HU230761B1 - Új, szelektív 5HT6-receptorgátló benzofurán-származékok és eljárás előállításukra - Google Patents

Description

ÚJ, SZELEKTÍV 5HT_e-RECEPT0RGÁTLÓ BENZOFURÁN-SZÁRMAZÉKOK ÉS

ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA

A találmány az (I) általános kepletü új, szelektív SITIk-receptorgátló vegyöletekre, ilyen hatóanyagot, tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik. Az új vegyületek 5HT₆-reeeptorhoz kötődő rendellenességek, központi idegrendszeri és kardtovaszkuláris rendellenességek megelőzésében és/vagy kezelésében hatásosak.

Közelebbről a találmány az (1) általános képíetü 51 ^-receptorhoz szelektíven kötődő benzofurán-származékok, ahoI

Z jelentése kívánt esetben halogénatommal helyettesített naftil-szulföníl-esoport,

Y jelentése .3-6 szénatomszámú alkilénesoport,

K^! és IV jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l«4 szénatomszámú alkílesoport, benzilcsoport, vagy együttesen egy vagy több halogénatommal, trifluormetil-esoporltal, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxiesoporttal helyettesített 4-fenil~píperazin-í-íl-esoport; és/'vagy gyógyászaíüag alkalmazható savaddiciós sóira vonatkozik.

A szakirodalom szerint egyes turán-karbonsav-amidok antidepresszáns tulajdonságokkal rendelkeznek [Yakugaku Zasshi 97 (5), 540 (1977); C.A., 87, I52125d (1997) ], míg azon benzofüránszármazékok, melyek a furán gyűrűn amíno-, amidino-, tíokarboxamidino- vagy di alkil-anúno-alki!-csoportot tartalmaznak, Hj-receptor ári tagon isták, s mint ilyenek gyomorfekély ellenes hatásúak [86 02550 sz, publikált PCT-bejelentés; C.A., 105, 226586U (1986)],

Ismertek továbbá az (I) általános képíetü benzxü’urán-származékokhoz közelálló olyan tetrahidronaíloxi-származékok, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak [22 35 597 sz, német közreboesáj tusi irat].

A WO 99/58527 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés új benzofuránszármazékokat, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket és a hatóanyag előállítására szolgáló eljárási ismertet. Az új vegyületek a keringési rendszerre és a szívre hatnak, továbbá központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, mely hatást az 5HTjareeeptorokon keresztül fejtik ki.

SZTNH-100074298

Az US 2004/0224994 számú egyesük államokbeli szabadalmi bejelentés többek között hasonló szerkezetű henzoíurán származékokat ismertei, melyek rovarölő hatásúak.

Az S-HTö-receptorok nagy számban fordulnak elő a központi idegrendszerben, az agykéregben, a nueleus eaudatusban, a nueleus aeeumbensben, és a hippocampusban (Ward et ah, 1995), Az í-HIT-reeeptor antagonista vegytiletek szabályozzák a serkentő aminosavak, a dopamin és az aeetilkolin Idegi ingerület átvivő funkcióit (Dawson and Nguyen, 2000), Ezeknek az. Idegi Íngerületátvívö anyagoknak alapvető szerepe van a hangulati élei működésének szabályozásában, a memória és a pszichés működés fenntartásában.

Azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező íl) általános képletü vegyöletek szelektív 5-HTf,-receptor antagonista vegyöletek. Ez az egyedi reeeptorproíü teszi lehetővé a vegytiletek alkalmazását olyan kórképek kezelésében, amelyek hátterében a központi idegrendszer és/vagy belgyógyászati megbetegedések, például a szív, a keringési rendszer vagy a vese megbetegedései ál lhatnak.

A találmány célja olyan új benzofurán-szánnazékok előállítása, melyek szelektíven kötődnek az SinT-receptorokhoz és ilyen módon az 5HT<j~receptOfhoz kötődő központi idegrendszeri és/vagy belgyógyászati megbetegedések okozta kórképekben hatásosak.

A fenti célt elérjük az új (1) általános képletü SHTé-receptorhoz szelektíven kötődő benzoferán-származékokkal, ahol

Z jelentése kívánt esetben halogénatommal helyettesített naftil-szulfoníí-esoport,

Y jelentése .2-6 szénatomszámú alkilénesoport,

R* és R^J jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, M szénatomszámú alkiícsoport, benzílesoport, vagy együttesen egy vagy több halogénatommal, trífluormetil-csoporttai, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxiesoporttal helyettesített 4-feml~piperazm~i-il~csoport; és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddieiős sóik.

Az alábbiakban megadjuk a leírásban szereplő szubsztituensek jelentését,

A leírásban és az igénypontokban halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jód atomot, előnyösen kiér- vagy hromatomot értünk, í\ kívánt esetben haiogénatommaí helyettesített naftil-szuiíőnilcsoport jelentése 1-nattil, 2-naftií-, l-klór-2~naftií~, 2-kiőr- l-naítil-, 3-klór-1-naftil-·, 4-kíór-l naftái-, 5-klór-l~naft.il- l-hróra-2-naítib, 2-bróm-i-naftil-, 3-bróm~I-naftil-. 4-bróm-l-naftái-, 5-bróm~l-naftil-szuifoníl“, előnyösen 1~nafíi1, 2-naitil·-, 4-klór-i-naftái-, 5-klór-l-naftáiszu Ifon í 1 -csoport,

A 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport jelentése etilén-, propilén-, butilén, pentilén-, vagy hexílén-esoport, előnyösen etilén-, vagy propilén-csoport. A 2-6 szénatomszámú alkilén-esoport IUPAC elnevezése 2-6 szénatomból álló (aikán-1 ,n)-díll csoport, ahol a szénatomszám n értéke 2 és 6 közötti egész szám, például etán-1,2-d.íil (n~2) vagy propán-1,3-diíl (tv-3} csoport.

Az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. jelentése metil-, etil-, propil-, izopropíl-, butil-, izobutil- vagy sec,-butil-csoport, előnyösen metil- vagy etil-csoport.

Az egy vagy több halogénatomrnal, trifluormetil-esoporttal·, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 4-feníl-piperazín-1 -il-csoport jelentése 4-(2-kIór- feni! )piperazi.n-.l~ii-, 4-(3-kiór-íenil)-píperazin.-l-il-, 4-{4-kIör-ténil)~piperazín~l~í!-, 4-(2~brómíénib-píperazin-1 -il~, 4-(3-bróm-fcnil)-píperazin-1 -il-, 4-(4-hróm-fenll)-piperazin-l -ii~, 4-t2triíluor-metíi-fenil)-píperazin- í -11-, 4-(3-triflnor-rneíil-féniÍ)-piperazín~ I -il~, 4-(4~trifluormetil-fenilj-piperazin-l-il-, 4-(2-ínetoxi-5-t.rifiuor-meí.?l~íeníl)~píperazin-l~ii-, 4~(2~etoxí~5~ trífluor-met.íl-ién.il)~píperazi.n-1 -il-, 4-(2-propoxi-5-trifl«or~ntetil~fenil)~píperazin~l -íi-, 4-(2bufoxi-5-trifluor-metll-fénil j-piperazin-1 -il-, 4-{S~nteíox.í~2~trífiüor-metil-fem!)-piperazin~l il-csoport, előnyösen 4-(3-klör-fenil)-piperazin-i-il-. 4-(3~friftuor-ntetil-fenil)-piperazín-1 -11-, vagy 4~(2-metoxi-5~triflnör~metil~Íenil)-piperazín-l-il-esoport',

A találmány szerinti (I) általános képletü. 5HT;-receptorhoz szelektíven kötődő henz.ofürán-származékok előnyös alcsoportját azok az (1) általános képletü vegyüietek és gyógyászati tag alkalmazható savaddieiós sói k képezik, ahol

Z jelentése kívánt esetben halogénatommal helyettesített nafiil-szuliöníl-esoport,

Y jelentése 2-3 szénatomszámú alkiléncsoport,

R^f és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomszámú alkilcsoport, henzilcsoport. vagy együttesen egy vagy több halogénatomrnal, trifluormetil-esoporttal, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 4-feníl-piperazm-l -il-csoport; és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddieiós sóik.

Különösen előnyösek az alábbi (1) általános képletü benzofürán-szárrnazékok és gyógyászati!ag alkalmas savaddieiós sóik:

5~Klór~2-naftaímszultónil-íV-{2,3-díhidro-2,2-dünetil~7-[2~(dimeíilamino)“etoxi]”benzofurán541} -amid,

4- Klór~i-naftahnszuítömÍ-N{7-[2-(dimetilamino)-etoxí]-2,3-dihidro-2,2-dímetíl-henzoíurán5- il}-amíd,

A találmány szerín ti (!) általános képlett) vegyületeket és gyógyászatiig alkalmazható savaddíeiós sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (V11) általános képlett! vegyület, ahol Y, < ·}

R. és Ró jelentése az 1-2, igénypontban megadott, aromás nitroesoportjának redukciójával kapott (Vili) általános képlett) vegyületek ahol Y, R.’ és R jelentése az 1-2. igénypontban megadott, valamely (IX) általános képletü vegyülettel. ahol Hal jelentése halogénatom, Z jelentése az 1~2. igénypontban megadott, vagy valamely (X) általános képlett) savanhidriddel, ahol Z jelentése az 1-2. Igénypontban megadott, amídáhmk; vagy valamely (IV) általános képletü vegyület, ahol Y jelentése az S~2. igénypontban megadott, aromás nitroesoportjának redukciójával kapod (XIII) általános képletü vegyületet, ahol Y jelentése az 1-2. igénypontban megadott, valamely (IX) általános képletü vegyülettel, ahoi Hal jelentése halogénatom, Z jelentése az 1-2. igénypontban megadott, vagy valamely (X) általános képletü vegyülettel, ahol Z jelentése az I -2. igénypontban megadod, reagáltatunk, majd a kapod (XIV) általános képletü vegyületet, ahol Z és Y jelentése az 1-2. igénypontban megadott, valamely halogénezőszerrel (XV) általános képletü vegyületté. ahol Hal jelentése halogénatom, Z és Y jelentése az 1-2. igénypontban megadott, alakítunk, és a (XV) általános képletü vegyületet valamely < VI) általános képied) aminnak ahol R* és ÍV' jelentése az. 1-2. igénypontban megadott, reagáltatunk: majd a kapott (I) általános képlett) vegyidéiből, ahol Z, Y, R és ÍV jelentése az 1-2, igénypontban megadott, kívánt esetben előállítjuk az (Ϊ) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddteiós sóit,

A (VII) általános képletü vegyületeket olyan módon állítjuk elő, hogy a (11) képletü vegyületet, valamely (Hí) általános képied) vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom. Y jelentése az 1-2, igénypontban megadott, valamely (IV) általános képletü vegyületté, ahol Y jelentése az. 1-2, igénypontban megadott, alakítunk, majd a (IV) általános képletü vegyületet halogénez.z.ük és a kapod (V) általános képletü vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, Y jelentése az 1-2, igénypontban megadott, valamely (VI) általános képied) vegyülettel, ahol R’ és R“ jelentése az 1-2. igénypontban megadott, reagáltatunk; vagy a (II) képletü vegyületet, valamely (XI) általános képletü vegyülettel, ahol Hal és Hal’ azonos vagy eltérő halogénatomot jelent, reagáltatunk és a kapott (V) általános képletü vegyületet, ahol Y jelentése az 1-2, igénypontban megadod és Hal jelentése a fenti, valamely (VI) általános képletü vegyülettel, ahol R^J és R jelentése az. .1-2. igénypontban megadod, reagáltatunk; vagy a (11) képletü vegyületek valamely (Xll) általános képletü vegyületet, ahol Hal, Y, R^! és IV jelentése a fenti, reagáltatunk.

Találmányunk tárgyát képezik továbbá a szintézisben szereplő (IV), (V), (VII), (Vili), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletü új vegyületek. A találmány vonatkozik ezen vegyületek összes lehetséges izomer, íautomer, valamint krístályíbrmájára is.

A (Π) képletü vegyüld reakcióját a (Hl) általános képletü vegyülettel vízben, vagy vizes alkoholos közegben, előnyösen vízben valamely inzistranszfér-katalizátor. előnyösen valamelv tetraalkíl- ammóninm-haloeemd. különöseit előnyösen írietil-benzii-ammőnium·· ..... ................. · ....................y ..... .......... .....

kloríd és lúg. előnyösen alkálifém-hidroxid, különösen előnyösen nátrium-hídroxid jelenlétében hajtjuk végre, A termék kinyerése valamely önmagában ismert módon, előnyösen a terméket valamely vízzel nem elegyedő oldószerben feloldva, a fázisokat elválasztva, a szerves fázist vízzel mosva, szárítva, majd bepárolva történhet.

A (IV) általános képletü to-hídroxí-aikoxi-benzofurán származék átalakítását az (V) általános képletü ta-haío-alkoxi-származékká, valamely ismert halogénezőszerrel, előnyösen valamely Toszfor-trihalogeníddel, különösen előnyösen fbszfor-íribromiddaS a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely aromás, vagy halogénezett oldószerben, különösen előnyösen tolóéiban, vagy diklórmeíánban, ö C¹’ és szobaböfok, előnyösen 0 C’ és 10 C” között, különösen előnyösen 0 és 5 C^l! között végezzük. A termék kinyerése valamely önmagában ismert módon, igy például az oldószerek bepárlását követően kromatográfiásan, vagy a maradék vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen valamely halogénezett oldószerben, különösen előnyösen diklórmeíánban való feloldása, az. oldat vízzel történő mosása, szárítása, majd szárazra párolása útján történhet. Szükség esetén a bepárolt maradékot kromatográfiásan tovább tisztíthattuk.

Az (V) általános képletü ta-halo-alkoxi-származékok reakcióját a (VI) általános képletü aminnal, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, igy vízben, alkoholokban, halogénezett oldószerekben, vagy ezek keverékében végezzük. Különösen előnyös a vizes, vizes-díklórmetános-metanolos, vagy vizes-ízopropanolos közeg, szükség esetén fázistranszfer-katalizátor és lúg jelenlétében. Fázistranszfer-kaíalizátorként. valamely tercier ammóninmsót, előnyösen trimeti l-benzil~ammöní um-kloridot alkalmazhatunk. Bázisként valamely alkálifém-hidroxídoí. előnyösen nátríum-hidroxidot használunk. A reakciót .10 és 50 C°, előnyösen 15 és 30 C’\ különösen előnyösen szobahöfokon végezzük. A keletkező (Vll) általános képletü ta-mono-, vagy ω-dial ki lamíno-alfco.'d-származék kinyerése valamely önmagában ismert módon, általában a szerves oldószerek eltávolítása után a termék vízzel nem elegyedő oldószerben való feloldása, az oldat vízzel történő mosása, szárítása, valamint szárazra páríása útján történik.

A (VII) általános képletű «-mono--, vagy tí>-dialkilamino~aikoxi~származék redukcióját a (Vili) általános képletű aniiinszármazékká valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholokban, különösen előnyösen metanolban, vagy etanolban történő hidrogénezéssel, vagy bídrazín-hidráttal redukálva végezzük, A reakciókat 5 - 10 %os palládium, vagy 5 - Sö %-os platina/szén katalizátorok jelenlétében végezzük, A tennék kinyerése a katalizátor kiszűrését követően az oldat szárazra párolásával, esetleg a visszamaradó kristályos termék éteres mosásával történik.

A (Vili) általános képletű aniiinszármazékok reakcióját valamely (IX) általános képletű szül főni l -halogén íddek vagy valamely (X) általános képletű savanhidriddeí végezzük. Az. (!) általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely halogénezett oldószerben, különösen előnyösen díklórmetánban, piridin jelenlétében, 0 és 40 C° között, előnyösen szobahölbkon végezzük. A termék kinyerése a reakeióelegy vízzel, vagy 10 %-os vizes nátrínm-hidrogénkarbonáttal történő megbontását követően a fázisok elválasztása, a szerves fázis vizes mosása, szárítása, majd bepárlása révén történik. Az így kapott kristályos termék éteres mosást követően leszűrhető, szükség esetén kromatográfiásan tisztítható.

A (ΪΪ) képletű 2,2-dímetil-5~nitro~2,3-dihídro~benzofurán-7-ol reakcióját valamely (XI) általános képletű α,ω-dihafogén-számtazékkai, vizes alkálifém-bídroxid, előnyösen nátrium-hidroxid és valamely tercier ammónium-halogeníd, előnyösen trietil-benzilammónium-klorid katalizátor jelenlétében a reakeióelegy forralásával végezzük. A keletkező (V) általános képletű «-haio-aíkoxi-származék kinyerése a lehűlt reakeióelegy valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen éterrel történő kirázást követően a szerves oldat mosása, szárítása, majd bepárlása útján történhet,

Az eljárás egy másik előnyös kivitelezési módja szerint a (11) képletű 2,2-dimeii1-5~ míro~2.3~dihidro-benzofurán~?~ol reakcióját a (XI) általános képletű u,m-di halogénszármazékkal dimetiiformamidban vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 110 C-on végezzük. Ez esetben az (V) általános képletű ω-halo-alkoxi-származék kinyerése a reakeióelegy vizes hígítása, a (XI) általános képletű «,ω-dihalogén-származék vízzel nem elegyedő szerves oldószerben történő fölvétele, mosása, szárítása, majd szárazra párolása útján történik.

A (11) képletű 2,2-dímefil~5-nifro-2,3~díhídro-benzofurán~7-ol reakcióját valamely (XII) általános képletű amino-alkil-halogeniddel valamely abszolút alkoholban, előnyösen abszolút etanolban, nátrium-etilát jelenlétében, a reakeióelegy forralásával végezzük. A tennék kinyerése ismét valamely önmagában ismert módon, így a reakeióelegy lehűlését követő szűrés. pH - 6-ra való állítás, majd viz és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen toluol között való megosztás révén történik. A vizes fázisban található (VII) általános képletü ω-mono-, vagy w-dialkiiamíno-alkoxi-szánnazékot. az oldat pH-jának 12>re való beállítása, majd valamely vízzel nem elegyedő szénás oldószer, előnyösen diklónnetánnal való kirázás, szárítás és hepárlás útján izolálhatjuk.

A (íi) képletü 2,2-ditnetiÍ“5-nííro-2,3“dihidro-benzofurán-7~ol reakciójának valamely (XII) általános képletü amino-alkíMialogeniddel egy másik előnyös kivitelezési módja szerint a reakciót dimetíl fönn amid és xílol elegyében vízmentes kálium-karbon által 110 C'~on végezzük. A keletkező (VII) általános képiéin ω-mono-, vagy oj-díalkilamino-alkoxíszármazékok kinyerése a lehűlt reakelóelegyböl ennek vízzel való megbontása, a termék valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen diklónnetánban való felvétele, az oldat vízzel való mosása, szárítása, majd bepárlása révén történik.

A (II) képletü 2.2-dimetil-5-nitro-2,3-dihídro-benz.ofurán-7-ol reakciójának valamely (XII) általános képletü amino-alkil-halogertíddel egy további előnyös kivitelezési módja szerint a reakciót, tiszta dímetilformamidban, vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, 60 C°on végezzük, A keletkező (Vll) általános képletü ©-mono-, vagy ω-díalkilamino-alkoxíszármazékok kinyerése ez esetben is a lehűlt reakelóelegyböl ennek vízzel való megbontása, a termék valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen diklónnetánban való felvétele, az oldat vízzel való mosása, szárítása, majd bepárlása révén történik.

(II) képletü 2,2~dimetil~5-nitro-2,3-dihidro-benzofurán»7-ol reakciójának valamely (XII) általános amino-alkil-halogemddel egy további előnyős kivitelezési módja szerint a reakciót kétfázisú rendszerben, vizes aikálífém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen diklónnetán. és tercier szerves ammónlumhalogenid, előnyösen trletii-benzil-ammónium-kloríd katalizátor jelenlétében forralva végezzük. A keletkező (VII) általános képletü ω-mono-, vagy m-dialkilamino-alkoxiszánnaxékot. az. előzőek szerint víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen diklónnetán között megosztva, kirázva, szárítva és szárazra párolva kapjuk.

A (IV) általános képletü hldroxi-aíkoxi-henzoíürán származékok aromás niirocsoporíjának redukcióját a (Xfil) általános képletü hidroxi-anilín származékká valamely alkanolban. előnyösen metanolban, 5-10 %-os palládium/szén, vagy 5-10%-os platina/szén, előnyösen platina/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezve végezzük, A keletkező (XIΠ) általános képletü hidroxi-anilín származék kinyerése a katalizátor kiszűrését követően a reakcióelegy hepárlásával történik.

A (XIΠ) általános képiéin hidroxi-anilin származékok reakcióját a (IX) általános képletű szuílönil-balogeníddeh vagy (X) általános képlet» savanhídriddel amikor is a (XIV) általános képletű hidroxi-alkoxi-savamidok keletkeznek, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely halogénezett oldószerben, különösen előnyösen diklórmetánban, piridin jelenlétében 0 és 40 (?” között, előnyösen szobahő fokon végezzük, A termék kinyerése a reakciöeíegy vízzel, vagy 10 %~os vizes nátrinm-lndrogénkarbonáttal történő megbontást kővetően a fázisok elválasztása, a szerves fázis vizes mosása, szárítása, majd bepárlása révén történik. Az így kapott kristályos termék éteres mosást követően leszűrhető, szükség esetén kromatográfiásan tisztítható,

A (XIV) általános képletű hidroxi-alkoxi-savamidok átalakítását a (XV) általános képletű halo-alkoxi-savamidokká, valamely Ismert, halogénezőszerrel, előnyösen valamely foszfor-trihalogeniddel, különösen előnyösen foszfor-tribromiddal a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely aromás, vagy halogénezett oldószerben, különösen előnyösen ioluolban, vagy diklórmetánban, Ö C^<: és szobaliőfok, előnyösen 0 és 1Ö C° között, különösen előnyösen 0 és 5 C’ között végezzük,

A tennék kinyerése valamely önmagában ismert módon, így például az oldószerek bepáríását követően kromatográfiásan, vagy a maradék vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen valamely halogénezett oldószerben, különösen előnyösen diklórmetánban való feloldása, az oklat vízzel történő mosása, szárítása, majd szárazra párolása útján történhet. Szükség esetén a bepárolt maradékot kromatográfiásan tovább tisztíthatjuk.

A (XV) általános képletű halo-alkexi-savamídok reakcióját, valamely (VI) általános képletű atninnal a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely halogénezett szerves oldószerben, különösen előnyösen diklórmetánban valamely tercier amin, előnyösen trietilamin jelenlétében szobahőfokon végezzük. A keletkezett (1) általános képletű vegyületek kinyerése a reakciöeíegy bepárlása, a maradék megosztása víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösei} diklórmetán között a szerves fázis mosása vízzel, szárítása és szárazra párolása révén történik. Szükség esetén a tennék kromatográfiásan tisztítható.

A találmány tárgyához tartoznak továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1-3. igénypont szerinti egy vagy több (1) általános képletű vegyületet és/vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyag, exeipiens és/vagy inért, hordozóanyag mellett.

A találmány szerimi gyógyászati készítmények egy vagy több (1) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíeiós sója terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák egy vagy több szokásos vivőanyag mellett.

Az (1) általános képletü vegyületeket és/vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények perorális, parenterális (beleértve a szubkután, az íntramuszkuláris és az intravénás beadási módot), bukkális, szublinguálís, nazális vagy rektális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmények lehetnek.

A perorálisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, fílmbevonatú tabletták, míkrokapszulák stb., és vivőanyagként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbitot, poílviníl-pírrolidont stb.; töltőanyagokat, például Íaktózt, glukózt, keményítőt, kalcium-foszfátot stb,; tablettázási segédanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, poiietilén-ghkolt, szilicium-dioxidot stb,; nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot sth.

A perorálisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek vivőanyagként példán! szuszpendálószert, így zselatint, karhoxímetil-cellulózt stb.; emulgeálőszert, így szorbiián-monooleátot sth,; oldószert így vizet, olajokat, glicerint, propílénglikoh, etanolt; tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoesav-metílésztert stb. tartalmaznak,

A parenterális készítmények tipikus formái az oldatok vagy szuszpenzsók, amelyek az <f) általános képletü vegyületeí és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazzák steril vizes vivőanyagokban vagy parenterálísan alkalmazható nem vizes vivőanyagokban, például polietilénglikolban, polívínílpirrolidonban, lecitínben, föktimogyoróolajban vagy szezámolajban. Alternatív megoldásként az oldatot liofilizálhatjuk és közvetlenül a beadás előtt alkalmas oldószerrel újra oldattá alakítjuk.

A találmány szerinti készítmények nazális beadásra alkalmas tonnái az (I) általános képletü vegyületeí és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazhatják aeroszolok, cseppek, gélek vagy porok alakjában is.

A találmány szerinti aeroszol készítmények az (!) általános képletü vegyületeket és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóikat valamely gyógyászatilag alkalmazható vizes vagy nem vizes oldószerben, oldat vagy finom eloszlású szuszpenzió formájában tartalmazzák. A steril aeroszol lehet egyszeri dózist vagy többszöri dózist tartalmazó zárt. konténerben, melyben az adagolás vagy az utántöltés biztosítva van, és amely rendszerint porlasztóval van ellátva. Alternatív lehetőségként a zárt konténer egységek tö adagolására is alkalmas lehet; ilyen például az egyszeri dózist biztosító nazális inhaláló, vagy az; adagoló szeleppel ellátott aeroszol-elosztó, mely a konténer kiürülése után eldobható. Ha a dózisforma aeroszol-elosztóval van ellátva, a dózisfonna hajtógázt, például komprimált gázt (például komprimált levegő) vagy szerves propellánst (ph; klórozott-íluorzott szénhidrogén) tartalmaz. Az aeroszol adagolása porlasztó pumpával is megoldható.

Az (1) általános képiéin vegyüietet és/vagy gyogyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazó találmány szerinti készítmények bukkális és szublínguálís beadásra is alkalmasak, például tabletta, lozeng vagy pasztilla tonnájában, ahol a hatóanyagot valamely vivöanyaggal (például cukor és arab mézga, tragant-mézga, zselatin, glicerin stb.) együtt íórmulálják,

A találmány szerinti készítmények rektális beadásra is alkalmasak, Ezek a készítmények rendszerint kúp formájúnk, melyek a hatóanyagot valamely kúpalapanyagban, például kakaóvajban vagy más ismert vivőanyagban tartalmazzák, A kúpokat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket először összekeverjük a meglágyított vagy megömlesziett hordozóanyaggal, majd az olvadékot formába öntjük és lehűtjük.

Emellett a találmány szerinti gyógyszerkészítmény transzdermális alkalmazásra is megfelelő például kenőcs, gél vagy tapasz formájában,

A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási formák önmagukban ismertek, lásd például Remington’s Pharmaeeutíeal Sciences, 18. kiadás, Mack Pubiishing Co., Easton, USA (1990).

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az (1) általános képletű 5Ι1Ϊ6receptorhoz szelektíven kötődő benzolürámszármazékból vagy gyógyászatiíag alkalmas savaddíeiós sójából álló hatóanyag és a vívöanyagiok) összekeverésével, és a kapott keverék önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé való alakításával állítjuk elő. Az alkalmazható módszerek a szakirodalomból, például a fentebb említett kézikönyvből [Remington’s Pharmaeeutíeal Sciences] ismertek.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában 0,1-95,0 tömeg % mennyiségben tartalmazzák az (1) általános képletű benzofurán-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíeiós sóját. Az a hatóanyag mennyiség, mely a vivöanyaggal összekeverten egyszeri dózisként szolgál, a kezelendő recipienstöí és az adott beadási módtól függően változhat.

Jellemző napi dózis felnőtt betegek számára 0,1-20 mg (1) általános képletű vegyület vagy savaddíeiós sója, amely egy vagy több részletben adható he. A tényleges dózis számos tényezőtől függ, pl; a beteg életkorától nemétől, testsúlyától általános egészségi állapotától

A találmány tárgyát képezi továbbá az 1-3, igénypont szerinti egy vagy több (1) általános képietö vegyület és/vagy győgyászatílag alkalmazható savaddíciós sója alkalmazása 51 ΓΓή-receptorhoz kötődő központi idegrendszeri rendellenességek és/vagy kardiovaszknláris rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,

A találmány tárgya továbbá eljárás az 1-3, igénypont szerinti egy vagy több (I) általános képletü vegyületet és/vagy savaddíciós sóját tartabnazó SHTö-receptorhoz kötődő rendellenességek, különösen központi idegrendszeri és/vagy kardiovaszknláris rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

Találmányunk az 5HT<<-receptorhoz kötődő rendellenességek, különösen központi Idegrendszeri és/vagy kardiovaszkuiáris rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyászati kezelési eljárásra is vonatkozik, melynek során az. ilyen rendellenességben szenvedő betegnek a fent definiált (1) általános képletü vegyület hatásos, nem toxikus mennyiségét adjuk be.

Azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező (1) általános képletü vegyületek szelektív 5-HT₆-receptor antagonisták. Ez az egyedi reeeptórproííl teszi lehetővé a vegyületek alkalmazását olyan kórképek kezelésében, amelyek hátterében a központi idegrendszer és/vagy belgyógyászati megbetegedések, például szív-keringési rendszer vagy a vese megbetegedései állhatnak.

Feltételezhető tehát, hogy a találmány tárgyát képező vegyületek alkalmazhatók a következő mentális és kardiovaszkuiáris eredetű megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére, úgymint depresszió, a szorongás különböző formái {generalizált szorongás betegség, kényszerbetegség, pánikbetegség, poszttraumás betegség, szociális fóbia), skizofrénia, skizoafíektív betegség, a hangulati élet különböző zavarai, pszichoszomatikus kórképek (pl. magas vérnyomás, gyomorfekély stb,), agyi katasztrófák, a központi idegrendszer meghatározott területének sejtpuszfrúása, az agyi sejtpusztulás okozta mentális hanyatlások (pl; Alzheimer-kór, szélütés, demenciák stb,), a eirkadíán ritmus zavarai és alvászavarok.

A szív-keringési rendszer megbetegedései közül a magas vérnyomás betegséget említjük meg,

A találmány szerinti vegyítetek. biológiai hatását az alábbi, vizsgálatokkal tanulmányoztuk.

Vizsgálatainkban 120-200 g testlömegö hím Wistar-palkányok agyrégíóii, illetve humán klónozott receptorokat. (5~ΠΤ$- és S-ílTy-receptor) használtunk. A membránpreparátumok fehérjetartalmát Lowry (1951) módszere szerint határoztuk meg, A receptorkötésekkel kapcsolatos alapinformációkat az alábbi táblázat tartalmazza.

Receptor	Ligand	Agyrégíó	Nem specifikusan kötődő ligand koncentrációja	Irodalom
5-HTIA	3H-8-ÖHDPAT 0,7 nM	iróniái coríex	5-111' (ΙΟμΜ)	Peroutka, 1986
5-HT2A	3H~ketanserin I.OnM	patkány frontális kéreg	cyproheptadine (ΙΟμΜ)	Leysen, 1982
5-HT2C	3H-mesulergin I.OnM	sertés choroid piexus	mianserín (ίμΜ)	Pazos et al.,1985
al	3 B-prazosin 0.6 nM	patkány frontális kéreg	prazosin (InM)	Greengrass and Bremner, 1979
a2	3H-idazoxan 4 nM	patkány teljes agykéreg	phento lamine (ΙΟμΜ)	Mailard et al., 1993
Dl	3H-SCH 23390 I.OnM	patkány slriatum	(-)SCH2339() (ΙμΜ)	Wallaee 1989 Biilard 1984
GABAA	3ÍLGABA ISnM	patkány teljes agy	GABA (10-3 M)
GABAB	3H-GABA 65nM	patkány teljes agy	GABA (10-3 M)	Hill. 1981
5-HT7	3H-LSÍ5 4,0nM	CHO K1 sejtek	Clozapine (2SpM)	Biosignal termékleírása
5-I1T6	3H-LSD	BEK. 293 sejtek	5-RT ereatinine sulphate (!00uM)	Biosignal termékleírása

Az i. táblázatban azokat a vegyüleíeket tüntettük fel. melyek Ki értéke 30 nM~nál kisebb.

B

L Táblázat

1 Receptor kötődés (Kj »M)
la |5-HT,a	5~ΗΤ2Λ 1 5-ΗΤχ;	í 5-HT7	i 5~HT6	D, | GABAa	pÖABAn
4 i>100	1 >100 I >100	1 > löö	1 <39	>100 |>100	>100
0 ΐ>100	ϊ>100 ί>100	j >1ÖÖ	! <39	| >100 1 >100	1 >100

Az eredmények alapján megállapítottuk, hogy az (í) általános képletü vegyületek szelektíven kötődnek a centrális 5-HTs-reeeptofokhoz, azonban nem mutatnak számottevő affinitást a fenti kísérletben vizsgált több! 5-HT-receptor-altípushoz,

Találmányunkat az alább! kiviteli példákkal részletesen ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk tárgyát ezekre korlátoznánk:

2.2- Dimet.íl-5-.n!trO“7-{2”lridröxi-etöxi)-2,3-'dihidro-benzof«rán

33,0 g (0,16 mól) 2,2~dímetil~5~nilro~2,3~dihidro-benzofurán-7-olhoz, hozzáadjuk 8,96 g (0,224 mól) nátrium-hidroxid 100 .ml vízzel készített oldatát, 0,68 g trietil-henzil-ammóniumkloridot és 34 ml (60 g, 0,48 mól) 2-bróm etanolt, majd a reakeióeíegyet keverés közben 18 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kivált barna ólairól a vizes fázist dekantáljuk, a barna olajat feloldjuk 400 ml dikíónnelánban, a kapott oldatot kírázzuk 12 g nátrium-hidroxid 120 rnl vízzel készített oldatával, 2 x 100 ml vízzel, vízmentes nátrium- szulfát fölött megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen utódon 37,5 g (92,5 %) sárga, kristályos termeket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való fölhasználáshoz, ’H-NMR (CDC1₃): 8, ppm 7,77 d f IH), 7,73 d (III), 4,22 t (2H), 4,02 t (211), 3,10 s(2H), 1,56 s (6Í1).

2. példa

2.2- Dímeiil~5-ttitro~7-{3-hidroxipropöxí)-2,3~díhídro-benzofurán

16,72 g (0,08 mól) 2,2~dímetiI-5~nitro-2,3-dihidro-benzofurán-7-olhoz, hozzáadjuk 4,48 g (0,112 mól) nátrium-hidroxid 48 mi vízzel készített oldatát, 0,35 g trietíl-benzil-ammónium14 klorídot és 21,7 ml (33,4g, 0,24 mól) 3-bróm- propánok, majd a reakeióeiegyet keverés közben 16 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kivált barna olajról a vizes fázist dekantáljuk, az. olajos termékei feloldjuk 200 ml diklórmetánban, a kapott oldatot kirázzuk 2 x 100 ml vízzel, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszántjuk, majd vákuumban, szárazra pároljuk, liyen módon 21,0 g (98,3 %) sárga, kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz, ’H-NMR (CDCIj): 6, ppm 7,76 d (1II), 7,74 d (Ifi), 4,271 (2H), 3,871 (2H), 3,10 s (2Ü), 2,10m (211), 1,55 s (611),

3. példa

2.2- Dimeti 1- 5~.ni tro~7-(2- klór-eiox í )-2.3 -dí hidro-benzo furán

20,9 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-5-nitro-2,3-dshidro-benzofurán-7-olhoz, hozzáadjuk 5.56 g (0,129 mól) nátrium-hidroxid 63 ml vízzel készített oldatát, 0,4 g trietil-benzil-ammóniumklorídot és 18,72 ml (32,26 g, 0,225 mól) 1-b.róm~2-klór-elánt, majd a reakeióeiegyet keverés közben 5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kivált sárga, olajos kristályról a vizes fázist dekantáljuk, a maradékhoz kevés étert adunk, leszűrjük, mossuk vízzel, majd éterrel. Ilyen módon 20,52 g (75,5 %) kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való fölhasználáshoz. ’ll-NMR(CDCl.,): Ö, ppm 7,78 d (ül)), 7,73 d < 1H), 4,38 t (2H), 3,85 t (2H), 3,10 d (2H), 1,56 s (6H).

4, példa

2.2- Dimetil-5-nitro-7-(3-k1ór-propo.xi)-2,3-díbídro~benzofurán

10,48 g (0,05 mól) 2,2~dímetil~5-nitro-2,3~dihídro~benzofurán-7-olhoz hozzáadjuk 2,8 g (0,112 mól) nátrium-hidroxid 32 ml vízzel, készített oldatát 0,2 g tríetií-benzil-ammóninmkloridot és 11,17 ml (I7,3?g, 0,1.13 mól) 1-bróm-3-klór-propánt, majd a reakeióeiegyet keverés közben 4 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kivált sárga kristályt leszűrjük, majd vízzel és éterrel mossuk, ilyen módon 20,52 g (75,5 %) kristályos tenneket kapunk, melyközvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. H-í-NMR (CDCl.?)'. ö, ppm

7,76 d (111), 7,72 d (Ifi), 4,261 (2H), 3,761 <2H), 3,10 s (211), 2,30 qi (2H), 1,56 s (ÓH).

!5

5. példa

2.2- Dímetil~5-nitrO“7”(3-bróm-propoxi)-2,3-dihidro-benzofurán

200 ml dímetiíformamidhoz keverés közben 27,6 g (0,2 mól) vízmentes kálium-karbonátot,

41,8 g (0,2 mól) 2,2-dimetii-5-tűtro-2,3díhídro-benzoíúrán-7-olt és 104,2 mi (201,9 g(l mól)

1.3- dibróm-propánl adunk, majd a reakeióelegyet 110 C°~os olajfürdőn 30 percig keverjük. Lehűlés után a reakeióelegyhez 500 mi vizet adunk, 2 x 500 ml dikiórmetánnaí extraháíjuk. Az egyesített díklórmetános fázisokat kirázzuk 2 x 250 ml 10 %-os kálium-karbonát oldattal, 300 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszáríijuk. A díklórmetános oldatot leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 53,3 g (80,6 %) kristályos, cím szerinti terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’H-NMR (CDCl,): S, ppm 7,77 d (111), 7,74 d {1H}, 4,25 t (2H), 3,62 ί (2H), 3,1.0 s (2Ή), 2,38 qi (211), 1,56 s (6H).

6, példa

2,2-Dirnetíl-5-nítro~7-(2-dímetiíamino-etoxí)-2,3-dihidro-benzofnrán

2,94 g (0,0735 mól) fémnátriumot keverés közben feloldunk 140 ml absz. etanolban, az oldatot szobahőfokra hűljük, majd beadagolunk 10,58 g (0,0735 mól) 2-dimetílamínoetilklorid-hídrokioridot, és a reakeióelegyet. szobahőfokon 15 percig keverjük. Ekkor a reakeióelegyhez 10,25 g (0,049 mól) 2,2-dimetil-5-nitro-2,3”dihidro-benzofurán-7~oIt adunk, és keverés közben ló órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakeióelegyet leszűrjük, a szőriét pH-ját hígított (1:1) sósavval ö~ra állítjuk, majd bepároíjuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, majd kirázzuk 2x30 ml toluollal. A vizes fázis pH-ját koncentrált anunoniumhídroxid oldattal pH^::::1.2-re Íágosítjuk, a terméket 2x60 ml diklónnetánnaí extraháljuk, az. egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 6,6 g (46,7 %) sárgásbarna, kristályos (emléket nyerünk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’í-í-NMR (CDCL): S, ppm 7,75 d (111), 7,7.2 d (! H), 4,20 t (211), 3,10 s (211), 2,78 i (211), 2,35 s (611). 1,55 s (611),

7. példa

2.2- Dímetil-5-nitro-7-(3-dímetilami.no-propox.í)~2,3-dihidro-benzof'urán mi dimeiilfonnamídhoz szobahőfokon keverés közben 13,8 g (0,1 mól) vízmentes káliumkarbonátot, 20,9 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-5-nitro-2,3~díhídro~benzofttrán-7-olt, és 200 ml 3dímetilamino-propíl-kloríd 38 %-os xíiolos oldatát adjuk, majd a reakelóclegyet 110 C^i!-os olajfurdon 40 percig keverjük. Lehűlés után a reakeióelegyhez 250 ml vizet adunk, 3 x 400 ml diklörmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat kirázzuk 2 x 200 ml 10 %os kálium-karbonát oldattal, 300 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, A diklórmetános oldatot leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, ilyen módon 25,6 g (87,0 %) kristályos, cím szerinti terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz, ^!H-NMR (CDCb): ö, ppm 7,74 d (211), 4,17 t (2H), 3,09 s (211), 2,44 t (211), 2,25 s (2H). 2,01 qi (214), 1,56 s (6H).

8. példa

2.2- Dimetí l-5-nitro-7-( 3-di metií arní no-propoxi)-2,3-dl hidro-benzoforán

3,4 g (0,085 mól) nátríum-hídroxid 30 ml vízzel készített oldatához szobahőfokon 30 ml diklórmetánt, 0,3 g trietil-benzil-ammöníum klorídoí, 8,37 g (0,04 mól) 2,2-dimetíl-5~níiro2.3- díhídro-benzofurán-7-olí, és 200 ml 3-dímetílamino-propiLklorid-bidrokloridot adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 16 órán keresztül forraljuk, Lehűlés után a reakeióelegyhez 100 ml diklórmetánt adunk, kirázzuk 100 ml vízzel, majd vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Szűrés és a díklórmetán vákuumban történő lepárlása után 5,15 g (43,7 %) kristályos, cím szerinti terméket kapunk, mely azonos a 7, példa szerint kapott vegvületteh

9. példa

2,2~Dimetíl~5~nítro-'7»(3“di.metilanuno~p.ropoxi)-2,3-dihidTO-benzofurán ml dímetilförmamidboz 2,09 g (0,01 mól) 2,2-dímetil-5~mtro-2,3-dihidro~benzofurán-7olt, 1,38 g (0,01 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 1,73 g (0,011 mól) 3~dímetilamino~ propii-kloríd-hídrokloridot adunk, majd a. reakcióelegyet 60 C°-os olajfürdön, keverés közben 18 órát melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 20 mi vizet adunk, majd kirázzuk 3x30 ml diklórmetánnal. Az egyesített szerves oldatokat.

vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,62 g (89,1 %) cím szerinti terméket kapunk, mely azonos a 7. példa szerint, kapott vegyül ette! .

10, példa

2.2- DimedÍ-5-nítro-7-(3-dímctílaniino~propoxi)-23“díhídro~benzofijrán

7,30 g (0,022 mól) 2,2-dim.eHl-5-nit.ro-7-(3~brórn-propoxi)-2,3-dihidro~bettzoforán 100 ml diklörmetáimal készített oldatához keverés közben, szobahőíokon 70 ml metanolt 50 ml 60 %~os vizes dimetílamin oldatot és 0,2 g trirnetíl-benzil-ammónium-klorídot adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 14 órán keresztül forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 250 ml dikiormetánban, kirázzük 120 ml 10 %-os nátrium-hidroxíd és 50 g nátrium-klorid oldatával, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Leszűrés után az oldatot vákuumban lepároljuk. Ilyen módon 5,21 g (80,4 %) eím szerinti terméket kapunk, mely azonos a 7. példa szerint kapott vegyü!ettek

11. példa

2.2- Dimetil~5~nitrö-7- (2~{4-( 3-trifluor-metil-fenü)-piperazín~ 1 -ilj-etoxi} -2,3 ~dihid.robenzofurán

1,6 g (ö,040mol) nátrium-hidroxíd 20 ml vízzel készített oldatához 5,33 g (0,02 mól) 1-(3írifluormetil-fenil)~piperazín-hídrokíoridol és 5,43 g (0,02 mól) 2,2~dimetii-5-mí.ro-7~(2-klóretoxí)~2,3~dihidro-benzo.f uránt adunk, maid a reakcióelegyet keverés közben 16 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakeioelegyhez 50 mi diklórmetání adunk, a fázisokat elválasztjuk, a diklórmetános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket kevés éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és éterrel jól átmossuk. Ilyen módon 6,14 g (66,1 %) eím szerinti terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’H-NMR (CDC1.0: Ö, ppm 7,77 s (111), 7,73 s (1 H>, 7,26-7,38 m (1H), 7,047,11 m (311), 4,28 t (2H), 3,15-3,29 m (4H), 3,09 s (211), 2,91 1 (21i), 2,73-2,78 rn (4H), 1,56 s ίόίί).

12. példa

2,2~Dmretíi-5-mtro-?~ (2-(4-(2-meföxi~5-trífluor-metil~fonil)-piperazín~ 1 -il]~etoxi} -2,3dihidro-benzo&rán

0,93 g (0,0223 mól) nátríum-hidroxid 10 ml vízzel készített, oldatához 3,7 g (0,011 mól) 1 -(2metoxi-5-trifluonnetíl-fenil)-piperazín -hídroklorídot és 2,85 g (0,0105 mól) 2,2-dimetií-5nitro-7-(2-klór-etoxi)-2,3-dihidro~benzofuránt adunk, majd a reakcíóelegyet keverés közben

8,5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakeíóeíegyhez 30 ml diklónnetánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a diklórmeíános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket kevés éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és éterrel jól átmossuk. Ilyen módon 3.97 g (76,3 %) cím szerinti terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ^!H-N.MR (DMSO-d₆): δ, ppm 7,81 d (1H), 7.79 d (1H), 7,29-7,33 m (IH), 7,08-7,13 tn <2H>, 4,25 t (2H), 3,87 s (3H), 3,22 m (4H), 3,13 s (2H), 3,03 m (2H), 2.76-2,81 m(4H), 1,49 s (ÓH),

13, példa

2,2-Dímetil~5-nitro-7~ {3-[4~í3-kIór-fenll)-píperazm~ I -íl)-propoxij j -2,3-dlhidro-benzofurán

0,8 g (0,02 mól) nátrium-hídroxid 15 ml vízzel. készített oldatához 3,9 g (0,02 mól) 4~(3-k!.órföníl)-piperazint és 5,7 g (0,02 mól) 2,2~d.imetií~5~nitro~?-(3-klór~propoxi)-2,3-dihidro~ benzofuránt adunk, majd a reakcíóelegyet keverés közben 16 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakeíóeíegyhez 100 ml diklórrnetáni adunk, a fázisokat elválasztjuk, a diklórmeíános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket kevés éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és éterrel jól átmossuk. Ilyen módon 7,33 g (82,1 %) cím szerinti terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz, ÍH-NMR (DMSÜ-dí,): δ, ppm 7,79 d (111), 7,69 d (Hl), 7,20 t (Ili), 6.85-6,93 m (2H), 6,77 dd (1H), 4,16 t (2fí), 3,14-3,19 m (4H), 2,51 m (ÓH), 1,93 qi <2H), 1,48 s (6H),

14. példa

2,2Dimetil-5-mtro~7- (3-|4-(2~rnetoxi-5-trifíuof-metíJ-féml)-piperazm- i -ii)-propoxi jj -2,3díhidro-benzofurán

1,76 g (0,049 mól) nátrium-hídroxid 15 ml vízzel készített oldatához 6,25 g (0,021 mól) 4-(2metoxi-S-trifluor-meíil-fenilj-piperazml és 5,71 g (0,02 mól) 2,2~dimetíl-5-nílro~7~(3-klórpropoxi)~2,3~dihídro-benzoíúránt adunk, majd a reakeióelegyet keverés közben 16 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakcióeiegyhez. 100 ml dlklórmetánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a diklórmetános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó kristályos termékei kevés éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, és éterrel jól átmossuk. Ilyen módon 5,67 g (55,6 %) eím szerinti terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ^!H-NMR (DMSO-d₆): 8. ppm 7,80 d (11 -1), 7,70 d (1H), 7,28-7,29 m (ÍR), 7,07-7,12 m (2H), 4,161 (2R), 3,86 s (3H), 3,12 s (231), 3,02 m (4M), 2,45-2,53 m (ÓH), 1,93 qi (2H), 1,48 s (ÓH),

15, példa

2,2 - Dimeíi 1 - 5-ami no-?-(3 -hidroxi-propoxi)~2,3 -dihi dro-benzo furán

21,0 g (0,0786 mól) 2,2-dimeül-5-nitro-7-(3-hídn>xi-propoxí)-2,3-dihidro-benzofurán 500 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 2,5 g 5 %-os platina/szén katalizátort, majd szobahöfokon. bomhacsöben 2,5 órán át hidrogénezzük (hidrogénlelvétel: 16 alm), A katalizátort kiszűrjük., majd a metanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon

14,8 g (79,4 %) lila, kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’H-NMR (CDCh): Ö, ppm 6,19 d (2R), 4.15 t (2H), 3,83 í (2H), 3,00 bs (2H), 2.92 s (2H), 2,00 qí (2H), 1,46 s (6H),

16. példa

2,2--Dimetil-5--amino-7-í2“dimetil-ammo-etoxi)-2,3-dihidro-benzofurán

6,2 g (0,022 mól) Z^-dimetikS-nitro-V^-dimetil-amino-etoxíj^^^-dihidro-benzofurán 83 ml etanolial készített oldatához hozzáadunk 1,5 g 5 % ~os palládium/szén katalizátort és 3,1 ml (0,062 mól) 100 %-os hidrazín-hidrátot, majd a reakcióelegyet keverés közben 2 órát forraljuk, Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, etanolial mossak, majd az. oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 5,4 g (98 %) fehér, kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’H-NMR (CDCb): Ó, ppm 6,17 d (2H), 4,09 t <3H), 2,92 s (2H), 2,72 t (211), 2,31 s (6H), 1,46 s (6H).

17. példa

2,2-DimetÍl-5-aminO“7-{2-dimetil-amino-etoxi)-2,3-dihidro-benzofuráii

8,0 g (0,022 mól) 2,2-dimetíl-5-níiro~7-(2-dtmetil-amíno~etoxi)-2,3~díhídro-benzolbrán 650 ml metanollal készített oldatához, hozzáadunk 5,0 g 5 %-os platina/szén katalizátort, majd szobahőfokon, bombacsőben 2 órán át hidrogénezzük (hídrogéniélvétek 14 atm), A katalizátort, kiszűrjük, metanollal mossuk, majd az oldatot, vákuumban szárazra pároljuk. A. kristályos maradékot kevés éterrel elszuszpendáljuk, leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon

4,25 g (59,5 %) fehér, kristályos terméket kapunk, mely azonos a 16. példa szerint kapott vegyülettel.

18, példa

2.2~Dimetil-5-amino-7“(3-dimeíil-amíno-propoxi)~2,3-dihidrOhenzofurán

25,5 g (0,091 mól) 2,2-dímetii-5~nitro~?43-dimeiiÍ~ammo-piOpo.xí)-2,3~dihidro-benzofurán 400 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 2,0 g 5 %- os platina/szén katalizátort, majd szobahofokon, bomhaesöben 2,5 órán át hidrogénezzük (hidrogénfeívétei: 14 atm), A katalizátort kiszűrjük, majd a metanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 24,0 g (89,6 %} barna, kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ^!H-NMR (DMSÖ-dfi); Ö, ppm 6,06 d (I 11), 6,02 d (Hl), 4,4 b (211), 3,89 t (211), 2,82 s (211), 2,31 t (2H), 2,13 s (611), 1,77 qi (211), l,34s (611).

19.

2,2--Dímetil-5~amino~?-[2-{N-meííi-N-ben/d)~eíoxij-2,3-dií'ndro-benzofurán

8,0 g (0,0224 mól) 2,2-dimetil-5-nítro-7-{2-dimetil~amino~etoxl)~2,3~dthjd.ro-benzoiürán 125 ml metanollal készített, jeges vízzel kötött oldatához hozzáadunk 1 g 5 %-os palládium/szén katalizátort, majd 0 C°*on hozzácsepegtetünk 9,6 ín! (0,18 mól) 100 %-os hidrazin-hídrátot. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük, majd éjszakán át. állni hagyjuk. Másnap szobahőlókon további 6 órán keresztül keverjük, majd hűtőszekrényben újabb éjszakán át állni hagyjuk. A katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 7,1 g (96,8 %) sárga, olajos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’H-NMR (DMSO-d„); S, ppm 7,30 m <5H), 6,08 rn <1H), 6,04 m (1.H), 4,00 t (.1 - 6,3 Hz) (2.H), 3,55 s (2H), 2,82 s (2H), 2,68 t (.1 - 6,3 Hz) (2H), 2,20 s (3Η), 1,33 s (6H).

20. példa

2,2-í>imeiiÍ-5~amino~7-(3-(N-metil-N^í-benzil)-pJopoxi]-2,3-díhídro-benzofurán

35,0 g (0,0945 mól) 2,2-dimelil-5-mtn>-7-{3-dímettl~amino-propoxi)-2.3-dihidro-benzofurán 550 ml metanollal készített, jeges vízzel hűtött oldatához hozzáadunk 4 g 5 %-os palládium/szén katalizátort, majd 0 C‘-on hozzácsepegtetünk 35 ml (0,68 mól) 100 %-os hidrazin-hídrátot, A reakcióelegyet előbb 5 őrán keresztül 0 C°-on kevetjük, majd szobahőlókon további 18 órát. A katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 31,4 g (97,6 %) sárga, olajos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’ll-NMR (CDCl?)'· ő, ppm 7,29 bs (5H), 6,16 s (2H), 4,08 t (.1 - 7,0 Hz) (2H), 3,50 s (2H), 2,91 s <2H), 2,53 t (J 7,0 Hz) (2H), 2,19 s (3H), 2,01 qui (J - 7.0 Hz) (2H), 1,46 s (6H).

21. példa

2,2~Dimetíl-5~amíno-7~í2~(4-{3-trif1uormetií4eniÍ)“píperazm-l -ilj-etoxi )-2,3-dihidro~ benzofurán

5,4 g (0,0116 mól) 2,2-dimetil-5-nítro-7-l2’(4-{3-trífluormetil-fenil)-piperazin-í-ifj-etoxí)2,3-díhídro-benzofurán 60 ml etanollal készített szuszpenziójához, keverés közben hozzáadunk 1,5 g 5 %-os palládium/szén katalizátort, 4,0 ml (0,08 mól) 100 %-os hidrazím hidrától, majd a. reakcióelegyet 2 óráit keresztül forraljuk. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, etanollal mossuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, A kapott kristályos terméket éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Ilyen módon 4,0 g (79,1 %) terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’í-l-NMR (DMSO-dö): δ, ppm 7,41 t (1H), 7,19 d (111), 7,16 bs (Ili), 7,05 d (111), 6,11 d (IH), 6,06 d (1H), 4,48 bs (2H), 4,04 í <2H), 3,23-3,32 m (411), 2,83 s (211), 2,60-2,73 m (611), 1,35 s (611).

22. példa

2,24>imerii-5~amino~7~{ 2-(4-(2. ~meioxí~5~trínuonnedl-fenil)-piperazin-l ~il]-etoxi )-2,3d Üti dro- benz.o furán

3,4 g (0,00086 mól) 2,2-dimetil-5-niho-7-i2-(4~(2~metoxi-5-írilluonnelil-fenil)-piperazín~l~ ilj-etoxi)-2,3-dihidro-benzofurán 50 mi eíanoila! készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,0 g 5 %-os pailádíum/szén katalizátort, 3,0 ml (0,0588 mól) 100 %-os hídrazin-hidrátot, majd a reakeióelegyeí 2 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, etarsoliai mossuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, A kapott olajos terekhez étert adutik, és újra szárazra pároljuk. Ilyen módon 3,09 g (96,7 %) olajos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. (DMSO-dí,): δ, ppm 7,28-7,33 m (111), 7,08-7,12 m (211), 6,09 d (1H), 6,04 d (1H), 4,03 t (211), 3,86 s (3H), 3,34-3,41m (411), 2,83 s (2H), 2,63-2,73 m (6H), 1,35 s (611).

23, példa

2,2-DímeÍil-5-amino-?{3~(4-(3~kl6r-feml)-piperazin-s~ílj-propoxi )-2,3-dihidro-benzofuran

7,0 g (0,0156 mól) 2,2-dimetíI-5~nitro~7~{3-(4-(3~kIór~feníl)-píperazin-l~íl]~propoxi)-2,3dihidro-benzofurán 150 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1 ,5 g 5 %~ os píaiina/szén katalizátort, majd szobahöfokon bombaesoben 2,5 órán át hidrogénezzük (hidrogénfeivétel: 7,5 atm). A katalizátort kiszűrjük, majd a metanolos oldatot, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés acetonkríliel eldörzsöljük, és újra leszűrjük. Ilyen módon 5,87 g (89,9 %) kristályos tennéket kapunk, op. 144-146°. A termék közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ‘H-NMR (DMSO-dó); Ó, ppm 7,20 t (111), 6,92 d (1H), 6,86-6,89 m (IH), 6,77 <1 (1 i1), 6,08 d (111), 6,03 d (1II), 4,46 bs (211), 3.93 t (2)1), 3,14-3,16 m (4H), 2,82 s (2H), 2,42-2,51 m (611), 1,85 qí (2fí), 1,35 s (611).

24. példa l-Naftalinsz.ulfón!l-A^;-f7-(3-bidroxÍ-propoxi)-2,3-di.hidn>-2,2-dir.uetíl-benzofurán-5-ilj-amid

14,0 g (0,059 mól) 2,2-dímetil-5~amino-7~(3-hidroxi-propoxí)-2,3~díhídro-benzofurán 70 mi diklórmetánnal készített oldatához 4,0 ml (3,95 g, 0.05 mól) piridint adunk, a reakcíóelegyet 0 C°-ra hűtjük, majd ezen a hőfokon 10,6 g (0.047 moi) nafíalin-1-szulfbníl-klorídot adagolunk hozzá. A keverést. 0 C°-on tovább folytatjuk 3 órán keresztül, majd hagyjuk a reakeióeiegyet szobahőfokra melegedni, és ezen a hőfokon további 2 napig keverjük. Az így kapott elegyet 100 ml vízzel megbontjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist további 100 ml vízzel kirázzuk, megszorítjuk vízmentes nátrium-szulfát felett, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, ilyen módon 20,46 g (81,1 %) olajos terméket nyelünk, melyet K.ieselgel oszlopon eiklohexán - etilaeetát eleggyel kromatografálva tisztítunk, A megfelelő frakciókat bepárolva 14,31 g (56,7 %) kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ^!H-NMR (DMSÖ-d₆): ö, ppm 10.16 bs (Ili), 8,70-8,72 m (1H), 8,05-8,20 m (3H), 7,58-7,74 m (3H), 6,40 d (J - 1,4 Hz) (1H), 6,38 d (J - 1,8 Hz) (IH),

4,5 bs (III), 3,761 (2H), 3,46 m (2H), 2,78 s (2H), 1,69 m (2H), 1,29 s (6H).

25. példa

4-KIór-lmaftalinszulfonil“zV-[7-(3“hidr0xi“prop0xí)-2,3-díhidro-2,2dimeül-benzöfuráa-5-iljamid

13,0 g (0,055 moi) 2,2-dimetíi-5-atnino-7-(3“hidroxi-propoxi)-2,3~dihidro-benzofurán 70 ml díklórmetánnal készített oldatához 4,6 ml (4,56 g, 0,0577 mól) piridint adunk, a reakcíóelegyet 0 C°~ra hűtjük, majd ezen a hőfokon 10,6 g (0.047 mól) 4-klór-l-naftaiirsszulíbnil-kíoridot adagolunk hozzá. A keverést 0 C^í!~on tovább folytatjuk 3 órán keresztül, majd hagyjuk a reakcíóelegyet szobahőfokra melegedni, és ezen a hőfokon további 2 napig keverjük. Az igy kapott elegyet 50 ml vízzel megbontjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist további 2x50 ml vízzel kirázzuk, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát feleit, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 22,6 g (88,9 %) olajos tennéket nyerünk, melyet Kieselgel oszlopon eiklohexán - etilaeetát eleggyel kromatografálva tisztítunk. A megfelelő frakciókat bepárolva 12,3 g (48,5 %) kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz, ^! H-NMR (CDCl.H: b, ppm 8,69-8,74 m (1H), 8,35-8,41 m (1H), 8,04 d (J = 8,1 Hz) (IH), 7,64-7,69 m (2H), 7,54 d (.1 = 8,0 Hz) (1H), 7,2 bs (IH), 6,37 d (J = 1,1 Hz) (1H), 6,27 d (J = 1,8 Hz) (IH), 3,87 t (J - 5,8 Hz) (2H), 3,72 t (2H), 2,80 s (2H), 2,3 bs (IH), 1,83 qi (.1 = 6,0 Hz) (211), 1,39 s (611).

26. példa

5-K.lór-'3-mctíl-benz.oíürán~2-sztdíóníl-A^?~[7-(3-hidr{5xi-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil~ ben.zofurón-5~íl]-amid

9,15 g (0,0386 mól) 2,2-dimetíl-5~amino-7-(3-hidroxi-propoxí)-2,3-dihidro-benzofurán 70 ml diklórmetánnal készített oldatához 3,3 mi (3,2 g, 0.0405 mól) pirídint adunk, a reakdoelegyet 0 C°-ra hűtjük, majd ezen a hőfokon 9.6 g (0,036 mól) 3~klór-5-raet.íl~benzofurán-2-szulfonilklorídot adagolunk hozza. A keverést 0 C-on tovább folytatjuk 3 órán keresztül, majd hagyjuk a reakdoelegyet szobahőfokra melegedni, és ezen a hótokon további 2 napig keverjük. Az, így kapott elegyet 50 ml vízzel megbontjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist további 2x50 ml vízzel kirázzuk, megszáritjuk vízmentes nátrium-szulfát felett, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 17,1 g (95,1 %) olajos terméket nyerünk, melyet Kieselgel oszlopon ciklohexáu - etilaeetát eleggyel kromatografálva tisztítunk. A rnegfeldő frakciókat bepárolva 9,65 g (53,6 %) tiszta kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’f í-NMR. (CDCh): δ, ppm 7,52 m 0H), 7,43 m (2H), 6,85 bs (111), 6,57 d (Ili), 6,46 d (Ifi), 3,95 t (2H), 3,74 m (2H), 2,90 s (2fi), 2,25 s (3H>, 1,90 qí (2H), 1,68 bs (1H), 1,44 s (6H).

27. példa

2-Nafía!inszulfonil-A-[7-(2-bidroxí~etoxí)~2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-5-ilj-amid

7,3 g (0,0327 mól) 2,2-dimetil--5-amíno~?(2-hidroxi-etoxi)“2,3-díhÍdro-bcnzofurán 35 ml diklórmetánnal készített oldatához 3,2 ml (3,16 g, 0.04 mól) pirídint adunk, a reakdóelegyef 0 C-ra hütjük, majd ezen a hőfokon 5,9 g (0,026 mól) 2~nafíaUn-szulfoniI~klorídöt adagolunk hozzá, A keverést 0 C*’-on tovább folytatjuk 5 órán keresztül, majd hagyjuk a reakelóelegyet szobahőfokra melegedni, és ezen a hőfokon további 2 napig keverjük. Az így kapott elegyet 30 ml vízzel megbontjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kírázznk 30 ml vízzel, megszólítjuk vízmentes nátrium-szulfát felett, leszűrjük, majd vákuumban szárazra, pároljuk, ilyen módon 10,83 g (80,1 %) olajos terméket nyerünk, melyet Kieselgel oszlopon ciklohexáu - etilaeetát eleggyel kromatografálva tisztítunk, <4 megfelelő frakciókat bepárolva

6.9 g (51,0 %) kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’H-NMR (DMSO-d,,): δ, ppm 9,91b (111), 8,35 d (.1 - 1,3 Hz.) (.1H),

8.10 m (2.H), 8,00 d (J - 8,0 Hz ) (1H), 7,76 m (21 1), 7,64 m (2H), 6,53 d (2,1 Hz.) (IH), 6,50 d (J - 1,0 Hz) <1H), 4,80 bs (IH), 3,77 t (j - 5,1 Hz) (2H), 3,59 bs (2H), 3,37 bs (2H), 2.84 s (2.14). .1,33 s(6H).

28. példa

2-Naftalinszuífonil~A^í-[7-(3~bróm-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dímetil-benzofurán-5~íl]amid

6,6 g (0,0i54 mól) 2~naftalinszulfoni1-A'-[7-(3-hidnoxí-propoxi)-2,3-dihidro-2₅2-dimetílbenzofurán-5~.ílj~amid 38 ml diklórmetánnal készített oldatát 0 C°-ra hütjük, majd ezen a hőfokon hozzácsepegíetjük 0,55 ml (1,59 g, 0,059 mól) foszfor-tribromid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát, A keverést további 3 órán keresztül folytatjuk 0-5 C között, majd szobahöfokon tovább keverjük I napot, A reakeióelegyei megbontjuk 40 ml vízzel, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kirázzuk 2. x 40 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazza pároljuk. A maradékhoz étert adunk, a kivált, kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 3,23 g (42.8 %} cím szerinti terméket nyerünk, melyet Kíeselgel oszlopon ciklohexán - etilaeetát eleggyel kromatograíálva tisztítunk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,62 g (21,4 %) tiszta kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ’ll-NMR (DMSO-ώ,): δ, ppm 9,91 bs (111), 8,34 d (J - 1,1 Hz) (Hl). 8,09 d (J - 8,4 Hz.) (2H), 8,0.3 d (.1 - 9,2 Hz) (1H), 7,75 dd (J - 7,8 és 1,8 Hz) (2H), 7,64 m (2H), 6,54 d ( J - 1,2 Hz) (1H), 6,49 d ( j - 2,2 Hz) (1H), 3,86 t (J - 6,5 Hz) (2H), 3,50 t (J - 6,6 Hz) (211), 2,85 s (2H), 2,05 qui (J - 6,3 Hz) (2H), 1,31 s (6H).

29. példa

5”l<lór~3-metil“benzofi.uán-2-szulfÍHÜl-A^:-[7-(3-bröm~propoxl)-2,3~dihidro-2,2-dimetib benzofurán-5-i Ij-amid

9,0 g (0,0194 mól) 5“kiór-3~metil”benzofurán~2-szu!foníl-A^?~[7-(3-hidroxi-propoxi)-2,3dibidro~2,2-dlmetihbenzofurán-5~íl]~amid 168 ml toluollai készített szuszpenzióját 0 C°-ra hűljük, majd ezen a hőfokon hozzáesepegteíjük 0,7 ml (1,97 g, 0,073 mól) foszfor-tribromid 30 ml toluollai készített oldatát, A keverést további 3 órán keresztül folytatjuk 0-5 C° között, ekkor a reakeióelegvhez 15 ml dlkíórmetánt adunk, majd szobahöfokon tovább keverjük 2 napot. Az oldószereket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz étert adunk, majd állni hagyjuk.

A kivált kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 9,8 g (95,5 %) cím szerinti terméket nyerünk, melyet Kieselgel oszlopon eiklohexán - etíiacetát eleggyel kromatografáiva tisztítunk, A megfelelő frakciókat bepárolva 5,11 g (49,8 %) tiszta kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz. ⁵H-NMR. (CDCÍri: Ó, ppm 7,53 dd < J - 1 „8 és 0,7 Hz) (1H), 7,42 m (2H)_S 6,74 <iH), 6,59 d (J - 1,8 Hz) (1H), 6,43 d ÍJ - 1,8 Hz) (IH), 3,90 í (J - 6,0 Hz) (2H), 3,47 i (J - 5,4 Hz) (2H), 2,90 s (2H),

2,25 s (3H), 2,18 qui (3 - 6,2 Hz), 1,45 s (ÓH).

30. példa

4~K.lórrimaftalmszidfoníi~A47-í2-bn6m~eÍoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetíí-henzofiirán~5-il]-amid

8,8 g (0,0197 mól) 4-klór-1 -naftalinszulfbníí-A-(7-(2-hidroxí-etoxí)~2,3~djhidro-2,2-dímetilbenzofurán-5-il]-amid 50 mi diklórmeíánnal készített szuszpenzióját 0 C°-ra hűljük, majd ezen a hőfokon hozzácsepegtetjük 1,4 ml (4,11 g, 0,0152 mól) foszfor-tribromid 25 mi diklőrmetánnal készített oldatát. A keverési további 3 órán keresztül folytatjuk 0-5 C’ között, majd szobahőfokon tovább keverjük 1 napot. A reakcióelegyet megbontjuk 30 ml vízzel, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist Ráfázzuk 2 x 30 ml vízzel, megszártíjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz étert adunk, a kivált kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 6,0 g (59,6 %) cím szerinti terméket nyerünk, melyet Kieselgel oszlopon eiklohexán - etilaeetát eleggyel kromatografáiva tisztítunk. A megfelelő frakciókat bepároiva 3.6 g (35,8 %) tiszta kristályos terméket kapunk, mely közvetlenül alkalmas a további reakciókban való felhasználáshoz, ’H-NMR (DMSO~d<,): ő. ppm 10,29 bs (1H), 8,76 m (1H), 8,34 m (IH), 8,09 d (J - 9,2 Hz) (111), 7,83 m (3H), 6,45 d (J - 2,2 Hz) (1H), 6,35 d (J = 2,1 Hz) (IH), 4,06 t (.1 - 5,6 Hz) (2H), 3,58 t (J - 5,5 Hz) (2H),2,82 s (2H), 1,31 s(6H).

31. példa l-Naftalínszulfoníl-.A^J~(7-(3~díetílamino-propoxi)-2,3’dihídrO”2,2~dimetiI»benzofurán-5-ilJamid

3,4 g (0,0069 mól) I -naftalinszuifonil-A-[7-(3-bróm-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dímetílbenz.oiűrán~5~íl]~amid 13 ml dikíórmetánnal készíteti oldatához keverés közben szobahőfokon 1,9 ml (1,39 g, 0.0138 mól) trietilanünt és 1,4 mi (1,0 g, 0,0138 mól) dietilamint adunk, majd a keverést további 2 napig folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 40 ml dlklórmetánban, kírázzuk 30 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük és ismét szárazra pároljuk. Ilyen módon 3,24 g (96,7 %) olajos terméket kapunk, melyet Kieselgel oszlopon ciklohexán etiiacetát eleggyel kromatograíálva tisztítunk, A megfelelő frakciókat bepótolva 2,0 g (59,7 %) tiszta olajos termékei kapunk, mely közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz, ^SHNMR (DMSO~d₆): <8, ppm 8,69 m OH), 8,18 d (IH), 8,10 m (ÍH), 8,05 m (ÍH), 7.70 m (111), 7,65 m (IH), 7,57 t (1H), 6,40 d (1H), 6,31 d OH), 3,68 t (2H), 2,78 s (211), 2,38 m (6H), 1,59 qi (2H), 1,28 s (6H), 0,88 t. (ÓH).

32. példa

4-Klór-l-naftaiinszulfond-/V~[7-(3-dimetflammo-propoxí)~2,3-dibídro-2,2-dimetílbenzofurán-S-ilj-anud

1,4 ml (1,0 g, 0,0099 mól) tríetilamin 8 mi dimetiiformamiddal készített oldatához keverés közben, szobahöfokon hozzáadunk 3 ml 33 %-os alkoholos dimetdamint, majd keverés és esapvizes hűtés közben 1,7 g (0,0032 mól) 4-kIór-l-naftaIínsz.ulfonil-A^/-j7~(3-bróm-propoxi}2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-5-il]-amidot. A keverést további 18 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,5 g (94,7 %) olajos terméket kapunk, melyet Kieselgel oszlopon ciklohexán - etiiacetát eleggyel kromatografalva tisztítunk, A megfelelő frakciókat bepárolva 0,9 g (56,8 %) tiszta kristályos terméket kapunk, op. 94-97 C°, mely közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz, *ΗNMR. (DMSO-d*): δ, ppm 8,78 m (IH), 8,34 m (1H), 8,11 d (IH), 7,85 dm (3H), 6,45 d (1H), 6.40 d (IH), 3,81 t (2H), 3,00 m (2H), 2,81 s (2H), 2,68 s (6H). 1.96 qi (2H), 1,31 s (6H).

33. példa

4-K.lór-l-natlalinszulfon.il~A~{7-[3-(díe{ílamino)-propoxi]-2,3-dihidro~2,2~dimeti1benzolurán -5 -i I} -am id

2,0 ml (2,0 g, 0,02 mól) trietilamin 10 ml diklónnetánnal készített oldatához keverés közben szobahőfokon hozzáadunk 3 ml (0.041 mól) dietilamint, majd keverés és esapvizes hűtés közben 1,94 g (0,0037 moí) 4-klór-l~naftalinszulfoníl-A’-[7-(3~bróm-propoxi)-2,3-dihidro2,2~dimetil-benzoíurán-5-il]-amidoí. A keverést további 2 napon keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml diklónnetánban, kirázzuk 20 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, majd vákuumban újra szárazait pároljuk. Ilyen módon 1,60 g (83,7 H) olajos terméket kapunk, melyet Kieselgel oszlopon eiklohexán ~ eiilaeefái eleggyel kromatografálva tisztítunk, A megfelelő frakciókat bepárolva 0,88 g (46,0 %) tiszta, kristályos terméket kapunk, op. 52-55 C^(>, mely közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz, *H-NMR (DMSO-dcj; ő, ppm 8,78 m (II0, 833 m (!H), <8,07 m (1H)7,83 m (3H), 6,42 d (1H), 6.27 d (1H), 3,68 t (2H), 2,81 s (2H), 2,38 m (611), 1,59 qi (2H>, 1,30 s (611), 0,88 t. (611).

34. példa

5-Klór-2-naftalinszu)foniI-'V-{2,3-díhidro~2,2-dímetíl-7-[2~(dimetiíamíno)-etoxi]-benzofurán5-íl}-amid ml diklórmetán és 2,0 g (0,0046 mól) 2,2~dímetil~5-amino~7~(2-ídimetílamino)~etoxi}~2,3~ dihidro-benzoíuráu elegyéhez keverés közben szobahőfokon 0,48 ml (0,47 g, 0,006 moí) piridint és 1,56 g (0,006 mól) 5-klór-2-naftalinszulfonilkloridot adunk, majd a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. Az. így kapott oldatot kírázzuk 30 ml 10 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, Az olajos maradékot (2,5 g) Kieselgel 60 oszlopon kromaíograláljuk, eluensként eiklohexán és etilaeelát különböző arányú elegyeit alkalmazva, A -megfelelő frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,1 g (46,3 %) kristályos terméket kapunk, mely 61-65 C°On olvad, A kapott termék közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz. Ίΐ-NMR (DMSO-d₆); Ö, ppm <8,44 d (.1 ^:: 1,5 Hz) (111), 8,34 d (J 9,0 Hz) (1H), 8,14 d (J - 8,3 Hz) {1H). 7,94 dd ( J 9,0 és 1,9 Hz), 7,86 dd (.1 - 7,6 és 1,0 Hz) (III), 6,56 d { J - 1,0 Hz.) (1H), 6,41 d (J - 1,7 Hz), 3,791 (j - 6,0 Hz) (2H), 2.86 s (2H), 2,39 t (J - 6,0 Hz) (2H), 2,06 s (ÓH), 1,32 s (6H).

35. példa

4-Klór- i-naftabnszulfonil-Av {2,3-dihidro~2,2-dimeíil-7-(2-(4-(2 -metox.i-5-trifluorra etilfemO-piperazinoj-etoxí h-benzofuí'án-5-il)-amid-hidrokiorid ml diklórmetán és 2,3 g(0,(505mol) 2,2-dímetil-5~amino~7~ 13-(4-(2-metoxi-5-lrifiuormetílfenílj-píperazio-1 -ilj-propoxi j ~2,3~dilridro-benzofurán elegyéhez keverés közben szobahöíökon 0,48 mi (0.47 g, 0,006 mól) piridint és 1,56 g (0,006 utol) 4-klör-l29 nafialinszuFfonil-kiorídot adunk, majd a reakeióelegyet. szobahőfokon 48 órán keresztül keverjük. A reakeióelegyet megbontjuk 30 ml 10 84-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszőijök, és vákuumban szárazra pároljuk, Az olajos maradékhoz kevés étert adva kristályos terméket nyerünk, melyet leszűrünk, éterrel mosunk. Ilyen módon í,9 g (55,0 %) kristályos termékhez jutunk, mely metanolból átkristályosítva, a forró oldathoz 3 ml 25 súly%~os sósavas izopropanolt adva, 249-253 C’-on olvad, A kapott termék közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz. ^{H-NMR (DMSO-d₆): Ő, ppm 11,0 bs (IH), 10,4 s (1H),

8,77 m (IFI), 8,34 m (IFI), 8,14 d (IFI), 7,85 m (3H), 7,39 m (IH), 7,15 m (2FI), 6,57 bs (IH), 6,44 d (3 - 1.3 Hz) (IH), 4,28 m (2H), 3,88 s (2H), 3,55 m (411), 3,34 m (4H), 3,1 m (2H), 2,83 s (2H), 2,51 s (311), 1,33 s (6H),

36. példa

5~Kiór-2~naftalínszulfonil-A^/-f2,3-díhidro~2,2-dítnetiÍ-7-[2-[4-(2-mefoxi-5-írit1uormetil~feníl)píperazi no j ^etoxirótmz.ofárán-5 ~í I Ramid ml diklórmetánhoz keverés közben szobahőfokon 0,48 ml (0,47 g, 0,006 utol) piridint, majd 2,0 g (0/)043 mól) 2,2-dímetíl~5~anúno-7-{2~(4~(2-metoxi-5-tríiIuormetibfeníl)~ piperazm-l~il]-etexí}~2>3~díhídro~benzofuránt és 1,22 g (0,0047 mól) 5-klór-2naftalínszulfoníl-kloridot adunk, majd a reakeióelegyet szobahöfokon 40 órán keresztül keverjük. A reakeióelegyet megbontjuk 30 ml 10 %~os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vizmettfes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékhoz, kevés étert adva kristályos terméket nyerünk, melyet leszűrünk, éterrel mosunk. Ilyen módon 1,0 g (33,7 %) tiszta, kristályos termékhez jutunk, mely 170-173 C°-on olvad. A kapott termék közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz, ^fH-NMR (DMSí3~d₆); Ó. ppm 9,98 bs (1 FF),

8,44 d (3 - 1,4 Fiz.) (1 FI), 8,35 d (J - 9,0 Hz) (IH), 8,15 d (J - 8,3 Fiz) (1 FI), 7,94 dd (J - 9,0 és 1,8 Hz) (1H), 7,85 dd (3 - 7,5 és 1,0 Hz) (1H), 7,62 t (3 - 8,0 Hz) (.1H), 7,31 dd (3 - 8,5 és

1,3 Hz) (IFI), 7,11 d (3 - 8,5 Hz) (2H), 7,6 d ( 3 - 1,9 Hz) (IFI), 6,60 d ( 3 - 1,1 Hz) (1H), 6,40 d ( 3 - 1,8 Hz) {1H), 3,8? m (2H), 2,95 m (4H), 2,87 m (2.H), 2,47 m (4H), 1,33 s (ÓH).

37. példa ^Klór-í-naitalínszulfonil-iV” (7[2-(dimeíiiaínitto)-etoxi]-2,3-dihidro-2,2~dHnetj1~benzofurán5411-amid ml Díklórmetán és 0,48 ml (0,47 g> 0,006 mól) pirídín elegyéhez szobahőfokon 1,25 g (0,005 mól) 2_!2-dimetíl-S~amino-742-dir.ueülanúno-eíoxi)-2,3-dihidro~benxoíuránt és 1,56 g (0.006 mól) 4-klór-l-nafíalínszuHónsav~k!örídot adunk, majd a reakeióelegyet szobahőiökon 35 órát keverjük. Az így kapod reakeióelegyet megbontjuk 30 ml 10 %~os nátrium hidrokarbonát oldattal, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfát fölött megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, ilyen módon 2,0 g (84,2 %) olajos termékhez jutunk, mely kevés etil-aeeíát hozzáadása után állás közben bekristáiyosodik. A kivált kristályokat leszűrjük, kevés etil-aeetáttal, majd éterrel mossuk, A kapott termék közvetlenül alkalmas a biológiai vizsgálatokhoz, (DMSO-df,); 6, ppm

8,78 m (I.HE), 8,35 m (1H), 8,11 d (1H), 7,84 m (311), 6,45 d (1H), 6,40 d (1H), 4,08 t (3H),

2,91 s (2H), 2,72 t (2H), 2,31 s (6H), 1,45 s (611).

Claims (8)

Szabadalmi igénypontok

1. Λζ (I) általános képletű 5HTí,-receptorhoz szelektíven kötődő benzothrán származékok, ahol

Z jelentése kívánt esetben halogénatommal helyettesített nahil-sznlibníi-esoport',.

Y jelentése 2-6 szénatomszámű alkiléncsoport,

R^: és IV jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú aikilesoport, henzilesoport, vagy együttesen egy vagy több halogén atommal, trihuormetil-esoporttal, vagy 1-4- szénatomszánm alkoxiesopormü helyettesített d-ténil-piperaztn-l-il-esoportt és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik,

2, Az (1) általános képletű 5ÍTÍ^-receptorhoz szelektíven kötődő benzolűrán szárrn azékok, ahol

Z jelentése kívánt esetben halogénatommal helyettesi tett naitil-sznlídnil-esoport,

Y jelentése 2-3 szénatomszátnú alktlénesoporí,

R^; és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 sxónatomszámű aikilesoport, henzilesoport, vagy együttesen egy vagy több balogénatommal, triflnormetíi-esoporttal, vagy 1-4- szénntomszámú alkoxíesoporttai helyettesített 4-fenil-piperazin-l~il-esoport; és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddieiős sóik,

3, Az L igénypont szerinti il) általános képletű 5HT{,-receptorhoz, szelektíven kötődő benzolurán származékok közöl 5~K16r-2~nai)alinsztűfonii-;Y-12,3-dihidro-2,2-<íimet.íi?~[2-{díraetiiatninü)- eío.vtl-heazoinráo-5-iÍ} -amid,

4. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik eiőáiiitására a z z. a I j e 11 e m e z v e, hogy

a. valamely fVIÍ) általános képletű vegyüiet, ahol Y, kJ és IV jelentése az 1-2. igénypontban megadott, aromás nitroosoporijának redukciójával kapott (Vili.) általános képletű vegyületet, ahol Ύ, ÍV és IV jelentése az 1-2. igénypontban megadott, valamely (IX) általános képletű vegyülettel, ahol Fial jelentése halogénatom, X jelentése az 1-2. igénypontban megadott, vagy valamely (X) általános képletű savanhidrtddel, ahol X jelentése az 1-2. igénypontban megadott, amidáhrnk; vagy b, valamely tlV) általános képlett! vegyüiet, ahol Y jelentése az 1-2. Igénypontban megadott, aromás rmroesoportjának redukciójával kapott (XSIh általános δΖΤΝ^^0δ0749 képletü vegyületet, ahol Y jelentése az 1-2. igénypontban megadott., valamely (IX) általános képletü vegyülettel. ahol Hal jelentése halogénaíom, X jelentése az 1-2, igénypontban megadott, vagy valamely (X) általános képletü vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, Z jelentése az I -2. igénypontban megadott, reagáltatunk, majd a kapott (XIV) általános képletü vegyületet, ahol X és Y jelentése a az 1-2, Igénypontban megadott, valamely hatogénezöszerrel (XV) általános képleté vegyületté, ahol Hal jelentése halogénatotn, X és Y jelentése az 1-2. Igénypontban megadott, alakítunk, és a (XV) általános képletü vegyületet valamely (V.H általános képletü aminnak ahol R* és R' jelentése az 1-2, igénypontban megadott, reagáltatunk:

majd a kapott (I) általános képletü vegyületbÖS, ahol X. Y, R^! és 11' jelentése az 1-2. igénypontban megadott, kívánt esetben előállítjuk az. (!) általános képletü vegyületek győgyászatilag alkalmazható savaddteiós sóit,

4~Klór~ 1 -nahal ínszulfom l-N-17~f2-(dimetílamino)-etoxi j-2,3-diliidro--2,2-dnnetii-benzoíurán~ 5-tli-amid,

5, Eljárás a (VI I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a. a 1II) képletü vegyületet. valamely (III) általános képletü vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, Y jelentése az 1-2. igénypontban megadott, valamely (IV) általános képletü vegyületté, ahol Y jelentése az 1-2. igénypontban megadod, alakítónk, majd a (ÍV) általános képletü vegyületet halogénezzük és a kapott (V) általános képletü vegyületet, ahol Hal jelentése halogénaíom, Y jelentése az 1-2. Igénypontban megadott, valamely (VI) általános képletü vegyülettel, ahol R^{ és IV jelentése az 1-2, igénypontban megadod, reagáltatunk; vagy b> a (11) képletü vegyületet, valamely (XI) általános képletü vegyülettel, ahol Hal és Hal’ azonos vagy eltérő halogénatomoi jelent, reagáltatunk és a. kapott (V) általános képletü vegyületet, ahol Y jelentése az. 1-2, igénypontban megadod és Hal jelenlése a térni, \aiamely (VI) általános képletü vegyülettel, ahol IV és R' jelentése az 1-2, igénypontban megadod, reagáltatunk; vagy o, a t ti) képletü vegyületek valamely (XII) általános képletü vegyületet, ahol Hal, Y, E? és R jelentése a fenti, reagáltatunk.

ö.

Gyógyászati készítmény, a z z a I j e I I e m e z v e, hogy hatóanyagként egy vagy több 1 -3. igénypont szerinti egy vagy több (I) általános képletü vegyületet és/vagy az (1) általános képletü vegyületek gyógy ászait lag alkalmazható savaddteiós sójának terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza egy vagy több, győgyászatilag alkalmazható hígílóanyag, evetptens, és/vagy inért hordozóanyag melled.

Vt

7. A 1-3, igénypont szerinti vegyületek alkalmazása Sin^-reeeptorhoz kötődő központi idegrendszeri rendellenességek és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,

8. Eljárás 5 líí_t·-receptorhoz kötődő rendellenességek,, különösen központi idegrendszeri és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a z z a 1 j e 1 1 e m e z v e, hogy az 1-3, igény pont szerinti egy vagy több (1) általános képletü vegyülelet és/vagy ezek savaddiciós sóját tartalmazza,