход: 405 мг (22%). М8 (Е8Н) для С₁₇Н₁₆О₅8, т/ζ: 333 (М+Н)⁺.

Стадия 2. Метил-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 67, исходя из метил-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата (117 мг, 0,4 ммоль; получен на стадии 1) . Выход: 62 мг (53%), после очистки препаративной ВЭЖХ (система Р; 40-60% МеСХ). М8 + ) для С1₇Н₁₆О₅8, т/ζ: 331 (М+Н)⁺.

Стадия 3. {5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метанол.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 68, исходя из метил-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-карбоксилата (62 мг, 0,19 ммоль; получен на стадии 2). М8 (Е8I + ) для С1₆Н1₄О₄8, т/ζ: 303 (М+Н)⁺.

Стадия 4. 7-(Хлорметил)-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике получения промежуточного продукта 69, исходя из {5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метанола (57 мг, 0,2 ммоль; получен на стадии 3). М8 (Е8I + ) для С1₆Н₁₃С1О₃8, т/ζ: 321 (М+Н)⁺.

Стадия 5. 1-({5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 125, стадия 5, исходя из 7(хлорметил)-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-бензофурана (20 мг, 0,06 ммоль; получен на стадии 4). Выход: 5,8 мг (15%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 5-20% МеСХ). ВЭЖХ: чистота 99%, К_Т = 1,52 мин (система А; 10-97% МеСХ в течение 3 мин), 99%, К_Т = 1,28 мин (система В; 10-90% МеСХ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЛОРОФОРМ-Ό) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 3,33-3,37 (м, 4Н), 3,44-3,50 (м, 4Н), 4,37 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=1,76 Гц, 1Н). М8 + ) для

- 79 010298

Κο^Ν^, т/ζ: 371 (М+Н)⁺.

Пример 127. 1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)-1,4-диазепантрифторацетат.

7-(Хлорметил)-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран (66 мг, 0,19 ммоль; промежуточный продукт 69) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 1-ВОС-гомопиперазин (57 мг, 0,28 ммоль) и гидрокарбонат натрия (24 мг, 0,28 ммоль). Смесь нагревают при температуре 80°С в 81етВ1оск в течение ночи. Смесь экстрагируют хлороформом (2 раза) и хлороформные слои выпаривают. Полученное Ν-трет-ВОС-производное указанного в заголовке соединения растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют ТФУК (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 39 мг (32%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеСЩ. ВЭЖХ: чистота 99%, К_т = 1,41 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,19 мин (система В; 10-90% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ м.д. 2,16 (ушс, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 3,30 (ушс, 2Н), 3,39 (ушс, 2Н), 3,54 (ушс, 2Н), 3,57-3,67 (м, 5Н), 4,50 (с, 2 Н), 6,69 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для СЩ^О^, т/ζ: 415 (М+Н)⁺.

Пример 128. 1-{[5-(Фенилсульфонил)-1-бензофуран-7-ил]метил}-1,4-диазепантрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 127, исходя из 7(хлорметил)-5-(фенилсульфонил)-1-бензофурана (37 мг, 0,12 ммоль; получен в примере 125, стадия 4). Выход: 9,4 мг (13%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 1040% МеСЩ. ВЭЖХ: чистота 99%, К_т = 1,29 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,16 мин (система В; 10-90% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ м.д. 2,28-2,35 (м, 2Н), 3,42-3,52 (м, 4Н), 3,65-3,77 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,92-7,97 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=1, 76 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для С2οН22N2Ο₃8, т/ζ: 371 (М+Н)⁺.

Пример 129. 1-({5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)-1,4-диазепантрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 127, исходя из 7(хлорметил)-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-бензофурана (32 мг, 0,10 ммоль; получен в примере 126, стадия 4). Выход: 8,1 мг (13%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеСЩ. ВЭЖХ: чистота 99%, К_т = 1,42 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 2,94 мин (система В; 10-90% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (400 МГц, С1МК) δ м.д. 2,31 (ушс, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 3,41-3,54 (м, 4Н), 3,66-3,79 (м, 4Н), 4,61 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=-2,26 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 8,07 (д, 1=1, 51 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=1, 76 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для СдН.^ОэЗ, т/ζ: 385 (М+Н)⁺.

Пример 130. 1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)-2-метилпиперазинтрифторацетат.

7-(Хлорметил)-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран (60 мг, 0,17 ммоль; промежуточный продукт 69) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют трет-бутил-3-метилпиперазин-1карбоксилат (41 мг, 0,21 ммоль) и гидрокарбонат натрия (22 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 80°С в 81етВ1оск в течение ночи. Смесь экстрагируют хлороформом (2 раза) и хлороформные слои концентрируют. Полученное Ν-трет-ВОС-производное указанного в заголовке соединения растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют ТФУК (1 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель выпаривают. Выход: 33 мг (36%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеСЩ. ВЭЖХ: чистота 99%, К_т = 1,55 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,37 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). '11 ЯМР (400 МГц, С1Х'Е) δ м.д. 1,65 (д, 1=6,27 Гц, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 3,35-3,61 (м, 6Н), 3,68 (с, 3Н), 3,90-3,99 (м, 1Н), 4,46 (д, 1=13,55 Гц, 1Н), 4,82 (д, 1=13,55 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,53, 1,76 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=1,25 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=1, 51 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для СЩ^О^, т/ζ: 414 (М+Н)⁺.

Пример 131. 1-({5-[(2-Метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)-3-метилпиперазинтрифторацетат.

7-(Хлорметил)-5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран (60 мг, 0,17 ммоль; промежуточный продукт 69) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 2-метилпиперазин (21 мг, 0,21 ммоль) и гидрокарбонат натрия (22 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревают при температуре 80°С в 81етВ1оск в течение ночи. Смесь экстрагируют хлороформом (2 раза) и хлороформные слои выпаривают. Полученное Ν-третВОС-производное указанного в заголовке соединения растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют ТФУК (1 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель выпаривают. Выход: 28 мг (31%), после очистки путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 10-40% МеСЩ. ВЭЖХ: чистота 99%, К_т = 1,57 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,35 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ м.д. 0,800,90 (м, 2Н), 1,30 (д, 1=6,27 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,14 (т, 1=12,05 Гц, 1Н), 3,27-3,45 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н),

- 80 010298

4,40 (с, 2Н), 6,78 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,41, 1,88 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,88-7,99 (м, 2Н), 8,32 (д, 1=1,51 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι+) для С₂₂Н_2&Ы₂О₄8, т/ζ: 414 (М+Н)⁺.

Продукт 70. (5-Бром-1-бензофуран-7-ил)амин.

Стадия 1. Этил-5-бром-7-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилат.

Смесь 5-бром-2-гидрокси-3-нитробензальдегида (8,9 г, 36,2 ммоль), диэтилброммалоната (6,3 мл, 37,3 ммоль) и карбоната калия (4,6 г) в бутаноне (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и выпаривают, получая сырой продукт, который перекристаллизуют из этанола. Выход: 6,6 г (58%) бледно-желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,35 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Стадия 2. 5-Бром-7-нитро-1-бензофуран-3-карбоновая кислота.

Этил-5-бром-7-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилат (5,5 г, 17,5 ммоль; получен на стадии 1) суспендируют в этаноле (20 мл). Добавляют 2 М раствор №ОН (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Этанол удаляют путем выпаривания и остающийся раствор подкисляют концентрированной НС1 (4 мл), разбавляют водой и продукт собирают путем отфильтровывания, промывают водой и высушивают в вакуумном сушильном шкафу. Выход: 4,65 г (93%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,43 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,0Гц, 1Н) .

Стадия 3. 5-Бром-7-нитро-1-бензофуран.

5-Бром-7-нитро-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту (4,65 г, 16 ммоль; получена на стадии 2) суспендируют в хинолине (25 мл), добавляют 0,1 г СиО и смесь нагревают при температуре 190°С в течение 30 мин. Горячую реакционную смесь разбавляют горячим толуолом (100 мл), фильтруют и осадок на фильтре промывают горячим толуолом (в целом 400 мл). Объединенные толуольные экстракты промывают 1 М НС1 (2 раза по 100 мл) и насыщенным солевым раствором, выпаривают и твердый продукт промывают гексаном, собирают путем фильтрации и высушивают. Выход: 1,9 г (48%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,13 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Стадия 4. (5-Бром-1-бензофуран-7-ил)амин.

Смесь из 5-бром-7-нитро-1-бензофурана (1,9 г, 7,9 ммоль) получен на стадии 3), порошка железа (2,3 г), метанола (20 мл), 1,4-диоксана (20 мл) и хлорида аммония (2,3 г, растворенные в 10 мл воды) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Горячую смесь фильтруют через увлажненный целит, который затем промывают горячим метанолом, и растворители выпаривают. Сырой продукт растворяют в горячей смеси этанол/вода (100 мл) и затем добавляют воду, так что продукт начинает выкристаллизовываться. Продукт собирают путем отфильтровывания, промывают водой и высушивают в вакуумном сушильном шкафу. Выход: 1,1 г (65%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 5,63 (с, 2Н), 6,68 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).

Пример 132. 2-Метокси-5 -метил-[5-(пиперазин-1 -илметил)-1 -бензофуран-7-ил] бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Стадия 1. N-(5-Бром-1-бензофуран-7-ил)-2-метокси-5-метилбензол-сульфонамид.

Смесь из (5-бром-1-бензофуран-7-ил)амина (500 мг, 2,4 ммоль; промежуточный продукт 70, стадия 4), пиридина (0,38 мл, 4,7 ммоль) и 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорида (0,78 г, 3,5 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляют дополнительное количество 6-метокси-м-толуолсульфонилхлорида (0,26 г, 1,2 ммоль) с непрерывным перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют водой. Органический слой концентрируют. Продукт осаждают при использовании смеси дихлорметан/изогексан/ метанол (80:20:20) и собирают путем отфильтровывания, получая указанное в заголовке соединение в количестве 580 мг (выход 61%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ: 94%, К_т = 2,32 мин (система А; 30-80% МеСN в течение 3 мин) . М8 (Ε8Ι + ) для С^Н^В^О^, т/ζ: 396 (моноизотоп. масса+Н)⁺.

Стадия 2. 2-Метокси-5-метил-Ы- [5 -(пиперазин-1 -илметил)-1-бензофуран-7-ил] бензолсульфо намидбис(трифторацетат).

Рб (РРИ₃)₂ОАс₂ (189 мг, 0,25 ммоль) и винилтрибутилолово (295 мкл, 1,01 ммоль) добавляют к Ν-(5бром-1-бензофуран-7-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамиду (200 мг, 0,51 ммоль; получен на стадии 1) в безводном толуоле в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при 110°С в течение уикенда (62 ч). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Сырую смесь перемешивают с изогексаном в течение 10 мин. Изогексан удаляют путем декантации и остаток высушивают при пониженном давлении. Промежуточный алкен растворяют в диоксане (6 мл) и лутидине (120 мкл, 1,0 ммоль). Добавляют тетроксид осмия (26 мг, 0,10 ммоль) и наблюдают изменение цвета от светло-коричневого до темнокоричневого/черного. При перемешивании добавляют периодат натрия (432 мг, 2,02 ммоль) в воде (1,5 мл, подогретой для растворения). Спустя 1 мин выпадает осадок светло-коричневого цвета. Смесь перемешивают в течение 2 ч и распределяют между 2 М водным раствором НС1 и дихлорметаном. Органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют, получая сырой альдегид в виде черного твердого вещества. Половину вещества суспендируют в безводном ТГФ (4 мл) и добавляют Ν-трет-ВОС- 81 010298 пиперазин (50 мг, 0,27 ммоль), уксусную кислоту (14 0 мкл, 2,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (104 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь облучают, используя микроволны, в течение 300 с при температуре 130°С. Смесь фильтруют, растворяют в метаноле (2 мл) и концентрированной НС1 (0,5 мл) и облучают, используя микроволны, в течение 300 с при температуре 100°С. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в метаноле и очищают препаративной ВЭЖХ (система А; 19-40% МеСИ). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 20%) в виде коричневого смолообразного вещества. ВЭЖХ: 100%, К_т = 1,35 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,15 мин (система В; 10-97% МеСИ в течение 3 мин) . ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 3,30-3,36 (м, 4Н), 3,43-3,50 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 4,29 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (м, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,567,59 (м, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,26 Гц, 1Н). М8 + ) для С₂1Н₂₅И₃О₄8, т/ζ: 416 (М+Н)⁺.

Пример 133. 2-Метокси-5-Метил-И-{5-[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-7-ил}бензолсульфонамидбис(трифторацетат).

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 132, стадия 2, используя 2метилпиперазин (27 мг, 0,27 ммоль). Указанное в заголовке соединение (18 г, выход 11 %) получают в виде коричневого смолообразного вещества. ВЭЖХ: 97%, К_т = 1,38 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,18 мин (система В; 10-97% МеСИ в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,82 (дд, 1=13,18, 11,42 Гц, 1Н), 2,94-3,04 (м, 1Н), 3,313,44 (м, 2Н), 3,51-3,59 (м, 2Н), 3,79-3,87 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,55-7,58 (м, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,26 Гц, 1Н). М8 (Е8Н) для С₂₂Н₂₇И₃О₄8, т/ζ: 430 (М+Н)⁺.

Пример 134. И-(2-Метилфенил)-7-{[(3К)-гхирролидин-3-иламино]метил}-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 93, исходя из 7-формил-И(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамида (80 мг, 0,24 ммоль; промежуточный продукт 60) и (К)(+)-3-аминопирролидина (50 мг, 0,6 ммоль). [Примечание: без стадии удаления защиты с помощью НС1]. Выход: 17,8 мг (28%). ВЭЖХ: 97%, К_т = 1,39 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин), 98%, К_т = 1,22 мин (система В; 10-90% МеСИ в течение 3 мин). М8 (Ε8I + ) для С₂₀Н₂₃И₃О₃8, т/ζ: 386 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 1,94 (с, 3Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,44-2,54 (м, 1Н), 3,24-3,31 (м, 1Н), 3,40-

3,52 (м, 2Н), 3,72 (дд, 1=12,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,04 (тт, 1=8,3, 5,5 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=2,5 Гц, 2Н), 6,92-7,03 (м, 5Н), 7,73 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 135. И-(2-Метилфенил)-7-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

9-Борабицикло[3,3,1]нонан (9-ВВИ; 0,5 М в ТГФ, 2,2 мл, 2,2 ммоль) добавляют к раствору 1-(4метилиденпиперидино)этан-1-она (МауЬпаде Скетюа1 Сотрапу, 140 мг, 1 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем в пробирку для осуществления реакции при облучении микроволнами загружают 7-иод-И-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамид (40 мг, 0,1 ммоль; промежуточный продукт 58), катализатон Херманна (5 мг), безводный ТГФ (3 мл), 4 М водный раствор ИаОН (0,1 мл) и вышеуказанный раствор генерированного ίη δίΐιι 1-[4(9-борабицикло[3,3,1]нон-9-илметил)пиперидин-1-ил]этанона (0,75 мл, 0,17 ммоль). Смесь нагревают при облучении микроволнами при температуре 140°С в течение 5 мин. Эту реакционную смесь и три подобные смеси объединяют, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и промывают с помощью 1 М НС1. После выпаривания растворителя, сырое ацетилированное производное указанного в заголовке продукта очищают путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 30-60% МеСИ, 0,1% ТФУК). Из очищенного вещества удаляют И-защиту путем растворения в метаноле (3 мл), добавления концентрированного водного раствора НС1 (1 мл) и нагревания при облучении микроволнами при температуре 120°С в течение 1 ч. Конечный продукт очищают путем препаративной ВЭЖХ с масс-спектрометрией (система А; 30-60% МеСИ, 0,1% ТФУК), получая 5,9 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: 95%, К_т = 1,75 мин (система А; 10-97% МеСИ в течение 3 мин), 95%, К_т = 1,58 мин (система В; 10-90% МеСИ в течение 3 мин). М8 (Ε8I + ) для С₂1Н₂₄И₂О₃8, т/ζ: 385 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-а₄) δ м.д. 1,26-1,38 (м, 2Н), 1,60-1,71 (м, 1=14,1 Гц, 2Н), 1,87 (с, 2Н), 1,89-1,97 (м, 2Н), 2,76-2,85 (м, 4Н), 3,11-3,19 (м, 1Н), 3,26-3,30 (м, 2Н), 6,88 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (м, 4Н), 7,27 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 71. трет-Бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилат*.

К раствору метилтрифенилфосфонийбромида (2,69 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -78°С медленно добавляют н-бутиллитий (1,8 М; 4,2 мл, 7,5 ммоль) в гексане. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Спустя это время, к смеси по каплям добавляют раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилата (1 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют изогексаном (3 раза). Объединен

- 82 010298 ные изогексановые слои выпаривают и фильтруют через слой диоксида кремния. Сырой продукт очищают, используя флэш-хроматографию с дихлорметаном в качестве элюента, получая 0,58 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: чистота 91%, К_т = 2,47 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 86%, К_т = 2,43 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,46 (с, 9Н), 2,12-2,22 (м, 4Н), 3,35-3,46 (м, 4Н), 4,73 (с, 2Н). М8 (Ε8Ι + ) для С_ПН₁₉Ю₂, т/ζ: 142 (М-С4Н8)⁺.

*Ранее описано в 1. Меб. Сйет., 45, 3143-3160 (2002).

Промежуточный продукт 72.

трет-Бутил-3 -метиленпирролидин-1-карбоксилат*.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике для получения промежуточного продукта 71, исходя из трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (0,8 г, 4,3 ммоль), трифенилфосфонийбромида (2,31 г, 6,5 ммоль) и н-бутиллития (1,8 М; 2,4 мл, 6,5 ммоль). Выход: 0,23 г (29%), после очистки флэш-хроматографией при использовании дихлорметана в качестве элюента. ВЭЖХ: чистота 99%, К_т = 2,28 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 99%, К_т = 2,21 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ м.д. 1,23-1,40 (м, 9Н), 2,42 (т, 1=6,78 Гц, 2Н), 3,31 (т, 1=7,40 Гц, 2Н), 3,71-3,85 (м, 2Н), 4,74-4,91 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι + ) для 0 11^0-. т/ζ: 128 (М-С₄Н₈)⁺.

*Ранее описано в те!гайе6гоп, 53, 539-556 (1997).

Промежуточный продукт 73.

трет-Бутил-3 -метиленпиперидин-1-карбоксилат*

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике для получения промежуточного продукта 71, исходя из трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата (1 г, 5,0 ммоль), трифенилфосфонийбромида (2,69 г, 7,5 ммоль) и н-бутиллития (1,8 М; 4,2 мл, 7,5 ммоль). Выход: 0,28 г (28%), после очистки флэш-хроматографией с 10% изогексана в дихлорметане в качестве элюента. ВЭЖХ: чистота 95%, К_т = 2,43 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 90%, К_т = 2,38 мин (система В; 10-97% МеСN в течение 3 мин). Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ м.д. 1,41-1,48 (м, 9Н), 1,56-1,65 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 3,38-3,47 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 4,74 (с, 1Н), 4,80 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι + ) для С_ПН₁₉Ю₂, т/ζ: 142 (МС4Н8)⁺.

*Ранее описано в те!гайе6гоп, 58, 7165-7175 (2002).

Пример 136. №(2-Метилфенил)-7-(пирролидин-3-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

9-ΒΒΝ (0,5 М в ТГФ; 1,5 мл, 0,75 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-3-метиленпирролидин-1карбоксилата (110 мг, 0,6 ммоль; промежуточный продукт 72) в безводном ТГФ (1мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0°С раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. В пробирку для осуществления реакции при облучении микроволнами загружают 7-иод-И-(2-метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамид (90 мг, 0,2 ммоль; промежуточный продукт 58), катализатор Херманна (10 мг) , безводный ТГФ (2,5 мл), 4 М водный раствор №1ОН (0,2 мл) и половину вышеуказанного раствора генерированного ίη δίΐιι трет-бутилового эфира 3-(9-борабицикло[3,3,1]нон-9-илметил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 мл, 0,3 ммоль). Смесь нагревают при облучении микроволнами при температуре 140°С в течение 5 мин. Эту реакционную смесь и подобную смесь объединяют, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле (3 мл), добавляют концентрированную НС1 (0,5 мл) и смесь нагревают при облучении микроволнами при температуре 100°С в течение 5 мин для удаления Ν-трет-ВОС-группы. Путем очистки препаративной ВЭЖХ (система Р; 20-45% МеС№, 0,1% ТФУК) получают 31 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: 98%, К_т = 1,69 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 98%, К_т = 1,53 мин (система В; 10-90% МеСN в течение 3 мин). М8 (Ε8Ι + ) для С.Н-УОл т/ζ: 371 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,57 (дкв., 1=13,3, 8,8 Гц, 1Н), 1,87 (с, 3Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 2,58-2,70 (м, 1Н), 2,81 (дд, 1=11, 4, 8,9 Гц, 1Н), 2,96 (ддд, 1=18,1, 14,0, 7,5 Гц, 2Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,30 (ддд, 1=11,9, 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,97-7,02 (м, 4Н), 7,32 (д, 1=1, 8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 137. №(2-Метилфенил)-7-(пиперидин-3-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 136, исходя из трет-бутил3-метиленпиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,6 ммоль; промежуточный продукт 73) и 7-иод-И-(2метилфенил)-1-бензофуран-5-сульфонамида (180 мг, 0,4 ммоль; промежуточный продукт 58). Выход: 40 мг (21%). ВЭЖХ: 99%, К_т = 1,74 мин (система А; 10-97% МеСN в течение 3 мин), 100%, К_т = 1,58 мин (система В; 10-90% МеСN в течение 3 мин).

М8 (Ε8Ι + ) для С₂1Н₂₄^О₃8, т/ζ: 385 (М+1) . ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,60-1,72 (м, 3Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 1,99 (с, 3Н), 2,15-2,26 (м, 1=11,3, 7,6, 7,6, 3,8, 3,8 Гц, 1Н), 2,73 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,86-2,97 (м, 3Н), 3,24 (дд, 1=12,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,34-3,37 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05-7,09 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 2Н), 7,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=1,8Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 74.

- 83 010298

7-Иод-1 -бензофуран-5 -амин.

7-Иод-5-нитро-1-бензофуран (2,5 г, 8,6 ммоль) и железо (2,51 г, 45,0 ммоль) вводят в круглодонную колбу. Добавляют метанол (25 мл), 1,4-диоксан (25 мл) и хлорид аммония (2,5 г, 46,7 ммоль), растворенный в воде (50 мл), и смесь нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растворяют в смеси метанола (10 мл) и дихлорметана (90 мл). Смесь фильтруют через слой диоксида кремния и растворитель выпаривают, получая 2,22 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. ВЭЖХ: чистота 70%, К_т = 1,26 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+) для С₈Н₆1ЫО, т/ζ: 260 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 75.

Ы-(7-Иод-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид.

К смеси 7-иод-1-бензофуран-5-амина (2,22 г, 8,6 ммоль; промежуточный продукт 74) в безводной смеси дихлорметан/ТГФ (5:1; 50 мл; исходное вещество частично растворено) добавляют пиридин (1,43 мл, 17,1 ммоль) и 6-метокси-м-толуолсульфонил-хлорид (2,64 г, 12,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают, используя флэш-хроматографию (элюент: 20% изогексана в дихлорметане). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая продукт (1,62 г, выход 42%) в виде светло-коричневого «пушистого» твердого вещества. ВЭЖХ: 81%, К_т = 2,26 мин (система А; 30-80% МеСЫ в течение 3 мин), 86%, К_т = 2,27 мин (система В; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 6,77 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,53-7,55 (м, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,26 Гц, 1Н). М8 (Е81+) для С1бН1₄1ЫО₄, т/ζ: 444 (М+Н)⁺.

Пример 138. 2-Метокси-5-метил-Ы-[7-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидитрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 136, исходя из трет-бутил4-метиленпиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,6 ммоль; промежуточный продукт 71) и Ы-(7-иод-1бензофуран-5-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамида (180 мг, 0,42 ммоль; промежуточный продукт 75). Выход: 69 мг (33%). ВЭЖХ: 96%, К_т = 1,75 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 99%, К_т = 1,58 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С₂₂Н₂₆Ы₂О₄8, т/ζ: 415 (М+1). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ м.д. 1,22-1,34 (м, 2Н), 1,61 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,80-1,91 (м, 1=11,3, 7,6, 7,6, 3,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,69 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,78 (16, 1=12,9, 2,6 Гц, 2Н), 3,24 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,62 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт 76.

2-(2,6-Дибромфенокси)этилбромид*.

Смесь из 2,6-дибромфенола (10,2 г, 40 ммоль), 1,2-дибромэтана (7,6 г, 4 0 ммоль) и ЫаОН (1,76 г, 44 ммоль) в воде кипятят с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. Смесь охлаждают, экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл), экстракт промывают водным раствором ЫаОН, насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О₄) и концентрируют, получая продукт в виде бледножелтого масла. Выход: 10,0 г (70%). Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 3,73 (т, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 6,88 (т, 1Н), 7,50 (д, 2Н).

*Ранее описано в те1габе6гоп Ье11., 39, 2219-2222 (1998).

Промежуточный продукт 77.

7-Бром-2,3-дигидробензофуран*.

Раствор 2-(2,6-дибромфенокси)этилбромида (1,08 г, 3 ммоль; промежуточный продукт 76) в смеси ТГФ (12 мл) и гексана (3 мл) охлаждают на бане со смесью этанол/сухой лед в течение 30 мин. В течение 15 мин по каплям добавляют раствор н-бутиллития в гексане (2 мл 1,5 М раствора). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение следующих 30 мин, после чего баню оставляют медленно нагреваться до температуры 0°С. Смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Объединенный экстракт сушат и концентрируют, получая бледно-коричневое масло (0,5 г), содержащее продукт, загрязненный приблизительно 25% 2,3-дигидробензофурана. Это вещество используют таким, какое есть, для дальнейшего синтеза, но, если необходимо, оно может быть очищено флэшхроматографией [элюент: гексан этилацетат/гексан (5:95)]. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 3,30 (т, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 6,71 (т, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н).

*Ранее описано в те1габе6гоп Ье11., 39, 2219-2222 (1998).

Промежуточный продукт 78.

7-Бром-5-[(4-метилфенил) сульфонил]-2,3-дигидробензофуран.

7-Бром-1,2-дигидробензофуран (64 мг, 0,3 ммоль; промежуточный продукт 77) и моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (62 мг, 0,3 ммоль) смешивают и затем добавляют смесь в соотношении 1:10 (по массе) метансульфоновой кислоты и пентоксида фосфора (1 мл) . Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в воду со льдом. Полученное кристалличе- 84 010298 ское вещество отфильтровывают и высушивают, получая 120 мг указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 2,40 (с, 3Н), 3,33 (т, 2Н), 4,73 (т, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,79 (д, 2Н), 7,89 (д, 1Н); М8 (Е1 + ) с газовой хроматографией для С1₅Н₁₃Вг8О₃, т/ζ: 354 (М+Н)⁺.

Промежуточный продукт 79.

7-Бром-5 -[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран.

Смесь из 7-бром-5-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1-бензофурана (353 мг, 1 ммоль; промежуточный продукт 78), ЫВ8 (178 мг, 1 ммоль) и дибензоилпероксида (24 мг, 0,1 ммоль) в тетрахлориде углерода (20 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 ч. Добавляют тЕА (2 мл) и смесь нагревают в течение следующих 2 ч. Путем флэш-хроматографии с использованием смеси этилацетат/гексан в соотношении 10:90 25:75 в качестве элюента получают указанный в заголовке продукт в виде белого кристаллического вещества. Выход: 130 мг (37%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 2,39 (с, 3Н) , 6,93 (д, 1Н), 7,30 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н).

Пример 139. 3 -({ 5-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пирролидинтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 136, исходя из трет-бутил-

3- метилпиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,3 ммоль; промежуточный продукт 73) и 7-бром-5-[(4метилфенил)сульфонил]-1-бензофурана (70 мг, 0,21 ммоль; промежуточный продукт 79). Выход: 3 мг (3%). ВЭЖХ: 97%, Я_т = 1,79 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 97%, Я_т = 1,61 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81 + ) для С₂1Н₂₃ЫО₃8, т/ζ: 356 (М+1).

Пример 140. 2-Метокси-5-метил-Ы-[5-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-7-ил]бензолсульфонамидтрифторацетат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 136, исходя из трет-бутил-

4- метиленпиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,6 ммоль; промежуточный продукт 71) и Ы-(5-бром-1бензофуран-7-ил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамида (150 мг, 0,42 ммоль; получен в примере 132, стадия 1). Выход: 27 мг (12%). ВЭЖХ: 97%, Я_т = 1,68 мин (система А; 10-97% МеСЫ в течение 3 мин), 97%, Я_т = 1,52 мин (система В; 10-90% МеСЫ в течение 3 мин). М8 (Е81+) для С₂₂Н₂₆Ы₂О₄8, т/ζ: 415 (М+1) . ^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ м.д. 1,22-1,33 (м, 2Н), 1,62-1,73 (м, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,51 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,80 (1б, 1=12,7, 2,4 Гц, 2Н), 3,24-3,28 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 6,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=2,3 Гц, 1Н) .

Биологические исследования

Способность соединения согласно изобретению к связыванию с человеческим 5-НТ₆-рецептором и пригодность для применения в фармацевтике могут быть определены при использовании тестов ш угуо и ш У11го, известных в уровне техники.

(а) Тест на связывание 5-Нт₆.

Эксперимент по аффинности к связыванию в отношении 5-НТ₆-рецептора осуществляли в случае клеток НЕК293, трансфицированных человеческим 5-НТ₆-рецептором, используя |³Н|-Ь8О в качестве меченого лиганда согласно общему методу, как описанный Вое§8 Е.б. и др., Ыеигорйагтасо1оду, 36 (4/5), 713-720 (1997).

Материалы Клеточная культура

Клеточную линию НЕК293, трансфицированную человеческим 5-НТ₆-рецептором, культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 5% диализированной фетальной телячьей сыворотки (б1Ьсо ВЯЬ 10106-169), 0,5 мМ пирувата натрия и 400 мкг/мл генетицина (6-418) (б1Ьсо ВЯЬ 10131-019).

Клетки пассировали 1:10 дважды в неделю.

Химикаты

Радиолиганд [³Н]Ь8О 60-240 Ки/ммоль, выпускаемый фирмой АтепДат Рйагтааа Вю1ес11 (ВисктдйаткЫге, Англия), находился в этаноле и хранился при температуре -20°С. Соединения растворяли в 100% ДМСО и разводили буфером для связывания.

Методика

Соединения разводили в 96-луночных полипропиленовых планшетах с У-образной нижней частью Сойаг (Согшпд 1пс. Сойаг, ΚΥ, США) . Образцы инкубировали в Раскагб ОрДр1а1е (Раскагб 1п81гитеп18 В.У., бгошпдеп, Нидерланды). Общее количество добавляемого радиолиганда измеряли в 24-луночных планшетах Ваге.\ Раскагб (Раскагб 1п81гитеп18 В.У., бгошпдеп, Нидерланды) в присутствии сцинтилляционной жидкости Мюгоксш!™ (Раскагб Вюзаепсе, Мепбеп. Ст, США).

Буфер

Буфер для связывания состоял из 20 мМ ГЕПЕС, 150 мМ ЫаС1, 10 мМ МдС1₂ и 1 мМ ЭДТУ, рН 7,4.

- 85 010298

Методы Мембранный препарат

Клетки культивировали до приблизительно 90% конфлюенции на культуральных планшетах размером 24,5 мм х 24,5 мм. Среду удаляли и после промывки с помощью ледяного забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) клетки соскабливали, используя 25 мл Трис-буфера (50 мМ Трис-НС1, 1 мМ ЭДТУ, 1 мм ЕСТА, рН 7,4 и «оконный» скребок. Клетки затем разрушали с помощью гомогенизатора Ро1у1гоп и остающийся частичный материал удаляли путем низкоскоростного центрифугирования с ускорением 1000 д в течение 5 мин. Наконец, мембраны собирали путем высокоскоростного центрифугирования (20000 д), суспендировали в буфере для связывания и замораживали аликвотами при температуре -70°С.

Связывание с радиолигандом

Замороженные клеточные мембраны оттаивали, немедленно повторно гомогенизировали с помощью гомогенизатора Ро1у1гоп и связывали со сферами, покрытыми агглютинином пшеничных зародышей, для 8РА (Атегкйат кИ’е 8с1епсек, Сагй1кк, Англия), в течение 30 мин при непрерывном встряхивании пробирок. После связывания сферы центрифугировали в течение 10 мин с ускорением 1000 д и затем суспендировали в 20 мл буфера для связывания на 96-луночный планшет. Реакцию связывания затем инициировали путем добавления радиолиганда и тестируемых соединений к суспензии мембран на сферах. После инкубации при комнатной температуре аналитические планшеты анализировали в отношении радиактивности при использовании сцинтилляционного счетчика.

Следовали оригинальному методу 8РА за исключением того, что мембраны получали из клеток НЕК293, экспрессирующих человеческий 5-НТ₆-рецептор, вместо клеток НеЬа (Τ)ίιιΙι О.М., Ζатο^кк^ Р.С., СШ С8, 8сй1асй1ег 8.К., кахх'коп С.Е., 8тйй М.А. '^аййаНои ок йитаи 5-НТ₆ гесер!огк ехргеккей т НеЬа се11 тетЬгапек: ка1ига1юп Ьтйтд зШШез, рйагтасо1од1са1 ргокйек ок к!апйагй ΟΝ8 адеп!к аий 8РА йеνе1οртеи1, Тйе Ир^ойп Сотрапу Тесйтса1 Керог! 7295-95-064, 27 декабря 1995 г.). Специфическое связывание [³Н]-Е8О было «насыщаемым», тогда как неспецифическое связывание увеличивалось линейно с концентрацией добавляемого радиолиганда. [³Н]-Е8О связывался с высокой аффинностью с 5-НТ₆рецеторами. Значение К_й было оценено в 2,6 ± 0,2 нМ, основываясь на четырех отдельных экспериментах.

Полное связывание с 3 нМ [³Н]-Е8О, концентрацией радиолиганда, используемой в экспериментах по конкуренции, типично составляло 6000 йрт (распадов в мин), а специфическое связывание - более, чем 75%. 5-НТ вызывал зависимое от концентрации ингибирование связывания [³Н]-Е8О с общим средним значение К 236 нМ, когда тестирование проводили при использовании двух различных мембран ных препаратов.

Изменчивость между тестами в течение трех экспериментов показала СV (коэффициент вариаций) 10% со средними значениями К]=173 нМ (допустимое отклонение 30) и коэффициент Хилла 0,94 (допустимое отклонение 0,09). Изменчивость «внутри» теста составила 3% (п = 4). Все немеченые лиганды были замещены специфическим связыванием [³Н]-Е8О зависимым от концентрации образом, хотя с различными эффективностями. Порядок по степени аффинности по отношению к 5-НТ₆-рецептору стандартных соединений представлял собой: метиотепин (К]=2нм) > миансерин (190 нМ) = 5-НТ (236 нМ) > метисергид (482 нМ) > мезулергин (1970 нМ).

Определение протеинов

Концентрации протеинов определяли с помощью ВюКай Рго1ет Аккау (Вгайкогй М.М. А гар1й апй кепкй ΐίχ-е те!йой ког 1йе циапШайоп ок тюгодгат диапййек ок рго!ет ιι1ί1ίζίιιμ 1йе рппс1р1е ок рго!ет-йуе Ьтйтд, Апа1. Вюсйет., 72, 248-254 (197 6)). В качестве стандарта использовали бычий сывороточный альбумин.

Сцинтилляционный счетчик

Радиоактивность определяли в сцинтилляционном счетчике Раскагй ТорСоипк™ (Раскагй !пк1гитеп!к, Мепйеп, СТ, США) с эффективностью счета приблизительно 20%. Эффективность счета определяли в отдельных сериях экспериментов.

Эксперименты по насыщению

В экспериментах по насыщению использовали по меньшей мере 6 концентраций в двукратном повторении радиолиганда (0,1-20 нМ [³Н]-Е8О). Специфическое связывание рассчитывали как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, которое определяли как связывание радиолиганда в присутствии 5 мкМ лизурида. В_тах и константу диссоциации, К_й, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа, используя уравнение 1. к_н означает несвязанную концентрацию радиолиганда и у означает связанное количество.

Вшах ’к к+К_а (уравнение 1)

Эксперименты по конкуренции

Общее и неспецифическое связывание радиолиганда определяли на восьми репликатах для каждого случая. Образцы, содержащие тестируемое соединение, использовали в двойном повторении в 11 концентрациях. Инкубации осуществляли при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение !С5₀, то есть,

- 86 010298 концентрация тестируемого соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания радиолиганда, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа и значение К; рассчитывали, используя уравнение 2 [Сйепд У.С., Вюсйет. Рйагтасо1., 22, 3099-3108 (1973)].

ТС

К; =---γ- (уравнение 2)

А Κ_ά

Г = концентрация радиолиганда;

Κ_ά = аффинность радиолиганда (b) Тест на присущую 5-Нт₆ активность.

Антагонисты 5-НТ₆-рецептора охарактеризовывали путем измерения ингибирования 5-НТ, вызываемого увеличением цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) в клетках НЕК293, экспрессирующих человеческий 5-НТ₆-рецептор (см. Вое88 и др., Чеигорйагтасо-1оду, 36, 713-720 (1997)). Вкратце, НЕК293/5-НТ₆-клетки высевали в покрытые полилизином 96-луночные планшеты при плотности 25000 на лунку и культивировали в ЭМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (без фенолового красного), содержащей 5% диализированной фетальной телячьей сыворотки, в течение 48 ч при температуре 37°С в инкубаторе с содержащей 5% СО₂ атмосферой. Среду затем удаляли и заменяли 0,1 мл среды для теста (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ ГЕПЕС, 1,5 мМ изобутилметилксантина и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина). После добавления тестируемых веществ, 50 мкл, растворенных в среде для теста, клетки инкубировали в течение 10 мин при температуре 37°С в инкубаторе с содержащей 5% СО₂ атмосферой. Среду затем удаляли и содержание цАМФ определяли, используя набор с радиоактивным цАМФ (Атег8йат Рйагтас1а 1В'ю1есИ, ВЮтКАК КРА 559). Эффективность антагонистов количественно определяли путем измерения концентрации, которая вызывает 50%-ное ингибирование 5-НТ (при [5-НТ] = 8-кратная ЕС₅₀), индуцируемое увеличением цАМФ, используя формулу: ίΚ_; = 1С₅₀/ (1 + [5-НТ] /ЕС₅₀).

Соединения согласно изобретению обладают селективной аффинностью к 5-НТ₆-рецепторам со значениями К_; и 1С₅₀,_корр. от 0,5 нМ до 5 мкМ или показывают % ингибирования [3Н]-Ь8О > 20% при 50 нМ и являются антагонистами, агонистами или частичными агонистами 5-НТ₆. Соединения проявляют хорошую селективность в отношении 5-Нт_1а, 5-Нт_1Ь, 5-НТ_2а, 5-Нт_2Ь, 5-Нт_2с.

(c) Тест ίη νίνΌ на уменьшение приема пищи.

В отношении обзора по серотонину и приему пищи см. В1ипбе11 ТЕ. На1Гогб б.С.О. 8его1ошп апб АрреШе Кеди1айоп. 1тр11сайоп8 Гог Ле Рйагтасо1од1са1 тгеа^еЛ оГ ОЬе8йу, СЧ8 Огид8, 9, 473-495 (1998).

Отбирали страдающую ожирением (оЬ/оЬ) мышь в качестве основной животной модели для скрининга, так как эта мышь-мутант потребляет большие количества пищи, что приводит в результате к высокому сигналу степени шума. Для дальнейшего обоснования и сравнения данных по эффективности также на мышах дикого типа (С57ВЬ/61) изучали воздействие соединений на потребление пищи. Регистрировали количество потребляемой пищи в течение 15 ч после введения соединений.

Во всех исследованиях использовали самцов мышей (страдающий ожирением С57ВТ/6ТЬот-Ьер^оЬ и худой С57ВЬ/61Ьот дикого типа; Вотйо1ΐ8даа^б, Оептагк) в возрасте 8-9 недель со средней массой тела 50 г (страдающий ожирением) и 25 г (худой). Животных помещали по одиночке в клетки при температуре 23+1°С, 40-60% влажности и они имели свободный доступ к воде и стандартной лабораторной еде. 12/12-часовой цикл свет/темнота устанавливали выключением света в 5 ч после полудня. Животных кондиционировали в течение по меньшей мере одной недели до начала исследования.

Тестируемые соединения растворяли в растворителях, подходящих для каждого конкретного соединения, таких, как циклодекстрин, циклодекстрин/метансульфоновая кислота, полиэтиленгликоль/метансульфоновая кислота, физиологический раствор. Для каждого исследования готовили свежие растворы. Использовали дозы 30, 50 и 100 мг/кг/сутки. Тестируемые соединения имеют аналитическую степень чистоты.

Животных взвешивали в начале исследования и рандомизировали по массе тела. Использовали осмотические мини-насосы АНе1 (модель 2001Ό; скорость инфузии 8 мкл/ч) и загружали, по существу, как рекомендовано в Руководстве по технической информации АЕе! (АНа 8с1епНйс Рго6ис18, 1997; тИеслте Г. и Уат 8.Ι., Апп. В^отеб. Епд., 4 (4), 343-353 (1976)). Использовали непрерывную подкожную инфузию продолжительностью 24 ч. Мини-насосы заполняли либо различными концентрациями тестируемых соединений, растворенных в эксципиенте, либо раствором только эксципиента и выдерживали в эксципиенте, предварительно подогретом до температуры 37°С (приблизительно в течение 1 ч). Мини-насосы имплантировали подкожно в область шеи/спины под кратковременно действующей анестезией (метофан/энфлуран). Эта хирургическая процедура длится приблизительно 5 мин.

Массу кормовых гранул измеряли в 5 ч после полудня и 8 ч после полудня в течение двух суток до (базовая линия) и спустя 1 сутки после имплантации осмотических мини-насосов. Взвешивание осуществляли с помощью связанных с компьютером весов МеЛег то1с6о РК 5002. Случайные потери корректировали. По окончании исследования животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков и от

- 87 010298 бирали кровь из туловища для последующего анализа концентраций лекарственного средства в плазме.

Протеины в образце плазмы подвергали преципитации с помощью метанола, центрифугировали и супернатант переносили в пробирки для ВЭЖХ и инжектировали в систему жидкостная хроматография/масс-спектрометрия. Масс-спектрометр предназначен для способа ионизации электронным распылением с образованием положительных ионов и мониторинга множественных реакций. Линейный регрессионный анализ стандартов, ускоренный в начале, использовали для расчета концентраций неизвестных образцов.

Потребление пищи в течение 15 ч измеряли в течение трех последовательных суток и процент от значений базального уровня получали для каждого животного, исходя из суток до и после обработки. Значения выражали в виде среднего ± допустимое отклонение и ± стандартное отклонение при использовании восьми животных на дозируемую группу. Статистическую оценку осуществляли по Кги8ка1-^а1118, АNΟVА, используя базальные значения в процентах. Если статистическое значение достигало уровня р < 0,05, осуществляли Ц-тест Мапп-Ш1ч1пеу для статистического сравнения между контрольной и обработанной группами.

Соединения согласно изобретению оказывают воздействие (то есть, уменьшение приема пищи) в пределах 5-200 мг/кг/сутки.

Таблица 4. Данные ίη νίΐτο по функциональности в отношении 5-НТ-рецептора (£КД

Данные выражали в виде 1К, = ГС₅₀/ (1+ [5-ΗΓ] /ЕС₅₀). Эффективность антагонистов определяли количественно путем измерения концентрации, которая вызывает ингибирование 50% 5-НТ (при [5-НТ]=8 кратная ЕС₅₀) индуцируемое увеличением цАМФ, используя формулу 1К, = ГС^Н^-НТ^ЕС^).

Таблица 4

Таблица 5. Данные ίη νίΐτο по конкурентному связыванию в отношении человеческого 5-НТрецептора (К!).

Значение ГС₅₀, то есть, концентрации тестируемого соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания радиолиганда ([³Η]-Ε8Ώ), определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа и значение К! рассчитывали, используя уравнение

Claims (7)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   Р где Р выбирают из заместителей формул (Π)-(νΠ)

   - 88 010298 где х, у и_|, каждый независимо, выбирают из 0, 1 и 2;

   где пунктирными линиями показано, что Р и В³, соответственно, могут быть присоединены или к Аили к В-кольцу по любому атому углерода, который можно замещать, при условии, что Р и В³, оба, одновременно не присоединены к кольцу В;

   В¹ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) С1_-6-алкила, (b) С1_-6-алкокси-С1_-6-алкила, (c) С3-6-алкенила, (б) гидрокси-С1_-6-алкила, (е) галоген-С1_-6-алкила, (Г) арила, (д) арилкарбонилметила, (1) арил-С3-6-алкенила, (ΐ) арил-С1_-6-алкила, (Ϊ) Сз_-7-циклоалкила, (k) гетероарила, (l) 4-пиперидинила, (т) Ы-замещенного 4-пиперидииила, где заместители выбирают из С1_-6-алкила и арил-С1_-6-алкила, (о) гетероарил-С1_-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть независимо замещен в одном или более положениях заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) галогена, (c) С1_-6-алкила, (б) гидрокси, (е) С1_-6-алкокси, (Г) С2-6-алкенила, (д) С2-3-алкинила, (1) фенила, (ΐ) фенокси, (Ϊ) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСР3, (η) -СЫ, (o) гидрокси-С1_-6-алкила, (p) С1_-6-алкокси-С1_-6-алкила, (ц) галоген-С1_-6-алкила, (г) -ЫВ⁹В⁹, (8) -ЫО₂, (ΐ) -СОЫВ⁹В⁹, (и) -ЫВ⁷СОВ¹⁰, (ν) -С(=О)В¹⁰, (х) С1_-6-алкоксикарбонила, (у) С1_-6-алкилтио, (ζ) -8СР3, (aa) -СНР=СН₂, (ab) метилсульфонила или (ac) -СООН,

   - 89 010298 при условии, что когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С1_-4-алкилом, С1_-4-алкилтио, С_1-4-алкокси, циано или трифторметилом;

   К² выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) С1_-6-алкокси-С2_-6-алкила, (б) гидрокси-С2_-6-алкила, (е) -(ΠΗ₂)_ω^Η2-Ε, где т означает 2-4, (ί) 3,3,3-трифторпропила или (д) С1_-4-алкилсульфонила, при условии, что Р выбирают из заместителей формулы (V);

   и Ш₂, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) галогена, (c) С1_-6-алкила, (б) гидрокси, (е) С1_-6-алкокси, (ί) С1_-6-алкилтио, (д) С2-6-алкенила, (И) фенила, (1) фенокси,

   (]) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ΟΟ^, (п) -СК, (о) гидрокси-С1_-6-алкила, (р) С1_-6-алкокси-С1_-6-алкила, (д) галоген-С1_-6-алкила, (г) ^ΟΝβΥ⁹, (з) -С( (Ж¹⁰, (ΐ) С1_-6-алкоксикарбонила, (и) -8СР₃ или (ν) -СОТЖ^, при условии, что когда и Ш₂ выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензоила, бензилокси и бензила, их фенильные кольца могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена, С1_-4-алкилом, С1_-4-алкокси, циано или трифторметилом; а также при условии, что когда и Ш₂ не выбирают из группы, состоящей из метокси, метила и галогена, по меньшей мере один из и означает водород;

   К³ означает Η, когда Р означает заместитель формулы (II), где К¹ означает Ν-замещенный 4пиперидинил, или К³ означает группу, выбранную из

   Г Г

   - 90 010298

   К³ также может быть группой, выбранной из дополнительно, группой, выбранной из -О-(С=NΗ)NК¹¹К¹¹ или -(СН₂)_п-О-№Н(С=КН)-№К¹¹К¹¹; где п=0, 1, 2 или 3, г, каждый независимо, означает 0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р, каждый независимо, означает 1 или 2, з=2 или 3,

   1=0 или 1, ΐι=1 или 2,

   1₂=0 или 1, ί=1, 2, 3 или 4 и £1=1, 2 или 4, при условии, что, когда й и р одновременно означают 1, г не означает 0;

   X выбирают из О, Ν£⁷ и 8;

   X' выбирают из ΝΙΑ и 8;

   Х₂ выбирают из О, ΝΒ⁷ и 8, при условии, что Х₂ выбирают из ΝΙΑ и 8, когда 1₂=0;

   Х₃ выбирают из ΝΙΑ и 8, при условии, что Х₃ означает 8, когда г=1;

   - 91 010298

   Х₄ выбирают из О, ΝΕ⁷ и 8, при условии, что Х₄ выбирают из ΝΙΤ и 8, когда ί выбирают из 2, 3 и 4;

   О выбирают из СН₂, 8О₂ и кислорода, при условии, что когда О означает 8О₂ или кислород, р означает 1;

   Ζ выбирают из 8О₂ и кислорода;

   когда Р означает группу, выбранную из заместителей формул (ν)-(νΠ), К³, дополнительно, выби рают из следующих групп:

   где п=0, 1, 2 или 3, г=0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р=1 или 2, 8=2 или 3 и ί=1, 2, 3 или 4;

   где К⁴ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) 2-цианоэтила, (ά) гидрокси-С_2-6-алкила, (е) С3-6-алкенила, (ί) С3-6-алкинила, (д) С3-7-циклоалкила, (1) С3-7-циклоалкил-С1-4-алкила, (ΐ) С1_-6-алкокси-С_2-6-алкила,

   0) -С-(=NН)-N-К¹¹К¹¹, (k) -С-^О^-К¹¹^¹, (l) -СН2-СО-№К^ПК^П или (т) 3,3,3-трифторпропила;

   К⁵ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (ά) С1_-4-алкоксиметила, (е) галоген-С1_-4-алкила, (ί) -№^ПК^П, (д) -СО-ЫК^ПК^П, (1) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца, или (ΐ) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

   К⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (ά) С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила, (е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота гетероцикла; а также при условии, что вышеуказанный гетероцикл не замещен оксогруппой;

   (ί) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца; или (д) галоген-С1_-4-алкила;

   - 92 010298

   К⁷, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, при условии, что К⁷ не означает водород, когда одновременно присутствует г и вышеуказанный г означает 1 или 2, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С2-4-алкила или (б) метокси-С_2-4-алкила;

   К⁸, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1_-4-алкила, и, когда одновременно оба К⁸ означают С1_-4-алкил, вышеуказанные С1_-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода, или, когда две группы находятся у одного и того же атома углерода, они могут вместе образовывать циклопропановое кольцо;

   К⁹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) С3-7-циклоалкила или, где две К⁹ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и при условии, что, когда две К⁹ группы образуют пиперазиновое кольцо, атом азота вышеуказанного пиперазинового кольца, который можно замещать, является замещенным С1_-4-алкилом; а также при условии, что когда две К⁹ группы образуют пиперидиновое кольцо, любой атом углерода в вышеуказанном пиперидиновом кольце может быть необязательно замещен метилом;

   К¹⁰ выбирают из:

   (а) С1-6-алкила, (с) арила или (б) гетероарила, где гетероарил или арил может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_!-4-алкила, С_4-4-алкокси, циано, трифторметила;

   К¹¹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) метила или (c) этила, при условии, что К¹¹ находится в группе К⁴ или К²⁶, означающей -СН₂-С0-Ы-К¹¹К¹¹;

   К¹² выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) арила, (б) арил-С1_-6-алкила, (е) С3-7-циклоалкила, (£) С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкила, (д) гетероарила или (11) гетероарил-С1_-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, является необязательно независимо замещенным в одном или более положениях заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) галогена, (c) С1-6-алкила, (б) гидрокси, (е) С1-6-алкокси, (£) С2-6-алкенила, (д) С_2-6-алкинила, (1) фенила, (ί) фенокси, (ί) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -0С?3, (η) -ΌΝ, (o) гидрокси-С1_-6-алкила, (p) С1_-6-алкокси-С1_-6-алкила, (с.|) галоген-С1_-6-алкила, (г) -ЫКК⁹, (з) -Ν02,

   - 93 010298 (ΐ) -СОХК'К.

   (и) -НК⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (x) С1_-6-алкоксикарбонила, (y) С1_-6-алкилтио, (ζ) -8С?3, (aa) -СНР=СН₂, (ab) метилсульфонила или (ac) -СООН, при условии, что. когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, циано или трифторметилом;

   К¹³ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) С1_-6-алкила, (b) С3-6-циклоалкила, (c) арила, (б) гетероарила, (е) арил-С1_-2-алкила или (£) гетероарил-С1_-2-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила и ацетила;

   К¹⁴ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) арила, (b) гетероарила, (c) арил-С1_-3-алкила или (б) гетероарил-С1_-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, циано и трифторметила;

   К¹⁵ выбирают из:

   (a) фтора или (b) гидрокси;

   К¹⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, при условии, что г=0, (b) амино, (c) диметиламино, (б) Р или (е) ОН;

   К¹⁷ выбирают из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

   К¹⁸ выбирают из:

   (a) водорода или (b) фтора;

   К¹⁹ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) метила, (c) трифторметила или (б) С1_-2-алкоксиметила;

   и при условии, что по меньшей мере один из К¹⁹ и К¹¹, когда они оба одновременно присутствуют, не означает водород; а также при условии, что когда К¹⁹ выбирают из трифторметила или С1_-2алкоксиметила, каждый К¹¹ означает водород;

   К²⁰ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (б) С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила или (е) фторметила;

   при условии, что когда ΐ2 означает 1, К²⁰ означает Н;

   - 94 010298

   К²¹ и К²², каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила,

   11 11 21 22 при условии, что когда присутствуют одновременно с К , по меньшей мере два из К , К и К оз начают водород;

   К²³ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) гидрокси-С_1-4-алкила, (b) С_1-4-алкоксиметила, (c) галоген-С1-4-алкила или (б) -СО-ХК.¹¹^¹, при условии, что К⁴ не выбирают из -С-(=ХН)-Х-К^ПК^П, -С-(=О)-Х-К^ПК.¹¹ и -СН₂СО-Х-К¹¹К¹¹;

   К²⁴ выбирают из:

   (a) гидроксиметила, (b) метоксиметила или (c) фторметила;

   К²⁵, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1-4-алкила, (c) гидрокси-С1-4-алкила, (б) С1-4-алкокси-С1-4-алкила или (е) фторметила;

   при условии, что, когда одновременно оба К²⁵ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода; а также при условии, что когда один К²⁵ выбирают из гидрокси-С1-4-алкила, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила и фторметила, другой К²⁵ представляет собой водород; и

   К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) 2-цианоэтила, (b) С3-6-алкенила, (c) С3-6-алкинила, (б) С3-7-циклоалкила, (е) С3-7-циклоалкил-С1-4-алкила, (Г) -СН₂-СО-ХК¹¹К¹¹ или (д) 3,3,3-трифторпропила;

   при условии, что К² и К¹² в формуле (III) одновременно не означают водород; а также при условии, что вышеуказанные К² и К¹² вместе могут образовывать гетероцикл, выбранный из пиперидина, пирролидина, морфолина, пиперазина, тиоморфолина, и при условии, что когда К² и К¹² вместе образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота в пиперазине может быть необязательно замещен С1-4алкилом или арилом, и где вышеуказанный арил замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила; или К² и К¹² вместе образуют гетероароматическое кольцо формулы (VIII) где ν означает 0, 1 или 2;

   а также при условии, что когда К¹⁵ означает гидрокси, К¹⁸ означает водород;

   и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, геометрические изомеры, таутомеры где Р выбирают из заместителей формул (П)-(УП)

   - 95 010298

   Т’о Г *¹³\ ⁸⁽⁰Ч^ -² А А (П) (Ш) (IV) (V) к \ А > г ^п или (VI) А К⁷ (VII)

   где х, у и _|, каждый независимо, выбирают из 0, 1 и 2;

   где пунктирными линиями показано, что К³ может быть присоединен или к А- или к В-кольцу по любому атому углерода, который можно замещать;

   К¹ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) С1_-6-алкила, (b) С1_-6-алкокси-С_2-6-алкила, (c) С_3-6-алкенила, (6) гидрокси-С2-6-алкила, (е) галоген-С1_-6-алкила, (ί) арила, (д) арилкарбонилметила, (Ь) арил-С_3-6-алкенила, (ί) арил-С1_-6-алкила, (Ϊ) С_3-7-циклоалкила, (к) гетероарила, (о) гетероарил-С1_-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

   (b) галогена, (c) С1_-6-алкила, (6) гидрокси, (е) С1_-6-алкокси, (ί) С2-6-алкенила, (д) С_2-3-алкинила, (Ь) фенила, (ί) фенокси, (Ϊ) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСР3, (п) -СЫ, (о) гидрокси-С1_-6-алкила, (р) С1_-6-алкокси-С1_-6-алкила, (ς) галоген-С1_-6-алкила, (г) -ЫК⁹К⁹, (8) -ЫО2, (1) -СОЫК⁹К⁹, (и) -ЫК⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С1_-6-алкоксикарбонила, (у) С1_-6-алкилтио, (ζ) -8СР3, (aa) -СНР=СН2, (ab) метилсульфонила или (ac) -СООН, при условии, что когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С1_-4-алкилом, С1_-4-алкилтио, С₁. 4-алкокси, циано или трифторметилом;

   - 96 010298

   К² выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С_1-б-алкила, (c) С_1-б-алкокси-С_2-б-алкила, (ά) гидрокси-С_2-б-алкила, (е) -(СН₂)_т-СН₂-Р, где т означает 2-4, или (д) С_1-4-алкилсульфонила, при условии, что Р выбирают из заместителей формулы (ν);

   и ^2, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) галогена, (c) С_1-б-алкила, (а) гидрокси, (е) С_1-б-алкокси, (ί) С_1-б-алкилтио, (д) С2-6-алкенила, (т) -ОСРэ, (п) -СИ, (о) гидрокси-С_1-6-алкила, (р) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, (с|) галоген-С_1-6-алкила, (г) -СОИК⁹К⁹, (з) -С(=О)К¹⁰, (ΐ) С_1-б-алкоксикарбонила, (и) -8СР₃ или (ν) -СНР=СН2, при условии, что когда и ^₂ не выбирают из группы, состоящей из гидрокси, метокси, метила и атома галогена, по меньшей мере один из ^₁ и ^₂ означает водород;

   К³ является группой, выбранной из:

   - 97 010298 где п=0, 1, 2 или 3, г=0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р=1 или 2, з=2 или 3,

   1=0 или 1, ΐ₂=0 или 1, £=1, 2, 3 или 4 и £1=1, 2 или 4;

   Х' выбирают из ΝΕ⁷ и 8;

   Х₂ выбирают из О, ΝΕ⁷ и 8, при условии, что когда ΐ₂=0 и 8=2, то Х₂ выбирают из ΝΕ⁷ и 8;

   Х₃ выбирают из ΝΕ⁷ и 8, при условии, что Х₃ означает 8, когда г=1;

   Х₄ выбирают из О, ΝΕ⁷ и 8, при условии, что Х4 выбирают из ΝΕ⁷ и 8, когда £ выбирают из 2 и 3, и К⁶ одновременно выбирают из водорода и Сц4-алкила;

   когда Р означает группу, выбранную из заместителей формул (ν)-(νΠ), а К³, кроме того, выбирают из следующих групп:

   где г=0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р, каждый независимо, означает 1 или 2,

   8=2 или 3 и £=1, 2, 3 или 4;

   К⁴ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) 2-цианоэтила, (б) гидрокси-С_2-6-алкила, (е) С_3-6-алкенила, (£) С3-6-алкинила, (д) С3-7-циклоалкила, (Е) С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкила, (ΐ) С1_-6-алкокси-С_2-6-алкила, (1) -СΗ₂-СО-N-К¹¹К¹¹ или (т) 3,3,3-трифторпропила;

   К⁵ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (б) С1_-4-алкоксиметила, (е) галоген-С1_-4-алкила, (ί) -ЯК¹¹К¹¹, (Е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца, или (ΐ) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

   К⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (б) С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила, (е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена

   - 98 010298 к атому углерода, смежному с атомом азота гетероцикла;

   (£) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца; или (д) галоген-С1-4-алкила;

   К⁷, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, при условии, что К⁷ не означает водород, когда одновременно присутствует г и вышеуказанный г означает 1 или 2, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С2-4-алкила или (й) метокси-С2-4-алкила;

   К⁸, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1_-4-алкила, при условии, что когда одновременно оба К⁸ означают С1_-4-алкил, вышеуказанные С1_-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода, или, когда две группы находятся у одного и того же атома углерода, они могут вместе образовывать циклопропановое кольцо;

   К⁹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) С3-7-цклоалкила или где две К⁹ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и при условии, что, когда две К⁹ группы образуют пиперазиновое кольцо, атом азота вышеуказанного пиперазинового кольца, который можно замещать, может быть необязательно замещен С1-4-алкилом; а также при условии, что когда, две К⁹ группы образуют пиперидиновое кольцо, любой атом углерода в вышеуказанном пиперидиновом кольце может быть необязательно замещен метилом;

   К¹⁰ выбирают из:

   (а) С1-6-алкила, (с) арила или (й) гетероарила, где гетероарил или арил может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано, трифторметила;

   К¹¹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) метила или (c) этила, при условии, что К¹¹ находится в группе К⁴ или К²⁶, означающей -СЩ-СО-Н-КЗ'К¹¹;

   К¹² выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, (c) арила, (й) арил-С1_-6-алкила, (е) С3-7-циклоалкила, (£) Сз_-7-циклоалкил-С1_-4-алкила, (д) гетероарила или (И) гетероарил-С1_-6-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

   (b) галогена, (c) С1-6-алкила, (й) гидрокси, (е) С1-6-алкокси, (£) С2-6-алкенила, (д) С2-3-алкинила, (И) фенила, (ί) фенокси, (ί) бензилокси, (k) бензоила, (l) бензила, (т) -ОСЕ₃, (η) -ΟΝ, (o) гидрокси-С1_-6-алкила, (p) С1_-6-алкокси-С_2-6-алкила,

   - 99 010298 (с.|) галоген-С1_-6-алкила, (г) -хик, (8) -ΝΟ₂, (ΐ) -соик⁹к⁹, (и) -ИК⁷СОК¹⁰, (ν) -С(=О)К¹⁰, (x) С1_-6-алкоксикарбонила, (y) С1_-6-алкилтио, (ζ) -§С?3, (aa) <ΗΤ=ΟΗ₂, (ab) метилсульфонила или (ac) -СОО11, при условии, что, когда заместитель вышеуказанного арильного или гетероарильного остатка выбирают из группы, состоящей из фенила, фенокси, бензилокси, бензоила и бензила, его фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более атомами галогена, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, циано или трифторметилом;

   К¹³ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) С1_-6-алкила, (b) С3-6-циклоалкила, (c) арила, (б) гетероарила, (е) арил-С1_-2-алкила или (£) гетероарил-С1_-2-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, циано, трифторметила и ацетила;

   К¹⁴ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) арила, (b) гетероарила, (c) арил-С1_-3-алкила или (б) гетероарил-С1_-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, циано и трифторметила;

   К²⁰, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила, при условии, что когда ΐ₂=1, К²⁰ означает Η;

   К²¹ и К²², каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила,

   11 11 21 22 при условии, что, когда присутствуют одновременно с К , по меньшей мере два из К , К и К означают водород;

   К²³ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) гидрокси-С1_-4-алкила, (b) С1-4-алкоксиметила или (c) галоген-С1_-4-алкила;

   К²⁵, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (б) С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила или (е) фторметила;

   при условии, что когда одновременно оба К²⁵ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода; а также при условии, когда один К²⁵ выбирают из гидрокси-С1-4-алкила, С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила и фторметила, другой К²⁵ представляет собой водород;

   К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) 2-цианоэтила, (b) С3-6-алкенила, (c) С3-6-алкинила, (б) С3-7-циклоалкила, (е) С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкила,

   - 100 010298 (£) -СΗ₂-СО-NК¹¹К¹¹ или (д) 3,3,3-трифторпропила; и при условии, что К² и К¹² в формуле (III) одновременно не означают водород; а также при условии, что вышеуказанные К² и К¹² вместе могут образовывать гетероцикл, выбранный из пиперидина, пирролидина, морфолина, пиперазина, тиоморфолина, и при условии, что когда К² и К¹² вместе образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота в пиперазине может быть необязательно замещен С_1-4алкилом или арилом, и где вышеуказанный арил может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, Сщ-алкила, Сщ-алкокси, циано, трифторметила; или

   К² и К¹² вместе образуют гетероароматическое кольцо формулы (VIII) где ν означает 0 или 1.

   3. Соединение по п.1 или 2, где Р выбирают из заместителей формул (П)-(У)

   ίο η Ν-Κ Л О у ^к\ > или > (П) (Ш) (IV) (V)

   где х означает 2, у означает 0 и _| означает 1;

   К¹ выбирают из группы, состоящей из:

   (£) арила, (1) арил-С1_₃-алкила, (k) гетероарила, (о) гетероарил-С1_₃-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

   (b) галогена, (c) С1_₄-алкила, (б) гидрокси, (е) С1_₄-алкокси, (т) -ОСР₃, (η) -СЧ (o) гидрокси-С1.₄-алкила, (p) С_1-2-алкокси-С_1-2-алкила, (ς) галоген-С1_₃-алкила, (г) -ΝΕ⁹^ (l) -СОККИ⁹, (и) -\1\СО|₃ , (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С1_₃-алкоксикарбонила, (у) С1_₃-алкилтио или (аЬ) метилсульфонила;

   К² выбирают из:

   (a) водорода, (b) С1_₄-алкила;

   и ^₂, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) галогена, (c) Сщ-алкила, (б) гидрокси, (е) С1_₄-алкокси, (£) С1_₄-алкилтио, (т) -ОСР3, (η) ΛΝ, (o) гидрокси-С1.₂-алкила, (p) С1.₂-алкокси-С1_₂-алкила, (Я) -СР3,

   - 101 010298 (г) ΧΟΝ^⁹, (з) ацетила, (ΐ) С1_-4-алкоксикарбонила, или при условии, что, когда ^'₁ и \\’₂ не выбирают из группы, состоящей из метокси, метила и атома галогена, по меньшей мере один из ^'₁ и \У₂ означает водород;

   К³ является группой, выбранной из:

   к где п=0, 1, 2 или 3, г означает 0, 1 или 2, о=1, 2 или 3, р означает 1 или 2, з=2 или 3, ΐ=0 или 1, ΐ2=0 или 1 и ί=1, 2, 3 или 4;

   X! выбирают из ΝΗ⁷ и 8;

   Х₂ выбирают из О, ΝΗ⁷ и 8, при условии, что Х₂ выбирают из ΝΗ⁷ и 8, когда ΐ=0 и 8=2;

   Х₃ выбирают из ΝΗ⁷ и 8, при условии, что Х₃ означает 8, когда г=1;

   X выбирают из О, ΝΗ⁷ и 8, при условии, что Х4 выбирают из ΝΗ⁷ и 8, когда ί выбирают из 2 и 3, и К⁶ одновременно выбирают из водорода и С1-4-алкила; или когда Р означает группу, выбранную из заместителей формулы (V), где ]=1, а К³, кроме того, озна чает следующую группу:

   Т ^ΝΓ

   К⁷

   К⁴ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1-4-алкила, (б) гидрокси-С2-4-алкила,

   - 102 010298 (д) С3-6-циклоалкила, (1) С_3-6-циклоалкил-С1_-4-алкила, (ί) С1_-4-алкокси-С_2-4-алкила или (т) 3,3,3-трифторпропила;

   В⁵ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (б) С1_-4-алкоксиметила, (е) галоген-С1_-4-алкила, (Г) -ЫВ¹¹В¹¹, (д) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота кольца, или (1) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца;

   В⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (б) С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила, (е) гидроксильной группы, при условии, что вышеуказанная гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота гетероцикла;

   (Г) фтора, при условии, что вышеуказанный атом фтора не присоединен к атому углерода, смежному с атомом азота кольца; или (д) галоген-С1_-4-алкила;

   В⁷, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, при условии, что В⁷ не означает водород, когда одновременно присутствует г и вышеуказанный г означает 1 или 2, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С2-4-алкила или (б) метокси-С2-4-алкила;

   В⁸, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1_-4-алкила, и при условии, что, когда одновременно оба В⁸ означают С1_-4-алкил, вышеуказанные С1_-4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода, или, когда две группы находятся у одного и того же атома углерода, они могут вместе образовывать циклопропановое кольцо;

   В⁹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) С1_-6-алкила, или где две В⁹ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и при условии, что, когда две В⁹ группы образуют пиперазиновое кольцо, атом азота вышеуказанного пиперазинового кольца, который можно замещать, необязательно замещен С1-4-алкилом;

   В¹⁰ выбирают из:

   (а) С1_-6-алкила, (c) арила или (б) гетероарила, где гетероарил или арил может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, трифторметила;

   В¹¹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) метила или (c) этила, при условии, что В¹¹ находится в группе В²⁶, означающей -СН₂-СО-Ы-В¹¹В¹¹;

   В¹² выбирают из группы, состоящей из:

   (а) водорода, (с) арила, (б) арил-С1_-3-алкила, (д) гетероарила или (1) гетероарил-С1_-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток, один или как часть другой группы, может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

   - 103 010298 (b) галогена, (c) С1_-4-алкила, (ά) гидрокси, (е) С1_-4-алкокси, (т) -ОСЕ3, (п) -0Ν, (о) гидрокси-С1_-3-алкила, (р) С1_-3-алкокси-С1_-3-алкила, (с.|) галоген-С1_-4-алкила, (г) -ΝΗ^⁹, (ΐ) -СОNК⁹К⁹, (и) -ΝΠ СОК.

   (ν) -С(=О)К¹⁰, (х) С_1-3-алкилтио или (аЬ) метилсульфонила;

   К¹³ выбирают из группы, состоящей из:

   (с) арила, (ά) гетероарила, (е) арил-С1_-2-алкила или (ί) гетероарил-С1_-2-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, циано, трифторметила и ацетила;

   К¹⁴ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) арила, (b) гетероарила, (c) арил-С1_-3-алкила или (ά) гетероарил-С1_-3-алкила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, циано и трифторметила;

   К²¹ и К²², каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила,

   11 11 21 22 при условии, что когда присутствуют одновременно с К , по меньшей мере два из К , К и К означают водород;

   К²³ выбирают из:

   (a) гидрокси-С1_-4-алкила, (b) С1-4-алкоксиметила или (c) галоген-С1_-4-алкила;

   К²⁵ выбирают из группы, состоящей из:

   (a) водорода, (b) С1_-4-алкила, (c) гидрокси-С1_-4-алкила, (ά) С1_-4-алкокси-С1_-4-алкила или (е) фторметила;

   при условии, что когда одновременно оба К²⁵ означают С1-4-алкил, вышеуказанные С1-.4-алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода; а также при условии, что, когда один К²⁵ выбирают из гидрокси-С!-4-алкила, С_!-4-алкокси-С_!-4-алкила и фторметила, другой К²⁵ представляет собой водород;

   К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (е) С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкила, (ί) -СЩ-СО-КГК.¹¹^¹ или (д) 3,3,3-трифторпропила;

   при условии, что К² и К¹² в формуле (III) одновременно не означают водород; а также при условии, что вышеуказанные К² и К¹² вместе могут образовывать гетероцикл, выбранный из пиперидина, пирролидина, морфолина, пиперазина, тиоморфолина, и при условии, что, когда К² и К¹² вместе образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота в пиперазине может быть необязательно замещен С1_-4алкилом или арилом, и где вышеуказанный арил необязательно замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, циано, трифторметила; или К² и К¹² вместе образуют гетероароматическое кольцо формулы (VIII):

   - 104 010298 где ν означает 0 или 1.

   4. Соединение по любому из пп.1-3, которое имеет общую формулу (XII)

   5. Соединение по п.4, где Р выбирают из заместителей формул (Π^-Ον)

   Е° ₂ ?^со 2 М СГ >' 3(0), (П) (Ш) (IV)

   х означает 2 и у означает 0;

   К¹ выбирают из арила и гетероарила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителями, выбранными из атома галогена, С1_₄-алкила, С1_₄-алкокси и трифторметила;

   К² означает водород;

   и означают водород;

   К³ означает группу, выбранную из:

   где р=1 или 2, К⁴ выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1_₄-алкила;

   - 105 010298

   К¹¹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода, (b) метила (c) этила, при условии, что К¹¹ находится в группе К²⁶, означающей -СН₂-С0-№-К¹¹К¹¹;

   К¹² и К¹³, каждый независимо, выбирают из арила и гетероарила;

   где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно замещен независимо в одном или более положениях заместителем, выбранным из атома галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси и СР3;

   К²⁵ выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1-4-алкила;

   К²⁶ выбирают из группы, состоящей из:

   (е) С_3-7-циклоалкил-С_2-4-алкила, (£) -СН₂-С0-КК^пК¹¹ или (д) 3,3,3-трифторпропила.

   6. Соединение по п.5, где К¹, К¹² и К¹³, каждый независимо, выбирают из фенила или замещенного фенила, выбранного из группы, состоящей из 2-метокси-5-метилфенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-фторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-хлорфенила, 2-трифторметилфенила, 2,6-дихлорфенила, 3-хлор4-метилфенила, 3-метилфенила, 3,6-дихлор-2-метилфенила и 2-хлор-5-фторфенила; или выбирают из гетероарила или замещенного гетероарила, выбранного из 2-тиенила, 5-хлор-2-тиенила, 5-хлор- и 1,3диметил-1Н-пиразол-4-ила; и К² означает водород.

   7. Соединение по любому из пп.5-6, где К³ представляет собой группу, выбранную из где К⁴, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила;

   К¹¹, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила;

   К²⁵, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила.

   8. Соединение по п.5, где К⁴ независимо выбирают из:

   (a) водорода, (b) метила или (c) этила.

   9. Соединение по любому из пп.5-8, где К⁴ или К¹¹ означает водород.

   10. Соединение по любому из пп.1-3, которое имеет общую формулу (ХШ) ^г (ХШ)

   11. Соединение по п.10, где Р выбирают из заместителей формул (ΙΙ)-(ΐν)

   - 106 010298 (Π) (Ш) (IV) где х означает 2 и у означает 0;

   Я¹ выбирают из арила и гетероарила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителем, выбранным из атома галогена, С1_-4-алкила, трифторметокси и Ср₄-алкокси;

   Я² означает водород;

   и Ш₂ означают водород;

   Я³ означает группу, выбранную из где Я⁴, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1_-4-алкила;

   Я²⁵, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) С1_-4-алкила, при условии, что когда оба Я²⁵ представляют собой С1_-4-алкил, вышеуказанные С_1-4алкилы могут быть присоединены к одному и тому же или различным атомам углерода;

   Я¹² и Я¹³, каждый независимо, выбирают из арила и гетероарила, где любой гетероарильный или арильный остаток может быть необязательно независимо замещен в одном или более положениях заместителем, выбранным из атома галогена, Ср₄-алкила, трифторметила и Ср₄-алкокси.

   12. Соединение по п.11, где Р выбирают из заместителя формулы (II)

   Я¹ означает 2-метокси-5-метилфенил;

   Я² означает водород;

   и Ш₂ означают водород;

   Я³ означает группу, выбранную из

   Я⁴, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила;

   Я²⁵, каждый независимо, выбирают из:

   (a) водорода или (b) метила.

   13. Соединение по любому из пп.1-12, которое выбирают из Ы-(7-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида, Ы-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида,

   4-фтор-Ы-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида,

   3.4- диметокси-Ы-(7-пиперидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   3.4- диметокси-Ы-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида,

   Ы-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида, 4-фтор-Ы-(7-пирролидин-1-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида, 4-фтор-Ы-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Ы-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   - 107 010298

   3,4-диметокси-Х-(7-морфолин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида,
2. 2-метокси-5-метил-Х-(7-пиридин-4-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамида,

   Х-(7-пиридин-3-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетата,

   2-метокси-5-метил-Х-(7-пиридин-3-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетата,

   Х-(7-пиразин-2-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидтрифторацетата,

   Х-(7-пиримидин-5-ил-1-бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида и

   Х-[7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-2-ен-3-ил)бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-[4-(5-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]-Х,Хдиэтилацетамидгидрохлорида,

   Х,Х-диэтил-2-[4-(5-{ [(2-метокси-5 -метилфенил)сульфонил] амино }-1-бензофуран-7-ил)пиперазин-1ил]ацетамидгидрохлорида,

   Х-[7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-(1-азабицикло [2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]-2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илокси)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-метокси-5-метил-Х-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2,6-дихлор-Х-{7-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-(7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-хлор-Х-(7-{2-(диметиламино)}-1 -бензофуран-5-ил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-хлор-Х-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида, 2-метокси-5-метил-Х-[7-(пиридин-4-иламино)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-метокси-5-метил-Х-[7-(пиперазин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-метокси-5-метил-Х-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-{7-[(3-аминопирролидин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-(6,6-диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1-(2Н)-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-(6,6-диоксидогексагидротиено[3,4-Ь]пиразин-1-(2Н)-ил)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-{7-[(2-пирролидин-1 -илэтил)амино]-1 -бензофуран-5-ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2- метокси-5 -метил-Х-{7 - [(2-пирролидин-1 -илэтил)амино]- 1-бензофуран-5 ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-{7-[(2 -пирролидин-1 -илэтил)амино ]-1-бензофуран-5-ил}-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида,
3. 3- хлор-
4. 4-метил-Х-{7-[(2-пирролидин-1 -илэтил)амино]-1 -бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2- метокси-5-метил-Х-{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-{7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1-бензофуран-5-ил}-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   3- хлор-4-метил-Х-{7-[(3 -морфолин-4-илпропил)амино]-1 -бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5ил]бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Х-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-3метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   - 108 010298 №[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2сульфонамидгидрохлорида,

   3-хлор-И-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2сульфонамидгидрохлорида,
5. 5-хлор-И-[7-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-1-бензофуран-5-ил]-1,3-диметил-1Нпиразол-4-сульфонамидгидрохлорида,

   Ν-(7-{ [3 -(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил] амино }-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-метокси-5-метил-Ы-(7-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Ν-(7-{ [3 -(2-метилпиперидин-1 -ил)пропил] амино }-1-бензофуран-5-ил)-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   5-хлор-1,3-диметил-И-(7-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амино}-1-бензофуран-5-ил)-1Нпиразол-4-сульфонамидгидрохлорида, №[7-(
6. 6-аминопиридин-3-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-метокси-5-метилбензолсульфонамида,

   Ν-{7- [4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил] -1 -бензофуран-5-ил}-2-метокси-5 метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-метокси-5-метил-Н-{7-[4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-метокси-5 -метил-И-{7 - [3 -(трифторметил)пиперазин-1 -ил] -1 -бензофуран-5 ил}бензолсульфонамидгидрохлорида,

   Ν-[7-(аминопиперидин-1 -ил)-1-бензофуран-5-ил]-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида, №[7-(аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамидгидрохлорида, №[7-(аминопиперидин-1-ил)-1-бензофуран-5-ил]-2-хлорбензолсульфонамидгидрохлорида, Ν-[7-(аминопиперидин-1 -ил)-1-бензофуран-5 -ил]-2-метокси-5 метилбензолсульфонамидгидрохлорида, №(7-{[цис-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорида, №(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2-метокси-5метилбензолсульфонамидгидрохлорида, №(7-{[цис-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида, №(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2(трифторметил)бензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-хлор-И-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорида, №(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-3метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   3,6-дихлор-Ы-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5-ил)-2метилбензолсульфонамидгидрохлорида,

   2-хлор-5-фтор-Ы-(7-{[транс-3-фторпиперидин-4-ил]окси}-1-бензофуран-5ил)бензолсульфонамидгидрохлорида, №(2-метокси-5-метилфенил)-7-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5сульфонамидгидрохлорида, №(2-метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетата, 7-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-Ы-(2-метилфенил)-1 -бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата, №(2-метилфенил)-7-[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]- 1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетата,
7. 7-(1,4-диазепан-1-илметил)-И-(2-метилфенил)-1 -бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетата,

   7-{(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил}-Н-(2-метилфенил)-1 -бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата, №(2-метилфенил)-7-{[(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата, №(2-метокси-5-метилфенил)-7-[(3-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   7-(1,4-диазепан-1-илметил)-Н-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата, №(2-метокси-5-метилфенил)-7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   7-{(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил}-Ы-(2-метокси-5-метилфенил)-1 -бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   - 109 010298

   7-{[транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}-N-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-N-(2-метокси-5-метилфенил)-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   N-(2-метокси-5-метилфенил)-7-[(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   2-хлор-Н-[7-(пиперазин-1 -илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорида, 2-метил-N-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   Ν-[7-(пиперазин-1-илметил)-1-бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорида, 2-хлор-Н-[7-( 1,4-диазепан-1 -илметил)-1-бензофуран-5-ил]бензолсульфонамиддигидрохлорида, N-[7-(1,4-диазепан-1-илметил)-1 -бензофуран-5-ил]-2-метилбензолсульфонамиддигидрохлорида,

   Ν-[7-(1,4-диазепан-1-илметил)-1 -бензофуран-5-ил]тиофен-2-сульфонамиддигидрохлорида,

   2-метокси-5 -метил-Н-{7 - [(2-метилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-5 ил}бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   2-метил-Н-{7-[(2-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5ил}бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   2,5-дихлор-N-{7-[(2-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5-ил}тиофен-3 сульфонамиддигидрохлорида,

   2-метокси-5 -метил-Н-{7 -[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-5 ил}бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   Ν-{7-[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]- 1-бензофуран-5-ил}-2(трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   2-хлор-Ы-{7 -[(3 -метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -бензофуран-5ил}бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   N-{7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2-метокси-5метилбензолсульфонамиддигидрохлорида,

   N-{7-[(I8,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2(трифторметил)бензолсульфонамиддигидрохлорида,

   N-{7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил]-1-бензофуран-5-ил}-2метилбензолсульфонамиддигидрохлорида,

   2-метокси-5-метил-N-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидбистрифторацетата,

   2-метил-N-{7-[(Ίранс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-5ил}бензолсульфонамидбистрифторацетата,

   2-хлор-N-{7-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-1-бензофуран-5ил}бензолсульфонамидбистрифторацетата,

   1 -({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетата,

   1-{ [5-(фенилсульфонил)-1 -бензофуран-7-ил] метил} пиперазинтрифторацетата,

   1 -({5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пиперазинтрифторацетата,

   1-({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1-бензофуран-7-ил}метил)-1,4диазепантрифторацетата,

   1- { [5-(фенилсульфонил)-1 -бензофуран-7-ил]метил}-1,4-диазепантрифторацетата,

   1 -({5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-1,4-диазепантрифторацетата,

   1 -({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-2метилпиперазинтрифторацетата,

   1 -({5-[(2-метокси-5-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)-3 метилпиперазинтрифторацетата,

   N-(2-метилфенил)-7-{[(3Κ)-пирролидин-3-иламино]метил}-1-бензофуран-5сульфонамидтрифторацетата,

   N-(2-метилфенил)-7-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетата,

   N-(2-метилфенил)-7-(пирролидин-3-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетата,

   N-(2-метилфенил)-7-(пиперидин-3-илметил)-1-бензофуран-5-сульфонамидтрифторацетата,

   2- метокси-5-метил-N-[7-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-5- ил]бензолсульфонамидтрифторацетата,

   3 -({5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 -бензофуран-7-ил}метил)пирролидинтрифторацетата, 2-метокси-5-метил-N-[5-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-7ил]бензолсульфонамидтрифторацетата,

   2-метокси-5 -метил-Н-{5 -[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]-1 -бензофуран-7 ил}бензолсульфонамидбистрифторацетата,

   2-метокси-5-метил-N-[5-(пиперидин-4-илметил)-1-бензофуран-7ил]бензолсульфонамидтрифторацетата.

   14. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики нарушения, свя

   - 110 010298 занного с 5-НТ6-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

   15. Применение по п.14, где нарушение выбирают из ожирения; диабета типа II; нарушений центральной нервной системы, таких как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве, прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль.

   16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

   17. Фармацевтическая композиция по п.16 для применения для профилактики или лечения нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

   18. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, где нарушение выбирают из ожирения; диабета типа II; нарушений центральной нервной системы, таких как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве, прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль.

   19. Способ профилактики или лечения нарушения, связанного с 5-НТ6-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.

   20. Способ по п.19, где нарушение выбирают из ожирения; диабета типа II; нарушений центральной нервной системы, таких как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве, прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль.

   21. Способ модуляции активности 5-НТ₆-рецептора, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.

   22. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для применения для профилактики или лечения нарушения, связанного с 5-НТ₆-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

   23. Применение соединения по п.22, где нарушение выбирают из ожирения; диабета типа II; нарушений центральной нервной системы, таких как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве, прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль.

   24. Косметическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 в качестве активного ингредиента в сочетании с косметически приемлемым разбавителем или носителем.

   25. Косметическая композиция по п.24 для применения для профилактики или лечения нарушения, связанного с 5-НТ6-рецептором, для достижения снижения массы тела и прибавки в весе.

   26. Косметическая композиция по п.25, где нарушение выбирают из ожирения; диабета типа II; нарушений центральной нервной системы, таких как страх, депрессия, панические атаки, нарушения памяти, нарушения познавательных способностей, эпилепсия, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, пищевые расстройства после обильного стола, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, шизофрения, дефицит внимания при гиперактивном расстройстве, прекращение приема наркотиков, нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся замедлением нейронного роста, и боль.