CN1040434C - 杂二环化合物 - Google Patents

Abstract

杂二环化合物

杂原子X优选为氧原子，但也可以是其他原子或基团；基团W优选为羰基，但也可以是其他基团；杂环优选为4-氧代-4H-1-苯并吡喃环。该化合物的R₂、R₃、R₆、和R₇、取代基可以在很宽的范围内选择。Y是连接基，包括-COO-，-CONH-，-O-，-SO₂-和-SO₂NH-在内的很多连接基。Z为亚烷基链，B为配位氧。这些化合物及其药物前体、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物和药用可接受的盐可有效治疗高血压和由良性前列腺肥大引起的尿道疾病及治疗其他疾病。

Description

杂二环化合物

本发明涉及杂二环化合物以及含有这些化合物的药物组合物。

黄酮哌酯，即8-(2-哌啶子基乙氧羰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其化学式为

由于其具有钙拮抗活性而具有一种平滑的肌肉松驰活性，可以用来作为治疗泌尿系统障碍的药剂。这种活性可以影响膀胱穹隆部(dome)平滑肌，或者可以与中枢神经系统中的排尿中心发生关联。

美国专利4652566描述了化学式为如下的苯并呋喃衍生物：

其中，X代表乙酰基、氨基甲酰基、氰基、低级烷氧羰基、羧基或1-羟乙基，R代表氢或卤素或低级烷氧基。这些化合物具有很强的α-肾上腺素阻断作用以及钙拮抗活性，据称可以作为有效的抗高血压药物。

下面将要论及的本发明的化合物，本质上包括由更复杂的氨基组分来代替上述的黄酮哌酯中的哌啶子基。更进一步的变化包括：改变用于间隔氨基组分与苯并吡喃环的乙氧羰基团；选择苯并吡喃环中的2-、3-、6-、7-取代类型；环上杂原子用一个硫原子或一个亚硫酰基(sulphinyl)、磺酰基或亚氨基来替代；和/或苯并吡喃环上的2，3-二氢化。这些结构变化使该新化合物具有一种与不同生物系统相互作用的能力，这种能力是由于该新化合物对α₁-肾上腺素受体和5HT_1A-血清素(serotoninergic)受体的亲合力而产生的。而黄酮哌酯对这些受体几乎没有亲合力。

本发明的化合物具有下述通式I：

其中

  代表单键或双键；X   代表氧原子或硫原子；W   代表羰基、硫代羰基、亚甲基或

羟亚甲基；R₂   代表氢原子或烷基、三氟乙基、苯乙基、

链烯基、取代链烯基、碳环基(car

bocyclyl)、取代碳环基、

2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基

或芳酰基；上述取代基团中的取代基是

一个或多个卤素原子，和/或一个或多

个烷基、氰基、羟基、烷氧基、苯基、

苯氧基、三氟甲基、硝基、氨基、烷氨

基、二烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基

或苯甲酰基；R₃   代表氢原子或烷基、羟烷基、烷氧基烷

基、芳烷氧基烷基、苯基、羟基、烷氧

基或芳烷氧基；R₆   代表氢原子或卤素原子，或者硝基、氨

基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷基

磺酰氨基、氰基、羟基、烷氧基或烷基；R₇   代表氢原子或烷氧基；Y   代表下列基团中的一个，所述的每个基

团其左边的键与杂二环相连接，而其右

边的键与基团Z相连接：

(Y1)    -CO-

(Y2)    -COO-

(Y3)    -CONH-

(Y4)    -CON(CH₃)-

(Y5)    -CON(OH)-

(Y6)    -CH(OH)-

(Y7)    -CH(OAlkyl)-

(Y8)    -CH＝CH-

(Y9)    -CH＝CH-COO-

(Y10)   -CH＝CH-CONH-

(Y11)   -CH＝NO-

(Y12)   -CH₂-

(Y13)   -CH₂COO-

(Y14)   -CH₂CONH-

(Y15)   -CH₂NH-

(Y16)   -CH₂N(CH₃)-

(Y17)   -CH₂N(COCH₃)-

(Y18)   -CH₂N(CONH₂)-

(Y19)   -CH₂NHCO-

(Y20)   -CH₂N(CH₃)CO-

(Y21)   -CH₂NH-CONH-

(Y22)   -CH₂NHSO₂-

(Y23)   -CH₂O-

(Y24)   -CH₂S-

(Y25)   -CH₂SO-

(Y26)   -CH₂SO₂-

(Y27)   -CH₂SO₂NH-

(Y28)    -CH₂SO₂N(CH₃)-

(Y29)    -NH-

(Y30)    -N(CH₃)-

(Y31)    -N(COCH₃)-

(Y32)    -N(CONH₂)-

(Y33)    -NHCO-

(Y34)    -N(CH₃)CO-

(Y35)    -NH-CONH-

(Y36)    -NHSO₂-

(Y37)    -O-

(Y38)    -S-

(Y39)    -SO-

(Y40)    -SO₂-

(Y41)    -SO₂NH-

(Y42)    -SO₂N(CH₃)-

(Y43)    -CON(COCH₃)-

(Y44)    -CSNH-

(Y45)    -CSN(CH₃)-

(Y46 )   

(Y47)    -NHCOO-，和

(Y48)    -COS-；Z   代表具有1-6个碳原子且有时可以带有一

个取代羟基的直链或支链亚烷基；B   代表下列基团中的一种：

(B1)

其中Q代表亚甲基或亚乙基，而A代表下列

基团中的一种：

(A1)苯基或取代苯基，所述的取代基为

一个或多个卤素原子和/或一个或多个烷基、

烷氧基或羟基，

(A2)2-嘧啶基，

(A3)具有下列通式的基团：

其中

的意义如前所述，而E代表氧原

子或价键，(B2)其中L₁和L₂分别独立地代表氢原子、苯基、4-氟代苯甲酰基或2-氧代-1-苯并亚咪唑基(benzimidazolinyl)，或者具有通式为(CH₂)_n-O-A的基团，其中n为0，1或2，而A的意义如前所述，附加条件是L₁和L₂不能同时代表氢原子，(B3)

其中R₁₀和R₁₁分别独立地代表氢原子或烷

氧基或烷硫基，R₁₂代表氢原子或烷基，n为

2或3，

(B4)

其中R₁₂的意义与上述相同，而R₁₃代表氢

原子或烷氧基，

(B5)

其中R₁₂的意义与上述相同。

当 代表双键，w代表羰基而x代表亚氨基时，通式I中的环可以通过结构互变作用而形成一种4-羟基喹啉的结构，这种异构化合物也包括在本发明中。

本发明也包括通式I的化合物的药物前体、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物(oxides)以及药用可接受的盐类。

术语“药物前体”在这里意指通式I的化合物的衍生物，其中的活性基团已被掩蔽，这些活性基团如：氨基、亚氨基或羟基(尤其是作为W、R₂、R₃、R₆、Z、B1和B2等的一部分或是包括在这些基团之中)或酸性亚氨基(例如那些在Y3、Y10、Y19、Y27、Y36和Y41中所存在的基团)。该衍生物在生物体内可释放出该化合物，因而在生物体内具有与该化合物本身相同的药效。药物前体的制备是为了改变该化合物的药物动力学性质，例如为了使该化合物可以延迟释放或持续释放，或者是为了减轻该化合物的代谢作用、吸附作用、分散作用或改变其原生质半衰期。实施例114和实施例119-121所制备的化合物是这种药物前体的例子。

在下文中，基团将缩写为F1。基团F1中优选的取代基如下：

：双键

X：  氧原子

W：  羰基

R₂：  苯基

R₃：  甲基

R₆：  氢原子以及

R₇：  氢原子。

具有上述所有的优选取代基的基团是3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-yl基团。

代表Z的基团中优选的基团是三亚甲基和四亚甲基。Y优选的是Y2、Y3、Y37、Y40、Y41或Y42等基团中的一种。B优选的是B1或B3中的一种，特别是1-(2-甲氧苯基)-哌嗪基。

本文中所使用的常用的缩写式包括：Me代表甲基，Et代表乙基，Ac代表乙酰基，Alk代表烷基，THF代表四氢呋喃，DMF代表二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亚砜。

本发明的化合物的肾上腺素拮抗活性使得它们在作为治疗身体组织特别是富含α₁-肾上腺素受体的身体组织(例如血管、前列腺和尿道)的药剂时非常有用。因此，本发明根据它们的受体结合形貌而发明的肾上腺素拮抗化合物，在治疗诸如高血压和由轻度泌尿系统障碍性失调而引起的排尿困难，包括(但非限定)由良性前列腺肥大而引起的疾病方面作为治疗药剂非常有用。

本发明的化合物的血管收缩性能使得它们可以作为治疗组织疾病，特别是中枢神经系统疾病的药剂，其中起作用的是5HT_1A受体。可以认为5HT_1A受体在释放其它神经调节剂的同时，可在突触前和突触后调整其行为并释放血清素。本发明中的化合物在阻止这些受体和它们的各种特殊配合基(如血清素)之间的结合方面具有生物活性。因此，本发明中可与5HT_1A受体相互作用的化合物(基于它们的受体结合形貌而发明)可以作为神经不安和抑郁症等疾病的治疗药物。

令人惊奇的是，本发明的化合物(特别是那些既对α₁-肾上腺素受体也对5HT_1A-血清素受体表现亲合性的化合物)对哺乳动物轻度泌尿系统障碍方面表现出高的选择性，即，它们在抑制尿道收缩方面确实比在降低血压方面更有活性。相反，已知的α₁-桔抗药例如哌唑嗪，即1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉)-4-(2-呋喃甲酰)-哌嗪(GB1156973)，便不能表现这种选择性(事实上它会产生最常见的降低血压的副作用)；而与黄酮哌酯结构相类似的黄酮衍生物，例如，三黄酮哌酯，即8-(1，1-二甲基-2-哌啶基-乙氧羰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物(EP 0072620)，对尿道收缩没有疗效。当然，本发明中那些对轻度泌尿系统疾病没有选择性的化合物可以做为抗高血压药剂，而由于它们的毒性很低，既使在抗高血压方面也通常是很有用的。

本发明的化合物对于由氯化钾引起的鼠膀胱带(rat bladder strip)收缩也具有很好的拮抗作用。这种作用归因于其钙拮抗活性，使得该新化合物作为轻度泌尿系统疾病镇痉剂时很有用(例如可用于治疗小便失禁、urge综合症和其它类似疾病)。

本发明中的多数化合物都表现低毒性。因此它们可以使用较高的剂量，其优点是可以补偿某些化合物所具有的相对较低的活性。当然，应优先选用那些既表现高活性又表现低毒性的化合物。

本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包含由根据本发明而得到的一种化合物或一种药物前体、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物或这种化合物的药用可接受的盐类，它们与一种药用可接受的稀释剂或载体混合而形成药物组合物。

本发明化合物的合成

本发明中的化合物一般可由如下合成路径来制备(当R₆基团和R₂上的取代基是OH、NH₂或氨基烷基和Y＝Y15或Y29时的情况除外)：

路径a：

将化合物F1-Y-Z-L与化合物H-B进行缩合，其中L代表卤素原子或离去基团(如甲苯磺酰氧基)。该缩合反应优选(但非必要)是在20～140℃温度范围内，通常有一种碱(如碳酸钾)存在，在一种极性溶剂(如二甲基甲酰胺或甲醇)中进行。这种缩合反应在下述的实施例1-3，7-9，11，13-16，21，23-31，38-42，46-49，54-59，69，73，77，78和84中进行了描述。也可参阅Gibson的著作：The Chemistry of the Amino Group，P.45 et seq.，wiley lnterscience，New York，1968。

制备本发明中化合物的另一种方法是将化合物F1-Y-H与化合物L-Z-B进行缩合(按上段中所述的相同的条件)，其中L的意义如上所定义。这种缩合反应在下述的实施例5，6，66，79和81中进行了描述。具有Y＝Y15或Y29的化合物也可按照这种路线合成(参见上述Gibson的著作)。

在R₆中或R₂中的取代基带有一个NH₂基团的分子式为(I)的化合物，可以通过R₆或R₂中的取代基为NO₂的对应化合物(I)的还原来制备。该还原过程可通过与以下试剂的反应来进行：

—在从由甲醇、乙醇、异丙醇、水和它们的混合

  物中选择出的一种质子性溶剂中与阮内镍催化

  剂反应；或者

—可选择(但非强制)在盐酸存在时，在一种质

  子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、水、醋酸或

  它们的混合物中，或者在一种非质子性溶性如

  乙酸乙酯中与SnCl₂，H₂O反应；或者

—在一种质子性溶剂如甲醇、乙醇，异丙醇、水

  或它们的混合物中与Fe和盐酸水溶液反应。

  以上反应的反应温度在20-100℃的范围

  内选择(J.March，Advance

  d Organic Chemistry，

  III Ed.，Page 1103，Wile

  ylnterscierce，1985)。

在实施例94和123中有这种还原反应的例子。

具有NHALK基团作为R₆取代基的分子(I)的化合物，可以通过R₆＝NH₂的相应母体化合物(I)的单烷基化反应而制备。例如，可以先将氨基化合物(I)与过量的三氟乙酸酐反应，然后将所得到的三氟乙酰衍生物与一种烷基化试剂反应，最后将所得到的烷基化三氟乙酰衍生物在甲醇中用碳酸钾处理，或者在甲醇或二甲基亚砜中用硼氢化钠处理而进行去保护反应。这些反应在实施例32和33中进行了描述，此时是针对Y基团进行的。

当NHAlk或N(ALk)₂基团作为一个R₆取代基或者作为R₂中的苯基上的一个取代基时，分子式(I)的化合物可以通过将R₆＝NH₂的相应母体化合物与合适的烷烃在一种还原剂(如氰基硼氢化钠)存在时进行烷基化反应而得到，这一反应在后面的实施例96和97中进行了描述。

一个OH基作为R₆或者作为R₂中的一个取代基的化合物，可以由相应位置上带有烷氧取代基的相应母体化合物(I)来制备。这可以通过在0-40℃时在二氯甲烷中将该母体化合物与BBγ₃反应来实现(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Page 87，Wiley lnterscience，1981)，或者按照同一参考文献中的其它方法来实现。

代表单键的通式I的化合物，可以从

代表双键的相应化合物的选择性加氢作用来得到；也可以从其2，3位置之间的键已被饱和的合适的起始原料的转化来得到，这些起始原料可以按照下面将论及的反应路线4，6-9，11，12和14来获得。后一路线将在实施例87中加以描述，而且当所涉及的化合物含有一个硝基时这一路线特别优选，因为通过加氢作用可以将硝基转化为氨基。该选择性加氢反应可以按下面两种条件之一进行：—20-120℃时在一质子性溶剂中，在一种金属

或金属氧化物催化剂(例如钯一炭，或二氧化铂催

化剂)存在下与氢反应(E.H.Rodd，C

hemistry of Carbon Com

pounds，Vol.IVB，Page 90

3，Elsevier，1959)；或者—  -70-0℃时在一种非质子性溶剂(如四氢呋喃

和/或二氯甲烷)中与氢化二异丁基铝反应(H.

Sarges et al.，J.Med.C

hem.，33，1859，1990)。

W代表羟亚甲基和2，3位键已被饱和的化合物，可以如实施例122所述的那样，通过将W代表羰基和2，3位键已被饱和的相应化合物与硼氢化钠进行还原反应而得到。

在某些情况下，通式I的化合物也可从本发明中的其它(母体)化合物的转化来制备。这些转化包括：路径b：

   通过如下述的实施例17-20所描述的还原反应

   来实现。路径c：

   通过如下述的实施例22所描述的醚化反应来

   实现。路径d：

   其中n＝0或1，通过如下面的实施例35所描述的

   N-甲基化反应来实现。路径e：

   其中n＝0或1，通过如下面的实施例36所描述的

   N-乙酰化反应来实现。路径f：

   其中n＝0或1，通过如下面的实施例50所描述的

   与异氰酸钾的反应来实现。路径g：

   通过如下面的实施例51所描述的氧化反应来实

   现。路径h：

   通过如下面的实施例43所描述的氧化反

   应来实现。路径i：

   (其中H₂N-F1代表R₆是氨基或R₂含有一个氨基

   的F1基团)通过在下面的实施例36和95中所描

   述的N-酰化反应方法来实现。路径j：

   通过如下面的实施例112中所描述的酰胺化

   (amidification)方法来实现。路径k.

通过如下面的实施例35和62中描述的N-烷基

化过程来实现。

某些化合物可以通过加成反应来制备。例如那些Z中含有一个羟基取代基的化合物便可以通过环氧基的加成来制备。路径l：

   通过本文实施例45所描述的方法来实现。通

   过将一个双键加成也是可能的，例如：路径m：

   通过下面的实施例37，63和82描述的方

   法来实现。

其它的包括在反应过程中生成Y、Z或B的合成路线，例如有：路径n：

   (其中X＝价键，CH₂或CH＝CH；Q＝CO或SO₂；

   A＝H，烷基或OPr，其中Pr为保护基)如下面的实

   施例12(特别优选)和实施例60，61，6

   4，67，68，72，87，88，93，

   98，116，127和128中所描述的那

   样。

   该同一化合物也可以用其它路线来制备，包括：

   (1)F1-(X)-COOH+A-NH-Z-B在有一种偶联剂

   (如二环己基碳二亚胺，N，N′-羰基-二咪唑或

   氰磷酸二乙酯)存在，可选择(但非强制)一

   种促进剂(如4-二甲基氨基吡啶或N-羟基

   苯并三唑)存在，于-10℃到140℃时在

   一种非质子性溶剂或一种氯化溶剂(如二甲基

   甲酰胺，氯仿)中进行反应(Albertson，Org.

   React.，12，205-218，1962；

   Dohe rty et al.，J.Med.Chem.，35，

   9，1992；Staab et al.，Newer Methods

   Prep.Org.Chem.，5，61，1968；

   Ishihara，Chem.Pharm.Bull.，

   39，3236，1991)；如在实施例8

   0，86，89，90，92，99-111，

   113-115，117和118中所描述的

   那样。

   (2)F1-(X)-COOH+A-NH-Z-B，于150～22

   0℃和没有溶剂的条件下进行反应(Mitchell

   et al.，J.Am.Chem.Soc.，53，187

   9，1931)，或者在一种高沸点醚溶剂(

   如二甘醇二甲醚)中进行反应。

   (3)F1-(X)-COO-Alk+A-NH-Z-B，可选择在

   有一种偶联剂(如三甲基铝)存在时，在一种非

   质子性溶性和/或一种氯化溶剂(如己烷、二

   氯甲烷)中于-10℃至80℃的条件下进行

   反应，或者在没有溶剂时于80-180℃进

   行反应(S.M.Weinred et al.，Tetrahed ron，

   4171，1977)；M.F.Liptonet al.，

   Org.Synth.59，49，1979)。

   (4)F1-(X)-COOH+氯甲酸烷基酯，在有叔胺

   (如三乙胺)存在时，于0-80℃加入

   A-NH-Z-B，在加入胺之前可以选择(但非强制)

   加入一种促进剂(如1-羟基哌啶)进行反应

   (Albertson，Org.React.，12，157，

   1962)。路径o： 路径p：

   如下面的实施例10所描述的那样。路径q：

   如下面的实施例70所描述的那样。路径r：

   (其中A＝H或CH₃)该反应在一种非质子性溶剂(

   如DMF或吡啶)中并有硫存在时于60-120℃

   进行(M.Carmack et al.，Org.Reaction.

   ，83，1947；R.Benassi et al.，Org.

   Magn.Res.，15，25，1981)，如在

   下面的实施例83中所描述的那样。路径s：F1-NH₂+HCO-Z-B→F1-Y29-Z-B

   如在下面的如在实施例34中所描述的那样。路径t：F1-Y-CH₃+HO-CH₂-B→F1-Y-CH₂-CH₂-B

   如在下面的实施例4中所描述的那样。路径u：F1-CH＝CH-CONH₂+HOCH₂-B→-F1-Y10-CH₂-B路径v：

   该反应如下面的实施例44中所描述的那样在

   还原条件下进行。路径w：

   如在下面的实施例74，75和76中所描述

   的那样。

   如在下面的实施例52中所描述的那样。路径x：

   如在下面的实施例65中所描述的那样。路径y：

   如在下面的实施例53中所描述的那样。

本领域的技术人员将会明白，假使反应中间体不带有更多的对同一反应物敏感的基团(如CO，NH₂，NHAlk或OH基团)，则从上述路径b到路径Y的所有合成路线都可以简化。假如对存在于起始原料中的活性基团预先保护，然后在反应后去除保护(如在实施例71中所描述的那样)，则带有这些活性基团的分子式(I)的化合物可以通过路径b到路径y的合成路线来制备。对各种活性基团进行保护和去保护的几个例子可以在参考文献“T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley lnterscience，1981(1991年第二版)”中找到。

另一种方法是，对于非活性基团(如NO₂)，在开始时的反应过程中可以让其不转化，然后在合成路线的最后一步将其转化为活性基团(如NH₂，参见路径a)。

合成技术可以根据希望合成的化合物来进行优选，但是路径n通常对于那些可用此路径来合成的化合物是优选的方法。另外的合成方法对于本领域的技术人员来说是显而易见的。起始原料

用于制备上述物质的起始原料，F1-Y-Z-L，F1-Y-H和其它原料，可以用简单化合物(如F1-COOH，F1-CHO，F1-COCl，F1-NH₂和F1-OH)通过本领域技术人员所熟悉的转化方法来制备。许多这种转化方法在下文的详细论述中进行了描述。许多这些简单化合物(F1-COOH，F1-CHO，F1-COCl，F1-NH₂和F1-OH)在商业上可获得，或者其合成方法已在文献中报道过。那些不能获得的化合物可以按照下述反应路线1到16中的一种或多种方法来合成。

反应路线1生成的化合物中，W代表一个羰基，而X代表一个氧原子。

                                  反应路线1

A＝CO₂CH₃，CO₂C₂H₅，NO₂，CH＝CHCH₃，B＝CO₂H，NH₂步骤1a：

不分离中间体苯基酯的步骤：

—  R₃CH₂COCl或(R₃CH₂CO)₂O和一种Lewis酸(如

    AlCl₃或ZnCl₂)，没有溶剂存在，或者在一种

    非质子性溶剂(如硝基苯或氯化溶剂)中，在

    20-180℃进行反应。

    分离中间体苯基酯的步骤。

—  R₃CH₂COCl或(R₃CH₂CO)₂O与起始原料一起加

    热，或者用其它酯化方法如Schotten-Bauman

    方法。然后于20-180℃在一种Lewis酸

    如AlCl₃或ZnCl₂的存在下，在硝基苯或另一种

    非质子性溶剂(如氯化溶剂)中或没有任何溶

    剂的条件下将分离出的酯加热(A.M.Blatt，

    Org.React.，1，342，1942)。步骤1b：

—  R₃COCl或(R₂CO)₂O和R₂COONa于150-220℃单独

    加热或者在一种高沸点非质子性溶剂(如邻二

    氯苯)中加热；当化合物(2)中A＝COOH时，

    这一反应允许化合物(2)向化合物(6)的

    直接转化。

—  R₂(OAlk)₃在HClO₄存在时于20-40℃进

    行反应，或者在哌啶存在吡啶中于60-80℃

    进行反应。

—  在有一种碱如1，8-二氮杂二环十一烯(1，

    8-diazabicycloundecene)(DBU)存在时，

    R₂COCl或(R₂CO)₂O于-10℃至120℃下在一

    氯化溶剂中反应。步骤1c：

—  R₂COCl在吡啶中于20-100℃下反应，或

    者在一非质子性溶剂中于0-80℃反应，反

    应时也可选择有一种碱(如NEt₃或4-二甲胺

    基吡啶)存在。步骤1d：

—  与K₂CO₃在丙酮或甲基乙基酮中于20-80℃

    反应；

—  与NaH在DMSO或THF中于0-40℃反应；

—  与KOH或叔丁醇钾在吡啶中于20-100℃

    反应。步骤1e：

—  与Hcl或H₂SO₄在乙酸中回流，或者在一种醇中

    (如甲醇，乙醇，异丙醇)于20℃至回流温

    度进行回流反应；

—  与CF₃COOH在二氯甲烷中于20-40℃反应；

—  与对甲苯磺酸在苯或甲苯中回流；步骤1f：

—  与R₂COCl和K₂CO₃或KOH在水中和一种相转移催

    化剂在苯或甲苯中回流；

—  与R₂COOAlk和二(三甲基硅基)胺基锂或二异丙

    基胺基锂在THF中于-78℃至0℃反应。步骤1g：

    当A为COOCH₃或COOC₂H₅基团时：

—  与NaOH在乙醇水溶液中于0-75℃反应；

—  与LiOH在含水的DMF、MeOH或THF或它们的混合

    物中于10-100℃反应；

—  与HCl在一种非质子性溶剂如二噁烷中于60

    -120℃反应。

当A为NO₂基时：

—  用阮内镍催化剂在一种质子性溶剂中(如异丙

    醇)或者在质子性溶剂的混合物中于20-1

    00℃进行还原反应；

—  用氢气和一种催化剂(如阮内镍或Pd/C)在一

    种质子性溶剂(如MeOH，EtOH，异丙醇或它们

    的混合物)中于20-100℃进行还原反应；

—  在HCl溶液存在下，在一种质子性溶剂(如AcOH)

    中用Sncl₂于20～100℃进行还原反应；

—  在有Fe和含水HCl存在时，在一种质子性溶剂

    中于20～100℃进行还原反应。

当A为CH＝CHCH₃基时：

—  与NaCr₂O₇或其它氧化剂(如KM_nO₄)在丙酮/H₂

    SO₄中于0-100℃进行氧化反应。

反应路线2生成的化合物中，X代表硫原子或亚硫酰基或磺酰基，而W代表羰基。其起始原料邻-巯基苯甲酸酯(1)有已商品化，或者可用已知的方法来制备，例如通过相应的邻-烷氧羰基重氮苯盐与乙基黄原酸钾的反应来制备(M.S.Cohen et al.，J.Org.Chem.，18，1394，1953)。

                            反应路线2步骤2a：

—  与R₂COCH(R₃)CN或R₂COCH(R₃)COOAlk在多磷酸

    中于50-120℃反应；

—  与R₂C≡C-COOAlk和Al₂O₃在一种非质子性溶剂

    (如Et₂O)中于0-40℃反应；

—  与R₂C≡C-COOAlk和一种碱在一种非质子性溶

    剂(如THF或DMF)中于20-140℃反应。

其中后两个选择都可以接着用多磷酸于50-120℃处理。步骤2b：

—  与NaOH在含水乙醇中于40-75℃反应；

—  与LiOH在含水DMF中于40-100℃反应。步骤2c：

—  与化学计算的30％H₂O₂在AcOH中于25-6

    0℃反应；

—  与间-氯过苯甲酸在氯仿中于0-30℃反应。步骤2d：

—  与30％H₂O₂在AcOH中于50-80℃反应。

    反应路线3所生成的化合物(2)中，R₇代表甲氧基，W代表羰基而X代表氧原子或硫原子。化合物(1)可以用相应的酚或硫酚(在2或6位置没有COOAlk或NO₂取代基)按照反应路线1和2来制备。

                          反应路线3步骤3a：

—  与HCHO和气相HCl在含有HCl水溶液(d＝1.18)的

    AcOH中于50-100℃反应(P.Da Re et

    al.，Ann.Chim.，46，904，195

    6)。当R₃是除H或CH₂OH以外的基团时这个方

    法也可以使用。

如果可能存在的其它反应基团(如NH₂，OH)预先已按前面所述方法进行保护，则简单的2，3-二氢化中间体(即

代表一个单键)可以按照反应路线4来制备。所得到的化合物(4)可以按照步骤1g的方法转化为具有A＝COOH或NH₂的相应衍生物。

                           反应路线4

步骤4a：

—  与R₂-CHO，含水NaOH在乙醇或另一种质子性溶

    剂中反应；

—  与R₂-CHO，NaH或叔丁醇钾在THF(或另一种偶

    极的非质子性溶剂)中于0-150℃反应。步骤4b：

—  与无机酸(如HCl或H₂SO₄)在水或另一种质子性

    溶剂(如EtOH、AcOH)中于0-100℃反应。步骤4c：

—  与R₂-CHO，0.1-1.0N NaOH水溶液或另一种合

    适的碱在一种质子性溶剂中反应；

—  与R₂-CHO，四氢吡咯在一种质子性溶剂(如

    MeOH)或一种偶极的非质子性溶剂中于0-1

    00℃反应(H.J.Kabbe，Synthesis，19

    78，P.886)。步骤4d：

—  与二异丙胺基锂在THF中于0-20℃反应，

    然后与氯化三甲基硅烷和一种有机碱(如NEt₃

    )反应(S.E.Kelly et al.，J.Org.Chem.

    ，56，1325，1991)。步骤4e：

—  与R₂-CHO在一种氯化溶剂(如二氯甲烷)中于-

    78℃反应，然后与TiCl₄或其它Lewis酸反应

    (S.E.Kelly et al.，J.Org.，Chem.，56，

    1325，1991)。步骤4f：

—  与二异丙胺基锂在THF中于-78℃然后与R₂-CHO

    反应(A.Banerij et al.，Tetrahedron

    Letter，1939，3685)。步骤4g：

—  与R₂-CH＝CR₃COCl和一种Lewis酸(如AlCl₃)在

    一种合适的溶剂(如硝基苯)中或者没有溶剂存

    在时于20-180℃反应。步骤4h：

—  与R₂-CH＝CR₃COOAlk和三乙基苯基氢氧化铵在

    一种非质子性溶剂(如苯)中或没有溶剂时于5

    0-150℃反应；然后与含水NaOH在MeOH中

    于20-50℃反应，或与LiOH在含水DMF中

    反应。(在这种情况下，具有A＝COOCH₃或COOC₂H₅

    的化合物也可被水解成具有A＝COOH的化合物)。步骤4i：

—  与浓H₂SO₄或P₂O₅或多磷酸或一种Lewis酸在硝

    基苯中或甲苯中或没有溶剂时于0-180℃

    反应(在这种情况下也有A＝COOAlk到A＝COOH的

    水解反应发生)。

R₃＝OH或OR₈(R₈为烷基或芳烷基)的简单起始原料可以按照反应路线5的方法来制备，其中A的意义与反应路线1中相同。化合物(1)和(2)(与反应路线4中的化合物(2)和(4)相同，但这里的R₃＝H)可以按照反应路线4的方法用R₃＝H的合适的酚或硫酚为起始原料来制备。反应路线5中的化合物(4)可以通过已知的方法用相应的水杨酸酯或硫代水杨酸酯来制备(参见J.March，Advanced Organic Chemistry，486，John Wiley and Sons，New York，1985；L.Reneet al.，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ter.，4，385，1977；以及其中所列的参考文献)。反应路线5中的化合物(3)和(6)中的取代基A，可以通过步骤1g的方法将其转化为反应路线1中所定义的取代基B。

                         反应路线5

步骤5a：

—  与含水NaOH在一种醇溶剂(如MeOH或EtOH)中反

    应，接着与30％H₂O₂于-10℃到-78℃

    反应(N.D.Meyer et al.，J.Med.Chem.

    ，34，736，1991及其中所列参考文

    献)(不包括A为CH＝CH-CH₃时的情况；而当

    A=COOR时它同时转化为COOH)。步骤5b：

当

为单键时：

—  在有一种催化剂(如37％HCl)存在的条件下

    与亚硝酸戊酯或其它亚硝酸烷酯在没有溶剂或

    在一种合适的溶剂(如EtOH或苯)中反应(Org.

    Rcact.，7，327，1953及其中所列参

    考文献)；然后与含水H₂SO₄在一种质子性溶

    剂(如AcOH)中于10-100℃反应(Ac

    heson R.M.，An Introduction to the Chemi

    stry of Heterocyclic Compounds，347，

    John Wiley and Sons，New York，1976)。

当

为双键时：

—  与二异丙胺基锂在干的THF中于-78℃反应；

    然后与AcOH和30％H₂O₂反应(B.D.M.

    Cunningham et al.，Anti-Cancer Drug Desi

    gn，7，365，1992)。步骤5c：

—  在一种以催化计量或化学计量的碱(如KOH或NaOH

    )存在下，与R₂-CH＝CH-NO₂(1-1.5当量)

    在一种合适的溶剂(如二异丁醚、DMSO或DMF)

    中于20-150℃反应(参见L.Rene，S

    upra，and T.Sakakibara et.al.，Bull.C

    hem.Soc.Jpn.，51，3095，197

    8)。步骤5d：

—  与15％H₂O₂或另一种碱(如NEt₃)在一种质

    子性溶剂如MeOH中于20-100℃反应(S.

    R.Deshpande et al.，Synthesis，835，

    1983)或者进行光解或加碱水解反应，或

    者在含有18-冠-6-醚的苯中于20-1

    00℃与KO₂反应(Rao.T.S.，Heterocycles，

    26，2117，1987)(不包括A为

    CH＝CH-CH₃时的情况；而当A＝COOR时它同时转化

    为COOH)。步骤5e：

—  在有或没有一种相转移催化剂(如苯基三乙基

    溴化铵)存在下，与R₈L和一种碱(如K₂CO₃，NaH

    ，KOH，NaOH.或LiOH)在一种合适的溶剂(如

    THF，DMSO，DMF，苯)中于0-180℃反应，

    其中L代表一个离去基团(如烷基硫酸酯，卤

    素，甲苯碘酰基)。步骤5f：

—  与步骤1b的方法相同。

反应路线6(其中A的意义与反应路线1中的意义相同)生成W代表一个硫代羰基的化合物。反应路线6中的化合物(1)和(2)可以按照反应路线1、2、4、5的方法来制备。反应路线6中化合物(4)的取代基A可以通过步骤1g的过程转化为反应路线1中所定义的取代基B。

                             反应路线6

步骤6a：

—  与P₂S₅在吡啶中于50-100℃反应(St

    avaux et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，20

    82，1967)。步骤6b：

—  与P₂S₂或B₂S₃或SiS₂或Lawesson试剂在一种氯

    化溶剂(如氯仿)或在一种芳香族溶剂(如苯、

    甲苯、二甲苯)中回流(Dean et al.，J.Chem.

    Soc.C.2192，1963；R.K.Raz

    dan et al.，J.Med.Chem.，21，643，

    1978；K.Clausen et al.，Tetrahedron，

    37，3635，1991)。步骤6c：

—  在没有溶剂或在一种惰性溶剂(如苯)中与

    COCl₂于40-90℃反应(A.Schonberg et

    al.，Chem.Ber.，101，701，196

    8)。步骤6d：

—  在一种合适的溶剂(如苯)中与硫代乙酸(thi

    oacetic acid)或硫代苯甲酸(thiobenzoic

    acid)或二乙基黄原酸钾(potassimdiethy

    lxantogenate)回流反应(A.Schonberg，如

    上所述文献)。

反应路线7(其中A的意义与反应路线1中相同)生成的化合物中w代表一个亚甲基或羟亚甲基。反应路线7中的化合物(1)、(2)和(4)可以按照反应路线1、2、5、6的方法来制备。反应路线7中化合物(7)的取代基A可以通过步骤1g的过程转化为反应路线1所定义的取代基B。

                            反应路线7步骤7a：

—  在一种催化剂(如对-甲苯磺酸或醚合三氟化

    硼)存在时，在一种非质子性溶剂(如二氯甲烷、

    苯或甲苯)中与1，2-乙二硫醇或1，3-

    丙二硫醇于0-110℃反应。步骤7b：

—  在一种被HCl气体所饱和的合适的溶剂混合物

    (如EtOAc或二氯甲烷加EtOH或MeOH)中与R₂

    COCH₂R₃于0-40℃反应；然后在AcOH中与

    含水HClO₄于20-100℃反应(L.Jurd

    ，Tetrahedron，28，493，1972)。步骤7c：

—  与LiAlH₄在THF中回流(如果A不是COOR和NO₂)；

—  在一种氯化溶剂(如1，2-二氯乙烷)中与Z

    nI₂和氰基硼氢化钠在室温至回流温度下反应(

    C.K.Lau et al.，J.Org.Chem.，51，

    3083，1986)。步骤7d：

—  在一种醇类溶剂(如异丙醇)中用阮内镍在室温

    至回流温度下反应(Hilton et al.，J.Am.C

    hem.Soc.，90，6887，1968)。步骤7e：

—  在一种合适的溶剂(如MeOH、EtOH或DMSO)中与

    NaBH₄于-10℃至50℃反应(L.Jurd，如

    上所述文献)；

—  与LiAlH₄在THF(或另一种合适的溶剂)中在0

    -50℃反应(当A不是COOR或NO₂基时)

    (Degani et al.，Ann.Chim.，61，79

    3，1971；Kurosawa，Bull.Chem.Soc.

    Jpn.，51，1175，1978)。步骤7f：

—  在乙腈中与三苯甲基高氯酸酯在室温下反应(

    Degani et al.，如上所述文献)。步骤7g：

—  在80-180℃的温度下与P₂O₅一起熔融(H

    ortmann et al.，J.Am.Chem.Soc.，96，

    6118，1974)。步骤7h：

—  在EtOH或另一种合适的溶剂中于0℃至回流温

    度范围与NaBH₄反应(K.Anaya，Bull.Chem.

    Soc.Jpn.，40，1884，1967)；

—  在有一种催化剂(如5％或10％Pd/C，或阮

    内镍，或P_tO₂)存在下，在乙醇(或另一种合

    适的溶剂)中在室温至80℃与氢气(1-1

    0 atm压力)反应(K.Hanaya，如上所述文

    献)。这是当A不是CH＝CH-CH₃基的时侯，当

    A＝NO₂基时它同时被还原为NH₂基；

—  在异丙醇中与三异丙醇铝在室温至92℃的温

    度反应。

反应路线8描述了简单起始原料如(4)、(5)、(6)和(9)的制备过程，其中A的意义与反应路线1中相同。化合物(1)、(2)、(3)、(7)、(8)可以根据反应路线1、2、4、5、7、9、11来制备。反应路线8中化合物(4)、(5)、(6)和(9)中的取代基A可以通过步骤1g的过程而转化为反应路线1中所定义的取代基B。

                           反应路线8R₈＝H，Ac步骤8a：

—   在一种合适的溶剂(如苯、甲苯)中与Pd(OAc)₄

     一起回流(G.A.Russel et al.，J.Am.Che

     m.Soc.，1906，1975)。步骤8b：

—   在醇中与NaBH₄反应(参见反应路线7，步骤7a)

     ，然后用碱水解(当A＝COOR时它可同时转化为

     COOH)；

—   如反应路线7中步骤7f所描述的一样与异丙

     醇铝反应；

—   在THF中与乙硼烷在-10℃至室温的温度下

     反应，然后在NaOH存在下与含水H₂O₂反应(不

     包括A为CH＝CH-CH₃时的情况；而当A＝COOR时它

     同时转化为COOH)。(Kirkiachariun et al.，

     C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C，

     289，227，1979)；

—   在一种合适的溶剂(如THF)中与LiAlH₄和AlCl₃

     在0℃至回流温度下反应(不针对A＝COOR或

     NO₂的情况)(Bokadia et al.，J.Chem.So

     c.，4663，1961)。步骤8c：

—   在乙醇中与氢气(100atm)，铜铬铁(copper

     chromite)于140℃反应，参见M.A.Vicka

     rs，Tetrahedr on，20，283 196

     4。当A为NO₂基时它同时被转化为NH₂基。步骤8d：

—  在含水NaOH存在时在叔丁醇(或另一种合适的

    溶剂)中与KM_nO₄于-10℃至0℃反应。(

    K.Hanaya，Bull.Chem.SOc.Jpn.，40，

    1884，1967)。(A为CH＝CH-CH₃的情

    况除外)(也可参见A.H.Haines，Methodsfo

    r the Oxidation of Organic Compounds，Ac

    ademic Press Inc，(Lonclon)，1985，

    Chapter 3.2.2)。

—  在一种合适的溶剂如(Et₂O)中与四氧化锇在室

    温下反应(参见A.H.Haines，上述文献3.2.

    1章)(Baranton et al.，Bull.Soc.Chim.

    Fr.，4203，1968)(当A为(CH＝CH-CH₃

    时的情况除外)；

—  在甲酸或乙酸中与含水H₂O₂在-20℃至-5

    0℃反应；然后与NaOH，H₂O在45℃反应(

    Baranton et al.，如上所述文献；A.H.Hai

    nes，如上所述的文献，3.2.7章)(不

    包括A为CH＝CH-CH₃时的情况；而当A＝COOR时它

    同时被转化为COOH)；

—  与乙酸银和碘在湿的乙酸中于0-20℃反应

    (K.Hanaya，如上所述文献；A.H.Haines

    ，如上所述文献中3.2.3，3.2.4，3.

    2.9章)(不包括A为CH＝C括CH-₃时的情况)。步骤8e：

—  在有NaHCO₃存在时，在苄腈中与30％H₂O₂于

    0-110℃反应，然后在THF中与LiAlH₄于0

    -40℃反应(不包括A＝COOR和CH＝CH-CH₃时的情

    况)(Clark et al.，Austr.Journ.of Chem.，

    27，865，1974)。步骤8f：

—  在有一种金属催化剂(如PdCl₂)存在时，在一

    种合适的溶剂(如EtOH)中在室温至78℃与氢

    气(1-50atm)反应(当A＝NO₂时它同时被

    转化为NH₂)(Bolger et al.，Tetrahedron，

    23，341，1967)。步骤8g：

—  见步骤8b(Clark et al.，如上所述文献)。步骤8h：

—  与0.4M七水三氯化铈甲醇溶液在一种合适的

    溶剂(如甲醇)中反应；然后在0-78℃与

    NaBH₄反应(WO 89/06650)；

—  在0℃至回流温度下与NaBH₄在二甘醇二甲醚

    中反应(G.P.Thakar，Indian J.Chem.，31，

    74，1965)(当A＝NO₂时它同时被转化为

    NH₂)；

—  在一种合适的溶剂(如YHF或苯)中与NaBH₄和

    AlCl₃在0℃至回流温度下反应(不包括

    A=COOR的情况)(G.P.Thakar，如上文所述文

    献)。

—  在THF中与乙硼烷在室温下反应(不包括A为

    CH＝CH-CH₃时的情况)(G.P.Thakar，如上所述

    文献)。

具有W＝CH₂和在2、3位置为一单键的简单起始原料可以按照反应路线9来制备，其中A的意义与反应路线1中相同。反应路线9中的化合物(1)可以按照反应路线6来制备。反应路线9中的化合物(1)也可以选择用化合物(2)转化为4-甲苯磺酸酯(4-toluenesulphonic acid ester)或甲基磺酸酯或卤代衍生物来得到，这些化合物还可以通过与硫醇的亲核取代转化为硫醚衍生物。这些简单的转化可以用本领域技术人员所熟知的技术来实现。反应路线9中的化合物(2)可以按照反应路线7来制备。反应路线9中的化合物(3)(其中P＝OC(S)-芳基、OC(S)-杂芳基、OC(S)O-烷基、OC(S)O-芳基或OC(S)S-烷基)可以按照J.Org.Chem.，55，924，1990和Synthesis，362，1991及其中所列参考文献中所描述的方法，将化合物(2)与合适的氯硫化甲酸酯或氯硫代碳酸酯(chlorothiocarbonate)或1，1’-硫化羰基-二咪唑进行反应而得到。化合物(4)可以用化合物(1)或(3)通过与碱进行简单的消去反应而得到。化合物(5)可以按照反应路线4而制备。反应路线9中化合物(6)中的取代基A可以通过步骤1g的过程而转化为反应路线1中所定义的取代基B。

                        反应路线9

R₈＝烷基，芳基，杂芳基，H或没有取代基P＝卤素，O-甲苯磺酰基，O-甲磺酰基，OC(5)芳基，OC(S)杂芳基，

1-咪唑基，OC(S)O-芳基OC(S)O-杂芳基步骤9a：

—  在一种合适的溶剂(如异丙醇)中于室温至10

    0℃与阮内镍反应。当A为NO₂时它同时被转化

    为NH₂；

—  在苯或另一种芳香族溶剂中与三乙基氢化锡于

    30-150℃反应。当用其它方法时，例如

    在甲醇中与氯化镍和NaBH₄反应，或者在有AlCl₃

    存在时在三氟乙酸或二氯甲烷中与硼烷-吡

    啶混合物反应。可参见J.March，Advanced O

    rganic Chemistry，Page 728，J.Wiley

    and Sons，New York，1992及其中所列

    的参考文献(不包括A为CH＝CH-CH₃时的情况)。步骤9b：

—  按照反应路线8中步骤8f的方法在一种催化

    剂作用下与氢气反应。当A为NO₂时它同时被转

    化为NH₂。步骤9c：

当P为O-C衍生物时：

—  在氮杂异丁腈存在时，在一种合适的溶剂(如

    甲苯)中与三丁基氢化锡或三(三甲基硅基)

    硅烷于80-150℃反应(M.Drescher，Sy

    nthesis，362，1991；M.Sekine，J.

    Org.Chem.，55.924，1990)；

—  在CF₃COOH或BF₃存在时，在一种合适的溶剂(

    如二氯甲烷)中与硅烷(如三乙基硅烷或二苯基

    硅烷)于-20℃至回流温度反应(F.M.Ma

    user，J.Org.Chem.，55 555，11

    990)；

—  在乙腈中与三乙基氯代硅烷及碘化钠反应；然

    后在乙酸和乙腈中在室温至80℃与Zn粉反应

    (T.Morita et al.，Synthesis，32，19

    81)；

    当P为卤素或O-S衍生物时：

—  与从文献″J.March，Advanc.Org.Chem.，J.

    Wiley，New York，1992，0-76，0

    -77章″所列的还原剂中选择出的一种还原剂

    (如溶于六甲基磷三酰胺中的氰基硼氢化钠或

    溶于DMSO中的NaBH₄)反应。步骤9d：

—  在一种催化剂(如10％Pd/C于50-78℃)

    存在下在一种合适的溶剂(如乙醇)中与氢气

    (1-5atm)反应(Sarcevic，Helv.Chim.，

    Acta，56，1457，1973)(当A＝NO₂

    时它同时被转化为NH₂)；

—  在乙醚中与Zn和气体HCl反应，或者在甲苯中

    于0-80℃与Ac₂O反应(Todah，Bull.Che

    m.Soc.Jpn.，45，264，1972)(

    不包括A＝NO₂时的情况)。步骤9e：

—  在一种合适的溶剂(如乙醇)中于0-78℃

    与Zn和含水HCl反应；

—  按照上述步骤9d的方法进行反应(当A＝NO₂时

    它同时被转化为NH₂)；

—  在乙烷-1，2-二醇中于200℃与肼、NaOH

    反应(Chemical Abstracts，74，(19

    71)：22699)(不包括A＝COOR和NO₂时

    的情况)；或者按照上述J.March的文献中所

    列的其它方法来制备(不包括A＝COOR、NO₂时

    的情况)；

—  按照步骤7C的方法进行反应(不包括A＝NO₂时的

    情况)。反应路线10描述一些化合物的合成路线，其中W代表一个价键而X代表一个氧原子或硫原子：

                    反应路线10

A＝COOAlk，NO₂，CH₃B＝COOH，NH₂步骤10a：

—  按照步骤1a的方法，但是用R₃COCl或(R₃CO)₂O

    代替其中的R₃CH₂COCl或(R₃CH₂CO)₂O，中间

    体苯基酯进行或不进行分离；

—  在CF₃COOH中与六次甲基四胺一起回流，接着

    滴加含水HCl。如果A＝COOAlk，它在如此强的

    酸性条件下将水解为COOH，因此在进行步骤1

    0c之前需要用合适的醇进行重新酯化(例如

    用亚硫酰氯在回流温度下反应)。步骤10b：

—  在有一种合适的碱如K₂CO₃，NEt₃，或NaH存在

    时，在丙酮、甲乙酮、二氯甲烷或氯仿中与R₃

    COCH(R₂)Hal于20-80℃反应。步骤10c：

—  在一种碱(如K₂CO₃)存在下，在一种非质子

    性溶剂(如DMF)中与R₂CH(Hal)COOAlk于7

    0-100℃反应；接着在一种质子性溶剂(

    如EtOH)用一种强碱(如KOH)回流而对中间

    体粗产物进行水解；最后用一种非质子性溶剂

    (如二甲苯)和一种酸催化剂(如对甲苯磺酸)

    进行回流以达到脱羧-脱水条件，或者在喹啉

    中于240℃简单加热；

—  与R₂CH₂Hal和KOH在乙醇中回流，然后在沸腾

    的DMF/MeOH混合物中将分离出的苯硫醚中间体

    用甲醇钠进行环化反应。当A为COOAlk时，将

    得到具有A＝COOH结构的中间体化合物(4)。步骤10d：

—  在已预加热到90-140℃的多磷酸中强烈

    搅拌；

—  在氯苯中于70-90℃与Lewis酸(AlCl₃)

    反应。在邻二氯苯中于45℃用一种Lewis酸

    (如AlCl₃)或者在乙醚中于20-25℃用

    BF₃对具有R₃＝Cl的化合物(3)进行环化，得

    到具有R₃＝OH的化合物(4)。这已在K

    .Davies，J.Chem.Soc.P.T.，1，262

    4，1957中报道过，其中的化合物具有

    X＝S及R₂＝H的结构。步骤10e：

—  用醇钠(1当量)在相同的醇中于0-90℃

    反应；当A＝COOAlk时适于使用相应的醇AlkOH

    作为反应溶剂；

—  当R₂＝COOAlk和X＝S时，化合物(4)可以用硫

    酸-乙酸混合物水解为相应的R₂＝COOH的化合

    物(如果A＝COOAlk，它也将水解为A＝COOH)，而

    且可以按照“J.Cooper et al.，J.Chem.

    Soc.(C)1971，3405”中的方法在

    无水喹啉中用铜于210-220℃进行选择

    性脱羧化反应而得到R₂＝H的化合物(4)。步骤10f：

—  在乙醇中与R₂CH₂XH和1当量的钠进行回流，

    或者在乙醇/水混合物中用NaHCO₃于60-9

    0℃进行反应。步骤10g：

—  当A＝COOAlk或NO₂时，可以用步骤1g中描述的方法。必须注意，用催化加氢将NO₂基还原为NH₂基的同时，将足以使2、3位置的双键发生氢化(S.L.Meisel et al.，HeterocyclicCompounds，Ed.lnterscience Publ.：“Compounds with Condensed Thiophene Rings”，Page 34，(1954)和M.Ahmed，ibidem，Ed.Wiley-lnterscience：“Benzofurans”，p.56，(1974)中已有报道)；当A＝NO₂及R₂＝COAr时，在Pd/C催化剂存在下用氢气还原将得到B＝NH₂和R₂＝CH₂Ar的2，3-二氢化化合物(5)，如WO 86/07056中所报道的那样；当A＝CH₃而R₂、R₃、R₆不是CH₃或者R₂不带有CH₃基时，该化合物将转化为如下相应的化合物：

(1)使用2、2’-偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰作为催化剂，与N-溴丁二酰亚胺在CCl₄中回流反应得到A＝CH₂Br的化合物；

(2)将上述化合物与六次甲基四胺在回流氯仿中反应，然后将盐在沸腾的乙酸中水解或者按照“Valenti et al.，Arzneim.Forsch.，40，122(1990)”中的方法在回流氯仿中将具有A＝CH₃的化合物与重铬酸四丁胺反应，得到A＝CHO的化合物；

(3)将上述A＝CHO化合物按照″H.R.Rodriguez et al.，Tetrahedron 24，6587(1968)中的方法在一质子性含水溶剂混

    合物(如EtOH-DMF)中于0-70℃用氧化银

    进行氧化，或者按照”S.Maruzama et al.，

    Tetrahedron Letters 27，4537(19

    86)”中的方法在NaH₂PO₄水溶液存在下在

    叔丁醇中于70-75℃用KMnO₄氧化，得到

    A＝COOH的化合物。

    反应路线10中上述具有R₃＝C₆H₅或叔丁基，R₂=H

    及X＝O的化合物，可以按照“Davies et al.

    J.Chem.Soc.，1958，822”中的方

    法于132℃与多磷酸反应而转化为具有

    R₂=C₆H₅或叔丁基而R₃＝H的相应中间体。

当X代表亚氨基或烷基亚胺基而W的定义与上述相同但非价键时，该简单起始原料可以按照如下反应路线11来制备：

                        反应路线11A＝COOAlk，NO₂R＝H，alkyl步骤11a：

—  在没有溶剂或者一种极性溶剂(如异丙醇)中

    于80-140℃与EtOC(R₂)＝C(COOEt)₂反应。步骤11b：

—  在一种氯化溶剂(如氯仿或二氯甲烷)或一种

    非质子性溶剂(如苯)中与R₂COC(R₃)COOAlk

    和对甲苯磺酸或甲基磺酸在恒沸回流的条件下

    进行反应。步骤11c：

—  按照Hung.Teljies 6251方法(Chemical

    Abstracts，79，92026V，1973)

    ，在作为催化剂的对甲苯磺酸、磷酸或ZnO存

    在下在Ph₂O中进行加热；

—  在一种高沸点溶剂(如二苯醚Ph₂O)中加热，

    然后在一种质子性溶剂(如乙酸)中回流将未

    分离的化合物(4)(R₃＝COOEt)用一种强酸

    (如HCl)进行水解而得到R₃＝COOH的化合物(

    4)。按照“R.Albrecht et al.，Ber.1

    05，3118(1972)”中的方法，上

    述离析出的酸可以通过在一种高沸点溶剂(如

    Ph₂O)中加热脱羧而得到R₃＝H的化合物(4)。步骤11d：

—  在一种高沸点溶剂(如Ph₂O)中于255℃加

    热；

—  在R＝Alk时，按照“F.Piozzi et al.，Gazz

    .Chem.It.，100，678，1970”

    中的方法，化合物(4)可以通过用R₃COCH(R₃)COOAlk

    在多磷酸中于90-150℃进行浓

    缩而直接从化合物(1)(不分离化合物(3))

    而得到。步骤11e：

—  用铝汞齐在乙醇水溶液中回流，然后用一种强

    酸(如HCl)酸化，并按照“W.A.Denny et

    al.，J.Med.Chem.，32，396，198

    9”中的方法用FeCl₃回流处理；

—  当A＝COOAlk时，化合物(4)在进行步骤11

    e之前必须先水解成A＝COOH的相应化合物；

—  当A＝NO₂时，将得到A＝NH₂的中间体化合物(5)。步骤11f：

—  按照EP 0206802中的方法在一种强酸

    介质(如浓H₂SO₄)和水中于105-115℃

    与R₂CH＝CHCHO和砷酸反应。

    当A＝COOAlk时，化合物(1)应在进行步骤1

    1f之前先水解成A＝COOH的相应化合物。所有

    化合物(1)的R＝H，而得到的化合物(5)

    的R₃＝H。步骤11g：

—  在一种强碱存在下，在一种质子性溶剂(如水)

    中于100-125℃与R₂CH(Hal)-CH(R₃)COOH

    反应，然后将离析出的化合物β-苯胺基

    丙酸用预先加热的多磷酸于120-125℃

    环化或者用五氧化二磷在一种高沸点非质子性

    溶剂(如二甲苯)中于120-140℃环化。

    在某些情况下从化合物(1)(其中R为甲苯

    磺酰基或其它合适的保护基团)开始合成是有

    用的；而所得到的R为甲苯磺酰基的化合物(

    6)可以通过在一种质子性溶剂(如乙酸)中

    在回流条件下用一种强酸(如HCl)水解而转

    化为R＝H的化合物(6)。

    当A＝COOAlk时，将得到A＝COOH的化合物(

    6)。步骤11h：

—  按照“K.D.Hesse，Liebigs Ann.Chem.7

    41，117(1970)”中的方法在乙酸

    和HCl中于25-30℃与R₂CHO和乙烯反应。

    若化合物(1)具有R₂H，将得到R＝R₃＝H的起

    始原料(7)；

—  与表氯醇反应，然后按照“S.D.Boyd et

    al.，J.Org.Chem.30，2801(19

    65)”中的方法，在有一种质子受体(如三

    乙胺)存在时，在回流的N，N-二乙基苯胺或

    邻二氯苯中将离析出的苯胺基丙醇衍生物进行

    环化。在这种情况下，将得到R＝R₂＝H和R₃＝OH

    的化合物(7)。步骤11i：

—  按照“G.M.Coppola，J.Heter.Chem

    .15，645，1978”中的方法，在有

    一种催化剂(如氧化铂)存在时在一种质子性

    溶剂(如乙醇)中于20-30℃和2-4

    atm的压力下进行加氢处理。

    当A＝NO₂时，将得到A＝NH₂的化合物(7)。这

    样得到的化合物(4)、(6)和(7)可以

    按照反应路线1中步骤1g的方法转化为A＝COOH

    或NH₂的相应化合物。

反应路线11中R＝H及A＝COOH或NH₂简单化合物(7)的合成也可以用反应路线12所描述的方法来实现：

                    反应路线12步骤12a：

—  在一种极性溶剂(如THF)中与乙二酰氯回流，

    然后按照EP 0402859中的方法在一

    种非极性溶剂(如CS₂)中用一种Lewis酸回流

    将氯乙二酰基酰胺粗产物进行Friedel-Crafts

    内酰化反应。步骤12b：

—  在一种极性溶剂(如水)中于20-30℃与

    30-35％含水H₂O₂和一种强碱(如

    NaOH)反应，然后如EP 0402859

中报道的一样加入一种强酸(如HCl)。反应路线13和14合成的简单起始原料，其中X代表一个亚氨基而W代表一个价健。在这两条反应路线中A的意义与反应路线1中相同。

                       反应路线13

步骤13a：

—  按照“L.Purdie，J.Chem.Soc.(c)1

    970，1126”中的方法，在K₂CO₃存在

    时于40-80℃与ClCH₂C(Cl)＝CH₂反应。步骤13b：

—  在有质子受体(如三乙胺)存在下在吡啶或在

    一种氯化溶剂(如二氯甲烷)中于20-10

    0℃与R₂COHal反应，或者在K₂CO₃存在时在一

    种极性溶剂(如丙酮)中于20-80℃与

    R₂COHal反应。步骤13c：

—  在甲醇中于130-155℃与BF₃反应；

—  在100-110℃加热。

    由步骤13c得到的化合物(5)总是R₂＝CH₃。步骤13d：

—  在作为催化剂的碘存在下与R₂COCH(OAlk)₂在

    一种非极性溶剂(如甲苯)中恒沸回流，然后

    在作为催化剂的NaOH存在下将分离(或未分离)

    出的亚氨基化合物在一种极性溶剂(如甲醇)

    中回流并用NaBH₄进行还原。如果A＝COOAlk，

    它将被水解为COOH。步骤13e：

—  按照“F.Piozzi et al.，Gazz.Chim.It

    .，93，1382，1963”中的方法，

    在一种高沸点溶剂(如N，N-二乙基苯胺)中

    于220-250℃与氨基钠反应；

—  按照EP 0042298中的方法在一种极

    性溶剂中于20～100℃与叔丁醇钾反应。步骤13f：

—  在一种非极性溶剂(如苯)中于5-10℃与

    BF₃反应。步骤13g：

—  在一种酸性介质(如乙酸)和水中于70-1

    00℃与Zn或铁屑反应。如果A＝NO₂，

    它将被还原为NH₂。步骤13h：

—  与亚硫酰氯回流反应。将酰氯产物分离，并在

    一种酸性介质(如乙酸)中于10-20℃与

    叠氮化钠反应，随后于50-70℃加热。步骤13i：

—  在浓硫酸中用NaNO₂进行重氮化反应，然

    后于5-10℃滴加含水ZnCl₂，并在有

    一种铜盐(如CuCl₂)存在下在一种极性

    溶剂(如丙醇)中将分离出的重氮盐于25-

    30℃与CH₂＝C(R₂)COOH反应。

    “A.Allais et al.，Eur.J.Med.Chem.，

    10，187，1975”中给出了步骤13

    g，13h，13i的一些例子。步骤13j：

—  在有一种碱(如正丁胺)和一种催化剂量的酸

    (如乙酸)存在时，在一种极性溶剂(如乙醇)

    中与R₂CH₂NO₂回流反应。

这样得到的化合物(5)可以按照反应路线1中步骤1g的方法转化为A＝COOH或NO₂的相应衍生物。

在讨论反应路线14时，可以注意到其中R₃＝H的化合物(4)与反应路线13中的化合物(5)是相对应的。

                        反应路线14R＝Alkyl步骤14a：

—  在含水酸性介质(如HCl)中于-5℃到+

    5℃与NaNO₂反应；

—  在一种极性溶剂(如乙醇)中于5-10℃与

    亚硝酸异戊酯反应。步骤14b：

—  按照“Pfannstiel et al.，Ber.75，10

    96，1942”中的方法于0-10℃与S

    O₂水溶液反应；

—  与三苯膦反应，并按照“Horner et al.，Ber.

    85，1073，1953”中的方法将分

    离出的磷盐在HCl的一种水-醇溶液中加热回

    流。步骤14c：

—  在一种碱性高沸点溶剂(如N，N-二乙基苯

    胺)中与R₂COCH(R₃)Hal在160-180℃

    反应，或者没有溶剂而在180℃简单加热；

—  在有一种合适的质子受体(如K₂CO₃)存在下在

    一种极性溶剂中与R₂COCH(R₂)Hal回流反应，

    然后在一种质子性溶剂(如乙醇)中将分离出

    的β-苯胺基酮中间体用刚熔融的ZnCl₂在回

    流条件下进行环化反应；

—  在有BCl₃和一种Lewis酸(如TiCl₄)存在时在

    一种非极性溶剂(如苯)中与R₂CH(Hal)CN进行

    回流反应，然后按照“T.Sagusawa et al.，

    J.Org.Chem.，44，578，1979”

    中的方法，在一种极性介质(如二噁烷-水)

    中将分离出的2-氨基-α-卤代苯乙酮化合

    物用一种合适的还原剂(如NaBH₄)在回流条

    件下进行环化反应。通过上述方法，得到R₃＝H

    的化合物(4)；

—  在一种极性溶剂(如甲醇)中在回流条件下与

    R₂COCH(R₃)Hal(0.5当量)反应，然后将分离出

    的Schiff碱中间体用一种强酸(如CF₃COOH)

    于20-30℃进行环化反应；步骤14d：

—  通过在没有溶剂时于100℃加热或者在一种

    极性溶剂(如甲醇)中回流而与R₂COCH₂R₃反

    应，然后将分离出的腙化合物用多磷酸于10

    0-130℃进行环化反应，或者在亚乙基二

    醇、含水甲酸或乙醇甲酸中通过简单加热来进

    行环化；

—  环化反应也可通过在溶于乙醇的HCl中加热

    回流或在一种乙酸HCl混合物中加热回流或

    者在正磷酸中于95-105℃加热或者在1

    00～220℃与无水ZnCl₂一起简单加

    热等过程来进行。当A＝COOAlk时，将

    得到A＝COOH的化合物(4)。步骤14e：

—  与硼烷-吡啶混合物于0-30℃反应，然后

    加入一种质子化试剂(如HCl)；

—  与锡或锌及含水HCl于50-100℃反应；

—  在有一种Lewis酸(如AlCl₃)存在

    时在吡啶中于0-30℃与NaBH₄反应，

    或者也可选择在有一种盐如氯化钴或氯化锌存

    在的条件下进行反应；

—  在乙酸中与氰基硼氢化钠于20-80℃反应；

—  在有一种催化剂(如Pt)存在时在一种极性

    溶剂(如乙醇)中于20-80℃与氢气反应。

    Houlihan在“Heterocyclic Compounds，part

    o ne，Ed.Wiley-Interscience：“Indoles”

    ，Page 462(1972)”报道了其它的

    一些普通制备方法。当A＝NO₂时，化合物(4)

    将被还原为A＝NH₂的相应化合物(5)。步骤14f：

—  在一种无水极性溶剂(如DMF)中于20-

    80℃与NaH和RHal反应；

—  在K₂CO₃存在时在一种极性溶剂(如丙酮)

    中在回流条件下与RHal反应；

—  在一种极性无水溶剂(如THF)中在低温(

    -70℃)下与氨基钠和RHal反应。

    带有其它活性基团如NH₂或OH基团的化合

    物(4)必须用一种合适的保护基团进行保护，

    这些保护基团在最后可以用去保护方法选择性

    地脱除。步骤14g：

—  在有碱金属碳酸盐(如碳酸钾)存在时与RH

    al反应，如Houlihan在“Heterocyclic Com

    pounds，part two，Ed.Wiley-Interscience：

    “Indoles”，page 90(1972)”及其

    中所列参考文献中所报道的那样；

—  带有其它活性基团如NH₂或OH基的化合物

    (5)必须如上面所说的一样进行保护；步骤14h：

—  在一种极性溶剂(如1，2-乙二醇单甲基醚)

    中在回流条件下与四氯-[1，4]-苯醌反应；

—  按照“Kikugawa et al.，J.Heter.Chem.，

    16，1325，1979”中的方法在吡啶中

    在回流条件下与CuCl₂反应。

    对于其R₂和R₃不是H的化合物(6)，可

    以按照“H.C.Printy et al.，J.Am.Chem.

    Soc.，71，3206，1949”中的方

    法用氢化锂铝还原为相应的起始原料(7)。

反应路线14中R₂＝H和R₃＝OH的化合物(4)可以按照“S.D.Boyd et al.，J.Org.Chem.，30，2801，1965”中的方法，将反应路线11中R＝R₂＝H和R₃＝OH的化合物(7)在含水乙醇中于回流条件下用一种氧化剂(如高碘酸钠)和一种碱进行环缩合反应而得到。

起始原料(4)、(5)、(6)和(7)可以按照反应路线1中步骤1g的方法转化为A＝COOH或NH₂的相应化合物，再由这些化合物转化为可选择的最终产物。当存在有NH基而且它可以干扰以后的反应时，可以根据T.W.Green在“Protective Groups in Organic Syntheses，Wiley Interscience，1981”中报道的方法对其进行保护。非活性基团(如NO₂)在过程的最后一步可选择性地转化为活性基团(如NH₂)。

W代表价键，X代表亚氨基而7位取代基是羧甲基的起始原料可以根据反应路线15来得到。

                     反应路线15步骤15a：

—  在有45磅作为催化剂的10％Pd/C存在

    下在含有1当量NaOH的水中与氢气反应，

    接着在HCl和氯化亚锡中于0-5℃与亚硝

    酸钠进行重氮化反应。环化过程在锡盐与H₂S

    进行酸化的过程中进行并在二甲苯中回流而

    完成，参见“H.E.Baumgarten et al.，J.

    Am.Chem，Soc.，82，3977，196

    0”。步骤15b：

—  在有一种酸(如乙酸)存在下在一种极性溶剂

    (如乙醇)中与R₃CH₂COR₂回流反应，这在“W.

    J.Welstead et al.，J.Med.Chem.，22，

    1074(1979)”中对于R₂＝CH₃和

    R₃=C₆H₅的情况已有报道，其中也报道了步骤15

    c和15d。步骤15c：

—  在氯化氢气氛中与低级醇(如甲醇、乙醇)进

    行回流。步骤15d：

—  与一种强碱(如KOH)在一种极性溶剂(如

    水)中回流。

R₃＝羟烷基和/或其相应的醚的简单起始原料的制备，可以按照反应路线16，用下列化合物中的一种进行反应来进行，其中A和B的意义与反应路线1中相同，R₄代表一个烷基或芳烷基，R₅代表一个H或烷基；这些化合物为：反应路线1中的化合物(3)，反应路线2中的化合物(2)、(4)或(5)，反应路线6、10、11和15中的化合物(4)，反应路线13中的化合物(5)，以及反应路线14中的具有R₃＝H和CH₃的化合物(4)和(6)。

                         反应路线16R₄＝Alk，AralkR₅＝H，Alk步骤16a：

R₃＝H，W＝CO，CS(且没有活化的苯环存在)时：

—  在水，乙醇或乙酸中于50-100℃与甲醛

    反应；

—  在50-70℃与氯代甲基甲基醚和发烟硫酸

    反应(H.Nakarumo et al.，Bull.Chem.So

    c.Jap.，57，2323，1984)；

    R₃＝CH₃，W＝CO，CS，键，且在分子中没有其它甲基时：

—  在有过氧化苯甲酰或2、2’-偶氮二异丁腈

    存在时在CCl₄中于50-80℃与N-溴

    丁二酰亚胺反应。步骤16b：

R₃＝H，W＝价键，X＝O，S，NH或N-Alk而且分子中的其它环上没有供电子基团存在时：

—  在50-140℃与氯氧化磷和DMF反应，

    或者与其它Vilsmeyer-Haack试剂反应(参见J

    utz，Adv.Org.Chem.，9，225，197

    6)；

R₃＝CH₃，W＝键，X＝O，S，NH或N-Alk而且分子中没有其它CH₃存在时。

—  如“Frasca et al.，Tetrahedron，23，6

    03，1973”中报道的那样在一种质子性

    溶剂(如乙酸)中在20-100℃用高压汞

    灯照射。步骤16c：

—  在非质子性溶剂(如丙酮，DMF)中于40

    -120℃与乙酸钠或乙酸钾反应。步骤16d：

当化合物(5)中R₅＝H时：

—  在一种极性溶剂(如甲醇、乙醇或二噁烷)

    中于0-80℃与一种还原性氢化物(如

    NaBH₄)反应；

当化合物(5)中R₅＝烷基时：

—  在一种非质子性溶剂(如乙醚、THF)中于

    0-60℃与烷基溴化镁反应；步骤16e：

—  在一种质子性溶剂(如醇，水)或它们的混合

    物中于25-50℃与NaOH或LiOH反

    应(在这种情况下，当A＝COOAlk时，

    它可以同时水解为COOH)。步骤16f：

—  按照反应路线1中步骤1g所报道的相同方法

    进行，但这里是将化合物(5)中的

    CH=CHCH₃氧化为COOH。步骤16g：

—  在一种无水非质子性溶剂(如DMF或THF)

    中于20-140℃与一种强碱(如NaH)

    和一种R₄-L试剂(其中L是卤素原子或甲

    基磺酰氧基(tosyloxy)反应。步骤16h：

—  在过量的R₄OH或在非质子性溶剂(如DM

    F或THF)中于20-140℃与R₄OH

和一种碱(如Na，NaH)反应。

用这种方法得到的在位置3处带有一个羟烷基的简单化合物(6)可以用已知的试剂和方法在羟甲基位置进行反应或衍生作用，因此，为了使所说基团在进一步的反应步骤中不受干扰，必须制备那些带有一种已被保护的羟烷基如R₃的分子式(I)的化合物。

被保护的最终化合物最后应通过去保护方法将其转化为具有R₃为羟烷基的分子式(I)化合物。

药物前体(如前所定义)可以用下述方法1从相应的羟基化合物来制备，或者用下述方法2从相应的氨基化合物制备。

方法1

—  在有或没有一种碱(例如三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、NaOH、碳酸钾、1，10-二氮杂二环十一烯或其它非指定的碱)存在时，与一种氯甲酸酯，一种异氰酸酯或硫代异氰酸酯，一种碳酰氯或碳酰溴或一种其它的活性酸衍生物(如酸酐)，在一种合适的溶剂(如氯化溶剂，DMF、THF、二噁烷、乙腈、吡啶)中在-20/100℃进行反应；

—  在有一种缩合剂(如N，N’-羰基二咪唑，碳化二亚胺或其它为本领域技术人员所熟知的缩合剂)存在时与一种羰酸在与上相同的溶剂中进行反应；

—  在与上述相同的条件下与一种二烷基氯磷酸酯、二芳基氯磷酸酯或二烷基氰基磷酸酯反应(对那些衍生化方法的例子可参见后面的实施例114和文献“S.O.Thorberg.et al.，J.Med.Chem.，30，2008，1987)。

方法2

上面讨论过的“酸性”NH基团的药物前体衍生物可以从分子式I的化合物通过制备一种N-羟基(取代的)甲基衍生物并在与上述相同的条件下进行氧化衍生反应来合成。

中间体N-羟基(取代的)甲基的衍生物可以进行分离或者直接进行反应而得到所希望的化合物。

Ny-CH(R₁)OH类型的N-羟基(取代的)甲基衍生物(其中R₁＝H或CCl₃)可以通过用合适的分子式I的化合物与甲醛或CC_l3CHO反应而得到，如在“H.E.Zangg，Organic Reactions，14，chapte r2，52，J.Wiley and Sons，New York，1965”或在“J.P.Chupp，J.Org.Chem.，28，2592，1965”中所描述的那样。

在R₁＝苯基的情况下，所说的化合物可通过与苯甲醛和环酰胺(如吗啉)在甲醇或在二氯甲烷：甲醇＝1∶1的溶剂中在0℃至回流温度下反应，然后将所得中间体用0.1N HCl在pH为4.0时进行水解而得到(O.Jacobseen，Annalen，157，243，1984；H.Bundgaard et al.，Int.J.Pharm.，22，45，1984)。

所有上述反应路线和步骤都是倾向于作为一种例子而并不限制本发明的范围。本领域技术人员将会意识到，所说的化学转化是在多官能基团质上进行的，所使用的试剂可以互相干扰，也可以与存在于分子中的其它基团反应。例如，催化加氢可以将硝基转化成所希望的氨基，但孤立的双键也可以被加氢，而卤素原子将被脱除；氢化锂铝可以还原共轭酮为所希望的烷烃(如反应路线7中的步骤7C)，但也可将COOAlk基还原为CH₂OH基或将NO₂基还原为-N＝N-基，等等。那些不希望有的副反应可以通过选择合适的反应条件或使用选择性试剂或不同的合成路线来避免或减少。由于该“选择性”接近于产生负的结果，那些不希望得到的中间体必须用本领域熟练技术人员所熟知的方法转化为有用的产物。中间体的详细制备方法8-(3-溴代丙氧羰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体I)

30g 1，3-二溴丙烷于室温下滴加到由30g3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-羧酸钠在150ml二甲基甲酰胺和35ml水中所形成的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌5天。加入100ml水并继续搅拌15分钟。将沉淀物抽滤并用水洗涤，然后用硅胶闪蒸色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝95∶5的液体洗脱)进行纯化。收集到的产物在真空中蒸发干澡，其残留物再在乙醇中再结晶析出，得到27.7g的标题化合物，其熔点为114-115℃。

用于上述合成过程中的苯并吡喃羧酸盐的制备方法为：将104g相应的酸溶解在560ml热的甲醇中，加入280ml含有31g碳酸氢钠的水溶液，将850ml丙酮加入到该溶液中沉淀出所需要的盐，用抽滤收集产物(62g，m.p.＞280℃)。而相应酸的制备可按照“Da Re，P.et al.，J.Med.Pharm.Chem.，2，263，1960”中的方法进行。8-羟甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体II)

将467ml 1.48N硼氢化钠的无水二甲基甲酰胺溶液于室温和搅拌下在30分钟内加入到由100g 3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-碳酰氯溶于1升无水二甲基甲酰胺的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。当反应温度保持在0-5℃时加入88ml 2N的盐酸。然后加入102ml 12.7N的氢氧化钠溶液。将该混合物倾入倒6升水中，搅拌3小时，用布氏漏斗过滤。滤饼先用4N氢氧化钠洗涤，然后用水洗涤。所得到的白色固体从甲醇中结晶析出，得到50g标题化合物，其熔点为145-147℃。E-8-(2-羧乙烯基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体III)

将7.92g 8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见“Uneyama，K.et al.，Bull.Chem.Soc.Jap.，58，2361，1985”)，3.75g丙二酸和溶于15ml无水吡啶中的0.46ml哌啶的混合物在100℃搅拌3小时。待冷却到20-25℃后将此反应混合物倾入到由90g碎冰和33ml盐酸(d＝1.18)所形成的混合物中。将所得的沉淀物抽滤，并用水洗涤，并在95％乙醇中结晶两次，得到5.5g标题化合物，其熔点为226-229℃。E-8-(2-氯化羧乙烯基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体IV)

将9.2g中间体III和7.8g亚硫酰氯在75ml甲苯中的溶液回流3小时。待冷却至20-25℃后将所得到的晶体抽滤并用丙酮洗涤和真空干燥，得到6.8g标题化合物，从甲苯中再结晶析出后，其熔点为(190)196-198℃。8-乙酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体V)

将1.17g镁屑(magnesium turnings)，7.4ml无水乙醇和0.2ml无水四氯化碳放置在一个氮气氛下的圆底烧瓶中。当开始升温时，加入7.5ml无水氯苯，然后慢慢滴加(25分钟内)由5.28ml无水丙二酸二乙酯和3.5ml无水氯苯溶于16ml无水乙醇中形成的溶液。将反应烧瓶加热至75℃并保持2小时，冷却至25℃，然后在不超过35℃的情况下慢慢地加入由8.8g 3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-碳酰氯和88ml无水氯苯所形成的溶液。该反应混合物在35℃进一步搅拌2小时然后冷却至0℃。加入13ml水和1.9ml硫酸(d＝1.84)。所得溶液滗去非溶性无机物并在真空中解吸。

所得的酰基丙二酸酯(acylmalonate)粗产物用10.4ml乙酸，7ml水和1.3ml硫酸(d＝1.84)回流6小时。冷却后，将溶液倾入到冰水中，将沉淀物抽滤并用碳酸钠水溶液洗涤，从90％乙醇中结晶析出，得到6.5标题化合物，其熔点为159-161℃。8-溴代乙酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体VI)

在两小时内于20-25℃将由11.2g的溴溶于250ml氯仿中所形成的溶液滴加到由19.5g中间体V溶于700ml氯仿所形成的溶液中。于20-25℃搅拌1小时后，该溶液用400ml 2N氢氧化钠水溶液洗涤，然后再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中解吸。粗产物经二乙醚处理，抽滤收集并从丙酮中结晶析出后，得到16g标题化合物，其熔点为134-135℃。8-(2-羟乙基甲氨酰)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体VII)

该标题化合物可按与中间体XXXVI相同的方法制备，但用2-氨基乙醇代替其中的3-氨基丙醇，所得到的产物熔点为206-208℃。3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-磺酰氯(中间体VIII)

将由4.55g亚硝酸钠溶于12ml水中所形成的溶液在搅拌下于-5℃时滴加到由15.1g 8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见Da Re，P.et al.，I1.Farmaco(Ed.S ci.)11，670，1956)和150ml盐酸(d＝1.18)所形成的混合物中。在0℃继续搅拌30分钟。该溶液于-5℃至0℃在10分钟的时间里倾入到120ml含有1.53g二水合氯化铜和13ml水的30％ SO₂乙酸溶液中。在0℃放置1小时和在20-25℃放置1小时后，将300ml的冰水加入到该混合物中。将所得到的沉淀物抽滤，并用水洗涤，并在NaOH保干器中干燥至恒重，得到18g标题化合物的粗产物，其熔点为165-170℃，该化合物不需进一步纯化便可使用。8-(3-氯代丙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体IX)

该化合物可用与制备中间体IX的相同的方法来制备，但用1-溴代-3-氯丙烷代替其中的1-溴代-2-氯乙烷，所得产物经石油醚∶乙醚＝7∶3的溶液洗涤后，其熔点为98-102℃。8-丙烯酰胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体X)

将由1.75ml丙烯酰氯和15ml无水四氢呋喃形成的溶液在搅拌时于-10℃滴加到由5g 8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃及3ml三乙胺在60ml无水四氢呋喃中所形成的混合物中。在0℃下搅拌1小时和在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物倾入到水中并抽滤。滤饼用水洗涤。干燥后得到5.5g标题化合物，其熔点为229-230℃。8-(2-氯代乙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XI)

将7.52g 8-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见Da Re，P.et al.，Ann.Chim.，1962，P.506 et seq.)、6.22g无水碳酸钾、25.5ml 1-溴代-2-氯乙烷在70ml二甲基甲酰胺中所形成的混合物在60℃下搅拌25小时。将该混合物冷却至20-25℃后倾入到600ml水中。用二氯甲烷萃取后得到的有机溶液用氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸钠中干燥。其中的溶剂和过量的1-溴代-2-氯乙烷在真空中蒸发，得到8.8g标题化合物，经在氯仿：己烷中再结晶析出后，其熔点为141-142℃。8-(2-叠氮乙氧基)-3-甲基-4-氧代-2--苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XII)

将15.2g中间体XI和6.24g叠氮化钠在150ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在70-75℃搅拌12小时。待冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到1.5升水中并用二氯甲烷萃取。得到的有机溶液用氯化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠中干燥。在真空中蒸发掉其中的溶剂，将其残留物放入水中，抽滤并干燥后，得到14g标题化合物，其熔点为119-120℃。8-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XIII)

将1.6ml 2-甲胺基乙醇在10ml水中形成的溶液在5分钟内滴加到由6g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃1.52g碳酸钾在60ml丙酮中形成的悬浮液中。于20-25℃搅拌2.5小时后，在真空中除去溶剂，将残留物放入150ml丙酮中。将该混合物回流15分钟，然后过滤。蒸发掉滤饼中的溶液，然后将残留物溶解在20ml二甲基甲酰胺中，并用14ml 1.4％的碳酸钠溶液处理，在20-25℃搅拌30分钟后加入150ml水稀释。该混合物用氯仿萃取，其有机层用0.5N盐酸洗涤然后用水洗涤。所得溶液用无水硫酸钠干燥并蒸发掉其中的氯仿。所得油状物放入200ml乙醚中并在20-25℃搅拌2小时，将所得的固体过滤收集并从乙酸乙酯中结晶析出，最后得到4.97g标题化合物，其熔点128-130℃。8-(2-氯乙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XIV)

该标题化合物可用与制备中间体XXXVII的相同的方法来制备，只是用中间体VII代替中间体XXXVI，并且是在室温下进行反应。所得产物的熔点为181-182℃(乙酸乙酯)。8-(N-甲基-2-氯代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XV)

将由1.1ml亚硫酰氯在2ml二氯甲烷中形成的溶液加入到由3.37g中体间XIII在20ml二氯甲烷中形成的溶液中，该混合物在室温下搅拌4小时。除去其中的溶剂后，将得到的油状物放入乙醚中，过滤后得到标题化合物的白色固体，不需进一步纯化便可使用，其熔点为(118)126-128℃(乙醚)。8-(4-溴代丁氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XVI)

将由5g 8-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，4.2g无水碳酸钾和43.6g 1，4二溴丁烷在45ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在75℃搅拌2小时。该混合物冷却至20-25℃后，倾入到100ml水中并用二氯甲烷进行萃取。所得到的有机溶液用氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。其中的溶剂和过量的1，4-二溴丁烷在真空中蒸发掉。其残留物用55ml石油醚∶乙醚＝7∶4的溶液漂洗并抽滤，得到5.6g标题化合物，其熔点为91-92℃。8-(5-溴代戊氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XVII)

该标题体化合物可以用上述制备中间体XVI的方法来制备，只是用1，5-二溴戊烷代替1，4-二溴丁烷，并且用硅胶柱色谱(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝99∶1的溶液洗脱)对粗产物进行纯化，用石油醚∶乙醚＝30∶4的溶液漂洗后，其熔点为75-76℃。8-(2-氯代乙氧基甲基)-3-甲基-4-氧-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XVIII)

将6ml亚硫酰氯溶于18ml氯仿中形成的溶液于0℃加入到由23g中间体XXII和11ml三乙胺在185ml氯仿中形成的搅拌着的溶液中。将该反应混合物加热到70℃并搅拌2小时。待冷却至室温后，将其倾入到水中。将有机层分离，并用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸干，得到24g标题化合物。样品从乙醇中结晶析出后，其熔点为102-103℃。8-氯甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XIX)

将53.4g中间体II和38.8ml无水三乙胺溶解在440ml氯仿中。保持该溶液的温度为-10℃到-2℃，并向其中滴加由19.8ml亚硫酰氯和80ml无水氯仿形成的溶液。该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用400ml水稀释。其水相用氯仿萃取，萃取物加入到氯仿相中。该氯仿溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥，得到56g标题化合物，该化合物从乙醇中再结晶析出后，其熔点为112-113℃。8-甲胺基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XX)

将15.1g无水氯化锌和14.5g氰基硼氢化钠在400ml无水甲醇中形成的溶液在0℃和搅拌下加入到由58.8g 8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃、60.7g氢氯化甲胺和125ml三乙胺在600ml无水甲醇中形成的混合物中，于20-25℃搅拌5小时后，在真空中将溶剂蒸发，将残留物放入200ml水中，并抽滤。将粗产物溶解在含水乙酸中，用乙酸乙酯洗涤，通过加入冷的6N氢氧化钠溶液使其淀淀。得到49g标题化合物，从75％乙醇结晶析出后，其熔点为97-99℃。8-(2-氯代乙硫基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXI)

将37g中间体XIX和10.5g硫脲在370ml乙醇中的溶液回流1小时。将该反应化混合物冷却至室温，自然结晶出42g 8-脒硫基甲基-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。样品从乙醇再结晶析出后，其熔点为233-235℃。

将48ml 35％氢氧化钠水溶液加入到强烈搅拌的由35g上述的化合物和1.05g苯甲基三乙基铵氯化物在440ml 1，2-二氯乙烷中形成的悬浮液中。将该混合物搅拌2.5小时后倾入到300ml水中。其水相层用1，2-二氯乙烷萃取，萃取物加入到有机相层并用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。其残留物从甲醇中结晶析出，得到22g标题化合物，其熔点为82-83℃。8-(2-羟基乙氧基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXII)

制备一种2.5g中间体XIX在25ml二甲苯和3ml二噁烷中形成的溶液，将0.15g钠溶解在3.10无水1，2-亚乙基二醇中并将此溶液在室温下滴加到中间体XIX的溶液中。回流5.5小时后，将该反应混合物冷却至室温并倾入50ml水中。将其用二氯甲烷萃取，萃取物用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸干，将固体残留物从乙醇中结晶析出，得到2.1g标题化合物，其熔点为132-133℃。8-三氟乙酰胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXIII)

将9.5ml三氟乙酸酐在20ml无水二氯甲烷中的溶液于-5℃至0℃滴加到由5g 8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和50ml无水二氯甲烷形成的溶液中。将反应混合物在20-25℃搅拌2小时，然后将其倾入到碎冰中。用二氯甲烷萃取所得到的有机溶液，用冷的5％碳酸氢钠水溶液洗涤并用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去其中的溶剂，将残留物从乙醇中结晶析出，得到5.2g标题化合物的熔点为175-176℃。8-氨基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXIV)

将21g中间体XXIX和19g三苯膦在160ml四氢呋喃中的混合物于室温下搅拌8小时。薄层色谱表明此时中间体XXIX已不存在。加入3ml水，并进一步搅拌24小时。在旋转式汽化器中将其中的溶剂除去。将残留物溶于水中，水溶液用乙酸乙酯洗涤，用37％的氢氧化钠溶液处理成碱性，用布氏滤斗过滤。滤饼用水洗涤并干燥，得到18g标题化合物。该氢氯化物从乙醇中再结晶析出后，其熔点为256-258℃。8-(2-氯代乙基磺酰基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXV)

40℃时，在20分钟内将41.6ml 30％过氧化氢水溶液滴加到由26.2g中间体XXI在300ml冰醋酸中形成的溶液中。将该混合物加热到60℃，在此温度下搅拌4.5小时，然后冷却至室温并倾入到60ml水中。用布氏漏斗过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得到29.4g标题化合物。该样品从乙醇中再结晶析出后其熔点为(89)159-161℃。8-(2-氯代乙基亚硫酰基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXVI)

将36ml 30％过氧化氢水溶液在10℃时快速滴加到由12g中间体XXI在84ml冰醋酸中所形成的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入220ml水中。抽滤并用水洗涤、干燥后，得到12.4g标题化合物。其熔点为142-145℃(甲醇)。8-[N-甲基-N-(2-氯乙基)-氨甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXVII)

将22g中间体XX，66ml 1-溴代-2-氯乙烷和11g无水碳酸钾在88ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在20-25℃搅拌12小时。然后将该反应混合物倾入到60ml水中并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用乙醇氯化氢溶液酸化。其中的溶剂和过量的1-溴代-2-氯乙烷在真空中于70-80℃蒸馏除去，将残留物溶解在冷的1N氢氧化钠水溶液中并用二氯甲烷萃取，所得有机溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中于25-30℃蒸干。所得粗标题产物用硅胶闪蒸色谱(用乙酸乙酯∶石油醚＝7∶3的溶液洗脱)进行纯化，得到18g标题化合物，在乙醇中再结晶析出后，其熔点为118-120℃。1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(中间体XXVIII)

将7g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪、7.33g无水碳酸钾、1.75g碘化钾和5.6ml 1-氯代-2-甲基-2-丙醇的混合物在70℃下搅拌90分钟，并在90℃进一步搅拌6小时。然后将该反应混合物倾入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸干。得到油状的标题化合物，为其二氢氯化物，从乙醇中结晶析出，其熔为点225-227℃。8-叠氮甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXIX)

将22.8g中间体XIX和6.8g叠氮化钠在110ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃搅拌3小时。待冷却至室温后，将130ml水和88ml乙醇加入到该反应混合物中。1小时后用真空抽滤所析出的结晶物并用水洗涤、干燥，得到22g标题产物。样品从乙醇中再结晶析出后，其熔点为132-134℃。8-[N-(2-羟乙基)-氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXX)

将2.38g无水氯化锌和2.30g氰基硼氢化钠在70ml无水甲醇中的溶液在搅拌下加入由9.24g 8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和9.12g乙醇胺在90ml无水甲醇中所形成的混合物中。于20-25℃继续搅拌5小时，然后在真空中将其中的溶剂除去。将250ml水加入到残留物中，将不溶物抽滤并用水洗涤。该粗产物溶于1N乙酸中，将此溶液用乙酸乙酯洗涤。该水溶液通过加入2N氢氧化钠溶液使之变为碱性，将析出的沉淀物抽滤并用水洗涤，得到8.5g标题化合物，于60℃干燥后，其熔点为117-121℃。8-(N-甲基-N-氯乙酰基-氨基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXI)

于-5℃至0℃将6ml氯代乙酰氯在60ml 1，2-二氯乙烷中的溶液滴加到由20g中间体XX、10ml三乙胺和200ml 1，2-二氯乙烷所形成的溶液中。于20-25℃搅拌2小时后，将150ml水加入到该反应混合物中并进行相分离。其有机相用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，其残留物从乙醇中结晶析出，得到22.5g标题化合物，其熔点为146-148℃。8-氯代乙酰胺基氨甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXII)

-5℃时，将3.2ml氯代乙酰氯在32ml1，2-二氯乙烷中的溶液在搅拌时加入到由10g中间体XXIV，5.5ml三乙胺和80ml 1，2-二氯乙烷所形成的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入150ml水。相分离后，其水相用1，2-二氯乙烷萃取，萃取物加入到有机相中并用冷的碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。残留物从乙醇中结晶析出，得到10.7g标题化合物，其熔点为152-155℃。8-[N-乙酰基-N-(2-氯乙基)-氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXIII)

将8.65g中间体XXX和4.15ml三乙胺溶解在70ml四氢呋喃中。-10℃时，在40分钟内向该溶液中加入由2.35ml乙酰氯在23ml四氢呋喃中所形成的溶液。在0-10℃搅拌3小时后在20-25℃搅拌2小时，在真空中蒸去溶剂。向此残留物中加入100ml水，并用二氯甲烷进行萃取，收集该萃取物并在真空中除去溶剂。将残留物溶解在50ml甲醇中并加入3g碳酸钾和10ml水。于50℃搅拌20分钟后将所形成的N，O-二乙酰衍生物水解，在真空中去除溶剂，将残留物按上述方法用水和二氯甲烷处理。再将二氯甲烷溶液蒸干，便得到5.9g熔点为171-172℃的8-[N-乙酰基-N-(2-羟乙基)-氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。将3.6ml硫酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液在0℃时滴加到由6.1g该化合物和70ml二氯甲烷形成的溶液中，于20-25℃搅拌90分钟后，将该反应混合物用水洗涤并干燥，在真空中除去溶剂，得到不需进一步纯化便能使用的粗标题产物。8-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXIV)

在65℃时在5分钟内将20.1g二水硫化亚锡在18ml盐酸(d＝1.18)中的溶液滴加到6g中间体VIII和70ml乙酸形成的溶液中。10分钟后，将该反应混合物冷却至30-35℃，并在真空中除去溶剂。其残留物溶于水中后，将不溶物用抽滤来收集，用水洗涤并干燥后，得到3.2g 8-巯基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，从乙醇中再结晶析出后，其熔点为115-118℃。

将由此制得的8g该化合物，27ml 1-溴代-3-氯丙烷，0.2g四丁基溴化铵和6.2ml 35％氢氧化钠在80ml苯中的混合物在20-25℃剧烈搅拌4小时。然后加入100ml水和40ml二氯甲烷。分离出有机层并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在真空中将其中的溶剂和过量的1-溴代-3-氯丙烷除去。其残留物用硅胶柱色谱(用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物洗脱)进行纯化，得到5.7g标题化合物。从甲醇中结晶析出后，其熔点为84-86℃。8-(3-氯代丙基磺酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXV)

将7ml 30％过氧化氢于20～25℃加入到由3.45g中间体XXXIV和35ml乙酸形成的溶液中。60℃搅拌4小时后，将该反应混合物冷却至20-25℃。加入30ml水。将形成的沉淀物用抽滤方法进行收集，并经水洗和干燥，得到3.4g标题化合物。从丙酮中结晶析出后，其熔点为160-163℃。8-(3-羟丙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXVI)

在30分钟内将7.6ml 3-氨基丙醇在50ml水中的溶液滴加到由30g 3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-碳酰氯，15.2g碳酸钾在400ml丙酮中所形成的悬浮液中。将此粘稠的悬浮液于20-25℃搅拌3小时。在真空中除去溶剂后，将残留物溶于300ml水中。搅拌1小时后，将沉淀物经抽滤收集并用水洗涤，将粗产物从95％乙m醇中结晶纯化，得到23.8g标题化合物，其熔点为191-193℃。将结晶后的滤液在真空中浓缩后，另外可得到4.7g标题化合物。8-(3-氯代丙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXVII)

将1.1ml亚硫酰氯在2ml氯仿中的溶液滴加到由3.37g中间体XXXVI和20ml氯仿所形成的沸腾的溶液中，搅拌回流90分钟后，在真空中将溶剂除去，其残留物从乙腈中结晶析出，得到3g纯标题化合物，其熔点为(188)193-194℃。8-[1-羟基-4-(4-甲苯磺酰氧基)-丁基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XXXVIII)

将1.12g氰化钠在3ml水中的溶液在20-25℃时加入到由3.96g 8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，2.61g吗啉和4.48g对甲苯磺酸在20ml四氢呋喃和30ml 1，2-二氯乙烷中所形成的一种搅拌着的混合物中。将该反应混合物回流4小时，然后加入10ml冷水。将四氢呋喃在常压下蒸发掉，然后加入10ml 1，2-二氯乙烷和10ml氯仿，分离出有机相并用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。残留物在乙醚中制成悬浮液，过滤，并从氯仿/乙醚中结晶析出，得到3.55g 8-(吗啉基-氰甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其熔点为236-238℃。

将3.5ml 30％氢氧化钾的无水甲醇溶液于室温和搅拌下滴加到由22.8g上述制得的化合物在520ml无水四氢呋喃中制成的悬浮液中。将6.3ml丙烯腈在20ml四氢呋喃中的溶液滴加到该悬浮液中，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，在真空中将其中的溶剂蒸发掉。残留物从甲醇中结晶析出得到23.22g 8-(1，3-二氰基-1-吗啉基-丙基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。

将23.2g上述第二步制得的化合物溶解于250ml二噁烷中，加入250ml 6M盐酸，将此混合物回流2.5小时。待冷却至室温后，将混合物倾入到700ml氯化钠水溶液中，然后用乙酸乙酯进行萃取。萃取物用氯化钠水溶液洗涤，并用700ml1M氢氧化钠溶液处理。其水相用乙酸乙酯洗涤并用37％盐酸酸化。将沉淀物抽滤并从乙醇中结晶析出，得到10.2g 8-(3-羧基-1-氧丙基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其熔点为191-192℃。

将2.1ml刚蒸馏出的三氟化硼二乙酯在10ml无水二甘醇二甲醚中的溶液滴加到19ml 0.66M硼氢化钠的二甘醇二甲醚溶液中，制得乙硼烷，在氮气回流并在0℃搅拌下，将此乙硼烷鼓泡加入到一种由2.28g上述第三步制得的化合物在23ml无水四氢呋喃中形成的悬浮液中，在0℃继续搅拌20分钟，然后在室温下进一步搅拌20分钟。将甲醇于0℃谨慎地滴加到该混合物中使反应停止。将其中的溶剂在真空中蒸发，其残留物通过硅胶闪蒸色谱(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7的液体洗脱)进行纯化。收集到的物质在真空中蒸发，剩下2g 8-(1，4-二羟基丁基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，其熔点为133-134℃。

在0℃和搅拌下将2.8g对甲苯磺酰氯加入到3.17g上述第四步制得的化合物在32ml无水吡啶中的溶液中。将该混合物于0℃搅拌6小时，并在不搅拌时于-4℃静置过液。然后将其倾入到200ml氯化钠水溶液中。用10ml 12N盐酸酸化，并抽滤。将滤饼溶解在氯仿中，得到的溶液用氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。在旋转式汽化器中蒸发掉溶剂。所得残留物用硅胶闪蒸色谱(用石油醚∶乙醇乙酯＝1∶1的溶液洗脱)进行纯化，收集到的产物在真空中蒸干，得到3.04g纯标题产物，其熔点为123-124℃。4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁醛(中间体XXXIX)

将5.4g 2-(3-氯丙基)-二氧戊环和15.9g 1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪在60ml二甲基甲酰胺中的溶液在80℃搅拌4小时。待冷却至20--25℃后，将反应混合物倾入到500ml冰冷的0.5N氢氧化钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取。所得的有机相用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残留物用硅胶闪蒸色谱(用二氯甲烷∶乙醇＝95∶5的溶液洗脱)进行纯化。得到9.8g 2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-二氧戊环的油状物，其核磁共振数据如下：核磁共振谱 (CDCl₃，δ)

1.5-2.0  (4H，m，CH₂CH₂CH)

2.2-3.2  (10H，m，5x CH₂N)

3.7-4.0  (7H，m，OCH₃和2x OCH₂)

4.8      (1H，t，OCHO)

6.7-6.9  (4H，m，芳烃质子)

将12.8g上述制得的化合物在200ml四氢呋喃和420ml 1N盐酸中的溶液在20-25℃保持24小时。然后加入5N氢氧化钠溶液将其变为碱性并立即用二氯甲烷萃取。所得有机相用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空中将溶剂蒸发掉，残留物通过硅胶闪蒸色谱(用二氯甲烷∶甲醇＝97∶3的溶液洗脱)进行纯化，得到6.4g油状的标题化合物，其核磁共振数据如下：

核磁共振谱(CDCl₃，δ)

1.5-2.0   (2H，m，CH₂CH₂CH₂)

2.2-2.8   (8H，m，3x CH₂N和CH₂CHO)

2.9-3.2   (4H，m，2x CH₂NAr)

3.8       (3H，s，OCH₂)

6.8       (4H，s，芳烃质子)

9.3       (1H，s，CHO)8-(2，3-环氧丙氧基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XL)

将7ml 2，3-环氧丙基氯化物于20-25℃并搅拌下滴加到由5g 8-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和9.7ml 2N氢氧化钠在10ml乙醇中形成的混合物中，在20-25℃搅拌6小时后，将反应混合物倾入到100ml水中，形成的沉淀物抽滤收集。干燥以后通过硅胶闪蒸色谱(用石油醚∶乙酸乙酯＝63∶35的溶液洗脱)进行纯化，得到4.45g标题化合物，其熔点为128-129℃。8-[N-甲基-2-(4-甲苯基磺酰氧基)-乙基氨磺酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLI)

将5g中间体VIII在60ml二氯甲烷和20ml四氢呋喃中的溶液在0℃时滴加到由2.5ml 2-甲胺基乙醇和2.1ml三乙胺在20ml二氯甲烷中的混合物中。于20-25℃搅拌2小时后，将100ml水和100ml二氯甲烷加入到该反应混合物中。进行相分离后，将有机相用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7的溶液洗脱)进行纯化，得到4.5g 8-(N-甲基-2-羟乙基氨磺酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，从乙醇中结晶析出后，其熔点为146-147℃。

按照下面将要叙及的中间体XLII制备过程中的第二步的方法，可用对甲苯磺酰化将上述制得的化合物转化为标题化合物，该标题化合物不需进一步纯化便能使用。8-[2-(4-甲苯磺酰氧基)-乙基氨磺酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLII)

在0℃时将5g中间体VIII在37ml四氢呋喃中的溶液滴加到由2.5ml乙醇胺、2.5ml三乙胺在25ml四氢呋喃中形成的混合物中。在20-25℃搅拌后，将反应混合物倾入到400ml水中。将形成的沉淀物抽滤收集，并用水洗涤、风干，得到4.6g 8-(2-羟乙基氨磺酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，从乙酸乙酯中结晶析出后，其熔点为186-187℃。

在0℃时将2.1g对甲苯磺酰氯分批滴加到3.6g所制得的上述化合物在25ml吡啶中的溶液中。在20-25℃放置6小时后，将反应混合物慢慢地倾入到含有稍微过量的盐酸的碎冰中。所形成的沉淀物经抽滤并用水洗涤，得到4.9g标题化合物。经从乙酸乙酯中结晶析出后，其熔点为(163)166-169℃。8-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物(中间体XLIII)

将21.6g 3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-羰基氯化物在250ml无水四氢呋喃中的溶液在0-10℃时滴入由17g N-(2-甲基-2-丙氧酰基)-1，3-二氨基丙烷(制备方法见“Saari，W.S.et al.，J.Med.Chem.，33，97，1990)和13ml三乙胺所形成的搅拌着的溶液中。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入到水中并过滤，经从乙醇中再结晶析出后，回收得到12.3g N-(2-甲基-2-丙氧酰基)-3-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基-8-羧酰胺，其熔点为178-180℃。

于-5℃并在搅拌下将4.3ml三氟乙酸在15ml无水二氯甲烷中的溶液滴加到3.3g上述制得的化合物在35ml无水二氯甲烷中的溶液中。待加热至室温后，将混合物搅拌8小时。将其中的二氯甲烷和过量的三氟乙酸用旋转式汽化器在20-25℃蒸发掉。将油状残留物溶解在二氯甲烷中并加入1N氢氧化钠溶液。其有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，将过量的乙醇氯化氢加入到滤液中，在真空中除去溶剂。残留物从乙醇中结晶析出，得到1.5g标题化合物，其熔点为253-255℃。8-(2-氯乙基脲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLIV)

在室温和在搅拌下将4ml 2-氯乙基异氰酸酯加入到3.9g 8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在52ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在70℃继续搅拌5小时。将水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯进行萃取。所得的有机相在真空中蒸发干燥。残留物在搅拌下悬浮在乙醚中，过滤并在甲醇中再结晶析出，得到3.74g标题化合物，其熔点为213-214℃。(Z，E)-8-{3-[2-(1，3-二噁烷基]-1-丙烯基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLV)

将1.6ml 2.5N丁基锂己烷溶液在-20℃时滴加到由1.53g 2-[2-(1，3-二噁烷基)]-溴化乙基三苯基和10ml无水四氢呋喃形成的溶液中。该混合物在-20℃下搅拌20分钟。将0.8g 8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在11ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到该混合物中，在90分钟内将其加热到0℃，然后在30分钟内加热到室温。加入甲醇使反应停止。在真空中蒸发掉溶剂，将残留物用硅胶闪蒸色谱(用乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7的溶液洗脱)进行纯化，得到的标题化合物为E和Z的非对映异构体的混合物，其熔点为(93)98-100℃。用核磁共振谱测得两种异构体的比例为E∶Z＝65∶35。

核磁共振谱(CDCl₃，δ)

8.1-8.2   (m，1H，苯并吡喃环上5位上的CH)

7.2-7.8   (m，7H，苯并吡喃环和苯环上的其它芳

          香族CH基团)

6.9       (dt，1H，E异构体中的F1-CH)

6.8       (dt，1H，Z异构体中的F1-CH)

6.4       (dt，1H，E异构体中的F1-CH＝CH)

5.9       (dt，1H，Z异构体中的F1-CH＝CH)

4.6-4.7   (m，1H，OCHO)

3.6-4.2   (m，4H，二噁烷环中的OCH₂O)

2.4-2.7   (3，2H，CHCH₂CH)

1.9-2.3   (m，5H，CH₃和二噁环烷上5位上的CH₂)8-{3-[2-(1，3二噁烷基]-丙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLVI)

将由0.2g 10％Pd/C催化剂、1g中间体XLV和24ml甲醇所形成的混合物装入—帕尔(parr)装置中，在室温及氢气压力为1.5atm的条件下进行加氢反应。当达到理论氢气消耗量以后，将催化剂过滤掉，并在真空中蒸发掉溶剂，残余物从环己烷中结晶析出，得到标题化合物，其溶点为118-199.5℃。8-羧甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLVII)

在0-10℃搅拌条件下，向由2.76在8-烯丙基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(P.Da Re，US 3350411)，0.17g季铵336化合物、1.12ml乙酸、56ml二氯甲烷、3.2ml硫酸(d＝1.84)和60ml水所形成的混合物中在1.5小时内分批加入4.5g高锰酸钾。在室温下继续搅拌5小时。在15分钟内于0-5℃分批加入3.4g偏二硫酸氢钠。分离出有机相，用水洗涤，并用60ml 1N氢氧化钠水溶液萃取。水相中加入稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，所得到的有机相用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，将其过滤后在真空中蒸发干燥。其残留物用四氯化碳处理后，其固体物抽滤收集，得到1g标题化合物，其熔点为191-192℃(乙腈)。8-(4-氯丁酰胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XL VIII)

本标题化合物的制备方法与中间体X的制备方法相同，只是用4-氯丁酰氯代替丙烯酰氯。从水中过滤并经干燥所得的固体物用热的二乙醚漂洗，并抽滤收集得到标题化合物，从50％乙醇水溶液中结晶析出，并用乙醚洗涤样品，其熔点为(153)162-164℃。8-甲胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLIX)

在-5℃和搅拌条件下，将0.5g中间体XXIII在1.5ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到由0.045g氢化钠(80％矿物油溶液)形成的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，将0.092ml碘甲烷溶于0.6ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中。然后将反应混合物在50℃下搅拌1小时，冷却到20℃，并将其倾入到水中，抽滤并在60℃干燥3小时，得到0.6g 8-(N-甲基三氟乙酰胺基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-1苯并吡喃。其核磁共振数据如下：

核磁共振谱(CDCl₃，δ)

8.15      (dd，1H，苯并吡喃环上5位上的CH)

7.10-7.60 (m，7H，其它的苯并吡喃环和苯环上的

          CH)

3.30      (s，3H，CH₃-N)

2.10      (s，3H，苯并吡喃3位上的CH₃)

将0.44g上述制得的化合物和0.05g硼氢化钠在4ml乙醇和1ml二甲亚砜中的混合物在室温下搅拌1小时，然后用过量的4N盐酸中止反应。在真空中蒸发除去乙醇后，其残留物用水漂洗，再用3N氢氧化钠漂洗，并用乙酸乙酯萃取。其有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸干，所得固体残留物从乙醇中结晶析出，得到0.22g标题化合物，其熔点为143-146℃。8-(N-甲基丙烯酰胺基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体L)

该化合物的制备方法与中间体X的制备方法相同，只是用中间体XLIX代替其中的8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。不用水稀释，通过真空蒸发除去四氢呋喃，余下的粗残留物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。所得的有机溶液用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥，便得到标题化合物。样品用硅胶柱色谱(用4∶6的乙酸乙酯∶石油醚溶液洗脱)进行纯化，并从环己烷中结晶析出，其熔点为136-137℃。1-[2-(1，3-二氢代-1，3-二氯代-2H-异氮(杂)茚-2-yloxy)-乙基]-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(中间体LI)

将6.73g N-羟苯邻二甲酰亚胺、3.73g乙酸钠、10g 1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在100ml无水二甲亚砜中的混合物在100℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却到室温，将其倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。收集到的有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发干燥，得到7.58g标题化合物。样品从环己烷中结晶析出后，其熔点为(76)80-83℃。1-(2-氨乙氧基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪氢氯化物(中间体LII)

将6.59g中间体LI和1.10ml 85％的水合肼在130ml 95％乙醇中的溶液回流4小时。在真空中蒸去乙醇，其残留物用水漂洗，然后用过量的37％盐酸漂洗并过滤。该酸性水溶液用5％氢氧化钠调成碱性，然后用氯仿进行萃取。所得的有机相用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥，得到4.3g油状的标题化合物。此化合物可通过与乙醇氯化氢的二氯甲烷溶液发生成盐作用使其转化为氢氯化物，在真空中蒸发除去溶剂，粗残余物从乙醇中结晶析出，得标题化合物，其熔点为208-209℃。8-(4-氯丁基硫)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LIII)

该化合物的制备方法与中间体XXXIV的制备方法相同，只是用1-溴代-4-氯丁烷代替1-溴代-3-氯丙烷，其熔点为81-84℃(乙醇)8-(4-氯丁基亚硫酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LIV)

该化合物的制备方法与中间体XXVI的制备方法相同，但用中间体LIII代替中间体XXI，在环己烷∶苯＝0.5∶1的混合液中结晶析出的样品，其熔点为124-125℃。8-羧基-4-氧代-3-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LV)

在20-25℃和搅拌条件下，将38.22g硝酸银在75ml水中的溶液滴加到由22.5g 8-甲酰基-4-氧代-3-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见G.Atassi et al.，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ter.，20，393(1985))在150ml 85％乙醇和450ml二甲基甲酰胺中所形成的溶液中。然后在15-20℃和搅拌条件下向其中滴加由32.67g 85％氢氧化钾在195ml水中所形成的溶液。在室温下在继续搅拌后，将反应混合物抽滤，滤出的母液用37％的盐酸酸化，并用1.2升的水稀释。抽滤并用水洗涤至中性，得此标题化合物的粗产物。将此粗产物悬浮在150ml乙酸乙酯中，并与444ml 0.3M NaHCO₃水溶液一起搅拌直至清晰的两相层出现。水相层用75ml乙酸乙酯洗涤然后用37％的盐酸酸化、过滤，并在60-65℃干燥，得到19.12g标题化合物，其熔点为(215)218℃。样品从乙醇中结晶析出后其熔点不变。8-氯羰基-4-氧代-3-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LVI)

将15.97g中间体LV，15.6ml亚硫酰氯和75ml无水甲苯所形成的混合物在80-85℃搅拌4小时。在真空中除去溶剂后，其残留物用20ml甲苯漂洗两次，真空中蒸发干燥，得到16g干燥后的标题化合物，其熔点为(126)138-140℃，该化合物不需进一步纯化便可使用。其熔点为(130)138-140℃(甲苯)。8-(N-乙酰基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LVII)

将3.5g 8-氨基甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(见JP 61-238783)，4.8ml乙酸酐和0.25ml硫酸(d＝1.098)所形成的混合物在140℃搅拌3分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并抽滤，在用水洗涤和干燥后，得到3.88g标题化合物。其核磁共振数据如下：

核磁共振谱(CDCl₃，δ)

10.50     (bs，1H，亚氨中的NH)

8.35-8.70 (m，2H，苯并吡喃环上5位和7位的CH)

7.45-8.00 (m，6H，其它的芳基CH)

2.60      (s.3H，CH₃CO)

2.20      (s，3H，苯并吡喃环上3位的CH₃)2-(2-甲硫基苯氧基)-乙醛二乙缩醛(acetaldehyde diethyl acetal)(中间体LVIII)

将15.2ml 97％的2-溴乙醛二乙缩醛、14g 2-(甲硫基)-苯酚、13.7g无水碳酸钾、3.13g氯化三辛基甲基铵和140ml无水二甲基甲酰胺所形成的混合物在95℃搅拌38小时，在搅拌的最后阶段将反应混合物冷却至室温，将其倾入到1升水中并用乙醚萃取。所得到的有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。将得到的油状残留物用硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1的混合液洗脱)进行纯化，收集到的组分在真空中蒸发，得到12.9g纯的标题化合物，样品从正己烷中结晶析出后，其熔点为50-52℃。2-(2-甲硫基苯氧基)-乙醛(中间体LIX)

将10.5g中间体LVIII，140ml 2N盐酸在85ml无水四氢呋喃中所形成的混合物在50℃下搅拌2小时。然后在真空中蒸发掉有机溶剂，将含水残留物用乙酸乙酯萃取。所得有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥，得到9.5g固体的标题化合物，该固体物不需进一步纯化便可使用。样品从环己烷中结晶析出，得到纯的标题化合物，其熔点为102-104℃。8-(4-氯丁基磺酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LX)

该标题化合物的制备方法与中间体XXV的制备方法相同，只是用中间体LIII代替中间体XXI。其从二异丙醚中结晶析出后熔点为112-115℃。8-乙氧羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXI)

将3-乙酰基-2-羟基苯甲酸[其制备方法见R.E.Ford，J.Med.Chem.，29，538(1986)]在6N乙醇氯化氢中，回流1.5小时，在真空中蒸发至干燥，其粗产物用硅胶柱色谱进行纯化(用乙酸乙酯∶石油醚＝8∶2的混合液进行洗脱)，得到3-乙酰基-2-羟基-苯甲酸乙酯，熔点为47℃(己烷)。

将4.35g金属钠碎片加入到9.85g 3-乙酰基-2-羟基-苯甲酸乙酯在98ml甲酸乙酯中的溶液中。反应混合物自发回流20分钟，然后在室温下搅拌4小时，在真空中蒸发干燥除去甲酸乙酯。所得的粗固体用120ml乙醇和67ml 5.6M乙醇氯化氢进行漂洗。该混合物回流搅拌30分钟，然后将其冷却至室温并在真空中蒸发至干燥。其残留物用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7至6∶4的混合液进行洗脱)来纯化，得到8.31g标题化合物。从环己烷中结晶析出后得到的样品，其熔点为88-89℃。8-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXII)

将30ml 6N盐酸加入到4.0g中间体LXI在30ml二噁烷中的溶液中，所得混合物搅拌回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾入到200ml水中，于0-5℃放置12小时后，抽滤出的标题化合物用水和二乙醚洗涤，并进行干燥后得到2.8g标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用。经过用沸腾的乙腈∶甲醇＝25∶1的混合液洗涤，过滤，并从乙酸中结晶析出后所得到的样品，其熔点为253-254℃。8-羧基-6-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LXIII)

将由1.5g 8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见JP 61-15880)，28ml 57％的盐酸在47ml乙酸中所形成的混合物搅拌回流18小时。将该反应混合物冷却至室温并倾入到水中；加入1N氢氧化钠至pH＝4～5。加入2g硫代硫酸钠并继续搅拌15分钟。然后将所生成的粗标题化合物抽滤并溶解在0.5M氢氧化钠溶液中，该碱性溶液用乙酸乙酯洗涤，然后加入37％的盐酸将其酸化至pH＝1。抽滤并干燥收集，得到1.12g标题化合物，该化合物不需进一步纯化便能使用，从50％的乙醇中结晶析出后的熔点为279-281℃。2-羟基-5-硝基-3-丙酰基-苯甲酸(中间体LXIV)

将97.1g 2-羟基-3-丙酰基苯甲酸(制备方法见Brit 1，343，119，1974)，在5分钟内加入到500ml硫酸(d＝1.84)中，在-25℃搅拌。将40ml 65％硝酸和100ml硫酸(d＝1.84)的混合物在40分钟内加入到反应混合物中并保持其温度为-20℃至-13℃。将该反应混合物在-18℃另外搅拌30分钟。然后将其谨慎地倾入到由2.0kg粹冰和500ml水所形成的混合物中，搅拌10分钟后过滤，经水洗涤并在50℃干燥6小时后得到标题化合物。将此固体从50％乙醇中结晶析出后得到91.5g标题化合物，其熔点为186-189℃，该化合物不需进一步纯化便可使用。从50％乙醇中再结晶析出后所得到的样品，其熔点为189-191℃。2-羟基-5-硝基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯(中间体LXV)

将93.3g中间体LXIV和25ml硫酸(d＝1.84)在490ml乙醇中所形成的溶液回流17小时。待冷却至室温后，分批加入47.7g碳酸钠，将乙醇在真空中蒸发掉。残留物用1.2升水漂洗，加入37％的氢氧化钠使其呈碱性并搅拌15分钟。然后将37％的盐酸加入到此悬浮液中使其pH＝6。过滤后得到85.4g标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用(熔点为75～77℃)。经从乙醇中结晶析出两次的样品，其熔点为76-77℃。8-乙氧羰基-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LXVI)

将48.1g中间体LXV，63ml苯甲酰氯和85.6g苯甲酸钠所形成的混合物在180℃(油浴温度)搅拌8小时。将该糊状混合物冷却至60-70℃，加入700ml 50％的乙醇，所得混合物在50℃再搅拌30分钟。在5℃加入60ml 35％的氢氧化钠，保持其温度不超过15℃。抽滤，然后用50％乙醇和水洗涤，得到粗产物，将其用双通道硅胶柱色谱进行纯化，开始用二氯甲烷∶石油醚＝8∶2至9∶1的混合液洗脱，然后用二氯甲烷洗脱，最后用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合液洗脱。将收集到的组分在真空中蒸发，并用140ml乙醇洗涤，得到43g标题化合物，其熔点为132-133℃(乙醇)。8-羧基-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XLVII)

由15.9g中间体LXVI，48ml 1N氢氧化钠在320ml乙醇中所形成的混合物在搅拌下回流30分钟。在真空中蒸发除去有机溶剂后所得的悬浮液用200ml水稀释，并用37％的盐酸将其调为酸性。过滤并用乙醚洗涤，得到11.1g熔点为(258)286-292℃的标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用。从二甲基甲酰胺∶水＝6∶4的混合液中结晶析出后的标题化合物的熔点不变。8-氯酰基-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LXVIII)

由6.2g中间体LXVIII，5.2ml亚硫酰氯、0.1ml无水二甲基甲酰胺在60ml甲苯中所形成的混合物在90℃下搅拌2小时。在真空中蒸发干燥并经脱水，得到6.5g标题化合物，其熔点为161-162℃，该化合物不需进一步纯化便可使用。从甲苯中结晶析出后的样品其熔点不变。8-羧基-7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LXIX)

在75℃搅拌条件下将216ml 0.3M的高锰酸钾水溶液40分钟内滴加到由7.94g 8-甲酰基-7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见Da Re et al.，J.Org，Chem.，25，1097，1960)，54ml 5％的磷酸二氢钠溶液和162ml叔丁醇所形成的混合物中。在该温度下进一步搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至室温并向其中慢慢滴加81ml 1M的连二亚硫酸钠溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机相用160ml 0.5N的氢氧化钠溶液洗涤四次；所收集到的碱性水相用乙醚洗涤后再用37％盐酸将其调为酸性，标题化合物沉淀析出。经过滤并用水洗涤，干燥后得到3.3g标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用。从95％乙醇中结晶析出后，其熔点为180-181℃。3-丙酰基-2-(4-三氟甲基苯酰氧基)-苯甲酸乙酯(中间体LXX)

将6.7g 4-三氟甲基苯酰氯(用相应的苯甲酸与亚硫酰氯在苯中回流来制备，不用纯化)在50ml氯仿中的溶液滴加到由7.13g 2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯、4.9ml三乙胺在50ml氯仿中所形成的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中蒸发掉溶剂，其残留物用硅胶柱色谱纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15的混合液洗脱)。在真空中蒸发干燥，收集的组分为7.4g油状的标题化合物，其核磁共振数据如下：

60MHz  核磁共振谱(CDCl₃，δ)

7.6-8.5   (m，6H，芳烃CH)

7.5       (t，1H，酚环5位上的CH)

4.2       (q，2H，COOCH₂)

2.9       (q，2H，COCH₂)

1-1.3     (2t，6H，2x CH₃)8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXI)

由6.96g中间体LXX，2.58g叔丁醇钾和35ml吡啶中所形成的混合物在100℃搅拌2小时，然后将反应混合物冷却至室温，将其倾入到50ml乙酸在600ml水中的溶液中，用乙酸乙酯萃取。所得有机相用10％的盐酸洗涤，再用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，在真空中蒸发掉溶剂，得到6.9g 1-(2-羟基-3-乙氧羰基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙二酮。由该化合物和2.2ml 37％的盐酸在35ml冰醋酸中形成的溶液在100℃搅拌1.5小时。待冷却至室温后，将该混合物倾入到630ml 1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥，其粗产物用硅胶柱色谱纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15的混合液洗脱)。在真空中蒸发干燥后，得到2.95g标题化合物，从环己烷中结晶析出后，其熔点为111-113℃。8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXII)

由2.95g中间体LXXI，0.43g-水氢氧化锂在12.5ml甲醇、及含有8ml水的12.5ml四氢呋喃等所形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物倾入到由30ml 1N盐酸和30ml水所形成的溶液中，抽滤，得到2.47g标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用。从60％乙醇中结晶析出后的样品，其熔点为253-254℃。8-乙氧羰基-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXIII)

该标题化合物可用中间体LXX和LXXI的制备过程顺序来合成，但用4-苯甲酰基苯甲酰氯(而不是用4-三氟甲基苯甲酰氯)在有4-二甲胺基吡啶(而不是三乙胺)存在下在1，2-二氯乙烷(而不是氯仿)中进行反应。按一般过程逐步进行以后，所得残留物用硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合液洗脱)。在真空中蒸干，收集得到标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用。从环己烷中结晶析出后的样品，其熔点为125-136℃(分解)。8-羧基-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXIV)

该标题化合物的制备方法与中间体LXXII的制备方法相同，但其起始原料用中间体LXXIII代替中间体LXXI。纯化方法是将粗产物溶解在0.5M氢氧化钠中，用乙酸乙酯洗涤水相，加入37％的盐酸沉淀出纯的标题化合物。样品从乙酸中结晶析出，其熔点为260-262℃。2-(4-苯氧基苯甲酰氧基)-3-丙酰基-苯甲酸乙酯(中间体LXXV)

该标题化合物可用在中间体LXX的制备中所描述的过程来制备，只是起始原料用4-苯氧苯甲酰氯代替4-三氟甲基苯甲酰氯。蒸发掉溶剂后得到纯的标题化合物。

200MHz核磁共振谱(CDCl₃，δ)

8.17    (dd，3H，与羧酸酯基邻位的苯基上的CH)

7.92    (dd，1H，与CO基邻位的苯基上的CH)

7.38-7.48   (m，3H，与羧酸酯基间位的苯基上的)

7.25        (d，1H，苯氧环上4位的CH)

7.05；7.10  (2d，4H，苯氧环上其它的CH)

4.25        (q，2H，CH₂O)

2.90        (q，2H，CH₂CO)

1.05-1.20   (m，6H，2x CH₃)8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧苯基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXVI)

该标题化合物可按与中间体LXXI的相同的方法制备，只是起始原料用中间体LXXV代替中间体LXX。用硅胶柱色谱(用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4的混合液洗脱)来进行纯化。真空蒸发以后得到纯的标题化合物，其熔点为98-100℃。8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧苯基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXVII)

该化合物的制备方法与中间体LXXII的制备方法相同，只是起始原料用中间体LXXVI代替中间体LXXI，其熔点为216～218℃。8-羧基-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXVIII)

将6ml新戊酰氯在搅拌下滴加到8.9g 2-羟基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯在20ml无水吡啶中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌6小时后冷却至室温，然而将其倾入到由200g碎冰和30ml 10N盐酸组成的混合物中。用乙酸乙酯萃取以后，所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥，得到11.4g 2-新戊酰氧基-3-丙酰基苯甲酸乙酯的粗产物。

将2.4g第一步制得的上述化合物溶于4ml无水吡啶中，加入1g无水叔丁醇钾。将所得混合物在100℃下加热15分钟，冷却至室温，并将其倾入到含有8ml 10N盐酸的50g冰水中。用乙醚萃取以后，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥，得到2.1g 2-羟基-3-(2-新戊酰基丙酰基)-苯甲酸乙酯的粗产物，该产物不需纯化便可在下一步骤中使用。将2g该化合物在含有15ml乙酸和1.5ml 37％的盐酸的混合物中溶解后在100℃下加热15分钟。待冷却至室温以后，将该混合物倾入到100ml水中并用乙醚萃取。所得有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发，得到1.6g 8-乙氧羰基-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的粗产物。

将1.5g上述酯溶解于20ml甲醇中，然后慢慢加入3ml 10N氢氧化钠溶液，保持其温度在25℃至35℃之间。室温下放置1.5小时后，将反应混合物用100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用3N盐酸酸化。析出的沉淀物抽滤收集，用水洗涤并从乙醇中结晶析出，得到0.8g标题化合物，其熔点为225-228℃。8-羧基-2-环己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXIX)

该化合物可以按照中间体LXXVIII中描述的反应顺序和方法来制备，只是起始原料用环己基羧酸氯代替新戊酰氯，还有其它一些小的差别。特别是在吡啶中在室温下搅拌8小时后得到2-环己基羰氧基-3-丙酰-苯甲酸乙酯，而当其与叔丁醇钾在100℃加热2.5小时后又转变为2-羟基-3-(2-环己基羰基-丙酰基)-苯甲酸乙酯。在乙酸和盐酸的混合物中于100℃加热1.5小时后将环化产生8-乙氧羰基-2-环己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，而在室温下经过20分钟又将水解为标题化合物。从40％乙醇中结晶析出后，该标题化合物的熔点为224℃。8-乙氧羰基-2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXX)

将含有3.2g中间体XC、1.3g无水叔丁醇钾在8ml无水吡啶中的混合物在60℃搅拌15分钟，冷却至室温后将其倾入到含有15ml 10N盐酸的60ml冰水中。用乙酸乙酯萃取后，其有机相用5％的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在真空中蒸发后，得到2.5g 3-(2-呋喃基-丙酰基)-2-羟基-苯甲酸乙酯的粗产物。

将2.5g所得到的化合物与10ml乙酸和0.7ml 37％的盐酸一起在100℃搅拌30分钟。待冷却至室温后，将混合物倾入到180ml水中。沉淀物抽滤，用水洗涤，并从异丙醇中结晶析出后，得到1.5g标题化合物，其熔点为137-139℃。8-羧基-2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXI)

将含有3.5g中间体LXXX，6ml 10N氢氧化钠和40ml甲醇的混合物在室温下搅拌1小时后倾入到500ml水中。用乙酸乙酯萃取后，该所得的水相用3N盐酸酸化。沉淀出的标题化合物抽滤收集，用水洗涤，并从甲醇∶氯仿＝7∶3的混合液中结晶析出，得到2.55g标题化合物，其熔点为272-277℃。8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXII)

该化合物可以按照中间体LXXX中报道的方法分两步制备，只是用中间体XCI代替中间体XC。所得标题化合物从异丙醇中结晶析出后，其熔点为116-118℃。8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXIII)

该化合物可以按照中间体LXXXI中描述的方法制备，只是用中间体LXXXII代替中间体LXXX。从甲醇∶氯仿＝7∶3的混合液中结晶析出后所得标题化合物的熔点为287-294℃。8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃(中间体LXXXIV)

将含有1g 8-甲氧羰基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃(中间体XCII)，2.2ml

12.5N的氢氧化钠，15ml甲醇和5ml二噁烷的混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空中蒸发以后，加入水直至完全溶解，所得溶液用氯仿萃取。分离出的水相用稀盐酸酸化直至粗产物完全沉淀出来，然后过滤并从乙酸中结晶析出纯化，得到0.62g标题化合物，其熔点为302℃。(E)-8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙烯基)-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXV)

该化合物可以按照在中间体XC(第一步)和中间体LXXX(第二和第三步)中所描述的方法分三步制备。在第一步中用(E)-肉桂酸氯代替2-呋喃甲酰氯，所得到的2-羟基-3-(2-苯乙烯基-丙酰基)-苯甲酸(E)乙酯不需纯化便可用于第二步。所得标题化合物从异丙醇中结晶析出后，其熔点为129-130℃。(E)-8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯乙烯基-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXVI)

该化合物可按照中间体LXXXI中所描述的方法制备，只是起始原料用中间体LXXXV代替中间体LXXX，并保持在室温下反应10小时。所得标题化合物从乙醇中结晶析出后，其熔点为284-286℃。8-羧基-3-甲基-2-(4-甲苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXVII)

将含有1.9g 2-羟基-3-丙酰基-苯甲酸(制备方法见Brit.1，343，119，1974)，5.2g无水4-甲基苯甲酸钠和3.9ml

4-甲基苯甲酰氯的混合物在185-195℃下搅拌8.5小时。待冷却至室温后，所得到的固体物质与100ml氯仿一起静置过夜。然后将此混合物与5％碳酸钠水溶液一起摇振，加入碳酸钠的量应使水相的pH达到8.9。然后将有机相用3％碳酸钠再次萃取，将水相合并在一起，用乙醚反复萃取，并用10N盐酸酸化，所得沉淀物用硅胶闪蒸色谱(用氯仿∶甲醇＝100∶2到100∶20的混合液洗脱)使其纯化。将含有标题化合物的组分在真空中蒸发便得到标题化合物，该化合物从乙醇中结晶析出后，其熔点为249-251℃。8-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXVIII)

该化合物可以按照中间体XC(第一步)和中间体LXXX(第二和第三步)中描述的方法分三步制备。在第一步中，用4-氟代苯甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯，反应在室温下进行20小时，得到2-(4-氟代苯甲酰氧基)-3-丙酰基-苯甲酸乙酯，该化合物不需纯化便可用于第二步反应。所得标题化合物经用乙醚漂洗并从乙醇中结晶析出后，其熔点为128-130℃。8-羧基-2-(4-氟代苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体LXXXIX)

将含有3.3中间体LXXXVIII，0.6g氢氧化锂水合物，50ml四氢呋喃，10ml甲醇及10ml水的溶液在室温下保持5小时，然后将其倾入到300ml 1N盐酸中。将形成的沉淀抽滤，用水洗涤并干燥，得到2.3g标题化合物，该化合物从95％乙醇中结晶析出后，其熔点为249-250℃。2-(2-呋喃甲酰氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯(中间体XC)

在10-25℃和搅拌条件下，将4.35ml2-呋喃甲酰氯滴加到含有8.9g 2-羟基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯，5.4g 4-二甲胺基吡啶在25ml二氯甲烷中的混合物中。在室温下搅拌2小时后，加入200ml水中止反应。有机相用5％的碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。残留物用硅胶闪蒸色谱纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的混合液洗脱)，得到9.4g低熔点的固体标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可用于下一步骤中。

60MHz  核磁共振谱(CDCl₃，δ)

8.2       (1H，dd，苯环上4位的CH)

8.0       (1H，dd，苯环上6位的CH)

7.7-7.8   (1H，dd，呋喃环上5位的CH)

7.43      (1H，t，苯环上5位的CH)

7.45      (1H，s，呋喃环上3位的CH)

6.6-6.8   (1H，m，呋喃环上4位的CH)

4.3       (2H，q，COOCH₂CH₃)

2.9       (2H，q，COCH₂CH₃)

0.95-1.35 (6H，m，2x CH₃)3-丙酰基-2-(2-噻吩羧基)-苯甲酸乙酯(中间体XCI)

该化合物可用中间体XC中描述的方法制备，只是用2-噻吩羧酸氯代替2-呋喃甲酰氯。

60MHz  核磁共振谱(CDCl₃，δ)

7.1-8.35 (6H，m，芳烃CH)

4.25     (2H，q，COOCH₂CH₃)

2.9      (2H，q，COCH₂CH₃)

0.95-1.3 (6H，m，2x CH₃)8-甲氧基羰基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃(中间体XCII)

将含有16.8ml硫代水杨酸甲酯，25.6ml苯甲酰基乙酸乙酯和360g多磷酸的混合物在90℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物倾入到碎冰中，将粗产物过滤，水洗并从乙醇中结晶析出纯化，得到熔点为170-171℃的标题化合物。

对C17H12O3S的元素分析结果：

计算值(％)：C 68.90；H 4.08；S 10.82。

测量值(％)：C 68.59；H 4.13；S 10.69。

200MHz  核磁共振谱(CDCl₃，δ)：

8.83-8.95 (dd，1H，苯并噻喃5位的CH)

8.45-8.53 (dd，1H，苯并噻喃7位的CH)

7.68-7.80 (m，2H，2-苯基上2位和6位的CH)

7.55-7.65 (t，1H，苯并噻喃6位的CH)

7.45-7.55 (m，3H，2-苯基上3，4，5位的CH)

7.24    (s，1H，苯并噻喃3位的CH)

4.00    (s，3H，COOCH₃)8-乙氧羰基-3-溴甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XCIII)

将含有9.2g 8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法见Da.Re，P.et al.，J.Med.Pharm.Chem.，2，263，1960)，6.4g N-溴琥珀酰亚胺，0.04g过氧化苯甲酰在80ml无水四氯化碳中的混合物搅拌回流1.5小时。待冷却至室温后，将生成的琥珀酰亚胺抽滤并用冷的四氯化碳洗涤。过滤后的母液在真空中蒸发至干燥，其残留物用乙醚漂洗并抽滤，得到9.2g标题化合物，该化合物从丙酮正己烷中结晶析出后，其熔点为133-134℃。8-乙氧羰基-3-乙酰氧基甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XCIV)

将含有10.2g三水醋酸钠和30ml水的溶液于室温下滴加到含有29g中间体XCIII在300ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在50℃搅拌1.5小时后，将反应混合物倾入到2升水中，将沉淀出的标题化合物抽滤并从丙酮中结晶析出，得到20g产物(两次收集量)，其熔点为151-152℃。8-羧基-3-羟甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(中间体XCV)

将116ml 1N的氢氧化钠在10分钟内滴加到一搅拌的由14.8g中间体XCIV在300ml 95％乙醇中所形成的悬浮液中。然后将反应混合物在60-65℃加热15分钟，得到一澄清的溶液，将其在室温下保持1小时。在真空中蒸发干燥后，将残留物溶解于200ml水中，通过慢慢加入10ml盐酸(d＝1.18)将此溶液酸化。在室温下搅拌1小时后，抽滤，用水洗涤，并在异丙醇中结晶析出，得到9.3g标题化合物，其熔点为(225)237-240℃。2-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-丙酰基-苯甲酸乙酯(中间体XCVI)

该标题化合物可以按照中间体XC所描述的过程来制备，只是用4-硝基苯甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯。所得产物为低熔点的固体，其熔点为(40)78-80℃。

60MHz的核磁共振谱(CDCl₃，δ)

7.85-8.50 (m，6H，芳烃CH)

7.50      (t，1H，苯酚环5位上的CH)

4.25      (q，2H，CH₂O)

3.95      (q，2H，CH₂)

0.95-1.30 (m，6H，CH₃)8-乙氧羰基-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体XCVII)

将29.7g中间体XCVI，10.18g无水叔丁醇钾在89ml无水吡啶中的混合物在100℃搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温后，倾入到400m14N的盐酸中，并用二氯甲烷萃取。所得有机相用水反复洗涤，然后用2.5％的碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥，粗产物用硅胶柱色谱纯化(用己烷∶乙酸乙酯＝7∶3的混合液洗脱)，在真空中蒸发干燥后收集组分，得到7g标题化合物，其熔点为(130)145-148℃。8-羧基-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体XCVIII)

将0.38g中间体XCVII，4.75ml二噁烷和4.75ml甲醇的悬浮液在50℃下搅拌。加入1.29ml 1N氢氧化钠并在同一温度下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入3N盐酸至pH＝1。将该悬浮液抽滤得到0.13g标题化合物，该标题化合物从二噁烷中结晶析出后，其熔点为320-321℃。8-乙氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃(中间体XCIX)

在0℃将3.16ml 1，8-二氮杂环[5.4.0]十一-7-烯用注射器滴加到一搅拌的含有3g 2-羟基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯和5.53ml三氟乙酸酐的混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌4小时。然后将其冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用1N氢氧化钠和水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。残留物用硅胶柱色谱纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5的混合液洗脱)，得0.8g标题化合物。200MHz  核磁共振谱(CDCl₃，δ)8.14；8.37    (2dd；2H，苯并吡喃环上5位和7位的CH)7.51          (t，1H，苯并吡喃环上6位的CH)4.46          (q，2H，COOCH₂)2.22-2.27     (m，3H，JH-F＝2.16Hz，苯并吡喃环上3

          位的CH₃)1.39          (t，3H，CH₂CH₃)8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃(中间体C)

该标题化合物的制备方法与中间体LXII的制备方法相同，只是用中间体XCIX代替中间体LXI，在用水稀释后，用乙酸乙酯萃取代替过滤。在用无水硫酸钠干燥并在真空中将有机相蒸发干燥后，得到熔点为175-178℃的固体标题化合物。的混合物中，搅拌10分钟后过滤，经水洗涤并在50℃干燥6小时后得到标题化合物。将此固体从50％乙醇中结晶析出后得到91.5g标题化合物，其熔点为186-189℃，该化合物不需进一步纯化便可使用。从50％乙醇中再结晶析出后所得到的样品，其熔点为189-191℃。2-羟基-5-硝基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯(中间体LXV)

将93.3g中间体LXIV和25ml硫酸(d＝1.84)在490ml乙醇中所形成的溶液回流17小时。待冷却至室温后，分批加入47.7g碳酸钠，将乙醇在真空中蒸发掉。残留物用1.2升水漂洗，加入37％的氢氧化钠使其呈碱性并搅拌15分钟。然后将37％的盐酸加入到此悬浮液中使其pH＝6。过滤后得到85.4g标题化合物，该化合物不需进一步纯化便可使用(熔点为75～77℃)。经从乙醇中结晶析出两次的样品，其熔点为76-77℃。3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-N-甲基丙基胺(中间体CI)

将42ml 35％甲胺水溶液加入到含有8.2g 3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氯化物和48ml二甲基甲酰胺的溶液中。将该混合物在一密闭容器中于60℃下加热5小时，然后冷却至30℃。在真中蒸发掉溶剂，将残余物与100ml乙醚一起搅拌30分钟。抽滤收集的固体物溶于200ml10∶3的氯仿和5N氨的甲醇溶液中。在室温下搅拌30分钟后，用柱色谱吸附该溶液，洗脱液为100∶5至100∶15的氯仿和5N氨的甲醇溶液。含有标题化合物的馏分沉淀下来，并在真空中蒸发，得到3g呈粘稠油状的中间体CI。60MHz核磁共振谱，DMSO-d₆，δ)6.8        (s，4H，芳烃CH)3.75       (s，3H，OCH₃)3.20-2.75  (m，4H，哌嗪3.5位的CH₂)2.75-2.10  (m，8H，哌嗪2.6位的CH₂和CH₂CH₂CH₂)2.4        (s，1H，NH)2.30       (s.3H，NCH₃)1.80-1.40  (m，2H，CH₂CH₂CH₂)8-甲氧羰基-3-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体CII)

该化合物分三步制得，制备方法参照中间体XC的制备(第一步)和中间体LXXX的制备(第二和第三步)。在第一步中，用4-甲基苯甲酰基氯替代2-呋喃甲酰氯，用2-羟基-3-丙酰基-苯甲酸甲酯替代2-羟基-3-丙酰基-苯甲酸乙酯。在室温下，反应4小时，得到2-(4-甲基苯甲酸基)-3-丙酰基-苯甲酸甲酯。该化合物无需纯化就可应用于第二反应步骤，该反应在100℃下持续1.5小时。在第三步中，用浓度96％的硫酸取代浓度37％的盐酸。从乙醇中结晶析出的标题化合物的熔点为174-175℃。8-乙氧羰基-2-(4-联苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体CIII)

该化合物分三步制备，制备方法参照中间体XC的制备(第一步)和中间体CII的制备(第二步和第三步)。在第一步中，用4-苯基苯甲酰基氯替代2-呋喃甲酰氯，在室温下反应20小时，并在回流下反应13小时，用硅胶柱色谱法提纯，制得2-(4-联苯基)-3-丙酰基-苯甲酸乙酯，所用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯混合液，其比例为100∶5至100∶10。用95％的乙醇漂洗后的标题化合物熔点为165℃-167°。8-羧基-2-(4-联苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体CIV)

将4.3g的中间体CIII和35ml浓度35％的盐酸在50ml 1，4-二噁烷和15ml水中的混合物在回流下搅拌16小时。冷却后，将混合物倾入到200ml水中，并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，并用20％的碳酸钠水溶液萃取，用稀盐酸酸化水层，形成沉淀，抽滤后，水洗涤和干燥，制得2.5g的标题化合物，其熔点为242.5-244℃8-羧基-2-(4-羟苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(中间体CV)

将3g的8-乙酯基-2-(4-甲苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制备方法参照JP58-225083)和60ml，浓度48％的氢溴酸在80ml的乙酸中的混合物，在回流下搅拌8小时。冷却后，将混合物倾入到500ml水中，抽滤后得到沉淀物，并用水洗涤。得到的粗产物用闪蒸色谱法提纯，得到1g的标题化合物，其熔点为300℃，所用洗脱液为比例介于9∶1至7∶3的氯仿和异丙醇混合液。4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基(piperazinyl)]-N-甲基-丁胺(中间体CVI)

将3.8ml三氟乙酰酐在25ml无水二氯甲烷中的溶液，在0℃及搅拌下，滴加到2.53g 4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺于25ml无水二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌两小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，制得3.3g纯的[4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-N-三氟乙酰基-丁胺。

60MHz核磁共振谱(CDCl₃，δ)

7.70-8.00   (bs，1H，NH)

6.80-7.20   (m，4H芳烃CH)

3.85        (s，3H，CH₃O)

2.90-3.80   (m，12H，哌嗪CH₂，CH₂N和CH₂NHCO)

1.50-2.05   (m，4H，C-CH₂CH₂-C)在0℃并搅拌下，将0.88g 50％的氢化钠分批添加到3.3g上述中间体在46ml无水二甲基甲酰胺的溶液中。室温下搅拌1小时后，向其中加入0.57ml的甲基碘。将反应混合物在0℃下再搅拌1.5小时，然后将其倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发干燥，得到1.13g的粗4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-N-三氟乙酰基-N-甲基-丁胺，该物质在随后的步骤中使用时无需提纯。将0.18g的硼氢化钠加入到1.13g的该中间体在30ml乙醇中的溶液中，得到的混合物在60℃下搅拌1小时。冷却到室温后，将反应混合物倾入到水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发干燥，得到0.82g的纯标题化合物。

60MHz核磁共振谱(CDCl₃，δ)

6.80-7.20  (m，4H，芳烃CH)

3.85       (m，3H CH₃O)

2.90-3.20  (m，4H，哌嗪3位、5位上的CH₂)

2.30-2.80  (m，8H，哌嗪3位、6位的CH₂；2CH₂N)

2.50       (s，3H，CH₃N)

1.80       (s，1H，NH)

1.40-1.80  (m，4H，C-CH₂CH₂-C)1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪

标题化合物可以按下述步骤制得：在90-150℃，用异丁醛，37％的甲醛的水和乙酸溶液或用上述物质的乙醇氯化氢溶液(曼尼期反应)处理1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，得到1-(2-甲酰基-2-甲基丙基)3-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，然后将该物质用过量的氨在还原条件下处理，所述的还原剂可以是氢和介于室温与80℃之间的催化剂与溶剂的混合物(催化剂如钯一炭、阮内镍或二氧化铂，溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺)，还可以是在酸存在下的金属氢化物与溶剂的混合物(金属氢化物如：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾或三乙酸基硼氢化钠，溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、苯或1，2-二氯乙烷，例如，酸为氯化氢气体或乙酸)。得到的物质可按本文中实施例12描述的方法，与8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃反应，得到8-(2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。8-三氟乙酰氨基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物可以按照制备中间体XXIII的方法制备，所不同的是用中间体XXIV替代8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。在实施例32描述的反应中，可以用该物质替代中间体XXIII，制得8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。8-(2-氯乙基脲基甲基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该中间体可以按照制备中间体XLIV的方法制备，所不同的是用中间体XXIV替代8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。该物质可以与分子式为H-B的化合物按路径(a)发生反应，生成所需的最终化合物。8-乙烯基磺酰基氨甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

根据A.A.Goldberg，的方法(J.Chem.Soc.，464，1945)，在0-40℃并有三乙基胺存在时，在卤化溶剂中如二氯甲烷中，将中间体XXIV与2-氯乙基磺酰基氯化物反应，可制得该化合物。该物质可以按路径(m)与适当的化合物H-B反应，生成相应的最终化合物。

按上述操作方法，但起始物改为8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，得到的最终产物为F1’-Y36-(CH₂)₂-B。8-氯基磺酰基甲基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

根据T.B.Johnsonet al.的方法，(J.Chem.Soc.，61，2548，1939)，在-10℃至10℃，将8-脒硫代甲基(amidinothiomethyl)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(其合成方法在中间体XI中论及)与氯气在水中反应可制得该化合物。该物质可以按路径(n)与适当的化合物A-NH-Z-B反应，可生成所需的最终化合物。

实施例实施例18-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

将11.5g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30ml甲醇中的溶液在20-25℃并搅拌下，滴加到由21.4g中间体VI和4.1g碳酸钾在120ml甲醇中形成的溶液中。在上述温度下搅拌4小时后，反应混合物在真空中分离。残余物用氯仿萃取，有机溶液用水洗涤，用无水硫酸钠/氯化钙干燥，过滤并在真空中分离。将得到的粗产物溶于丙酮中，并向其中加入稍过量的氯化氢乙醇溶液。抽滤后收集的产品在95％的乙醇中再结晶，得到16.3g的标题化合物，其熔点(189)为195-199℃。实施例2

8-{2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物制备方法同实施例1，不同的是用1-(2-甲苯基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并且反应是在二甲基甲酰胺中进行1小时，而不是在甲醇中进行4小时。熔点(194)为203-206℃(异丙醇)。实施例38-{2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物的制备方法同实施例1，所不同的是用1-(2-乙氧苯基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并且，反应是在二甲基甲酰胺中进行2小时，而不是在甲醇中进行4个小时。熔点为208-210℃(异丙醇)。实施例48-{3-[4-2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代丙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在0℃下，3分钟内，将10ml浓度为37％的甲醛在15ml甲醇中形成的溶液滴加到5.7g 1-(2-甲氧苯基)哌嗪在10ml甲醇中形成的溶液中。0℃下经过12小时后，将混合物在真空中分离，并将其再次溶解到15ml的甲醇中。在0℃下，向其中加入20ml 3.6N的氯化氢二乙醚溶液。在真空中分离后，将残余物置于15ml的1，4-二噁烷中形成悬浮液。在20-25℃并搅拌下，将8.3g中间体V在100ml 1，4-二噁烷中形成的溶液加入到上述悬浮液中。回流下搅拌8小时后，将反应混合物冷却至30-40℃。向其中加入50ml的甲醇，并再将混合物回流2小时。待溶液冷却至20-25℃后，用300ml的二乙醚稀释。在该温度下，将溶液连续搅拌3小时。吸滤后收集到的标题化合物在乙醇中再结晶。产量为4g，熔点为209-210℃。实施例58-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

在80℃下，将4.24g 8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和6.3g无水碳酸钾在60ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌30分钟。然后，向其中加入5.23g的1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并在80℃下，继续搅拌3.5小时。反应混合物冷却至室温，向其中倾入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。将残余物溶于乙醇中，并其中加入过量的氯化氢乙醇溶液。标题化合物的产量为8.16g，熔点为198-203℃。实施例68-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

操作方法如实施例5，不同的是用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，得到标题化合物，其熔点为200-203℃(乙醇)。实施例78-{3-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

在室温下，将2.8g 1-(2-氯苯基)-哌嗪氢氯化物和4.2g无水碳酸钾与25ml二甲基甲酰胺混合，并搅拌15分钟。向其中加入4.81g的中间体I，继续搅拌2天。将反应混合物倾入到200ml冷水中，然后用二乙醚和乙酸乙酯萃取。有机萃取物依次用氯化钠水溶液，0.1N乙酸，氯化钠水溶液，4％碳酸钠水溶液和水洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。真空下蒸发干燥后，将残余物溶于160ml的乙腈中，并向其中加入过量的氯化氢二乙醚溶液。不溶性的标题化合物从乙腈中再结晶析出。产量为3.6g，熔点为138-143℃。实施例88-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙氧羰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

标题化合物的制备方法同实施例7，不同的是用1-苯基-哌嗪替代1-(2-氯苯基)-哌嗪氢氯化物。产物从甲醇中再结晶析出；熔点为229-231℃。实施例98-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

按实施例7的操作方法制备标题化合物，不同的是用1-(2-甲氧苯基)-哌嗪氢氯化物替代1-(2-氯苯基)-哌嗪氢氯化物。该方法为实施例5产物的另一种制备方法。实施例108-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-2-甲基-2-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

在60℃下，将5.29g中间体XXVIII在25ml 1，2-二氯乙烷中的混合液滴加到6g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃于22ml 1，2-二氯乙烷中，反应混合物回流16小时，然后冷却至室温，并倾入到冷的0.5N的氢氧化钠溶液中。向溶液中加入水和二氯甲烷。分离出有机相，用氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，油状残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯混合物，其比例为85∶15。将收集的馏份在真空下蒸发干燥，并将残余物溶于乙醇中。向其中加入过量的氯化氢乙醇溶液，得到6.71g标题化合物，其熔点为203-204℃。实施例118-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物半水合物

将6.28g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和5.34g的中间体XXXVII混合物加热到180℃并保持5小时。冷却后，黑色物质用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合物，其比例为100∶3。含有标题化合物的馏份沉淀出来。在真空下除去溶剂，将残余物溶于沸腾的乙醇中。将溶液过滤，用氯化氢乙醇溶液酸化，并在20-25℃下静置过夜。过滤后得到的粗产物在乙醇中再结晶，得到5g标题化合物，其熔点为(177)182-186℃。实施例128-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物半水合物

在室温下，将4.48g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在40ml氯仿中的溶液于10分钟内滴加到3.74g 3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺(制备方法见GB 2161807)和1.97g三乙胺于50ml氯仿的溶液中。搅拌2小时后，将溶液先用0.5N盐酸洗涤，其次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥氯仿溶液，然后在真空下蒸发掉溶剂。残余物用与实施例11相同的方法进行处理，得到6.67g的标题化合物，其熔点(177)为182-186℃。该方法为实施例11产物的另一种制备方法。

还制备出了下述各种盐：

氢氯化物水合物，熔点为151-154℃，

单甲基磺酸盐(monomethanesulp

honate)，熔点为162-164℃，以及

(±)半苹果酸水合物，熔点为110-112℃。

该实施例描述了胺与碳酰氯的缩合，例如3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基-8-碳酰氯与3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺的缩合。值得注意的是，在有溶剂存在或没有溶剂存在时，通过加热等摩尔量的胺和相应的游离酸或等摩尔量的胺和相应的乙酯，可以使胺缩合。如果使用溶剂则宜选用高沸点的亲水的或疏水的溶剂。当溶剂，如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中存在N、N’二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶时，在室温下，等摩尔量的相应游离酸就可以使胺缩合。实施例138-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-氢氯化物半水合物

标题化合物按实施16描述的方法制备，不同的是用中间体XIV替代中间体XV，并加热到55-60℃并保持32小时，另外，处理方法也有如下的变化：过滤后收集的碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为氯仿和甲醇混合物，其比例首先是100∶0.5，然后变为100∶1。含有标题化合物的馏份沉淀下来，并在真空下除去溶剂。残余物从乙醇中结晶析出。过滤后，将固体物溶于沸水中，并向溶液中加入足够的稀盐酸。冷却时，分离出结晶盐，并用抽滤法收集。熔点为119-123℃。实施例148-{3-[2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

标题化合物可以按实施例11描述的方法制备，不同的是用2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺(制备方法参照Augstein，J.et al，J.Med.Chem，8，356，1965)替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，加热2个小时而不是加热5个小时，并使用二氯甲烷和甲醇比例为100∶5的混合液做为洗脱液。标题化合物的熔点为200-202℃(乙醇)。实施例158-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-苯基-4H-1-苯并吡喃一氢氯化物半水合物

标题化合物可以按实施例11描述的方法制备，不同的是用1-苯基哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，加热2小时而不是加热5小时，并用比例为100∶4的二氯甲烷和甲醇混合液做为洗脱液。标题化合物熔点(251)为255-258℃，熔融时发生分解(87％乙醇)。实施例168-{N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃一氢氯化物

在100℃下，将3.56g中间体XV，2.35g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，2.76g无水碳酸钾和1.66g碘化钾在25ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌6小时。冷却后，在真空下除去溶剂，将残余物溶于50ml水中，在室温下搅拌1小时，用过滤法收集，并用水洗涤，在少量活性炭(去色用)存在下，该物质从95％乙醇中结晶析出。该碱溶于105ml沸腾的0.086N盐酸中。冷却后，用过滤法收集结晶盐，得到4.3g标题化合物(熔点为201-203℃)实施例178-{1-羟基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在0-5℃下，将1.36g硼氢化钠分批加入到15.5g实施例1制备的化合物于1500ml甲醇的溶液中。在0-5℃搅拌90分钟，向反应混合物中加入3N盐酸以使其稍具有酸性，该混合物然后在真空中分离。向残余物中加入2N氢氧化钠水溶液并摇动，然后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠/氯化钙干燥，然后过滤，随后用氯化氢乙醇溶液酸化并在真空中分离。用二乙醚洗涤后，粗产物从乙醇中结晶析出，得到9.5g的标题化合物，其熔点为248-249℃。实施例188-{1-羟基-2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物制备方法同实施例17，不同的是用实施例2的化合物替代实施例1的化合物作为初始物，该化合物熔点为257-258℃(乙醇)实施例198-{1-羟基-2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物制备方法同实施例17，不同的是用实施例3的化合物作为初始物，而不是用实施例1中的化合物作为初始物，该化合物的熔点为241-242℃(甲醇)。实施例20

8-{1-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物制备方法同实施例17，不同的是用实施例4的化合物作为初始物，而不是用实施例1的化合物作为初始物。粗碱用闪蒸色谱法提纯(硅胶，洗脱液是比值为4∶1的乙酸乙酯和氯仿混合液)。含有纯碱的馏份沉淀下来，用氯化氢乙醇溶液酸化并在真空下分离，残余物从乙醇中结晶析出。该化合物(126)熔点为156-160℃。实施例218-{1-羟基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物一水合物

在室温下，将3.4g中间体XXXVIII和2.45g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在21ml无水二甲基甲酰胺的溶液中搅拌5小时。向溶液中再加入1.22g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，将混合物搅拌14小时，然后倾入到300ml水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯化钠水溶液洗涤，随后在真空中蒸发干燥。残余物用硅胶闪蒸色谱色谱法提纯，洗脱液为95∶5的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的馏份在旋转蒸发器上分离，将残余物溶于0.81M的氯化氢乙醇溶液中，并再次在真空中分离。固体残余物从9∶1的水和乙醇混合液中结晶析出后，得到2.43的标题化合物，熔点为144-146℃。实施例228-{1-乙氧基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在氮气氛中，将6ml无水二甲基硫代氧化物加入到6.55g的氢化钠中(50％矿物油溶液，用正己烷反复冲洗)在20-25℃下，将3g实施例17制备的化合物在50ml无水二甲基硫代氧化物中的溶液加入到混合物中。在20℃下搅拌1小时后，将0.66g的溴乙烷加入到混合物中。在上述温度下，将混合物再搅拌20分钟，然后将混合物倾入到冰水中。吸滤后得到的粗产物用闪蒸色谱法提纯(硅胶，洗脱液为8∶2的氯仿和乙酸乙酯混合液)。含有纯标题化合物的馏份沉淀下来，用氯化氢乙醇溶液酸化，然后在真空中分离。残余物从氯仿和二乙醚混合液中结晶析出，将其在真空中于140℃下干燥，得到1.6g的标题化合物，熔点(155)为209℃。实施例238-{N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物半水合物

在70℃，将5.2g的中间体XXVII，3.1g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和2.2g的无水碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌7小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到500ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为98∶2的乙酸乙酯和石油醚混合液。用氯化氢乙醇溶液的成盐作用得到标题化合物。熔点为217-219℃。实施例248-{N-乙酰基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-派嗪基]-乙氨基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在95℃下，将5g中间体XXXIII和5.3g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在75ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌2小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到200ml水中，向混合物中加入碳酸钾，使混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为100∶0.2的二氯甲烷和甲醇混合液。用氯化氢乙醇溶液使纯碱成盐，并在甲醇中再结晶析出，得到4.4g标题化合物，其熔点(200)为227-228℃，该化合物含有1当量的甲醇。实施例258-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基乙酰氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在0℃下，将3.42g中间体XXXII，2.74g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和0.71g无水碳酸钾在34ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌2小时。将反应混合物倾入到水中，并抽滤，得到的固体物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液。将收集的馏份在真空中蒸发干燥，残余物从乙基甲基酮中结晶析出。将得到的碱溶于乙醇中，用1摩尔当量的2.25N盐酸处理，得到标题化合物，熔点为168-170℃。实施例268-{N-甲基-N-[4-(2-甲氧苯基)-1-派嗪基]-乙酰氨基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物水合物

在20-25℃下，将5g中间体XXXI，2.9g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和2g无水碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌3小时。然后将反应混合物倾入到500ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液，然后从丙酮中结晶析出，得到3.6g的标题化合物碱，熔点为144-145℃，将该碱溶于乙醇中，并向其中加入8N的盐酸和水，在真空中于100℃下干燥，得到标题化合物，其熔点为218-220℃。实施例278-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

在90℃下，将4g中间体XVIII，2.49g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，1.96g碘化钾和1.65g无水碳酸钾在40ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌7小时。冷却至室温后，将混合物倾入到水中，然后用二氯甲烷萃取，合并的萃取物用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发干燥。残余物从乙酸乙酯中结晶析出，将结晶体溶于乙醇中，然后用过量的氯化氢乙醇溶液处理，得到5.21g标题化合物，其熔点为199-201℃。实施例288-{2-[2-(2-乙氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

按实施例27的操作方法，制备4.25g标题化合物，所不同的是用2-(2-乙氧苯氧基)-乙胺替代1-(2-甲氧苯基)-派嗪，在用硅胶闪蒸色谱法提纯步骤中，所用洗脱液为97∶3的乙酸乙酯和甲醇混合液。标题化合物熔点为191-193℃。实施例298-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙巯基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

将2.5g碳酸钾，2.13g碘化钾和3.15g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪加入到5g中间体XXI在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，并在90℃下，将混合物搅拌4.5小时。冷却到室温后，将反应混合物倾入到450ml水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。将残余物溶于丙酮中，并用1摩尔当量的3.8N氯化氢二乙醚溶液处理，过滤，并从乙醇中再结晶析出，得到6.15g的标题化合物，熔点(218)为223-224℃。实施例308-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基亚硫酰基甲基(ethylsulphinylmethyl)}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物半水合物

按实施例29所述方法制备标题化合物，不同的是用中间体XXVI替代中间体XXI，并搅拌2.5小时，而不是搅拌4.5小时。按常规方法处理后，将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为97∶3的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的馏份用过量氯化氢乙醇溶液酸化，然后在真空下蒸发干燥。残余物从乙醇中结晶析出，得到2.5g标题化合物，其熔点为170-172℃。该化合物含有1当量乙醇。实施例318-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在室温下，将4.5g中间体XXV，2.36g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和0.84碳酸钾在45ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌2.5小时。将反应混合物倾入到300ml水中，然后抽滤，用水洗涤。固体碱从乙醇中结晶析出，其熔点为143-146℃。将结晶溶于1，2-二氯乙烷中，并用氯化氢乙醇溶液酸化。将其于1∶3.5的甲醇和水混合液中再结晶析出，得到4.4g标题化合物，其熔点为229-233℃。实施例328-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基胺}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

在0℃下，将3.7g中间体XXIII在10ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到0.9g氢化钠(50％的矿物油溶液)在9ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。去掉冷却槽，经30分钟后，在20-25℃下，将4.1g 1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在10ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到上述混合物中。将该混合物在90℃搅拌5小时，然后冷却至20-25℃。向混合物中再加入0.25g的氢化钠(50％的矿物油溶液)，随后再向其中加入1.36g

1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在90℃下，将上述混合物搅拌8小时，然后再冷却到20-25℃。向混合物中小心加入200ml水，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为3∶2的正己烷和乙酸乙酯混合液。得到标题化合物碱和相应的N-三氟乙酰基化合物的混合物。

将3.8g的该混合物溶于35ml乙醇和35ml二甲基硫代氧化物中。在20-25℃下，向上述溶液中分批加入0.55g的硼氢化钠。在上述温度下，将混合物搅拌3小时，然后将其倾入到200ml水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物后，用无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发干燥。将残余物溶于二氯甲烷中。向其中加入2当量的氯化氢乙醇溶液，得到标题化合物，该化合物从乙醇中再结晶析出。产量为3.8g，熔点为231-234℃。实施例33

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物2.75水合物

用1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，按实施例32描述的方法，制备出标题化合物，其熔点为206-208℃(10％乙醇)实施例34

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物半水合物

在20-25℃下，将4.5g中间体XXXIX，3.9g 8-胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，8.3g三乙酸基硼氢化钠和3.4ml乙酸在40ml 1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌6小时。然后，向混合物中加入15ml 15％的碳酸氢钠水溶液，并搅拌10分钟。向混合物中加入0.5N的氢氧化钠水溶液，使其呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。在真空中蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和石油醚混合液。将得到的碱溶于二氯甲烷中，并向其中加入1当量的氯化氢乙醇溶液。在真空中除去溶剂后，残余物于50％乙醇中结晶析出，得到1.6g标题化合物，其熔点为(140)为151-153℃。实施例358-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物半水合物

在20-25℃下，将4g实施例33制备的化合物(以其碱的形式)，4.35ml的37％甲醛水溶液和1.15g氰基硼氢化钠在25ml乙腈中混合，并搅拌，在反应期间，通过加入乙酸，保持反应混合物的pH在5-6范围内。反应4小时后，在真空中将溶剂蒸发掉。向残余物中加入80ml乙酸乙酯和200ml用冰冷却的1N氢氧化钠溶液。用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为3∶1的乙酸乙酯和石油醚混合液。将得到的纯碱溶于二乙醚中。向该溶液中加入1当量的氯化氢乙醇溶液，并在真空下除去溶剂。将残余物从水中结晶析出，得到2g标题化合物，其熔点为186-187℃。实施例368-{N-乙酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物水合物

在80℃下，将4.8g实施例33制备的化合物(以其碱的形式)，2.8ml乙酸酐和33ml吡啶混合物搅拌4小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到200g的冰水中，用10N的盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为95∶5的乙酸乙酯和甲醇混合液。将得到的纯碱溶于二氯甲烷中。向该溶液中加入1当量的氯化氢乙醇溶液，在真空中除去溶剂。将残余物从乙腈中结晶析出，得到3g含有0.33当量的乙腈的标题化合物，其熔点为208.5-210.5℃。实施例378-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在60℃下，将3.9g中间体X和3.07g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌6小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并倾入到水中。随后用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。将粗残余物从乙醇中结晶析出，得到标题化合物碱，随后将其溶于热乙醇中。并向溶液中加入1摩尔当量的0.81M氯化氢乙醇溶液。得到4g标题化合物，其熔点为255-257℃。实施例38

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基脲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐(methanesulphonate)

在100℃下，将3.34g中间体XLIV和7.22g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪混合物搅拌5小时。在100℃下，再将1.8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪加入到上述混合物中，并继续搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠水溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。用硅胶闪蒸色谱法提纯粗残余物，洗脱液为98∶2的乙酸乙酯和甲醇混合液。将收集的馏份在真空中蒸发干燥，并将其从4∶6的水和乙醇混合液中结晶析出。将结晶体再次溶于二氯甲烷中，并用1摩尔当量的甲基磺酸(methanesul phonic acid处理。在真空中蒸发得到的甲基磺酸盐粗产物从1∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合液中结晶析出，得到2.35g的标题化合物，其熔点为191～193℃。实施例39

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物水合物

在80℃下，将6.61g中间体XI，8.34g1-(2-甲氧苯基)-派嗪和1.26g碘化钠在70ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌17小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到600ml水中，用5％碳酸氢钠水溶液调节使该混合物呈碱性，并用二氯甲烷萃取。用氯化钠水溶液洗涤有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。用硅胶闪蒸色谱法纯化残余物，洗脱液先为99∶1的二氯甲烷和甲醇混合液，然后为98∶2的二氯甲烷和甲醇混合液。含有标题化合物碱的馏份沉淀下来，然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙醇中，并向其中加入氯化氢乙醇溶液。用吸滤方法收集结晶析出的标题化合物，并将其于95％乙醇中再结晶析出。产量为6.5g，熔点为224-225℃。元素分析：实测％：C＝66.38，H＝6.34，N＝5.35，Cl＝6.76，H₂₀＝3.35计算％：66.34     6.14     5.33     6.75      3.43

60MHz核磁共振谱(CDCl₃-CD₃OD)

7.8-7.1  (m，8H，苯并吡喃环上的芳烃质子)

7.1-6.6  (m 4H，2-甲氧苯基上的芳烃质子)

4.8-4.4  (m，2H，OCH₂)

4.4-4.1  (m，3H，H₂O和N⁺H)

3.9-3.0  (m，10H，5x CH₂N)

3.8      (s，3H，OCH₃)

2.1      (s，3H，CH₃)实施例408-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

该化合物的制备方法同实施例39描述的方法，不同的是用中间体IX替代中间体XI。该实施过程中无需用闪蒸色谱法提纯。该化合物熔点为226-227℃。实施例418-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

75℃下，将7.75g中间体XVI，4.7g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，3.3g碘化钾和2.8g无水碳酸钾在78ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌2小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到600ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，然后，用无水硫酸钠干燥，并于真空中蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为乙酸乙酯。得到的纯标题化合物的碱用氯化氢乙醇溶液处理后，变为该化合物的二氢氯化物，将其从乙醇中结晶析出后，得到6.5g标题化合物，熔点为217-219℃。实施例428-{5-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-戊氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物的制备方法同实施例41描述的方法，不同的是用中间体XVII替代中间体XVI。该化合物熔点为173℃(在乙醇中)。其相应的碱熔点为117-118℃(在乙醇中)。实施例438-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1-哌嗪基]-丙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃1.75水合物

在-15℃下，将2.93g单过氧邻苯二甲酸镁在10ml水中的溶液滴加到4.34g实施例40中制备的化合物和0.1g苄基(三乙基)氯化铵在20ml二氯甲烷和20ml甲醇的溶液中，在0℃下，将混合物搅拌2小时，然后将混合物加热到室温。将该混合物倾入到水中，并向其中加入氢氧化钠水溶液，使该混合物呈碱性。用二氯甲烷萃取上述混合物，经过通常的混合沉淀后，得到固体物，将该物用闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液。将含有纯化合物的馏份在真空中蒸发干燥，得到的残余物从乙腈中结晶析出，得到0.5g标题化合物，其熔点为89-92℃。实施例448-{2-[2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在20-25℃下，将4.5g中间体XII，3.7g三苯基膦和2.85g 2，6-二甲氧基苯氧基乙醛(制备方法见Nelson，W.L.et al.，J.Med.Chem.，22，1125，1979)在45ml苯中的混合物搅拌18小时，并回流搅拌5小时。在真空中蒸发除去溶剂，并将残余物溶于80ml无水甲醇中。向该溶液中加入3A分子筛。然后，在0℃下，向该溶液中加入0.61g硼氢化钠，将上述混合物在0℃下静置1小时，在20-25℃下静置1小时。然后将其倾入到冰水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的二氯甲烷和甲醇混合物。得到的碱用氯化氢乙醇溶液处理后，从乙醇中结晶析出，得到标题化合物，收率为40％，熔点为200-202℃。实施例458-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在80℃下，将3.7g中间体XL和4.64g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌3小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到400ml水中，并用二氯甲烷萃取。向水相中加入1N的氢氧化钠溶液使其呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发除去溶剂。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为乙酸乙酯。含有标题化合物(为其碱的形式)的馏份沉淀出来，并在真空中分离。将残余物溶于二氯甲烷中，并向其中加入1当量的氯化氢乙醇溶液。在真空中除去溶剂，并将残余物从乙醇中结晶析出。得到5g含有摩尔1当量乙醇的标题化合物。其熔点(122)为126-128℃，该温度下化合物开始分解。实施例468-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙硫基(propylthio)}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

在100℃下，将4.4g的中间体XXXIV，2.5g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，1g的碘化钾和1.8g的无水碳酸钾在40ml的二甲基甲酰胺中的混合液搅拌3小时。冷却至20～25℃后，将反应混合物倾入到350ml的水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为3∶2的乙酸乙酯和石油醚，该化合物从乙醇中结晶析出，得到标题化合物，产量为3.9g，熔点为(70)96～99℃。实施例478-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基磺酰基(propylsulphonyl)}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在60℃下，将3.8g的中间体XXXV和4g的1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml的二甲基甲酰胺中的溶液加热7小时。冷却至20～25℃后，将反应混合物倾入到500ml的水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发除去溶剂。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为1∶1的乙酸乙酯和石油醚，可得到碱性标题化合物，将其溶于乙醇中，并向其中加入1当量的氯化氢乙醇溶液，得到标题化合物，其产量为4.5g熔点为(215)226～228℃。实施例488-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨磺酰基(ethylsulphamoyl)}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

将4.5g中间体XLII和3.8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在40ml二甲基甲酰胺中的溶液加热到70℃，并恒温7小时。冷却至20-25℃后，将反应混合物倾入到150ml水中，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机溶液，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为3∶7的乙酸乙酯和石油醚混合液，用氯化氢乙醇溶液酸化后得到标题化合物，产量为2.9g，熔点为236-238℃。实施例498-{N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

标题化合物的制备方法同实施例48描述的方法，不同的是用中间体XLI替代中间体XLII，该化合物熔点为194-198℃(乙醇)。实施例508-{N-氨基甲酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐半水合物

在50℃下，将4.06g实施例33中制备的化合和1.5g氰酸钾在42ml的冰醋酸中的混合物搅拌4小时。将该反应混合物倾入到冰水中，并调制成碱性。用抽滤法收集沉淀物，并将沉淀物干燥，然后用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为98∶2的乙酸乙酯和甲醇的混合液。将含有标题化合物(为其碱的形式)的馏份在真空中蒸发干燥，其残余物溶于30ml二氯甲烷中，并向其中加入1当量的甲基磺酸。在真空中，将上述溶液中的溶剂蒸发掉，其残余物从乙醇中结晶析出得到3.1g的标题化合物(熔点为157-160℃，熔融的同时发生分解)。该化合物含有1摩尔当量的乙醇。实施例518-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代丁基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在-70℃下，将1.33ml无水二甲基硫代氧化物在9ml的二氯甲烷中的溶液加入到0.74ml的草酰氯在6ml的二氯甲烷中的溶液中。在-70℃下搅拌15分钟，向上述溶液中加入2.8g实施例21中制备的化合物(为其碱的形式)在14ml二氯甲烷中的溶液。在上述温度下经15分钟后，将4.7ml无水三乙基胺加入到溶液中，并在30分钟内将温度升至-30℃。在-30℃下，将上述溶液再继续搅拌30分钟。当温度升至0℃时，将混合物用120ml水稀释，并用二氯甲烷萃取。其中的有机相用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发干燥。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和二氯甲烷混合液。将含有标题化合物(为其碱的形式)的馏份在真空中蒸发干燥，将其残余物溶于30ml二氯甲烷中，然后向该溶液中加入1当量的甲基磺酸。在真空中将上述溶液中的溶剂蒸发掉，残余物从乙醇中结晶析出，得到2.9g的标题化合物，其熔点为194-195℃。实施例528-{3-[2-(1，4-苯并二噁烷基)甲胺基]丙基氨基甲酰基}-3-甲苯-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

在110℃下，将5.56g碱性中间体XLIII，4.58g 2-(对-甲苯磺酰基氧甲基(toluenesulphonyloxymethyl))-1，4-苯并二噁烷和1.9g无水碳酸钾在80ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌5小时，将该反应混合物冷却至室温后，将其倾入到水中，并用二氯甲烷萃取。得到的有机相依次用水洗涤，用无水硫钠干燥，抽滤并在真空中蒸发干燥。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为95∶5的乙酸乙酯和甲醇的混合液。将含有标题化合物(为其碱的形式)的馏份在真空中蒸发干燥，将得到的残余物溶于乙醇中，并向其中加入1当量溶于乙酸乙酯中的甲基磺酸。得到的结晶产物经过滤后，将其从乙醇中再结晶析出，得到2.4g标题化合物，其熔点为172-174℃。实施例538-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

将2.8g中间体XLVI和0.13g对-甲苯磺酸(toluenesulphonic acid)在150ml甲醇中的溶液回流5小时。当将该溶液冷却至20-25℃时，向其中加入0.8g的无水碳酸钾，并搅拌3小时。过滤后，将该反应混合物在真空中蒸发干燥，得到2.5g 8-(4，4-二甲氧丁基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。核磁共振谱(CDCl₃，δ)1.6-1.9   (4H，m，CHCH₂CH₂H)2.2       (3H，s，黄酮CH₃)2.9       (2H，t，F1-CH₂)3.3       (6H，s，2x OCH₃)4.4       (1H，t，CH(OCH₃)₂)7.3       (1H，dd，黄酮6位上的CH)7.5-7.8   (6H，m，黄酮7位上的，和苯基5x CH)8.1       (1H，dd，黄酮5位上的CH)

将2.5g上述制备的化合物在10ml水和30ml乙酸中的溶液加热到50℃，并恒温2.5小时。将该反应混合物依次冷却至室温，用冰水稀释，用碳酸钠水溶液碱化，并用氯仿萃取。将萃取后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发干燥。得到的残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为3∶1的石油醚和乙酸乙酯混合物，得到2.1g的8-(4-氧基丁基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(产率＞75％)，并且在下一步骤中可无需提纯，直接使用。核磁共振谱(CDCl₃，δ)1.9-2.1   (2H，dd，CH₂CH₂CH₂CHO)2.2       (3H，s，黄酮CH₃)2.5       (2H，t，CH₂CHO)2.9       (2H，t，F1-CH₂)7.3       (1H，dd，黄酮6位上的CH)7.5-7.7   (6H，m，黄酮7位上的CH，苯基5xCH)8.1       (1H，dd，黄酮5位上的CH)9.7       (1H，s，CHO)

将2.3ml 6N的氯氢酸乙醇溶液，2.1g上述制备的化合物在40ml乙醇中的溶液和0.45g氰基硼氢化钠随后加入到8g 1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30ml甲醇中的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌24小时后，将其倾入到500ml冰水中，并用二氯甲烷萃取。得到的有机相依次用水洗涤，用无水硫酸钠干燥及在真空中蒸发干燥。得到的残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和石油醚混合液。将含有标题化合物(为其碱的形式)的馏份在真空中蒸发干燥，得到的残余物溶于30ml的二氯甲烷中，将向该溶液中加入1当量的甲基磺酸。在真空中蒸发除去溶剂后的残余物，从丙酮中结晶析出，得到2.35g的标题化合物(熔点为141-143℃)。实施例548-[3-(4-苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

该化合物制备方法同实施例11中所述方法，不同的是，用4-苯基哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反应进行1小时而不是5小时。用硅胶闪蒸色谱法提纯化合物，所用洗脱液为100∶5的二氯甲烷和甲醇混合液。该化合物熔点为157-159℃(乙酸乙酯中)。其相应的碱的熔点为(127)147-149℃(乙醇中)。实施例558-[3-(4，4-二苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

该化合物制备方法同实施例11中所述方法，不同的是用4，4-二苯基哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反应进行2小时而不是5小时。该化合物熔点为221-223℃(乙酸乙酯)。实施例568-{3-[4-(4-氟代苯甲酰基)-1-哌啶基]}-丙基-氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物制备方法同实施例11中所述方法，不同的是用4-(4-氟代苯甲酰基)-哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反应进行时间为30分钟，而不是5小时。该化合物是用硅胶闪蒸色谱法提纯的，所用洗脱液为二氯甲烷和5N的氨的甲醇溶液的混合液，该混合液从100∶1逐步蒸发浓缩至100∶20。该化合物熔点为181-183℃(乙醇)。实施例578-{3-[4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)-1-哌啶基]-丙基-氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例11中所述方法；不同的是用4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)-哌啶替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪。用硅胶闪蒸色谱法提纯该化合物，所用洗脱液为100∶3的氯仿和5N氨的甲醇溶液的混合液。该化合物熔点为238-241℃(乙醇)。实施例588-{3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

该标题化合物的制备方法同实施例11中所述方法，不同的的用1-(2-嘧啶基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反应进行2小时。得到的产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶3的氯仿和甲醇混合液。将所需馏份溶于二氯甲烷中，并向该溶液中加入1当量的甲基磺酸。在真空中将溶剂蒸发后，将残余物在乙酸乙酯中煮沸1小时，然后过滤收集。其熔点为209-210℃，该产物中含有0.2当量的乙酸乙酯和0.1当量的水。其相应的碱的熔点为178-180℃(乙醇)实施例598-{3-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物制备方法同实施例11所述方法，不同的是用1-(2-羟基苯基)-哌嗪替代1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，加热时间为1.5小时，而不是5小时，色谱柱所用洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合液，其比例从100∶3至100∶10。该化合物熔点为118-120℃(95％乙醇)。实施例608-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

该化合物制备方法同实施例12所述方法，不同的是用4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺替代3-[4-(2-甲氧苯基)-1-派嗪基]-丙胺。在室温下，将该反应混合物搅拌22小时后，用水稀释，抽滤及用水洗涤不溶固体物。将粗残余物干燥，并用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集含有纯化合物(为其碱的形式)的馏份，将其在真空中蒸发干燥，残余物溶于二氯甲烷中。向该溶液中加入甲基磺酸，当加入2体积的乙酸乙酯后。盐沉淀出来，将其过滤后并从乙醇中再结晶析出，得到标题化合物，其熔点为230℃-232℃。该产物中含有0.3摩尔当量的乙醇。实施例618-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨磺酰基(propylsulphamoyl)}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

该化合物制备方法同实施例12所述方法，不同的是用中间体VIII替代8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，并且搅拌24小时，而不是搅拌2.5小时。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为98.5∶1.5的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集到的含有纯化合物(为其碱)的馏份在真空中蒸发干燥，残余物溶于二氯甲烷中。向该溶液中加入甲基磺酸，然后在真空中蒸发除去溶剂。将得到的粗盐从乙醇中结晶析出，得到标题化合物，其熔点为(196)198-200℃。实施例628-{3-[N-甲基-2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

将10ml，40％的甲醛水溶液加入到6.66g实施例14制备的化合物在55ml乙腈和20ml水中的悬浮液中。在室温下搅拌15分钟后，向该红色溶液中加入2.70g纯度为95％的氰基硼氢化钠，经15分钟后，再向其中加入1.38ml的乙酸。搅拌3小时后，在真空中除去其中的溶剂，得到的残余物用250ml水和250ml氯仿洗涤。向其中加入3N氢氧化钠溶液后，分离出有机相，其水相用氯仿萃取两次。经氯仿萃取后的有机相在真空中蒸发除去溶剂，残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为氯仿和5.2N氨的甲醇溶液，其比例从100∶0.5至100∶2。含有纯标题化合物(为其碱的形式)的馏份在真空中蒸发干燥，得到的残余物溶于热乙醇中。将该溶液用氯化氢乙醇溶液酸化后，在真空中蒸发除去溶剂，得到的残余物用二乙醚漂洗，并在室温下搅拌该溶液。将过滤后得到的粗产物从乙腈中结晶析出，得到3.1g的标题化合物，其熔点为146-148℃。实施例638-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

按实施例37所述方法，制备出标题化合物碱粗产物，所不同的是，用中间体L替代中间体X，并将混合物在90℃下搅拌4小时，而不是在60℃下搅拌6小时。用硅胶柱色谱法提纯，所用的洗脱液为95∶5的乙酸乙酯和甲醇，按实施例61描述的方法制得的甲基磺酸盐粗产物从丙酮中结晶析出，得到标题化合物，其熔点为200-220℃。实施例648-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃二甲基磺酸盐

该化合物是按实施例12所述方法制备的，不同的是，用中间体LVI替代8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，将混合物搅拌24小时，而不是搅拌1.5小时。得到的粗产物用柱色谱法提纯，所用洗脱液为92∶8的乙酸乙酯和甲醇混合液，将收集的馏份在真空中蒸发掉溶剂后的纯碱，溶于二氯甲烷中。向该溶液中加入2当量的甲基磺酸。将其溶剂蒸发后，得到的二甲基磺酸盐粗产物，从丙酮中再结晶析出，该化合物熔点为153-156℃(200)。实施例658-{3-[(3，4-二氢-1-氧代-2H-萘基)-甲胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在室温下，将6g中间体XLIII，2.4g 2-亚甲基-α-四氢萘酮(制备方法参见Org.Synth.，60，88，1981)和3.14ml的三乙基胺在48ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌6小时，然后升温到50℃并搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。得到的有机相依次用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。粗残余物用柱色谱法提纯两次，第一次所用洗脱液为95∶5二氯甲烷和甲醇混合液，第二次所用洗脱液为98∶2∶0.2的二氯甲烷、甲醇和5.8N的氨的甲醇溶液的混合液，得到1.74g标题化合物碱。用实施61所述方法将该碱转化为其甲基磺酸盐。该盐先从丙酮中再结晶析出，然后从乙腈中再结晶析出，制得标题化合物，其熔点(69)为157-159℃。实施例668-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物

标题化合物制备方法同实施例5所述方法，所不同的是用中间体XLVII替代8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。该化合物溶点为193-196℃。实施例678-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨磺酰基(butylsulphamoyl)}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃二甲基磺酸盐

标题化合物制备方法同实施例61所述方法，不同的是用4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺替代3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺，粗二甲基磺酸盐先从乙腈中结晶析出，然后从乙醇中结晶析出。其熔点为172-174℃。实施例688-{N-(2-四氢吡喃氧基)-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4 H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐半水合物

在0℃并搅拌下，将3.6g 1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到3.92g 0-(2-四氢吡喃基)-羟胺(制备方法参见R.N.Watrener et al.，Angewandte Chem.Int.Ed.，5，511，1966)混合物中。在0℃下将上述混合物搅拌2小时，然后在110℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中蒸馏除去二甲基甲酰胺。将残余物用水漂洗，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取相，并用无水硫酸钠干燥。在真空中蒸发除去残余物中的溶剂，得到4.39g 1-[3-(2-四氢吡喃氧胺基)-丙基]-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。1H-核磁共振谱(CDCl₃，δ)6.50-6.75(m，4H，芳烃质子)5.20(bs，1H，NH)4.60(m，1H，O-CH-O)3.30-4.00(m，5H，OCH₃和四氢吡喃CH₂O)2.80-3.20(m，6H，哌嗪2x CH₂，烷基链CH₂N)2.20-2.80(m，6H，哌嗪2x CH₂，烷基链₂N)1.30-2.00(m，8H，四氢吡喃3x CH₂，烷基链C-CH₂-C)

在室温下，将2.79g 8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4 H-1-苯并吡喃在47ml氯仿中的溶液滴加到3.26g上述制备的化合物和1.42g碳酸钾在47ml氯仿中的混合物中。将反应混合物搅拌3小时，然后用75ml氯仿稀释，并用1M的氢氧化钠洗涤三次。其有机相用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。用硅胶柱色谱法提纯粗残余物，洗脱液为98∶2的乙酸乙酯和甲醇混合液。在真空中将收集的馏份蒸发干燥得到2.99g纯标题化合物碱。将该碱溶于二氯甲烷中，并向该溶液中加入甲基磺酸。在真空中蒸发除去上述溶液中的溶剂，并将得到的粗盐从乙酸乙酯中结晶析出，制得标题化合物，其熔点为159-160℃。实施例698-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁酰胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐半水合物

该标题化合的制备方法同实施例38中所述的方法，不同的是用中间体XL VIII替代中间体XL IV，将反应混合物在70℃下搅拌1小时，在130℃下搅拌2小时，而不是在100℃下搅拌7小时。经常规方法处理后，用硅胶柱色谱法提纯粗残余物，所用洗脱液为95∶5的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集含标题化合物纯碱的馏份并在真空中蒸发干燥。将残余物溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入1当量的甲基磺酸。将上述溶液在真空中蒸发除去溶剂并干燥后，得到的粗盐从丙酮中结晶析出，其熔点为175℃-176℃。实施例70E-8{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧亚氨基-甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4 H-1-苯并吡喃

将5.4g 8-甲酰-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃和5.13g中间体L II在10ml氯仿中的溶液，回流并搅拌6小时，溶液中含有3 A的分子筛。过滤除去分子筛，并将溶液在真空中蒸发干燥。用硅胶柱色谱法提纯得到的粗产物，所用洗脱液为7∶3的乙酸乙酯和石油醚混合液。收集两组馏份，并在真空中蒸发干燥。用核磁共振方法测定后发现，第一组流出物(弱极性)几乎全部为纯标题化合物；第二组流出物(强极性)为1∶1的E和Z非对映体。¹H-核磁共振谱(CDCl₃，δ)8.75(dd，0.5H，苯并吡喃7位上的CH)8.65(s，0.5H，亚胺CH，Z)8.30(dd，1H，苯并吡喃5位上的CH，E+Z)8.15(dd，0.5H，苯并吡喃7位上的CH，E)8.00(s，0.5H，亚胺CH，Z)7.60-7.75(m，2H，苯基2′和6′位上的CH，E+Z)7.50-7.60(m，3H，苯基3′、4′、5′位上的CH，E+Z)7.45(dd，0.5H，苯并吡喃6位上的CH，Z)7.41(dd，0.5H，苯并吡喃6位上的CH，E)6.70-7.10(m，4H，苯基质子，E+Z)4.41(t，2H，CH₂O，E+Z)3.86(s，3H，CH₃O，E+Z)3.05-3.20(m，4H，哌嗪2x CH₂，E+Z)2.70-2.90(m，6H，哌嗪2x CH₂和CH₂N，E+Z)2.20(s，1.5H苯并吡喃3位上的CH₃，Z)2.18(s，1.5H，苯并吡喃3位上的CH₃，E)

将E非对映体从2∶1的乙醇和水混合液中结晶析出，得到2.5g纯标题化合物，其熔点为107-109℃。实施例718-{N-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐0.25水合物

在室温下，将2.04g实施例68制备的化合物碱在104ml1.6N氯化氢乙醇溶液搅拌12小时。将该溶液蒸发除去乙醇，残余物用1N氢氧化钠和二氯甲烷漂洗。其有机相依次用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。将残余物溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入1摩尔当量的甲基磺酸。除去上述混合物中的溶剂，粗甲基磺酸钠从丙酮中结晶析出，得到1.02g的标题化合物，其熔点为211-213℃。该产物中含0.25摩尔的水。实施例72E-8-＜2-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基}-2-烯基＞-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4 H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐1.2水合物

标题化合物的制备方法同实施例61所述方法，不同的是用中间体IV替代中间体VIII，用2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺替代3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺，所用的溶剂为1，1，2，2-四氯乙烯。反应完毕后，将反应混合物用水和氯仿稀释，然后先用1N的氢氧化钠水溶液洗涤，再用水洗涤。得到的有机相用无水硫酸钠干燥后，向其中加入甲基磺酸，并在真空中将溶剂蒸发掉。得到的粗产物从异丙醇中进行两次结晶析出，得到含有1.2摩尔当量水的标题化合物，其熔点为124-127℃。实施例738-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基亚硫酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

标题化合物的制备方法同实施例38中所述方法，不同的是用中间体LIV代替中间体XLIV，向溶液中加入催化量(0.01当量)的碘化钾后，将溶液在70℃下搅拌3小时，然后在90℃下再搅拌3小时。用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液。提纯后得到标题化合物碱。将该粗碱溶于二氯甲烷中，并向该溶液中加入1摩尔当量的甲基磺酸。在真空中蒸发除去溶剂后，得到的盐从丙酮中结晶析出，制得标题化合物，其熔点为183-184℃。实施例748-{3-[3-(2-甲氧苯氧基)-丙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐半水合物

标题化合物的制备方法同实施例76所述的方法，不同的是用3-(2-甲氧苯氧基)-丙基氯(制备方法参见B.Willhalm，Tetrahedron，20，1185，1964)代替2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙基溴。从二氯甲烷萃取液中得到的残余物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1∶0.3的二氯甲烷、甲醇和5N的氨的甲醇溶液的混合液；将得到的纯碱转化为甲基磺酸盐，该盐从9∶1的乙酸乙酯和乙腈混合液中两次结晶析出，得到标题化合物，熔点(60)为87-90℃。实施例758-{3-[2-(2-甲硫苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在0℃下，将1.85g纯度为95％的硼氢化钠加入到7g中间体LIX在70ml甲醇中的溶液中，并进行搅拌。在0℃下搅拌1小时后，将该溶液在真空中蒸发除去溶剂。得到的残余物用水和2N盐酸稀释后，用乙酸乙酯萃取。将其有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥，得到6.6g油状纯2-(2-甲硫苯氧基)-乙醇。在0℃下，将8.57g对-甲苯磺酰基氯分批加入到上述化合物在35ml吡啶中的溶液中，同时进行搅拌。在室温下搅拌14小时以后，将反应混合物倾入到冷的2N盐酸中，并用二氯甲烷溶取。得到的有机相用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥，得到7.8g 3∶1的2-(2-甲硫苯氧基)乙基对-甲苯磺酰盐和2-(2-甲硫苯氧基)-乙基氯(用NMR测定)的混合物，该混合物为低熔点固体，在以下步骤中无需提纯。

将3.3g均匀混合的上述混合物和8g中间体XLIII置于一油浴中，在140℃下保持20分钟。然后将熔融的物质冷却至室温并固化。将上述固体残余物用二氯甲烷和4N氢氧化钠溶液漂洗。其有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。

将粗产物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液，得到2.07g标题化合物碱。用普通方法将该碱转化为粗甲基磺酸盐，该盐的精制是先从丙酮中结晶析出，然后从乙腈中结晶析出。产物熔点为143-146℃。实施例768-{3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

将均匀混合的3.3g 2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙基溴(制备方法参见J.Augsteinet al.，J.Med.Chem.8，356，1965)和8.4g中间体XLIII混合物，在油浴中加热到150℃，并保持10分钟。将熔融物冷却至室温并固化。将固体残余物用乙酸乙酯和2N的氢氧化钠漂洗。得到的有机相用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。将油状的残余物用硅胶柱色谱法提纯两次，第一次所用洗脱液为97∶3∶0.3的乙酸乙酯、甲醇和5N的氨的甲醇溶液的混合液，第二次所用洗脱液为90∶10∶0.3的二氯甲烷、甲醇和三乙基胺混合液。经上述提纯后，得到纯标题化合物碱。按常规方法，将上述碱转化为粗氢氯化物，该氢氯化物先从丙酮中结晶析出，然后从乙腈中结晶析出。产物熔点为179-181℃。实施例778-{3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例11所述的方法，不同的是用1-(5-氯代-2-甲氧苯基)-哌嗪代替1-(2-甲氧苯基)-哌嗪，反应进行6小时，而不是5小时。产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶1的氯仿和5N氨的甲醇溶液。经从95％乙醇中结晶析出后得到的标题化合物的熔点为163-166℃。实施例78(E)-8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-丁烯基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

将33.4ml1摩尔浓度的双(三甲基硅)酰胺锂在无水四氢呋喃中的溶液，在15分钟内滴加到-15℃的6.4g3-羟基丙基三苯基溴化物在60ml无水四氢呋喃中的悬浮液中。然后向上述混合液中滴加4g8-甲酰-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在40ml四氢呋喃中的溶液将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1.5小时。

将上述反应混合物用甲醇急冷，然后在真空中蒸发干燥，得到的残余物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液。将收集的馏份在真空中蒸发，得到4.17g8-(4-羟基-1-丁烯基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃化合物，用核磁共振法测定后发现，该化合物的非对应异构体成份为3.5∶1的E-Z混合物。¹H-核磁共振谱，200MHz(CDCl₃，δ)8.10-8.20  (d，1H，苯并吡喃5位上的CH，E+Z)7.30-7.8   (m，7H，其它芳烷，E+Z)6.80-7.00  (2d，1H，芳基-CH＝，E+Z)6.41       (dt，0.78H，CH-CH₂，E)5.90       (dt，0.22H，CH₂-CH₂，Z)3.60-3.80  (m，2H，CH₂O，E+Z)2.45-2.60  (m，2H，CH-CH₂，E+Z)

       (s，3H，苯并吡喃3位上的CH₃，E+Z)1.60-1.90  (sa，1H，OH，E+Z)

在0℃下，将1.65g的对-甲苯磺酰氯化物加入到2.2g上述制备的混合物在24ml无水吡啶中的溶液中，并进行搅拌。在0℃下，连续搅拌48小时后，将上述反应混合物倾入到冷的1N盐酸中并吸滤。用水洗涤得到的粘性固体物，并将其用二氯甲烷漂洗。将该溶液用无水硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发干燥，得至2.3g(E，Z)-4-{8-[3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃基}-3-丁对-甲基磺酸盐，该盐的非对映异物体成份同上述中间体。

在室温下，将2.85g上述对-甲苯磺酰酸酯和2.98g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪在无水二甲基甲酰胺中的溶液搅拌48小时。然后，将反应混合物倾入到250ml水中，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机相依次用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，及在真空中蒸发干燥，得到的残余物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为6∶4的乙酸乙酯和石油醚混合液。收集的馏份在真空中蒸发干燥，将得到的粗产物从70％乙醇中结晶析出，制得1.48g标题化合物，其熔点为119-121℃。¹H-核磁共振谱200MHz(CDCl₃，δ)8.14         (dd，1H，苯并吡喃5位上的CH)7.85         (dd，1H，苯并吡喃7位上的CH)7.41-7.70    (m，5H，苯基CH)7.34         (dd，1H，苯并吡喃6位上的CH)6.70-7.10    (m，5H，芳基-CH＝和甲氧苯基CH)6.30-6.50    (dt，1H，J_反＝16.5Hz，CH-CH₂)3.86         (s，3H，CH₃O)3.00-3.15    (m，4H，2哌嗪CH₂)2.50-2.80    (m，8H，2哌嗪CH₂，CHCH₂CH₂N)2.18         (s，3H，苯并吡喃3位上的CH₃)实施例79(E)-8-＜2-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基}-乙基＞-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

标题化合物的制备方法同实施例6所述，不同的是用中间体III代替8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。经通常方法处理后，将残余物从乙醇中结晶两次；其固体物质用硅胶柱色谱提纯得到纯碱；所用的洗脱液为8∶2的氯仿和乙酸乙酯混合液，将该碱溶于1∶1的氯仿和乙醇混合液中。向上述溶液中加入甲基磺酸，然后在真空中蒸发除去溶剂。得到的粗盐从异丙醇中结晶析出，生成熔点为193-195℃的标题化合物。该化合物中含有0.33当量的异丙醇和0.25当量的水。实施例808-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基甲基}-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐水合物

在0-5℃，将2.8g中间体XLVII和1.28g1-羟基苯并三唑在20ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌15分钟。然后，将1.96g二环己基碳二亚胺在20ml无水二甲基甲酰胺中的溶液在40分钟内滴加到上述混合物中。在室温下，将该混合物搅拌8小时后，向其中加入2.24g1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在15ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物搅拌5小时，并保持上述温度静置一夜。过滤后除去不溶物质，将滤液倾入300ml水中，并向其中加入1N氢氧化钠溶液使其呈碱性。用二氯甲烷萃取该混合物，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。得到的粗产物用硅胶闪蒸色谱提纯，所用洗脱液为95∶5的氯仿和甲醇混合液。将该粗产物碱溶于乙醇中，并向溶液中加入1摩尔当量的甲基磺酸。再向该溶液中加入乙醚，直到该盐结晶析出。过滤后，将该盐从1∶2的乙醇和乙醚混合液中再结晶析出，得到1.15g熔点为160-162℃的标题化合物。实施例818-{N-乙酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

在90℃，将2.86g中间体LVII，5.04g1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪和2.58g无水碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌7小时。待其冷却至室温后，将该反应混合物倾入500ml水中，然后用二氯甲烷萃取。得到的有机相依次用水洗涤，用无水硫酸钠干燥及在真空中蒸发干燥。残余物用硅胶柱色谱提纯后，制得1.89g，熔点为(55)62-63℃的标题化合物，柱色谱所用洗脱液为7∶3的乙酸乙酯和石油醚混合液。实施例828-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺酰基氨基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在0℃，将1.05ml2-氯乙烷磺酰氯滴加到5g8-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃在1.4ml三乙基胺中的溶液中，并进行搅拌。将该反应混合物在室温下搅拌2天。经过滤除去沉淀的固体物，将滤液在真空中蒸发干燥，得到无需进一步提纯的含有8-(乙基磺酰基氨基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃的粗残余物。在室温下，将7.54g上述残余物，5.8g1-(2-甲氧苯基)-哌嗪和4.15g碳酸钾在100ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌4小时，然后，将该混合物倾入600ml水中，并用乙酸乙酯萃取。将得到的有机相在真空中蒸发干燥，其残余物用硅胶柱色谱提纯，所用洗脱液为8∶2的石油醚和丙酮混合液。将收集馏份在真空中蒸发干燥，残余物从70％乙醇中结晶析出，得到0.75标题化合物碱。将该固体碱溶于二氯甲烷中，并向该溶液中加入1当量的甲基磺酸。将在真空中蒸发上述溶液后得到的粗甲基磺酸盐从丙酮中结晶析出，得到0.6g熔点为202-203℃的标题化合物。实施例838-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基硫代氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

将0.8g8-甲酰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，0.75 1-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪和0.14g硫在5ml吡啶中的混合物搅拌回流6小时。在真空中将溶剂蒸发后，得到的残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，洗脱液为氯仿。将得到的标题化合物(碱)溶于二氯甲烷中，并向该溶液中加入1当量的甲基磺酸。在真空中蒸发上述溶液后，将得到的标题化合物残余物从乙腈中结晶析出。产量为0.7g，熔点为1899-190℃。实施例848-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐0.25水合物。

标题化合物的制备方法同实施例73所述的方法，不同的是用中间体LX代替中间体LIV。标题化合物的提纯是用硅胶柱色谱提纯，其洗脱液为7∶3的乙酸乙酯和石油醚混合物。将得到的粗碱溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入1摩尔当量的甲基磺酸。在真空中蒸发除去溶剂后，得到的盐从丙酮中结晶析出，得到熔点为212-214℃的标题化合物。实施例858-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-羟甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃.0.4乙醇

在0-5℃，将3.6g中间体XCV和1.65g1-羟基苯并三唑在35ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌15分钟。然后，将2.5g二环己基碳二亚胺在35ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合物中。在上述温度下搅拌1小时后，再向该混合物中加入1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪，并搅拌2小时。在室温下，将上述反应混合物静置一夜，然后在真空中蒸发干燥。得到的残余物用闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶3的二氯甲烷和甲醇混合液。提纯后的残余物从乙醇中结晶析出，得到2.5g熔点为152-154℃的标题化合物。实施例868-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐.0.25水合物

在0-5℃，将3.6ml二乙基氰基磷酸酯滴加到4g的8-羰基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见Da Re et al.，Ber.，99，1962，1966)和3.75g的1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在35ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中，并同时进行搅拌。此后，在同一温度下，立即向其中滴加2.5ml三乙基胺。上述混合物在0-5℃搅拌30分钟，在室温下再搅拌1小时后，将其倾入350ml 2.5％的碳酸钠水溶液中。在室温下，将上述混合物搅拌1小时，用抽滤方法收集生成的沉淀物，并将该沉淀物从乙醇中结晶析出。如此得到的标题化合物碱溶于二氯甲烷中，然后向该溶液中加入1当量的甲基磺酸。将其在真空中蒸发后，得到粘性固体物，该固体物碾碎后在丙酮中回流一小时，得到5g熔点为191-194℃的标题化合物。实施例878-{3-[4(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在室温下，将0.84ml亚硫酰氯在17ml无水二氯甲烷中的溶液滴加到2.0g 8-羧基-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见Lichtenberger et al.，Bull.chem.Soc.Fr.，275，1963)和1.75ml三乙基胺在17ml二氯甲烷中的溶液中，同时进行搅拌。在室温下，连续搅拌1.5小时后，反应混合物在真空中蒸发干燥，得到粗8-羰基-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。用该化合物代替实施例10中的8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，制备出标题化合物碱，该碱用柱色谱提纯，所用洗脱液为85∶15的乙酸乙酯和甲醇混合液，得到1.91g的纯碱。将该碱溶于二氯甲烷中，用甲基磺酸酸化，然后在真空中蒸发干燥，得到的粗盐从乙腈中结晶析出，生成1.57g，熔点为175-177℃的标题化合物。实施例888-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-4-氧代-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐.1.25H₂O

该标题化合物的制备方法与实施例87所述的方法相同，不同的是用中间体LXII代替8-羧基-2，3-二氢-4-4H-1-苯并吡喃。得到的粗甲基磺酸盐用二乙醚漂洗，然后过滤，并从乙腈中反复结晶析出。产物熔点为155-157℃。实施例898-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-溴-3-甲基-1-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用8-羧基-6-溴-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见EP107804)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。标题化合物碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶3的二氯甲烷和甲醇混合液，然后从95％乙醇中结晶析出，产物熔点为(150)154-159℃。实施例908-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在0℃下，将1.01ml氰基磷酸二乙酯和0.85ml三乙基胺加到1.7g8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见JP 61-15880)和1.51g1-(2-甲氧苯基)-4-(3-氨基丙基)-哌嗪在20ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中，同时进行搅拌。在0℃至室温，搅拌1小时后，将反应混合物倾入100ml水和10ml1N氢氧化钠混合液中。标题化合物碱则沉淀来，将其过滤，并用水洗涤。残余物干燥后，用普通方法将其转化为甲基磺酸盐，该盐从乙腈中结晶析出，得到1.7g，熔点为185-186℃的标题化合物。实施例918-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在室温下，将0.8g实施例114制备的化合物和5.8ml1N的氢氧化钠溶液在10ml甲醇中的混合物搅拌4小时。该混合物静置一夜后，向其中加入15ml1N氢氧化钠溶液和15ml甲醇，并在室温下将该混合物搅拌1小时。在真空中蒸发除去甲醇，并向残余物中加入水。将所得悬浮液抽滤后，制得0.48g标题化合物的碱。用普通方法将该碱转化为其甲基磺酸盐，该盐从乙腈中结晶析出，其熔点为200-202℃。实施例928-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

该标题化合物的制备方法同实施例90所述，所不同的是用8-羧基-3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见Da Reet al.，Arch.Pharm.，296，714，1963)代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。得到的粗甲基磺酸盐从乙腈中结晶析出，其熔点为196-197℃实施例938-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例12所述，不同的是用中间体LXVIII代替8-氯羰基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，用1，1，2-三氯乙烷代替氯仿。经通常的混合沉淀后，得到的粗产物用柱色谱法提纯，所用洗脱液为98∶2的二氯甲烷和甲醇混合液。收集的馏份在真空中蒸发干燥，残余物从乙醇中结晶析出，得到熔点为159.5-161℃的标题化合物。实施例948-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

在Parr装置内，对33g实施例93制备的化合物，109ml1N的盐酸，105ml的水和8.78g阮内镍在950ml乙醇中的混合物进行加氢反应，反应温度为40℃，氢气压力为2大气压，同时搅拌12小时。然后，滤去催化剂，并用80％乙醇洗涤。将母液在真空中蒸发至其体积为80ml，然后过滤。粗产物用水洗涤，并在水中形成悬浮液；向该悬浮液中加入37％盐酸至其pH＝1。抽滤除去不溶物质，并向滤液中加入35％氢氧化钠使其呈碱性，其中的标题化合物沉淀下来。过滤后收集到的标题化合物并用水洗涤。干燥后得到26g熔点为(108)215-217.5℃的产物，该产物用于实施例95时无需进一步提纯。为表征鉴定起见，将4.7g该产物先从乙醇中结晶析出，然后从85％乙醇中结晶析出，得到3g标题化合物，其熔点为218-219℃。实施例958-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-乙酰氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

标题化合物的制备方法同实施例36所述，不同的是用实施例94制备的化合物代替实施例33制备的化合物。将反应混合物用水稀释和过滤，然后用水洗涤固体物，在80℃下干燥后，用硅胶柱色谱法提纯该固体物，所用洗脱液为95∶5的氯仿和甲醇混合液。将收集的馏份在真空中蒸发，其残余物从95％乙醇中结晶析出，得到标题化合物，其熔点(150)为218-220℃。实施例96

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-乙胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

在室温下，将8.42g实施例94制备的化合物，0.45ml乙醛，0.59g85％氰基硼氢化钠和3.3ml4.85N氯化氢乙醇溶液在73ml甲醇中的混合物搅拌5天，然后将反应混合物倾入冷的1.5N氢氧化钠溶液中；得到的悬浮液用水稀释，然后过滤并干燥后，将残余物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为100∶3的氯仿和甲醇混合液。收集的馏份在真空中蒸发，得到6g实施例94制备的化合物和2.67g标题化合物，该标题化合物从乙醇中再结晶析出后，其熔点为198℃-201℃。实施例978-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-二甲基氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该标题化合物的制备方法同实施例35所述的方法，不同的是用实施例94制备的化合物代替实施例33制备的化合物，参加反应的40％的甲醛为10摩尔当量，而不是7摩尔当量，参加反应的氰基硼氢化钠为3摩尔，而不是2摩尔，反应物在室温下搅拌18小时，而不是4.5小时。经通常的混合沉淀和硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为97∶3的氯仿和甲醇混合液，将收集馏份在真空中蒸发，残余物从乙醇中结晶析出，得到熔点为183-186℃的标题化合物。实施例988-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

该标题化合物的制备方法同实施例87所述的方法，不同的是用中间体LXIX代替8-羧基-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。经通常的混合沉淀后，其固体残余物用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为8∶2的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的馏份在真空中蒸发干燥，得到的残余物从乙腈中结晶析出，制得熔点为151-152℃的标题化合物。实施例998-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐1.5水合物

标题化合物的制备方法同实施例90所述的方法，不同的是起始原料用中间体LXXII代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。该甲基磺酸盐从乙腈中结晶析出后的熔点为(85)90-120℃(dec)。实施例1008-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐半水合物

标题化合物的制备方法同实施例90所述的方法，不同的是起始原料用中间体LXXIV代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗甲基磺酸盐从乙腈中结晶析出，其熔点为208-210℃。实施例1018-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧苯基)-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐·0.25H₂O

标题化合物的制备方法同实施例90所述的方法，不同的是，起始原料用中间体LXXVII代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗甲基磺酸盐从乙腈中结晶析出，其熔点为200-202℃。实施例1028-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

标题化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用8-羧基-2，3-二甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见Da Re，Farmaco Ed.Sci.，11，678，1956)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室温下，反应进行5小时。粗产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为98∶2的氯仿和甲醇混合液，该化合物从丙酮中结晶析出，其熔点为155-158.5℃。实施例1038-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(t-丁基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃二氢氯代物二水合物

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXVIII代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。得到的碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的氯仿和甲醇混合液，在甲醇和二乙醚混合液中将该碱转化为二氢氯化物。上述二氢氯化合物从1∶1的甲醇和二乙醚混合液中再结晶析出，其熔点为226-229.5℃。实施例1048-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-环己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXIX代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室温下反应进行5小时。粗产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的氯仿和甲醇混合液，该化合物从乙腈中结晶析出，其熔点为155-157℃。实施例1058-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

该化合物制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXXI代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，在室温下反应进行5小时。反应物急冷后，用氯仿萃取，分离出标题化合物。该化合物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的氯仿和甲醇混合液，然后将其从乙腈中结晶析出，该化合物熔点为151-153℃。实施例1068-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(2-噻吩基-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXXIII代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。将产物置于水中搅拌(彻底除去二甲基甲酰胺)，然后用硅胶柱色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的氯仿和甲醇混合液。将该化合物从乙腈中结晶析出，其熔点为174-175℃。实施例1078-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃

在室温下，将2.8g中间体LXXXIV和3.4g1，1’-碳酰二酰亚胺吡咯在60ml无水二甲基甲酰胺中的混合物置于氮气中，并搅拌1.5小时。然后向上述混合物中加入2.7g1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。在室温下，继续搅拌2小时后，将反应混合物倾入300ml水中，然后用氯仿萃取。得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。将残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的氯仿和甲醇混合液，然后用水洗涤，并从乙腈中结晶析出，得到2g的熔点为144-146℃的标题化合物。实施例108(E)-8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙烯基)-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXXVI代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗产物从乙腈中结晶析出，得到熔点为191-194℃的标题化合物。实施例1098-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXXVII代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反应在室温下进行4小时。反应物急冷后，用乙酸乙酯萃取，分离出的标题化合物用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发，然后用二乙醚漂洗并从乙腈中结晶析出，该化合物熔点为161-163℃。实施例1108-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用8-羧基-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(制备方法参见EP108986)代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反应在室温下进行3.5小时。粗产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为49∶1的氯仿和甲醇混合液，然后，该化合物从乙腈中结晶析出，其熔点为158-161℃。实施例1118-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-氟代苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体LXXXIX代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。粗产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶2至100∶6的氯仿和甲醇混合液，该化合物从95％乙醇中结晶析出，其熔点为166-168℃。实施例1128-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-甲基磺酰氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

在-20℃，将0.032ml甲基磺酰氯在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，10分钟内滴加到0.21g实施例94制备的化合物和0.062ml三乙基胺在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中，同时进行搅拌。在上述温度下，连续搅拌3.5小时。然后，将反应混合物倾入水中，得到的悬浮液抽滤后制得0.1g标题化合物，该化合物从80％乙醇中再结晶析出，其熔点为272-275℃。实施例1138-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

该化合物的制备方法同实施例90所述的方法，不同的是，起始原料用中间体XCVIII代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。在室温下，搅拌1小时后，将反应混合物倾入冷的2％碳酸钠溶液中，用抽滤方法收集沉淀固体物。该固体物经干燥并从乙醇中结晶析出，得到熔点为(60)185-187℃的标题化合物。实施例1148-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-二乙氧基膦酰氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

标题化合物的制备方法同实施例90所述的方法，不同的是用中间体LXIII代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，氰基磷酸二乙酯的用量为2当量，而不是1.1当量。从水溶液中过滤后，得到熔点为48-50℃的标题化合物。可以把该标题化合物看作8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃的药物前体。实施例1158-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

按实施例90所述方法，起始原料用中间体C代替8-羧基-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，制备出粗标题化合物碱。用乙酸乙酯萃取并进行通常的混合沉淀后，其残余物用硅胶柱色谱提纯，所用洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液。经一般步骤，将该碱转化为其甲基磺酸盐，并从乙酸乙酯中重结晶析出，其熔点为145-148℃。实施例1168-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物

该化合物制备方法同实施例12所述的方法，不同的是用中间体CI代替3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺。得到的粗碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶1的氯仿和5N氨甲醇溶液的混合液，然后用通常方法将该碱转化为其氢氯化物。上述氢氯化物从丙酮中结晶析出，其熔点为195-198℃。实施例1178-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-联苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

标题化合物的制备方法同实施例86所述的方法，所不同的是用中间体CIV代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。在室温下反应进行20小时。得到的碱从乙醇中结晶析出得到纯化。该化合物熔点为164-166℃。实施例1188-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃

在氮气氛中，将6.2g3-丙酰基-水杨酸甲酯和5.8g nicotinoyl chloride hydrochl oride在18ml无水吡啶中的混合物进行搅拌，并将该混合物加热到100℃保持2小时。然后向上述混合物中加入16ml三乙胺，并继续加热保持上述温度1小时。将反应混合物冷却至室温，并倾入600ml水中。抽滤后收集到的沉淀物用水洗涤，得到5.4g 2-羟基-3-(2-nicotinoyl propionyl)-苯甲酸甲酯，该化合物在下一步骤应用中无需提纯。将3.4g上述制备的化合物溶于15ml乙酸和1ml37％盐酸的混合物中，并将该溶液加热到100℃保持1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入150ml水中，然后用乙酸乙酯萃取。得到的有机相先用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发，制得1.3g粗8-甲氧羰基-3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃。

将1g该酯溶于9ml甲醇和15ml1，4-二噁烷中，并向其中慢慢加入1.7ml10N的氢氧化钠溶液，保持其温度在20-25℃之间。反应混合物在50℃保持1小时后，将其倾入150ml水中，然后用乙酸乙酯萃取。用1N的盐酸酸化得到水相。抽滤后收集没淀物，得到0.6g8-羧基-3-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-4H-1苯并吡喃，该化合物在下步应用中无需提纯。

标题化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用上述制备的酸代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反应在室温下进行2小时。得到的碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为98∶2的氯仿和甲醇混合液，然后将其从丙酮中结晶析出，得到0.15g熔点为134.5-137℃的标题化合物。实施例1198-{3-[4-(2-乙酸基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

将1g实施例59制备的化合物和0.32g4-二甲基氨基吡啶溶于10ml二氯甲烷中。向上述溶液中慢慢加入0.15ml的乙酰氯，溶液温度保持在8-10℃之间。在室温下保持2小时后，将反应混合物倾入70ml水中，并用二氯甲烷萃取。得到的有机相依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。得到的粗碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为9∶1的乙酸乙酯和甲醇混合液，然后从乙醇中结晶析出。标题化合产量为0.74g，熔点为120-123℃。实施例1208-{3-[4-(2-甲基氨基羰氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

将3g实施例5 9制备的化合物和1.8ml异氰酸甲酯溶于30ml无水二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌24小时。用水稀释该混合物，并搅拌2小时，然后将其过滤。得到的粗碱用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为100∶3的氯仿和5N氨的甲醇溶液的混合液。标题化合物从乙醇中结晶析出，其熔点为132-135℃。实施例1218-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-乙酸基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃

在0℃，0.17ml乙酰氯在5分钟内滴加到1g实施例91中制备的化合物和0.32ml三乙基胺在36ml氯仿中的溶液中。在上述温度下搅拌2小时后，反应混合物用二氯甲烷和水稀释，分离出的有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发干燥。残余物从乙腈中结晶析出，得到产量为0.8g，熔点为148-149℃的标题化合物。实施例122

(R，S)-8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2，3-二氢-4-羟基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

标题化合物的制备方法同实施例17所述的方法，不同的是，起始原料用实施例87制备的化合物代替实施例1制备的化合物。用水稀释反应混合物并搅拌15分钟；然后用乙酸乙酯萃取。经通常的混合沉淀后，得到粗产物，将该粗产物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为95∶5的二氯甲烷和甲醇混合液。收集的馏份在真空中蒸发制得到纯碱，将该碱转化为其甲基磺酸盐，并从乙腈中结晶析出，其熔点为172-175℃。实施例1238-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃

在室温下，将2.22g实施例113制备的化合物和0.56g阮内镍在96ml乙醇和4.8ml乙酸中的混合物在Parr装置内进行加氢(氢气压力为1atm)。摇动6小时后，滤去催化剂。滤液中加入3N氢氧化钠使其呈碱性，并用水稀释。静置2小时后，抽滤收集沉淀出的标题化合物，将该化合物用水洗涤，干燥，然后先从乙酸乙酯中结晶析出，再从乙醇中结晶析出，得到熔点为192-194℃的标题化合物，其产量为1.5g。实施例1248-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃

标题化合物的制备方法同实施例36所述的方法，不同的是用实施例123中制备的化合物代替实施例33中制备的化合物。该化合物从95％乙醇中结晶析出，其熔点为207-209℃。实施例125

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃二氢氯化物一水合物

标题化合物的制备方法同实施例86所述的方法，不同的是用中间体CV代替8-羧基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，反应在室温下进行14小时，同时用六甲基磷酰胺作为共溶剂。分离析的标题化合物二乙基膦酸酯用碱处理水解，然后加入稀盐酸中和。得到的粗碱用氯仿萃取。其有机相用水洗涤，并在真空中蒸发。残余物碱溶于丙酮中，然后向其中加入氯化氢乙醇溶液生成盐，该盐经蒸发干燥并在丙酮中漂洗，其熔点为193-205℃。实施例126

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-4，N¹，N⁴-三氧代-4H-1-苯并噻喃一水合物

将0.32ml30％过氧化氢加入到0.8g实施例107中制备的化合物在15ml乙酸中的溶液中。在50℃，将该反应混合物搅拌3小时。将0.48ml30％过氧化氢分三次，每次隔2小时加入到上述混合物中。冷却后，将该混合物倾入240ml水中，并用5％的碳酸氢钠水溶液中和(pH＝7)，然后用氯仿萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发，得到0.18g标题化合物，该化合物从乙腈中结晶析出，熔点为172-175℃。实施例1278-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

在0℃，将2.29g中间体VIII分次加入到1.5g中间体CI和0.95g三乙基胺在30ml氯仿中的溶液中，并进行搅拌。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用二氯甲烷、水和0.5N氢氧化钠稀释。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发干燥。残余物用硅胶闪蒸色谱法提纯，所用洗脱液为96∶4的乙酸乙酯和甲醇混合液。收集的馏份在真空中蒸发得到标题化合物纯碱。用通常方法将该碱转化为其盐，并从乙酸乙酯中结晶析出，制得2.75g熔点为135-141℃(分解)的标题化合物。实施例1288-{N-甲基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4 H-1-苯并吡喃甲基磺酸盐

标题化合物的制备方法同实施例127所述的方法，不同的是用中间体CVI代替中间体CI。该化合物从乙腈中结晶析出，其熔点为173-175℃。药理学数据方法

取雄性Sprague Dawley鼠数只[Crl：CD’BR]，体重200-300g，雌性瑞士小白鼠数只[Cr l：CD-1(ICR)BR]体重20-30g，雄性小猎犬数只(体重10-12kg)，上述三种动物可分别从查尔斯河、意大利和Nossan(Correzzana、米兰、意大利)获得。实验动物置于22-24℃的室内，自由进食进水，并保持明暗交替的环境，直到实验当天为止。急性毒性实验

合成化合物的急性毒性作用是通过给瑞士小白鼠腹腔给药或口服给药来测定的。把4个对数剂量的新药溶解或悬浮于0.5％的Methocel中，然后按每公斤体重10ml的剂量分别给4个小鼠一组的各组动物施药。7天后记录死亡数。数据分析：根据Weil方法(Biometrics，249，1952)求出半数致死剂量(LD₅₀)和基准极限值(fiducial limits)。受体结合实验：

1[³H]哌唑嗪结合(α₁受体)

将原湿重的鼠大脑皮质在体积为其50倍的、pH为7.4的50mM冰冷的缓血酸胺-盐酸(Tris-HCl)缓冲液中均质，然后离心10分钟、转数为48000×g，将颗粒(pellets)再悬浮于同样体积的冰冷的缓冲液中，离心和再悬浮两次。最终得到的颗粒再一次悬浮于同样体积的缓冲液中，然后依据下表中给出的条件进行培养。

上述受体结合实验以及下面用狗进行的实验数据都证明本发明的化合物是α₁受体阻断剂，属于可广泛地应用于抗高血压、抗前列腺增生的一类药物。(参考Frishman、W.H.et al.，Medical Clinics of N.America.72，427，1988)[³H]8-OH-DPAT结合(5HT_1A受体)试验

将原湿重的鼠脑海马部分在体积为其50倍的，冰冷的50mMpH为7.4的缓血酸胺-盐酸(Tris-HCl)缓冲液中制成均浆。离心10分钟，转数48000×g，将颗粒再悬浮于同样体积冰冷的缓冲液中，于37℃恒温箱中保温10分钟。然后再离心、再悬浮2次。将最后得到的颗粒再一次悬浮于同样体积的缓冲液中，然后根据下表中给出的条件进行培养。

上述受体结合实验有助于证实本发明的化合物是5-HT_1A受体的配体。正如以前所报道的，作为5HT_1A配体的化合物对人和动物具有抗抑郁和抗焦虑作用(Hamon.M.et al.Am.N、Y、Acad.Sci.600，114，1990；Traber：J.et al.，T.I.P.S.，8，437，1987)

受体结合实验

         α₁          5-HT_1A受体/配体    肾上腺素能的  5羟色胺

         [³H]哌唑嗪   [³H]8-OH-DPAT实验条件     (prazosin)[nM]配体     0.35          1.0制剂(c.m.p)  1ml           1ml

         10mg/ml       10mg/ml培养缓冲液   Tris HCl      Tris HCl

         50mM          50mM

         pH7.4         pH7.4非特异性结合 哌唑嗪        5-HT

        2μM      10μM培养条件    25℃      25℃

        30分钟    30分钟

c.m.p＝天然膜制剂

*＝含有1％维生素C和10μM的优降宁(pargyline

在适当时间(见表)终止培养，迅速用Whatman GF/B过滤器过滤，这种过滤器装有Brandel细胞捕获装置。用15ml冰冷缓冲液(见表)冲洗过滤器2次。过滤器中的放射量由液体闪烁计数器测定。通过加入高浓度特异性置换剂(见表)来测定出非特异性结合量(一般占10-30％)。最初实验时所有化合物的浓度为1×10^-6M，显示出显著置换活性，形成了一条完整的竞争曲线(浓度下降到1×10^-11M)。上述试样均进行三次试验。

竞争曲线总是根据De Lean et al(Am.J.physiol，235，E97，1978)报告的方法，用对数方程来拟合非线性曲线(即求IC₅₀值)。这种方法利用了为IBMPC所编的ALLFIT程序(Publically available from the NationalInstitutes of Health (N.I.H.)Bethesda，Maryland，USA)。K⁺诱发鼠通尿肌收缩：

将离体的鼠膀胱立即置入37℃的Krebs溶液中，并将通尿肌从膀胱穹隆部切断并分成条状(长20-30mm，宽1-2mm)。每个肌条都置入10ml的器官盂中，恒定重量1g的负荷物。然后与等张测量仪(DY-1 Basile，Comerio，Varese，Italy)连接起来。肌条收缩波由Basile 7070多种波动描记器记录。经过60分钟均衡期后将肌条置入80mM的KCl溶液中(最终浓度)。肌条立即收缩并逐渐呈强直状态。当强直收缩稳定后，冲洗肌条30分钟后诱导肌条再次收缩，记录到两个或更多的可重复的收缩波后，向盂中加入一定浓度的试验用药，30分钟后诱导肌条重新收缩。实验至少要有两种不同的动物的标本组成，以供每一浓度的药物进行试验。用线性回归法求出主缩肌诱发收缩的抑制值IC₅₀(半数抑制浓度值)。对狗的尿道收缩和血压的影响：

该实验按照大量修改后的Imagawa etal(J.Pharmcol.Methods，22，103-111，1989)的方法进行。实验过程如下：成年雌性小猎犬、重8-10kg，用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg、静注：2mg/kg/h静注)后气管插管。于室内自然呼吸。为系统地监测血压(BP)变化，可通过右颈总动脉插一条PE导管至主动脉弓。

同时右股静脉插管以注入麻醉药，右股静脉插管以注入试验用药。为便于深部位(intrarterial)(i.a.)注入去甲肾上腺素(NA)，可在腹主动脉低处分支的右髂处动脉插PE管。通过这项措施，去甲肾上腺素(NA)可被选择性地送入低位尿道。施腹正中切口剖腹术，暴露膀胱及附近尿道。两侧输尿管插管将尿液引出以防止膀胱充盈。为了记录尿道前列腺段的压力，把一条微顶的导管(Mikro-tipcatheter)(6F)经膀胱向远端尿道插入，把压力传感器置于前列腺段尿道。在膀胱颈与尿道之间结扎以隔离来自后者的收缩感应并避免与膀胱的任何相互作用。另一结扎线绕在外面尿道口处的微顶导管上并固定好导管。上述外科操作后稳定30分钟。在这期间连续观测动脉和尿道前列腺段的压力。得出一个基础数值。然后每隔10分钟深位注入去甲肾上腺素(NA)一次。选择的NA剂量是使尿道前列腺段的压力至少100％地升高。此时以累加方式间隔15～20分钟静脉注入试验用药，。每次试验用药起作用后约5分钟，重复深位注入去甲肾上腺素(NA)。

计算尿道压力增高(NA的作用)被抑制的百分数以及血压下降(试验药物作用)的百分数，以得出药剂作用曲线。舒张期血压的ED₂₅值(使血压下降25％的药量)和ID₅₀值(NA引起的尿道压力上升减少50％时的药剂量)是用线性回归法计算出来的。结果：

根据上述报道的方法用本发明实施例制得的化合物进行了实验。得出下表中的结果，同时有对比结果作参考标准。具有受体亲合性的化合物IC₅₀值低于500nM时，通常被认为具有良好的亲和性。化合物的IC₅₀值少于100nM一般是被优选的。

                                      表I

化合物实施例号	受体结合IC50(nM)α1   5-HT1a	小鼠的急性毒性实验LD50 (mg/kg)腹腔注药  口服	鼠膀胱通尿肌的K+兴奋IC50(μM)过性收缩：强直性收缩
				456781113141516171819202122242627282932333435363738394041424344454647484950515253545556	550    5520     19107    100086     15566     11129     968     22961     68      131220    105059     910270    ＞1000165    340169    8517     33117    48690    212270    ＞100023     124120    9686     45119    4617     3830     3415     818     5432     7720     34490     17075     8343     53111    39166    ＞1000685    20115     10686     2336     23104    5152    939     30022     8489     27      4135     143291    ＞100025     748	346    1732621    ＞3000233384    1915＞500  1915247    297＞1000 ＞3000140    559306    496345    778299    608457    3000＞1000 ＞3000297    594297    566＞500  ＞2000＞1000 ＞3000＞500  ＞2000399    ＞3000203    1127730    ＞3000301    ＞2000399    ＞2000＞500329    959＞500  ＞2000＞500  ＞2000＞500  ＞2000＞1000 ＞3000140    349399    2241459    216384     399329    1727330    1047500    1914432    ＞2000211    299＞500  ＞2000127    224127    1020106    421128    ≥2000＞500	2.9      3.010.0     10.01.6      2.28.8      3.82.7      2.51.0      0.810.0     10.010.0     ＞1010.0     10.02.8      3.60.5      0.90.7      1.410.0     10.00.6      0.52.7      5.2

                                 表I续

化合物实施例号	受体结合IC50(nM)α1    5-HT1a	小鼠的急性毒性实验LD50  (mg/kg)腹腔注药  口服	鼠膀胱通尿肌的K+兴奋IC50(μM)过性收缩 强直性收缩
				575859606162636465666768697071727374757879808183848586878893949899102104107110	69     ＞1000≥1000 1265      925     4536     11252    278194    9940     11113    2657     564      429     1316     8753     85108    69145    1116      89178    482147    1518     11677     14128     16213     8130     55      216     1448     20119    107216    1147     3839     66103    1244     556     189      1537     1626     15	500    ＞2000258    508＞500  278203    329315    592128    344309    479601508    1868344＞500  1868479    ＞2000202    462＞500  ＞2000237    ＞500
Flavoxate	＞＞1000 ＞＞1000	385    808	13     13

            表II 对狗的尿道收缩性和血压的影响

化合物实施例号	尿道ED50  (μg/kg)	DBPED25(μg/kg)	DBP/尿道ratio
				511131721274041424547	37.01.416.010.06.63.211.057.031.016.435.0	10743902156.21279.8152745404186530	29.0278.613.40.6*19.23.1*13.813.113.011.315.1
哌唑嗪Terflavoxate	3.6＞10000	6.66060	1.8*-

尿道：使去甲肾上腺素引起的尿道收缩减少50％的有效剂量DBP：使舒血压降低25％的作用剂量DBP/尿道：两者作用剂量之比。(选择性指标)

      *非选择性：对DBP和尿道均有切实的

      作用。效应总计

下面列出口服给药、非肠道给药或静脉给药有效的指标。剂量单位用每天每公斤体重的毫克数(mg/kg/day)表示：(a)低位尿道解痉作用：一般剂量                         0.001-20优选剂量                         0.05-1最优选剂量                       0.3(b)抗高血压作用：

一般剂量                     0.01-20

优选剂量                     0.1-5

最优选剂量                   1(C)抗焦虑、抗抑郁：

一般剂量                     0.01-20

优选剂量                     0.05-5

最优选剂量                   0.5(d)膀胱解痉作用：

一般剂量：                   0.01-20

优选剂量                     0.02-10

最优选剂量                     2**  最优选剂量是指口服时的剂量，若静脉给药，应减少10-100倍。需要这种新药及其制剂治疗的病人也包括那些有一种或多种抑郁症状的人(如Harrison’s Principles.of Internal Medicine.XII Ed.，McGraw-Hill，Inc.p.2124所定义的)或那些有焦虑症状的人(Harrison’ssupra，pp.2131-2134)。

选择性用量也就是对低位尿道有效而对血压无明显作用的剂量。这个剂量根据特定的给药量，通常是ED₅₀的4倍。而这个剂量对血压无明显影响。更精确完善的用量来自于常规实验。

本发明的有效化合物可以口服给药，比如用无药理作用的稀释剂冲谈或加入可食用的载体物。当然也包括药用胶囊、或压成药片。为达到口服给药治疗的目的。有效化合物可加上赋形剂以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、口胶及其类似剂型使用。这些制剂中至少应含有0.5％有效化合物。有效成分应根据剂型的不同，在单位重量的5％-70％内掌握。尽管期望的剂量可以通过施用不同剂型的药来实现，但组合物中有效化合物的量应使使用者获得合适的用药量。根据本发明优选的组合物及其制剂的制备要求每单位口服制剂中应含有1.0-300mg的有效化合物。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂及类似制剂也可包含下列配料：如结合剂如微晶纤维素、树胶、黄蓍胶或食用胶；赋形剂如淀粉或乳糖；分散剂如藻酸、原基(Primogel)、玉米粉等；润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸；滑动剂如二氧化硅胶体；甜味剂如蔗糖、糖精或其他调味素如薄荷、甲基水杨酸盐或橙味品。当剂型是胶囊时，除加入上述配料外，还可加入液态的组分如脂肪油。其他剂型则可加上其他不同的材料以形成药剂的物理形态如包衣。于是、片剂或丸剂可被包上糖衣、片胶或具他肠溶衣物质。糖浆中除含有该活性化合物和作为甜味剂的蔗糖以外，当然还可有防腐剂，用于着色的染料颜料和调味剂。用于制备这些不同的组合物的材料须经反复使用要绝对符合药理并且无毒。为达到非肠道给药治疗的目的，可将本发明的有效化合物溶于溶液中或混入悬浮液中。这些制剂中至少应含有0.1％的有效化合物，但其量可为制剂原重量0.5-30％。计算一下制剂中新药的含量，便可获得合适的服用剂量。制备根据本发明的优选组合物和制剂使得非肠道药剂每单位剂量含0.2-100mg的有效化合物溶液或悬浮液也可包含下列化合物：便于注射用的无菌稀释液如水。盐溶液、固定油、聚乙烯乙二醇、甘油，丙烯乙二醇或其他合成溶剂。抗菌剂如苯甲醇尼泊金甲酯；抗氧剂如维生素C，亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐，枸橼酸盐或磷酸盐；调合剂如氯化钠或右旋葡萄糖。各式各样的非肠道用药瓶可用玻璃或塑料制做。

Claims (10)

1、通式为I的化合物其中

  代表单键或双键；X   代表氧原子或硫原子；W   代表羰基、硫代羰基、亚甲基或

羟亚甲基；R₂ 代表氢原子或烷基、三氟乙基、苯乙基

链烯基、取代链烯基、碳环基、取代碳

环基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-

吡啶基或芳酰基；上述取代基团中的取

代基是一个或多个卤素原子，和/或一

个或多个烷基、氰基、羟基、烷氧基、

苯氧基、三氟甲基、硝基、氨基、烷氨

基、二烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基

或苯甲酰基；R₃  代表氢原子或烷基、羟烷基、烷氧基烷

基、芳烷氧基烷基、苯基、羟基、烷氧

基或芳烷氧基；R₆  代表氢原子或卤素原子，或者硝基、氨

基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷基

    磺酰氨基、氰基、羟基、烷氧基或烷基；R₇     代表氢原子或烷氧基；Y       代表下列基团中的一种，所描述的每个

    基团其左边的键与杂二环相连接，而其

    右边的键与基团Z相连接；

(Y1)    -CO-

(Y2)    -COO-

(Y3)    -CONH-

(Y4)    -CON(CH₃)-

(Y5)    -CON(OH)-

(Y6)    -CH(OH)-

(Y7)    -CH(OAlkyl)-

(Y8)    -CH＝CH-

(Y9)    -CH＝CH-COO-

(Y10)   -CH＝CH-CONH-

(Y11)   -CH＝NO-

(Y12)   -CH₂-

(Y13)   -CH₂COO-

(Y14)   -CH₂CONH-

(Y15)   -CH₂NH-

(Y16)   -CH₂N(CH₃)-

(Y17)   -CH₂N(COCH₃)-

(Y18)   -CH₂N(CONH₂)-

(Y19)   -CH₂NHCO-

(Y20)   -CH₂N(CH₃)CO-

(Y21)   -CH₂NH-CONH-

(Y22)   -CH₂NHSO₂-

(Y23)   -CH₂O-

(Y24)    -CH₂S-

(Y25)    -CH₂SO-

(Y26)    -CH₂SO₂-

(Y27)    -CH₂SO₂NH-

(Y28)    -CH₂SO₂N(CH₃)-

(Y29)    -NH-

(Y30)    -N(CH₃)-

(Y31)    -N(COCH₃)-

(Y32)    -N(CONH₂)-

(Y33)    -NHCO-

(Y34)    -N(CH₃)CO-

(Y35)    -NH-CONH-

(Y36)    -NHSO₂-

(Y37)    -O-

(Y38)    -S-

(Y39)    -SO-

(Y40)    -SO₂-

(Y41)    -SO₂NH-

(Y42)    -SO₂N(CH₃)-

(Y43)    -CON(COCH₃)-

(Y44)    -CSNH-

(Y45)    -CSN(CH₃)-

(Y46)    

(Y47)    -NHCOO-和

(Y48)    -COS-；Z    代表具有1-6个碳原子且有时可以带有一

个取代羟基的直链或支链亚烷基；B   代表下列基团中的一种：

(B1)

其中Q代表亚甲基或亚乙基，而A代表下列

基团中的一种：

(A1)苯基或取代苯基，所述的取代基为

一个或多个卤素原子和/或一个或多个烷基、

烷氧基或羟基，

(A2)2-嘧啶基，

(A3)具有下列通式的基团：

其中

的意义如前所述，而E代表氧原

子或价键，(B2)

其中L₁和L₂分别独立地代表氢原子、苯

基、4-氟代苯甲酰基或2-氧代-1-苯

并亚咪唑基，或者具有通式(CH₂)n-O-A

的一种基团(其中n为0，1或2，

而A的意义如前所述)，附加条件是L1和

L₂不能同时代表氢原子，(B3)

其中R₁₀和R₁₁分别独立地代表氢原子

或烷氧基或烷硫基，R₁₂代表氢原子或烷

基，n为2或3，(B4)

其中R₁₂的意义与上述相同，而R₁₃代

表氢原子或烷氧基，(B5)

其中R₁₂的意义与上述相同，

或者此类化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物，或者是其药用可接受的盐。

2、如权利要求1的化合物，其中代表双键

X     代表氧原子

W     代表羰基

R₂   代表苯基

R₃   代表甲基

R₆   代表氢原子以及

R₇   代表氢原子

3、如权利要求1或2的化合物，其中Y代表下述基团中的一个：Y2、Y3、Y37、Y40或Y41。

4、如权利要求1或2的化合物，其中Z代表三亚甲基或四亚甲基。

5、如权利要求1或2的化合物，其中B代表B₁或B₃中的任一种基团。

6、如权利要求1或2的化合物，其中B代表4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基。

7、如权利要求1或2的化合物，其中Y、Z和B共同代表3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基。

8、如权利要求1或2的化合物，包括：8-{3-[4-(2--甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，或其对映体、非对映体或N-氧化物，或其二氢氯化物半水合物、单氢氯化物水合物、单甲基磺酸盐或(+)-半苹果酸盐水合物，或其它的其药用可接受的盐。

9、下述化合物中的任何一种化合物：

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-1-氧代丙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧碳基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)-丙氧羰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-2-甲基-2-丙氧羰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[2-(2-甲氧苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{1-羟基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{1-羟基-2-[4-(2-甲苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{1-羟基-2-[4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{1-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{1-羟基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{1-乙氧基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-乙酰基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基乙酰氨基甲基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-N-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙酰氨基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[2-(2-乙氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃氢氯化物，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙硫基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基亚硫酰基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺酰基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-乙酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基脲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{5-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-戊氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-氧代-1-哌嗪基]-丙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙胺基]-乙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氧基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基硫基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-氨基甲酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-氧代丁基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[2-(1，4-苯并二噁烷基)-甲胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-3-(4-苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-[3-(4，4-二苯基-1-哌啶基)-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(4-氟代苯甲酰基)-1-哌啶基]-丙基-氨基甲酰基]-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)-1-哌啶基]-丙基-氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-1苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[N-甲基-2-(2-甲氧苯基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙酰胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[(3，4-二氢代-1-氧代-2H-萘基)-甲胺基]-丙氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-[2-四氢吡喃氧基)-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁酰胺基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

E-8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧亚胺基-甲基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-羟基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

E-8-，<2-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基}-乙烯基>-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基亚硫酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[3-(2-甲氧苯氧基)-丙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[2-(2-甲硫苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[2-(2，6-二甲氧苯氧基)-乙胺基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(5-氯代-2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

(E)-8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁烯基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

(E)-8-<2-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙氧羰基}-乙烯基>-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基甲基}-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-乙酰基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基磺酰基氨基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基硫代氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-羟基甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2，3-二氢代-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-溴代-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-羟基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-6-硝基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-乙酰氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-乙胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-二甲基胺基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-7-甲氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-苯甲酰苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2，3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(t-丁基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-环己基-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(2-呋喃基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-噻吩基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并噻喃，

(E)-8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙烯基)-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-氟代苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-甲基磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-二乙氧基磷酰氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-三氟甲基-4H-1-苯并吡喃，

8-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-联苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-乙酸基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲基氨基羰氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-6-乙氧基-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，

(R，S)-8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2，3-二氢代-4-羟基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-羟苯基)-3-甲基-4H-1-苯并吡喃，

8-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-4，N¹，N⁴-三氧代-4H-1-苯并噻喃，

8-{N-甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基-氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，和

8-{N-甲基-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丁基-氨磺酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃，或者此类化合物的对映异构体，非对映异构体，N-氧化物、或者是其药用可接受的盐。

10、一种药物组合物，含有权利要求1-9任一项权利要求的化合物，或这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物或药用可接受的盐，以及与其混合的药用可接受的稀释剂或载体。