NO860319L - Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.

Info

Publication number
NO860319L
NO860319L NO860319A NO860319A NO860319L NO 860319 L NO860319 L NO 860319L NO 860319 A NO860319 A NO 860319A NO 860319 A NO860319 A NO 860319A NO 860319 L NO860319 L NO 860319L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
benzopyran
prepared
compound
Prior art date
Application number
NO860319A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan C Jaen
Lawrence D Wise
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO860319L publication Critical patent/NO860319L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som er farmasøytisk nyttige,
særlig som antipsykotiske midler.
En rekke aminoalkoksybenzopyranoner er kjent. F.eks. beskriver US-patent 4.428.955, Boehringer, forbindelser med den generelle formel III for anvendelse ved behandling av allergier. Forbindelser som omfatter de med den generelle formel IV som er vist i US-patent 4.320.128, er anvendelige som antihypertensiver, og i US-patent 3.098.854, Chem. Pharm. Fabrik beskrives forbindelser med formel V som er nyttige som vasodilatorer. Ikke for noen av aminoalkoksybenzopyranonene beskrevet i de nevnte US-patenter er det imidlertid foreslått de kombinasjoner av strukturelle variasjoner som forekommer hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Spesielt er det ikke beskrevet noen antipsykotisk virkning hos de tidligere kjente forbindelser. Den samtidig verserende US-ansøkning SN 651.972 beskriver benzopyran-2-oner for antipsykotisk anvendelse. Benzopyran-4-on-derivatene som frem-
stilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er ikke tidligere beskrevet.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har
formel I hvor Ar er a) fenyl, b) fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller hydroksy eller c) Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl,
og ------- er en enkelt- eller dobbeltbinding; og 0(CH)2_n;-R
er i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i det kondenserte ringsystem; eller farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
De nye forbindelser med formel I er betegnet som benzo-pyranoner eftersom de er et kondensert ringsystem med en karbonylgruppe i den heterocykliske ring-del av det konden-
serte ringsystem. Det heterocykliske kondenserte ringsystem nummereres mot urviseren idet man starter med 0 som vist på
formel VI. På grunn av karbonylgruppen i 4-stilling, benevnes disse forbindelser benzopyran-4-oner.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I ved at en forbindelse med formel II,
hvor Hal er halogen, omsettes med et amin med formel HA eller HB hvor A eller B er som angitt ovenfor (se skjema I).
Forbindelsene med formel II kan fremstilles på flere måter. En forbindelse med formel 11^fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VII med l-brom-3-halogenpropan eller et annet passende substituert alkan i nærvær av vannfritt K^ CO^. Forbindelser med formel II2kan fremstilles på lignende måte fra en forbindelse med formel VIII (se skjema
II) .
Forbindelsen med formel 11^kan fremstilles ved:
1) omsetning av 2,6-dihydroksyacetofenon, l-brom-3-klorpropan eller et passende substituert alkan, og kaliumkarbonat for å danne en forbindelse med formel IX, deretter 2) behandling av produktet fra trinn 1 med natrium-metall og etylformiat,
og til slutt 3) behandling av produktet fra trinn 2 med HC1 i etanol for å danne forbindelsen med formel 11^(se skjema III).
Et farmasøytisk preparat omfatter en mengde som er effektiv for behandling av psykoser, såsom schizofreni, av en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøy-tisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, sammen med et farma-søytisk godtagbart bæremiddel.
Psykose kan behandles ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, til mennesker som viser psykotiske symptomer.
Antipsykotisk aktivitet bestemmes ved standard laboratorie-metoder .
Alle forbindelser vist i den følgende tabell 1 er aktive ved laboratorieforsøk som har vært nyttige som indikasjoner på antipsykotisk virkning (f.eks. behandling av schizofreni). Blant disse undersøkelser som er beskrevet av J.R. McLean,
R.B. Parker og L.L. Coughenour i Pharmacol. Biochem. Behav. 1978 (8) 97, er én som sorterer efter forbindelser som senker den eksploratoriske lokomotor-aktivi tet hos mus og rotter uten å forårsake ataksi. Tabell 1 viser ED^-doser for hemning av lokomotor-aktivi tet (Hem. Lok. Akt.) (mus, IP) og (rotte, PO). Alle kjente antipsykotiske midler er aktive ved denne under-søkelse. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også aktive ved doser så lave som 0,35 mg/kg.
Videre undersøkelser av disse forbindelser viser at deres virkningsmekanisme omfatter selektiv aktivering av presynap-tiske dopamin-reseptorer i hjernen hos dyr. De viser således in vi tro affiniteter for dopamin-reseptoren i 10 - 10 molarområdet, som målt ved hemningen av [ 3H]haloperi dol-binding. (Se: D.R. Burt, I. Creese og S.H. Snyder, Mol. Pharmacol. 1976 (12) 800). Ytterligere bevis for denne virkningsmåte omfatter reduksjonen av prolaktin-frigjøring hos a-mety1-para-tyrosin-behandlede rotter (iakttatt ved behandling under anvendelse av forbindelsen med formel I hvor - 0-( CY[^)^- R er i 7-stilling i det kondenserte ringsystem;
og R er 4-(fenyl)piperazinyl), (se: A.G. Frantz; Prog.
Brain Res. 1973 (39) 311); hemning av syntesen av dopamin
hos rotter behandlet med gamma-butyrolakton (GBL) (se: J.R. Walters og R.H.Roth, Naunyn-Schmiederberg<1>s Arch. Pharmacol. 1976 (286) 5) (observert ved behandling under anvendelse av forbindelser med formel I hvor -O-fCf^^-R er i 7-stilling;
og R er 4-(fenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl eller 4-(fenyl)-piperazinyl); og hemning av dopamin-neuronavfyringshastigheten iakttatt ved behandling under anvendelse av en forbindelse med formel I hvor -0-(CH2)3-R er i 7-stilling og R er 4-(fenyl)-piperazinyl ved "single unit recording experiments" (se: L.R.Skirboll, A.A. Grace og B.S.Bunney; Science, 1979, (206) 80). På grunn av denne virkningsmekanisme, antas at disse forbindelser har liten eller ingen tendens til å frembringe de ekstrapyramidale bivirkninger som iakttas ved klassiske neuroleptiske midler. Ifølge oppfinnelsen fremstilles således antipsykotiske midler, f.eks. for behandling av schizofreni, med en lav sannsynlighet for bivirkninger.
Analoger av forbindelsene med formel I ble fremstilt og ble funnet å være inaktive ved McLean et al.,-testen beskrevet ovenfor. Et aminoalkoksybenzopyranon inneholdende en dialkylaminopropoksy - si dekjede ble f.eks. fremstilt som et eksempel på den type forbindelser som har formel V, som er angitt av Chem.-Pharm. Fabrik (US-3.098.854) nevnt ovenfor, som vasodilator. Likeledes ble et aminoalkoksybenzopyranon fremstilt som et eksempel på formel III, angitt av Boehringer (US-4.428.955) for behandling av allergier. I begge tilfeller er de strukturelle egenskaper hos disse forbindelser uegnet for den ønskede dopaminerge aktivitet.
Disse forbindelser er aktive ved dyreforsøk som viser neuroleptisk aktivitet ved behandling av individer som har symptomer på alvorlige psykoser såsom schizofreni. Uavhengig av den valgte administreringsvei, tilberedes de nye forbindelser i farmasøytisk godtagbare doseformer ved vanlige metoder som er kjent innen farmasien. Generelt foretrekkes administrering ved orale doseringsformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også administreres som farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter såsom hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, suksinat, tartrat, cykloheksansulfamat, metansulfonat, etansulfonat, benzen-sulfonat, toluensulfonat o.l. Dessuten kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i en egnet hydratisert eller oppløsningsmiddel-holdig form.
Den følgende tabell 1 viser nye forbindelser med formel
I og deres aktivitet ved anvendelse som beskrevet ovenfor.
Visse forbindelser med formel I foretrekkes, eftersom de
har en gunstigere farmakologisk virkning.
Forbindelsene med formel I som har -0-(CH_)„ _-R i 6-
2 2-o
eller 7-stilling i rangsystemet foretrekkes. Særlig foretrekkes forbindelsene med formel I hvor -0- (CH^) 2-5~R er "^"(CH^^ e]_ier<4->R og Ar er usubstituert.
Blant de mest foretrukne er 7-[3-[4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyri dyl)propoksy]-4H-l-benzopyran-4-on, 7- [ 3 - (4-fenyl-piperaziny1)propoksy]-4H-l-benzopyran-4-on , 7-[3-(4 - (2-pyridyl-pi perazi nyl)-propoksy]-4H-l-benzopyran-4-on, 6-[4-(4-fenyl-l-piperaziny1)butoksy]-4H-l-benzopyran-4-on og 7-[4-(4-fenyl-l-pi perazi ny1)butoksy]-4H-l-benzopyran-4-on.
Eksempler på -(CH2)2_5er etylen, propylen, butylen og
pentylen.
Ar som er anvendt betyr a) fenyl, b) fenyl substituert med f.eks. fra 1-3 substituenter såsom alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; alkoksy med fra 1 ti 1 6 karbonatomer eller halogen; eller c) Het hvor Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl.
Alkyl med fra 1 ti 1 6 karbonatomer betyr metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og isomerer derav.
Alkoksy med fra"l ti 1 6 karbonatomer betyr metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og isomerer derav.
Halogen omfatter særlig klor, fluor, tri fluormetyl eller brom.
Generelt fremstilles forbindelsene med formel I ved omsetning av en blanding av en forbindelse med formel II som definert ovenfor; f.eks. (3-klorpropoksy)-4H-benzopyran-4-on, som fremstilles ved en fremgangsmåte illustrert i eks. 1 neden-for, med den passende forbindelse med formel HA eller HB som definert ovenfor, i omtrentlig ekvimolare mengder i nærvær av NaHCO^og katalytisk Nal og i et oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid (DMF), acetonitril, etanol eller lignende ved en temperatur fra 50 til 120°C, særlig 85-90°C. Separering
og rensning oppnås ved vanlige metoder, f. eks. renses den fri.e base i noen tilfeller ved omkrystallisering av råproduktet fra etylacetat.
Syntesen av mellomproduktene med formel 11^ utføres vanligvis (se skjema II) ved at 7-hydroksy-4H-l-benzopyran-4-on bringes i kontakt med et passende substituert alkan såsom 1-brom-3-klorpropan i nærvær av et vannfritt alkalimetall-karbonat i et oppløsningsmiddel såsom aceton under tilbakeløps-betingelser i fra 2 til 24 timer, fortrinnsvis fra 10 til 12 timer. Mellomprodukter med formel II2fremstilles på lignende måte .
Mellomprodukter med formel 11^fremstilles vanligvis
(se skjema III) fra en blanding av 2,6-dihydroksyacetofenon, et passende substituert alkan såsom l-brom-3-klorpropan i nærvær av et alkalimetall-karbonat. Igjen, som ved frem-stillingen av 11 beskrevet ovenfor, ti lbakeløpsbehandles reak-sjonsblandingen i et oppløsningsmiddel såsom aceton i fra 2 timer til flere dager, fortrinnsvis ca. 60 timer. Råproduktet fra tilbakeløpsbehandlingen behandles videre med natrium-metall i etylformiat, også under tilbakeløpskjøling, i fra 30 min. til 4 timer, fortrinnsvis i ca. 1 time. Forbindelsene med formel 11^ kan oppnås.
I hvert tilfelle anvendes vanlige separerings- og rensnings-metoder.
Utgangsmaterialene som kreves for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er enten kommersielt ti lgjengelige eller kan fremstilles ved metoder som er kjent i den organiske kjemi. For eksempel kan 6- eller 7-hydroksy-4H-l-benzopyran-4-on fremstilles i henhold til G.N. Dorafeenko og V.V. Tkachenko, Chem. Heterocyclic Compounds, 1972, (8) 935.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den støkio-metriske mengde av syren som svarer til det farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalt, f.eks. sulfat-, fosfat- eller metansulfonat-saltene. Andre passende farmasøytisk godtagbare salter som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, er også de som er avledet fra slike mineralsyrer som saltsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer såsom etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende for å danne henholdsvis hydro-kloridet, sulfamatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende.
De følgende eksempler skal tjene ti 1 å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Fremstilling 1
7-( 3- klorpropoksy)- 4H- l- benzopyran- 4- on
En blanding av 7-hydroksy-4H-l-benzopyran-4-on, VII
(40,5 g; 0,25 mol; fremstilt i henhold til G.N. Dorafeenko og V.V. Tkachenko, Chem. Heterocyclic Compounds, 1972, (8) 935), 1-brom-3-klorpropan (78,5 g; 0,50 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (49 g; 0,50 mol) i 1000 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert i vakuum. Den tykke, røde olje som var tilbake, ble utgnidd med eter, hvorved 57,8 g (97%) av tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 72-73°C.
Eksempel 1
7-[ 3-( 4-( 2- klorfenyl)- l-p iperaziny1) propoksy]- 4- H- l-benzopyran-4-on
Den følgende metode er typisk for fremstilling av benzopyran-4-oner med den generelle formel I„
En blanding av 7-(3-klorpropoksy)-4H-benzopyran-4-on som fremstilt ovenfor under Fremstilling1(2,38 g; 10 mmol), 1-(2-klorfenyl)piperazin-dihydroklorid (2,96 g; 11 mmol), natrium-bikarbonat (3 g; 35 mmol), natriumjodid (0,1 g; 0,6 mmol) i i 50 ml dimetylformamid ble omrørt mekanisk og oppvarmet ved 85-90°C i 7 timer. Oppløsningsmidiet ble derefter avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan.
Den organiske fase ble behandlet med et overskudd av 10% HC1-oppløsning i metanol, inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystalli sert fra etanol/etylacetat for å gi 3,2 g 7-[3-(4-(2-klorfeny1)-1-piperazi ny1)propoksy]-4H-l-benzopyran-4-on som hydrokloridsaltet, smp. 201-203°C (dekomp.).
Alle andre 7-(3-aminopropoksy)-4H-l-benzopyran-4-on som
er vist i tabell 1, ble fremstilt ved denne metode. I noen tilfeller ble den frie base renset ved omkrystalli sering av råproduktet fra etylacetat.
Eksempel 2
7-[ 3-( 4- fenyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- l- pyridyl) propoksy]-4H- l- benzopyran- 4- on
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor ble tittelforbindelsen fremstilt som hydrokloridsaltet, smp. 128-13 2°C (dekomp.) .
Eksempel 3
7-[ 3-( 4- fenyl- 1- pi peri di ny1) propoksy]- 4H- l- benzopyran- 4- on
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor ble ti. ttelf orbi ndelsen fremstilt som hydroklori dsaltet, smp. 182-184°C.
Ytterligere eksempler på 4H-l-benzopyran-4-oner som ble fremstilt, omfatter 5- og 6-substituerte analoger av forbindelsene med formel I, såvel som produktet hvor trimetyl-kjeden i forbindelsen med eksempel 1 ovenfor er erstattet med en tetrametylenkjede. Slike forbindelser er vist i tabell 1 ovenfor.
Fremsti lii ng 2
7- (4-klorbu toksy)- 4H- l- benzopyran- 4- on
Tittelforbindelsen, smp. 75-78°C ble fremstilt som beskrevet ovenfor for 7-(3-klorpropoksy)-4H-l-benzopyran-4-on, idet man startet med l-brom-4-klorbutan og 7-hydroksy-4H-l-benzopyran-4-on.
Eksempel 4
Z".IA~_(A""ienXlT l^£j perazi n y 1) butoksy] - 4 H- 1-ben zopyr an-4-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksemplene 1-3. Således ble 7-(4-klor-butoksy)-4H-l-benzopyran-4-on, som fremstilt ovenfor under Fremstilling 2, (3,79 g; 15 mmol) behandlet med 1-fenylpiperazin (2,59 g; 16 mmol) på vanlig måte, idet man fikk 3,76 g 7 - [ 4-(4-fenyl-1-piperazi ny1)butoksy]-4H-1-benzopyran-4-on•
1,5 HC1 (H20), smp. 204-206°C.
F remsti Iling 3
6-( 4- klorbutoksy)- 4H- 1- benz opyran- 4- on
Tittelforbindelsen, smp. 75-77°C, ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for 7-(3-klorpropoksy)-4H-l-benzopyran-4-on ovenfor, idet man startet med l-brom-4-klorbutan og 6-hydroksy-4H-l-benzopyran-4-on (oppnådd ved fremgangsmåten ifølge Dorofeenko og Tkachenko, se ovenfor).
Eks empel 5
6- [4- ( 4- fenyl- l-piperazi ny1) butoksy]- 4H- 1- be nzopyran- 4- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I.
Således ble 6-(4-klorbutoksy )^-4-H-l-benzopyran-4-on ,
som fremstilt ovenfor under ] fr ems ti lii ng 3 (3,79 g; 15 mmol) omsatt med 1-fenylpiperazin (2,59 g; 16 mmol) på vanlig måte, for å gi 3,5 g 6- [ 4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butoksy]-4H-l-benzopyran-4-on som dihydrokloridsaltet, smp. 193-195°C. (Se skjema
I) .
Fremstilii ng 4
5- (3-k lorpropo ksy)- 4H- l- benzopyran-4-on
2,6-dihydroksyacetofenon (20 g; 131 mmol), l-brom-3-klor-propan (31,48 g; 200 mmol) og kaliumkarbonat (14,7 g; 150 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet i 500 ml aceton i 60 timer. Blandingen ble derefter filtrert og inndampet i vakuum for å gi 28 g rått 2-( 3-klorpropoksy)-6-hydroksyacetofenon, som ble anvendt direkte uten ytterligere rensning.
2-(3-klorpropoksy)-6-hydroksyacetofenon, 5, (28 g; 120 mmol)
ble oppløst i 100 ml etylformiat, behandlet med natrium-metall (10,9 g, 474 mmol) og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Blandingen ble derefter hellet over is, det dannede gule
faste stoff ble filtrert og tørket og umiddelbart tilbakeløps-behandlet med 2 ml konsentrertHC1 i 200 ml etanol. Efter avkjøling ble syren nøytralisert med vannfritt kaliumkarbonat, og oppløsningen ble filtrert og konsentrert. Den gjenværende røde olje yikk over til et pasta-aktig fast stoff ved avkjøling i fryser, smp. 50-56°C, og ble identifisert som tittelforbindelsen (se skjema III).
Eksempel 6
5-[3- (4- fenyl-l-piperazinyl) propoksy]- 4H- 1- benzopyran- 4- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksemplene 1-5. I dette tilfelle ble den frie base isolert, smp. 106-112°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
    hvor Ar er a) fenyl, b) fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller hydroksy eller c) Het hvor Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl og er en enkelt- eller dobbelt-binding; og -0(CH)2 -5 -R er i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i det kondenserte ringsystem; eller farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
    hvor Hal er halogen, omsettes med et amin med formelen HA eller HB hvor A eller B er som angitt ovenfor, og om ønsket, omdannes forbindelsen med formel I til farmasøytisk godtagbare salter på kjent måte.
NO860319A 1985-01-30 1986-01-29 Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. NO860319L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69636485A 1985-01-30 1985-01-30
US06/799,580 US4678787A (en) 1985-01-30 1985-11-22 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860319L true NO860319L (no) 1986-07-31

Family

ID=27105777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860319A NO860319L (no) 1985-01-30 1986-01-29 Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4678787A (no)
EP (1) EP0190015B1 (no)
KR (1) KR900001313B1 (no)
CN (1) CN1007352B (no)
AU (1) AU576466B2 (no)
CA (1) CA1241000A (no)
DE (1) DE3661914D1 (no)
DK (1) DK40986A (no)
ES (1) ES8706149A1 (no)
FI (1) FI860359A7 (no)
GR (1) GR860290B (no)
NO (1) NO860319L (no)
NZ (1) NZ214967A (no)
PH (1) PH21896A (no)
PT (1) PT81932B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
ZA873745B (en) * 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US5059609A (en) * 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents
EP0558245A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
CN1040434C (zh) * 1992-05-26 1998-10-28 瑞柯戴堤化学制药公司 杂二环化合物
FR2693196B1 (fr) * 1992-07-03 1994-12-23 Lipha Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
US5245051A (en) * 1992-09-03 1993-09-14 American Home Products Corporation Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
ES2101620B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
IL117646A (en) * 1995-04-12 2000-06-01 Ferrer Int 7-¬3-¬4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-YL)piperidin-1-YL¾propoxy¾3-alkyl-chromen-4-ones their preparation their uses and pharmaceutical compositions comprising them
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
CN102206214B (zh) * 2011-04-07 2014-03-12 华中科技大学 苯并吡喃酮类衍生物及其应用
CN102267966B (zh) * 2011-08-01 2013-02-27 华中科技大学 取代的苯并吡喃酮类衍生物及其应用
CN102267971B (zh) * 2011-08-03 2013-03-27 华中科技大学 脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1134384B (de) * 1960-10-18 1962-08-09 Hans Voigt Chem Pharm Fabrik D Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Xanthinessigsaeure- und Flavonderivaten
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4320128A (en) * 1979-03-24 1982-03-16 Beecham Group Limited Chromanone derivatives and compositions containing them
EP0017352A3 (en) * 1979-03-24 1981-01-07 Beecham Group Plc Chromanone derivatives, a process for their preparation, compositions containing them
HU184359B (en) * 1980-12-16 1984-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing substituted acyl-carbamides
DE3117389A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0149223A3 (en) * 1981-07-16 1986-07-16 Beecham Group Plc Novel intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
PH21896A (en) 1988-03-25
KR860005810A (ko) 1986-08-13
FI860359A0 (fi) 1986-01-24
DK40986A (da) 1986-07-31
DK40986D0 (da) 1986-01-28
DE3661914D1 (en) 1989-03-02
CN86100761A (zh) 1987-01-21
PT81932B (pt) 1987-11-30
NZ214967A (en) 1988-08-30
FI860359A7 (fi) 1986-07-31
US4678787A (en) 1987-07-07
AU5262086A (en) 1986-08-07
KR900001313B1 (ko) 1990-03-08
ES8706149A1 (es) 1987-06-01
EP0190015A1 (en) 1986-08-06
CA1241000A (en) 1988-08-23
AU576466B2 (en) 1988-08-25
EP0190015B1 (en) 1989-01-25
GR860290B (en) 1986-06-02
PT81932A (en) 1986-02-01
CN1007352B (zh) 1990-03-28
ES551439A0 (es) 1987-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
CA2173418C (en) Benzonitriles and benzofluorides
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
EP0325755B1 (en) Tricyclic compounds
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
PL171329B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolonu PL PL PL PL PL PL
EP0237781B1 (en) Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl and piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
CZ286503B6 (en) Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components
NO822041L (no) N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse
HUT54673A (en) Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK158984B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
US4749703A (en) Calcium antagonist piperazine derivatives, and compositions therefor
HU186523B (en) Process for producing quinoline derivatives
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
JPH0848671A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
CA2255165A1 (en) Benzothiophene derivatives useful in therapy
HU203736B (en) Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0345533A1 (en) Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents
JP2008517907A (ja) 新規な使用
NO328209B1 (no) Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体