CN1900067A - 三环化合物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种右式化合物，或其盐，其中R1为可选被取代的烃基、氨基或杂环基团；R2为H或可选被取代的烃基；R3为H或可选被取代的烃基或杂环基团；X为CHR4、NR4、O或S，其中R4为H或可选被取代的烃基；Y为C、CH或N；A环为一个可选被取代的5元至7元环；B环为一个可选被取代的苯环；m为1至4，以及其制备方法、制备中间体及其药物组合物。

Description

三环化合物及其制备和用途
本申请是同名中国专利第97192700.6的分案申请，原案国际申请号是PCT/JP97/0067、国际申请日1997年3月5日。
本发明涉及一种三环化合物及其制备方法和用途，该三环化合物具有极强的与褪黑激素受体结合的亲合性。
褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是一种主要在松果腺合成和分泌的激素，其水平在黑暗环境下升高，在明亮环境下降低。褪黑激素对色素细胞和女性性腺具有抑制作用，在参与光周期代码透射率的过程中充当生物钟的同步因子。因此，褪黑激素预期可用于治疗与褪黑激素活性有关的疾病，例如生殖与内分泌紊乱、睡眠-清醒节律紊乱、高速飞行综合征(高速飞行时引起生理节奏的破坏)及各种与衰老有关的疾病等。
近来据报道，褪黑激素的产生能复原机体的衰老时钟(见《纽约科学学会年刊》Ann.N.Y.Acad.Sci.719卷456-460页(1994))。不过正如此前所报道的那样，褪黑激素易被体内的代谢酶代谢(见《临床检查》Clinical Examinations，38卷11期282-284页(1994))。因此还不能说褪黑激素适合作为一种药用物质。
已知的多种褪黑激素激动剂和拮抗剂例如下述。
(1)EP-A-578620公开了化合物：
X＝H，Y＝Br，R＝Me
X＝H，Y＝I，R＝Me
X＝Cl，Y＝H，R＝Me
X＝H，Y＝CH3，R＝环丙基
(2)EP 420064公开了一种化合物：
(3)EP-A-447285公开了一种化合物：
Figure A20061010006300122
(4)EP 662471公开了一种化合物：
(5)EP-A-591057公开了一种化合物：
(6)EP-A-527687公开了化合物：
Figure A20061010006300125
X＝S，O，Y＝CH
X＝O，NH，Y＝N
(7)EP-A-506539公开了化合物：
X＝O，S    X＝O，S
已知的具有一个环醚部分的三环或多环化合物例如下述。
(1)《四面体快报》Tetrahedron Lett.36卷7019页(1995)公开了化合物：
(2)《药物化学杂志》J.Med.Chem.35卷3625页(1992)公开了化合物：
(3)《四面体》Tetrahedron 48卷1039页(1992)公开了化合物：
(4)《四面体快报》Tetrahedron Lett.32卷3345页(1991)公开了化合物：
Figure A20061010006300141
(5)《生物有机化学》Bioorg.Chem.18卷291页(1990)公开了一种化合物：
(6)《电分析化学与界面电化学杂志》J.Electroanal.Chem.Interfacial Electrochem.278卷249页(1990)公开了一种化合物：
Figure A20061010006300143
不过，有关这些化合物与褪黑激素受体之间的关系尚无报道。已知的对褪黑激素受体具有亲合性的三环化合物是：
Figure A20061010006300144
其中R1代表氢原子、卤原子或C1-6烷基；R2代表-CR3R4(CH2)pNR5COR6(其中R3、R4与R5相同或不同，每一个代表氢原子或C1-6烷基，R6代表C1-6烷基或C3-7环烷基)；n代表2至4的整数；p代表一个1至4的整数(WO-A-9517405)，和：
Figure A20061010006300151
其中R1代表-CR3R4(CH2)pNR5COR6(其中R3、R4与R5相同或不同，每一个代表一个氢原子或一个C1-6烷基，R6代表一个C1-6烷基或一个C3-7环烷基)；R2代表一个氢原子、一个卤原子、一个C1-6烷基、OR7或CO2R7(其中R7代表一个氢原子或一个C1-6烷基)，其条件是若q为2，则每一个R2相同或不同，均代表氢原子、卤原子、C1-6烷基、OR7或CO2R7；n代表一个0至2的整数；p代表一个1至4的整数；q代表1或2(WO-A-9529173)。
褪黑激素激动剂具有与褪黑激素不同的结构，具有极强的与褪黑激素受体结合的亲合性、极强的脑内活动性和极强的代谢稳定性，因此，褪黑激素激动剂作为一种药物预期比褪黑激素更有效。
目前，在对褪黑激素受体的活性及其代谢稳定性和脑内活动性方面尚没有令人完全满意的化合物。因此，迫切需要开发出与上述已知化合物结构不同的化合物，该化合物具有极强的激动或拮抗褪黑激素受体的活性，因此在用于药物制剂等医药用途时是令人完全满意的。
本发明涉及一种新化合物或其盐(以下称之为化合物(I))，其特征在于该化合物在下式：
Figure A20061010006300152
的基本骨架部分的Y处具有一个R1-CO-氨基-C1-4亚烷基(其中R1含义与下述定义相同)，其中全部符号含义与下述定义相同，该化合物是由式(I)代表的：
其中R1代表一个可选被取代的烃基、一个可选被取代的氨基或一个可选被取代的杂环；
R2代表一个氢原子或一个可选被取代的烃基；
R3代表一个氢原子、一个可选被取代的烃基或一个可选被取代的杂环；
X代表CHR4、NR4、O或S，其中R4代表一个氢原子或一个可选被取代的烃基；
Y代表C、CH或N，其条件是若X为CH2，则Y为C或CH；
代表一个单键或双键；
A环代表一个可选被取代的5元至7元含氧杂环；
B环代表一个可选被取代的苯环；
m代表一个1至4的整数，
该化合物作为一种褪黑激素激动剂，具有意外良好的与褪黑激素受体结合的亲合性，因此在用于药物制剂等医药用途时是足以令人满意的。
本发明提供了：
(1)化合物(I)；
(2)上述(1)的化合物，其中
R1为(i)可被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自卤原子、硝基、氰基、羟基、可选为卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基，
(ii)可被1或2个取代基取代的氨基，取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基，每个取代基又可被1至5个取代基取代，后者取代基选自卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基，或
(iii)5元至14元杂环，该杂环除碳原子以外还含有1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可被1至5个取代基取代，取代基选自卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲酰基、可选卤代的C1-4烷基、氧、脒基、亚氨基、氨基、单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亚磺酰基、C6-10芳亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和C6-10芳磺酰基；
R2为(i)氢原子或
(ii)可被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组；
R3为(i)氢原子，
(ii)可被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，或
(iii)5元至14元杂环，该杂环除碳原子以外还含有1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可被1至5个取代基取代，取代基选自由卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲酰基、可选卤代的C1-4烷基、氧、脒基、亚氨基、氨基、单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亚磺酰基、C6-10芳亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和C6-10芳磺酰基组成的组；
R4为(i)氢原子或
(ii)可被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组；
A环为一个5元至7元杂环，可选地除碳原子和一个氧原子以外还含有1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可被1至4个选自由下列基团组成的组的取代基取代：(i)一个可被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，(ii)一个卤原子，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C6-10芳氧基，(v)甲酰基，(vi)C1-6烷基羰基，(vii)C6-10芳基羰基，(viii)甲酰氧基，(ix)C1-6烷基羰氧基，(x)C6-10芳基羰氧基，(xi)羧基，(xii)C1-6烷氧羰基，(xiii)C7-11芳烷氧羰基，(xiv)氨甲酰基，(xv)可选卤代的C1-4烷基，(xvi)氧，(xvii)脒基，(xviii)亚氨基，(xix)氨基，(xx)单C1-4烷氨基，(xxi)二C1-4烷氨基，(xxii)3元至6元环氨基，(xxiii)C1-3亚烷二氧基，(xxiv)羟基，(xxv)硝基，(xxvi)氰基，(xxvii)巯基，(xxviii)磺基，(xxix)亚磺基，(xxx)膦酰基，(xxxi)氨磺酰基，(xxxii)单C1-6烷基氨磺酰基，(xxxiii)二C1-6烷基氨磺酰基，(xxxiv)C1-6烷硫基，(xxxv)C6-10芳硫基，(xxxvi)C1-6烷亚磺酰基，(xxxvii)C6-10芳亚磺酰基，(xxxviii)C1-6烷磺酰基和(xxxix)C6-10芳磺酰基；
B环为一个可被1或2个取代基取代的苯环，取代基选自由下列基团组成的组：(i)卤原子，
(ii)可被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，
(iii)可被1或2个取代基取代的氨基，取代基选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基组成的组，每个取代基又可被1至5个取代基取代，后者取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，
(iv)C1-6链烷酰氨基，
(v)可被1至3个取代基取代的C1-6烷氧基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，或(vi)一个C1-3亚烷二氧基，
(3)上述(1)的化合物，其中
Figure A20061010006300201
为
其中R4’为一个可选被取代的烃基，其他符号定义同上，
(4)上述(1)的化合物，该化合物是式(II)的化合物：
Figure A20061010006300203
其中A’环为一个可选被取代的含氧杂环；
n为一个0至2的整数；
Figure A20061010006300204
和 相同或不同，每一个代表单键或双键；
其他符号定义同上，
(5)上述(1)的化合物，其中R1为(i)可选被取代的C1-6烷基、(ii)可选被取代的C3-6环烷基、(iii)可选被取代的C2-6链烯基、(iv)一个可选被取代的C6-14芳基、(v)可选被取代的单或二C1-6烷氨基、(vi)可选被取代的C6-14芳氨基或(vii)可选被取代的5元或6元含氮杂环，
(6)上述(1)的化合物，其中R1为可选被卤代的C1-6烷基，
(7)上述(1)的化合物，其中R2为氢原子或可选被取代的C1-6烷基，
(8)上述(1)的化合物，其中R2为氢原子，
(9)上述(1)的化合物，其中R3为氢原子或可选被取代的烃基，
(10)上述(1)的化合物，其中R3为氢原子，
(11)上述(1)的化合物，其中R4为氢原子或可选被取代的C1-6烷基，
(12)上述(1)的化合物，其中X为CHR4，
(13)上述(1)的化合物，其中X为CHR4， 为单键，
(14)上述(13)的化合物，其中X为CH2，
(15)上述(1)的化合物，其中X为NR4，
(16)上述(1)的化合物，其中Y为C或CH，
(17)上述(1)的化合物，其中Y为CH，
(18)上述(1)的化合物，其中m为2，
(19)上述(1)的化合物，其中A环为一个四氢呋喃环，
(20)上述(1)的化合物，其中A环是未被取代的，
(21)上述(1)的化合物，其中B环是未被取代的，
(22)上述(4)的化合物，其中n为0或1，
(23)上述(1)的化合物，该化合物为式：
Figure A20061010006300212
化合物，其中R1b为C1-6烷基，
X’为CH2、NH或NCHO，
为单键或双键，
R3a为氢原子或苯基，
Ea为CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH＝N、CONH或CH2NH，
na为O或1，
A”环为一个5元或6元含氧杂环，该杂环可被1或2个C1-6烷基取代，
该C1-6烷基可选被羟基取代，
B’环为一个可被卤原子取代的苯环，
(24)上述(23)的化合物，其中
Figure A20061010006300221
为单键，X’为NH，
(25)上述(1)的化合物，为(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
(26)上述(1)的化合物，为N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，
(27)上述(1)的化合物，为N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，
(28)上述(1)的化合物，为N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
(29)上述(1)的化合物，为N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
(30)一种上述(1)的化合物的制备方法，该方法包括使下式(i)化合物：
其中所有符号定义同上(1)，或下式(ii)化合物：
Figure A20061010006300223
其中所有符号定义同上，或其盐，与下式化合物：
                          R1COOH
其中R1定义同上，或其盐或其反应性衍生物反应，如果需要的话，还原和/或烷基化所得化合物，
(31)一种上述(4)的化合物的制备方法，该方法包括使下式化合物：
或其盐进行成环反应，其中R5代表氢原子、卤原子、可选被取代的烃基、可选被取代的烷氧基、羟基、硝基、氰基或一个可选被取代的氨基；L代表离去基团；其他符号定义同上；如果需要的话，还原所得化合物，
(32)一种下式化合物：
Figure A20061010006300232
或其盐，其中的符号定义同上，
(33)一种下式化合物：
或其盐，其中Xa代表CHR4a、NR4a、O或S，其中R4a代表氢原子或可选被取代的烃基；Ya代表C、CH或N，其条件是若Xa为NH，则Ya为CH或N；其他符号定义同上，
(34)一种含有上述(1)化合物的药物组合物，
(35)上述(34)的组合物，该组合物具有褪黑激素受体结合亲合性，
(36)上述(35)的组合物，该组合物是一种昼夜节律调节剂，
(37)上述(35)的组合物，该组合物是一种睡眠—清醒节律的调节剂，
(38)上述(35)的组合物，该组合物是一种时区改变综合征的调节剂，
(39)上述(35)的组合物，该组合物是一种睡眠障碍的治疗剂。
本文所指“可选被取代的烃基”中的“烃基”例如包括脂族烃基、单环饱和烃基、芳族烃基等，优选具有1至16个碳原子。具体例如包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基等。
“烷基”优选例如低级烷基，通常包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“链烯基”优选例如低级链烯基，通常包括C2-6链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。
“炔基”优选例如低级炔基，通常包括C2-6炔基，如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。
“环烷基”优选例如低级环烷基，通常包括C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“芳基”优选为C6-14芳基，例如包括苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等。其中一般用苯基。
“可选被取代的烃基”中“烃基”的取代基例如包括卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羟基、可选被卤代的低级烷基(例如可选被卤代的C1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、已氧基等)、氨基、单低级烷氨基(例如单C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基等)、二低级烷氨基(例如二C1-6低级烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基等)、羧基、低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基等)、低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、氨甲酰基、单低级烷基氨甲酰基(例如单C1-6烷基氨甲酰基，如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、二低级烷基氨甲酰基(例如二C1-6烷基氨甲酰基，如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基等)、芳基氨甲酰基(例如C6-10芳基氨甲酰基，如苯基氨甲酰基、萘基氨甲酰基等)、芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基等)、芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等)、可选被卤代的低级烷基羰基氨基(例如可选被卤代的C1-6烷基羰基氨基，如乙酰氨基、三氟乙酰氨基等)、氧等。“可选被取代的烃基”中的“烃基”可在其任意可取代的位置上具有1至5个、优选为1至3个选自上述的取代基。当取代基数为二或以上时，每个取代基可以相同或不同。
本文所指“可选被取代的杂环”中的“杂环”例如包括5元至14元(优选为5元至10元)单环至三环(优选为单环或二环)杂环，每个杂环除碳原子以外具有1或2种、1至4个(优选为1至3个)选自氮、氧和硫的杂原子。具体例如包括除碳原子以外具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂环，如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡唑烷基、2-、4-或5-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基；除碳原子以外具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的6元杂环，如2-、3-或4-吡啶基、N-氧-2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、N-氧-2-、4-或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶子基、2-、3-或4-哌啶基、硫代吡喃基、1，4-嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧-3-或4-哒嗪基；除碳原子以外具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的二环或三环稠合杂环(优选为使上述5元或6元环与一个或两个5元或6元环稠合所生成的基团，这两种环均可选除碳原子以外具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子)，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚烷基、喹诺烷基(quinolidinyl)、1，8-二氮杂萘基、氧芴基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、吩噻嗪基、吩嗪基等。其中优选的是除碳原子以外均具有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元(优选5或6元)杂环。
“可选被取代的杂环”中杂环的取代基例如包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、低级炔基(例如C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)、低级链烯基(例如C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等)、芳烷基(例如C7-11芳烷基，如苄基、α-甲基苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基等，优选为苯基)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基等)、低级链烷酰基(例如甲酰基，C1-6烷基羰基、如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、芳基羰基(例如C6-10芳基羰基，如苯甲酰基、萘甲酰基等)、低级链烷酰氧基(例如甲酰氧基，C1-6烷基羰基氧基、如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)、芳基羰基氧基(例如C6-10芳基羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、羧基、低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳烷氧羰基(例如C7-11芳烷氧羰基，如苄氧羰基等)、氨甲酰基、单、二或三卤代低级烷基(例如单、二或三卤代C1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)、氧、脒基、亚氨基、氨基、单低级烷氨基(例如单C1-4烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二低级烷氨基(例如二C1-4烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、甲乙氨基等)、除碳原子和一个氮原子以外可选具有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的3至6元环氨基(例如3至6元环氨基，如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(例如单C1-6烷基氨磺酰基，如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)、二烷基氨磺酰基(例如二C1-6烷基氨磺酰基，如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等)、烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(例如C6-10芳硫基，如苯硫基、萘硫基等)、低级烷亚磺酰基(例如C1-6烷亚磺酰基，如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等)、芳亚磺酰基(例如C6-10芳亚磺酰基，如苯亚磺酰基、萘亚磺酰基等)、低级烷磺酰基(例如C1-6烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等)、芳磺酰基(例如C6-10芳磺酰基，如苯磺酰基、萘磺酰基等)等。
“可选被取代的杂环”中的“杂环”在其任意可被取代的位置可具有1至5个、优选1至3个选自上述的取代基。在具有两个或以上取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
本文所指“可选被取代的氨基”包括均具有一或两种例如上述“可选被取代的烃基”的取代基的氨基。上述“氨基”所优选的取代基例如包括可选被取代的C1-6烷基和可选被取代的C6-10芳基。“C1-6烷基”或“C6-10芳基”可选具有的取代基与上述“烃基”可选具有的相同。
本文所指“可选被取代的低级烷基”中的“低级烷基”例如包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。该低级烷基可选具有1至3个取代基，与上述“烃基”可选具有的相同。
本文所指“可选被取代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”例如包括C1-5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。该低级烷氧基可选具有1至3个与取代基，与上述“烃基”可选具有的相同。
本文所指“可选被取代的苯环”例如包括可选在其任意可被取代的位置具有一或两种取代基的苯环，取代基选自卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可选被取代的烃基、可选被取代的氨基、酰氨基(例如C1-3酰氨基，如氨甲酰基、乙酰氨基等)、可选被取代的低级烷氧基和低级亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)。
所指这些“可选被取代的烃基”、“可选被取代的氨基”和“可选被取代的低级烷氧基”与下文详细描述的相同。在这些“烃基”、“氨基”和“低级烷氧基”均具有两个或以上取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
“可选被取代的苯环”优选为可选被1或2个取代基取代的苯环，取代基选自卤原子(例如氟、氯等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基等)和单C1-6烷氨基。
上述式中，R1代表一个可选被取代的烃基、可选被取代的氨基或可选被取代的杂环。
由R1所代表的“可选被取代的烃基”中的“烃基”例如优选为烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等)、链烯基(例如C2-6链烯基，如乙烯基等)、炔基(例如C2-6炔基，如乙炔基)、环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)或芳基(例如C6-14芳基，如苯基等)，尤其优选烷基(例如C1-6烷基，如甲基等)或环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基等)。这些“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”均可具有1至5个、优选1至3个取代基，与上述“烃基”可选具有的相同，取代基优选为卤原子，如氟。
由R1所代表的“可选被取代的氨基”的优选取代基例如是一或两种选自可选被取代的低级烷基和可选被取代的芳基的取代基，更优选为一种可选被取代的低级烷基取代基。“低级烷基”例如包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“低级烷基”可选具有1至3个取代基，与上述“烃基”可选具有的相同。“芳基”例如包括C6-10芳基，如苯基等。“芳基”可选具有1至5个、优选1至3个取代基，与上述“烃基”可选具有的相同。优选的取代基例如选自卤原子、如氟和氯，和C1-6烷氧基、如甲氧基和乙氧基。“可选被取代的氨基”例如包括被1至3个低级烷氧基(例如C1-4烷氧基，如甲氧基等)取代的苯氨基或低级烷基(例如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)取代的单烷氨基。
由R1所代表的“可选被取代的杂环”中的杂环例如优选为除碳原子以外具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环。因此例如包括1-、2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-、3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-、3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、吗啉基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-哒嗪基、3-异噻唑基和3-异唑基。尤其优选为6元含氮杂环(例如吡啶基等)。
由R1所代表的“可选被取代的杂环”所优选的取代基例如包括卤原子(例如氯、氟等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)和芳烷氧羰基(例如C7-12芳烷氧羰基，如苄氧羰基等)。
R1例如优选为(i)一个可选被取代的低级烷基，(ii)一个可选被取代的低级环烷基，(iii)一个可选被取代的低级链烯基，(iv)一个可选被取代的芳基，(v)一个可选被取代的单或二低级烷氨基，(vi)一个可选被取代的芳氨基或(vii)一个可选被取代的5或6元含氮杂环。
“低级烷基”优选为C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。“低级环烷基”优选为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“低级链烯基”优选为C2-6链烯基，如乙烯基、1-丙烯基和丁烯基。“芳基”优选为C6-10芳基，如苯基、1-萘基和2-萘基。“低级烷氨基”优选为单或二C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基和甲乙氨基。“芳氨基”优选为C6-10芳氨基，如苯氨基。“5或6元含氮杂环”例如优选为2-、3-或4-吡啶基或诸如此类。这些基团均可选具有1至5个取代基，与上述“烃基”可选具有的相同。
更优选地，R1为(i)一个可选被1至4个选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，(ii)一个C3-6环烷基，(iii)一个C2-6链烯基，(iv)一个可选被1至4个选自C1-6烷氧基、硝基、卤代C1-6烷基羰基氨基和卤原子的取代基取代的C6-10芳基，(v)一个单或二C1-6烷氨基，(vi)一个可选被一至三个C1-6烷氧基取代的C6-10芳氨基，或(vii)一个可选被一或两个C7-11芳烷氧羰基取代的6元含氮杂环。进一步优选地，R1为一个可选为卤代的C1-6烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)或单C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨基等)。其中R1优选为一个可选为卤代的C1-6烷基或单C1-6烷氨基，尤其是可选为卤代的C1-6烷基，特别是C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)。
上述式中，R2代表氢原子或可选被取代的烃基。
R2优选为氢原子或可选被取代的低级C1-6烷基，更优选为氢原子或低级C1-6烷基，进一步优选为氢原子。
上述式中，R3代表氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环。
由R3所代表的“可选被取代的烃基”中的“烃基”例如优选为烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等)、链烯基(例如C2-6链烯基，如乙烯基等)、炔基(例如C2-6炔基，如乙炔基等)、环烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)或芳基(例如C6-14芳基，如苯基等)。更优选为烷基(例如C1-6烷基，如甲基等)或芳基(例如C6-14芳基，如苯基等)。这些“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”均可选具有1至5个、优选1至3个取代基，与上述“烃基”可选具有的相同(例如卤原子，如氟等)。
由R3所代表的“可选被取代的杂环”中的“杂环”优选为一个除碳原子以外具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂环。因此例如包括1-、2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-、3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-、3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、吗啉基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-哒嗪基、3-异噻唑基和3-异唑基。更优选为6元含氮杂环(例如吡啶基等)。
由R3所代表的“可选被取代的杂环”所优选的取代基例如包括卤原子(例如氯、氟等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、芳烷氧羰基(例如C7-12芳烷氧羰基，如苄氧羰基等)、氨基、单C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基等)、二C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)等。
R3例如优选为(i)氢原子，(ii)可选被取代的低级烷基，(iii)可选被取代的芳基，(iv)可选被取代的5元或6元杂环等，更优选地，例如(i)氢原子，(ii)低级烷基，(iii)可选被取代的C6-10芳基，(iv)可选被取代的6元含氮杂环。
上述取代基例如包括氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基等。
更优选地，R3例如氢原子、苯基和2-、3-或4-吡啶基，尤其优选为一个氢原子。
上述式中，X代表CHR4、NR4、O或S，其中R4代表一个氢原子或可选被取代的烃基。
Xa代表CHR4a、NR4a、O或S，其中R4a代表一个氢原子或一个可选被取代的烃基。
R4与R4a分别优选为一个氢原子或可选被取代的低级C1-6烷基。更优选为一个氢原子。
X优选为CHR4、O或S，其中R4定义同上。或X优选为CHR4或NR4，其中R4定义同上。
Xa优选为CHR4a或NR4a，其中R4a定义同上。
上式中，Y代表C、CH或N。Y优选为C或CH。
Ya代表C、CH或N。Ya优选为C或CH。
上述式中，A环或A’环代表一个可选被取代的5至7元含氧杂环。
“5至7元含氧杂环”包括除碳原子和一个氧原子以外可选具有1或2种、1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元(优选5元或6元)杂环。
上述杂环优选为由式：
代表的环，其中E代表(i)CH2CH2，(ii)CH＝CH，(iii)CH2O，(iv)OCH2，(v)CH2S(O)q’，其中q’代表一个0至2的整数，(vi)S(O)q’CH2，其中q’定义同上，(vii)CH2NH，(viii)NHCH2，(ix)N＝N，(x)CH＝N，(xi)N＝CH或(xii)CONH；n’代表一个0至2的整数。
E优选为(i)CH2CH2，(ii)CH＝CH，(iii)CH2O，(iv)OCH2，(v)CH2NH，(vi)NHCH2，(vii)N＝N，(viii)CH＝N或(ix)N＝CH，尤其优选为(i)CH2CH2或(ii)CH＝CH。
因此上环例如包括5元含氧杂环，如2，3-二氢呋喃、呋喃、1，3-二氧戊环、唑啉、异唑、1，2，3-二唑和唑，以及6元含氧杂环，如2H-3，4-二氢吡喃、2H-吡喃、2，3-去氢-1，4-二烷和2，3-去氢吗啉。
上环更优选为由式：
代表的环，其中n定义同上。
因此优选2，3-二氢呋喃、呋喃、2H-3，4-二氢吡喃和2H-吡喃。
A环或A’环可选具有的取代基例如包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可选被取代的低级烷基(例如C1-6烷基)、可选被取代的环烷基(例如C3-6环烷基)、可选被取代的低级炔基(例如C2-6炔基)、可选被取代的低级链烯基(例如C2-6链烯基)、可选被取代的芳基(例如C6-10芳基)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基等)、低级链烷酰基(例如甲酰基，C1-6烷基羰基、如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、芳基羰基(例如C6-10芳基羰基，如苯甲酰基、萘甲酰基等)、低级链烷酰氧基(例如甲酰氧基，C1-6烷基羰基氧基、如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)、芳基羰基氧基(例如C6-10芳基羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、羧基、低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳烷氧基(例如C7-11芳烷氧羰基，如苄氧羰基等)、氨甲酰基、单、二或三卤代低级烷基(例如单、二或三卤代C1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)、氧基、脒基、亚氨基、氨基、单低级烷氨基(例如单C1-4烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二低级烷氨基(例如二C1-4烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、甲乙氨基等)、除碳原子和一个氮原子以外可选具有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的3至6元环氨基(例如3至6元环氨基，如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(例如单C1-6烷基氨磺酰基，如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)、二烷基氨磺酰基(例如二C1-6烷基氨磺酰基，如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等)、烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(例如C6-10芳硫基，如苯硫基、萘硫基等)、低级烷亚磺酰基(例如C1-6烷亚磺酰基，如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等)、芳亚磺酰基(例如C6-10芳亚磺酰基，如苯亚磺酰基、萘亚磺酰基等)、低级烷磺酰基(例如C1-6烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等)、芳磺酰基(例如C6-10芳磺酰基，如苯磺酰基、萘磺酰基等)等。
上述“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”、“低级环烷基”、和“芳基”均可选具有与上述相同的1至5个、优选1至3个取代基，正如“烃基”可选具有的那样。
A环或A’环可选具有的优选取代基例如包括卤原子、可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、可选被取代的氨基和氧。所指这些“可选被取代的C1-6烷基”、“可选被取代的C1-6烷氧基”和“可选被取代的氨基”的取代基例如上述“烃基”可选具有的取代基。
A环与A’环可在其任意可被取代的位置具有1至4个、优选一或两个选自上述的取代基，这取决于成环碳原子数。当该环具有两个或以上取代基时，这些取代基可以相同或不同。
A环与A’环例如：
Figure A20061010006300331
其中n定义同上；R5代表氢原子或1或2个取代基，选自上述“A环或A’环所优选的取代基”。R5优选为氢原子和1或2个可选被取代的低级(C1-6)烷基，更优选为氢原子，这说明A环和A’环是未被取代的。
上述式中，B环代表一个可选被取代的苯环。
B环可选具有的取代基例如包括上述“可选被取代的苯环”中的“取代基”。其中，B环上的取代基优选为卤原子和可选被取代的低级(C1-6)烷基，更优选为卤原子和低级(C1-6)烷基(尤其为甲基)。所指“可选被取代的低级(C1-6)烷基”的取代基例如与上述“烃基”可选具有的相同。
B环在其任意可被取代的位置可具有一或两个、优选一个选自上述的取代基。若B环具有两个取代基，它们可以相同或不同。
例如，B环优选为
其中R6代表氢原子、卤原子、可选被取代的低级(C1-6)烷基或可选被取代的低级(C1-6)烷氧基。R6优选为氢原子、卤原子或低级(C1-6)烷基(尤其为甲基)。R6更优选为氢原子。
上述式中，m代表一个1至4的整数。m优选为一个1至3的整数。更优选为2或3。尤其优选为2。
上述式中，n代表一个0至2的整数。n优选为一个0或1的整数。尤其优选为0。
Figure A20061010006300342
的实例为
Figure A20061010006300343
其中R4’代表一个可选被取代的烃基，其他符号定义同上。
R4’优选为一个可选被取代的低级(C1-3)烷基。
优选的
实例为
Figure A20061010006300352
其中的符号定义同上。其中优选的是
Figure A20061010006300353
其中的符号定义同上。
进一步优选为
Figure A20061010006300354
其中的符号定义同上。
更优选为
其中的符号定义同上。尤其优选为
其中的符号定义同上。
优选的
Figure A20061010006300364
实例为
Figure A20061010006300365
其中的符号定义同上。
尤其优选的
实例为
Figure A20061010006300372
其中的符号定义同上。
其中，优选为
其中的符号定义同上。
进一步优选为
Figure A20061010006300374
Figure A20061010006300381
其中的符号定义同上。
其中，更优选为
Figure A20061010006300382
其中的符号定义同上。
其中，也更优选为
Figure A20061010006300383
其中的符号定义同上。
尤其优选为
Figure A20061010006300384
其中的符号定义同上。
本发明的化合物(I)实例包括具有下列结构式的化合物。
Figure A20061010006300385
Figure A20061010006300391
其中的符号定义同上。
优选的化合物(I)实例例如包括下式化合物：
其中的符号定义同上。
优选的化合物(I)实例也是式(I)化合物，其中：
R1为(i)可选被取代的低级烷基，(ii)可选被取代的低级环烷基，(iii)可选被取代的低级链烯基，(iv)可选被取代的芳基，(v)可选被取代的单或二低级烷氨基，(vi)可选被取代的芳氨基或(vii)可选被取代的5元或6元含氮杂环；
R2为氢原子或可选被取代的低级(C1-6)烷基；
R3为(i)氢原子，(ii)可选被取代的低级烷基或(iii)可选被取代的芳基；
X为CHR4或NR4，其中R4为氢原子或可选被氧基取代的低级(C1-6)烷基；
Y为C、CH或N，其条件是若X为CH2，则Y为C或CH；
Figure A20061010006300401
为一个单键或双键；
A环为一个可选被取代的5至7元含氧杂环；
B环为一个可选被取代的苯环；
m为1或2。
更优选的化合物为
R1为(i)可选被1至4个取代基取代的C1-6烷基，取代基选自由卤素与C1-6烷氧基组成的组，(ii)C3-6环烷基，(iii)C2-6链烯基(iv)可选被1至4个取代基取代的C6-10芳基，取代基选自由C1-6烷氧基、硝基、卤代C1-6烷基羰基氨基和卤素组成的组，(v)单或二C1-6烷氨基，(vi)可选被1至3个C1-6烷氧基取代的C6-10芳氨基或(vii)可选被一或两个C7-11芳烷氧羰基取代的6元含氮杂环；
R2为氢原子或低级(C1-6)烷基；
R3为(i)氢原子，(ii)低级(C1-6)烷基或(iii)C6-14芳基；
X为CHR4或NR4，其中R4为氢原子或可选被氧基取代的低级(C1-6)烷基；
Y为C、CH或N，其条件是若X为CH2，则Y为C或CH；
Figure A20061010006300402
为一个单键或双键；
A环为
Figure A20061010006300403
其中的符号定义同上；
B环为
Figure A20061010006300411
其中R6a代表氢原子、卤原子或低级(C1-6)烷基；
m为1或2。
其中优选由下式代表的化合物或其盐：
Figure A20061010006300412
其中R1b代表C1-6烷基，R6b代表氢原子或卤原子，n代表0或1，
Figure A20061010006300413
b代表一个单键或双键，若Xb为CH2，则 a代表一个双键，若Xb为NH，则
Figure A20061010006300415
a代表一个单键。
其中也优选由下式代表的化合物或其盐：
Figure A20061010006300416
其中R1b为C1-6烷基，X’为CH2、NH或NCHO，
Figure A20061010006300417
为一个单键或双键，R3a为氢原子或苯基，Ea为CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH＝N、CONH或CH2NH，na为0或1，A”环为一个5元或6元含氧杂环，该杂环可以被1或2个可选被羟基取代的C1-6烷基取代，B’环为一个苯环，该苯环可以被卤取代。其中也优选的化合物是其中的若X’为CH2或NCHO，则
Figure A20061010006300418
为一个单键或双键，若X’为NH，则
Figure A20061010006300419
为一个单键。
优选的化合物(I)实例包括
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(4-氟-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(4-氟-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(5-氟-3，7，8，9-四氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]-1，3-二氧戊环-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]-1，3-二氧戊环-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(2，3，8，9-四氢-7H-茚并[4，5-b]-1，4-dioxyn-9-yl)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2，3，8，9-四氢-7H-茚并[4，5-b]-1，4-dioxyn-9-yl)乙基]丁酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
更优选为
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(5-氟-3，7，8，9-四氢戊环[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(5-氟-1，2，3，7，8，9-六氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
尤其优选为
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
本发明化合物(I)的盐例如包括其药学上可接受的盐。例如所涉及的盐为无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、碱性或酸性氨基酸盐。优选的无机碱盐实例例如包括碱金属盐、如钠盐和钾盐，碱土金属盐、如钙盐和镁盐，铝盐以及铵盐。优选的有机碱盐实例例如包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺和N，N’-二苄乙二胺的盐。优选的无机酸盐实例例如包括氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的盐。优选的有机酸盐实例例如包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。优选的碱性氨基酸盐实例例如包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。优选的酸性氨基酸盐实例例如包括天冬氨酸和谷氨酸的盐。
其中，优选的药学上可接受的盐若化合物(I)具有碱性官能团，例如包括无机酸、如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的盐，或有机酸、如乙酸、苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的盐；若化合物(I)具有酸性官能团，例如包括碱金属盐、如钠盐和钾盐，或碱土金属盐、如钙盐和镁盐，和铵盐。
本发明化合物(I)可以是水合的或溶剂化的形式。
下面涉及本发明化合物(I)及其盐(以下称为化合物(I))的制备方法。
本发明化合物(I)例如可以按照下列反应流程或类似方法进行制备。
下列反应流程中的化合物(III)至(LXXIV)包括了它们的盐，该盐亦如上述化合物(I)的盐所指。
下列反应流程中有关化合物的符号定义如上所述。
反应步骤1：
Figure A20061010006300451
Figure A20061010006300461
按照本身已知的方法可制备化合物(III)，例如使用《实验化学讲座》第4版第21卷第1-148页(日本化学会编辑)所述的方法或其类似方法。
化合物(VI)中，L代表一个离去基团，如卤原子、烷磺酰基、烷磺酰氧基和芳磺酰氧基，R7代表一个可选被取代的烃基，该化合物可用本身已知的方法进行制备，例如使用《日本化学会公报》Bull.Chem.Soc.Japan第64卷+第1410页(1991)、《印度化学会志》J.Indian Chem.Soc.第66卷第656页(1989)、J.Med.Chem.《药物化学杂志》第29卷第1586页和1904页(1986)所述的方法或其类似方法。
按照本身已知的方法可制备化合物(XIII)，例如使用《化学会志》J.Chem.Soc.第4691页(1963)、《化学快报》Chem.Lett.第165页(1986)所述的方法或其类似方法。
由L所代表的卤原子例如包括氟、氯、溴和碘。由L所代表的烷磺酰基例如包括C1-5烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)。由L所代表的烷磺酰氧基例如包括可选为卤代的C1-5烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)。由L所代表的芳磺酰氧基例如包括可选被取代的苯磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等)。
上述反应流程中的化合物如果有市售商品的话，可直接使用其商品。
在碱的存在下，通过诺文葛耳(Knoevenagel)缩合反应，可从化合物(III)和丙二酸制得化合物(IV)。一摩尔化合物(III)与约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的丙二酸反应。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。每摩尔化合物(III)使用大约0.1至10.0摩尔、优选为约0.1至5.0摩尔的碱。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间因所用试剂和溶剂而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至8小时。反应温度一般为0至150℃，优选为0至130℃。产物(IV)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
用碱处理膦酰乙酸三烷基酯得到膦酸根(phosphonato)-碳负离子，使后者与化合物(III)反应可制得化合物(VIII)(其中R9代表一个烃基)。该方法得到的是单一的E构型或Z构型的异构体或E异构体与Z异构体的混合物。膦酰乙酸三烷基酯例如包括膦酰乙酸三乙基酯等。一摩尔化合物(III)与大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔膦酰乙酸三烷基酯反应。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(III)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的碱。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为1小时至50小时，优选为1小时至10小时。反应温度一般为-78至200℃，优选为0至150℃。化合物(VIII)的异构体混合物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
用酸或碱水解化合物(VIII)的酯部分，可制得化合物(IX)。酸水解一般使用无机酸，如氢氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸与硫醇或硫醚的混合物；有机酸，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。碱水解一般使用无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩尔化合物(VIII)使用大约0.5至10摩尔、优选为约0.5至3.0摩尔的这些酸和碱。有反应惰性溶剂或无溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；有机酸，如甲酸、乙酸等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至60小时，优选为10分钟至12小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为0至120℃。产物(IX)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在碱的存在下，使化合物(VI)与式R3CH2COOR9(其中R3与R9定义同上)的酯衍生物反应，可制得化合物(VII)(其中R9代表一个烃基)。由R9所代表的“烃基”例如上述“烃基”所指。其中R9优选为一个低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、异丙基等)或一个可选被取代的苄基。“可选被取代的苄基”在其任意可取代的位置可具有1至3个取代基、如卤原子和C1-3烷基。因此例如包括苄基、对氯苄基、对甲基苄基等。
每摩尔化合物(VI)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的上述酯衍生物。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(VI)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂的存在下进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(VII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在多种催化剂的存在下，在氢气中催化还原化合物(VIII)也能制得化合物(VII)，其中R3与R4为氢。还原反应可用的催化剂例如包括氧化铂、铂-活性炭、钯-活性炭、钯-硫酸钡、镍、铜-氧化铬、铑、钴、钌等。催化剂的用量相对于化合物(VIII)可约为5至1000重量％、优选为约5至300重量％。反应在反应惰性溶剂的存在下进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；饱和烃，如环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间因所用催化剂的活性和其用量而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。反应压力一般为1至100大气压。可向反应系统中加入提高所用催化剂活性的添加剂(促进剂)。有利于此目的的酸性添加剂例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。用碱性添加剂也有帮助，例如包括氢氧化钠、氢氧化钾等。产物(VII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在氢气中用与还原制备化合物(VII)相同的方法催化还原化合物(IV)或化合物(IX)，也能制得化合物(V)，其中R3与R4为氢。
用酸或碱水解化合物(VII)的酯部分，也能制得化合物(V)。酸水解一般使用无机酸，如氢氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸与硫醇或硫醚的混合物；有机酸，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。碱水解一般使用无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩尔化合物(VII)使用大约0.5至10摩尔、优选为约0.5至6.0摩尔的这些酸和碱。有反应惰性溶剂或无溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；有机酸，如甲酸、乙酸等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至60小时，优选为10分钟至12小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为0至120℃。产物(V)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在碱的存在下，通过醛醇缩合反应从化合物(XIII)与式R4CHO(其中R4定义同上)的醛衍生物可制得化合物(XIV)。该方法得到的单一的E构型或Z构型异构体，或E异构体与Z异构体的混合物。每摩尔化合物(XIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的醛衍生物。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.5摩尔的这些碱。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-78至200℃，优选为-10至150℃。使所得醛醇中间体在诸如二异丙氨基化锂的碱的存在下、在室温下脱水，或在诸如对甲苯磺酸的酸催化剂的存在下加热脱水，也能制得化合物(XIV)。产物(XIV)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可可以方便地精制。
使化合物(V)或化合物(XIV)进行成环反应，可制得化合物(X)。成环反应按照本身已知的方法进行，例如加热的方法、使用酸性物质的方法、与卤化剂反应再在路易斯酸的存在下进行成环反应的方法、或其类似方法。
有反应惰性溶剂的存在或无溶剂均可进行加热成环反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如高沸点烃，如1，2，3，4-四氢化萘等；高沸点醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至24小时，优选为10分钟至10小时。反应温度一般为100至300℃，优选为100至200℃。
在使用酸性物质进行成环反应的情况下，酸性物质例如包括三氯氧磷、五氧化二磷、三氧化磷、亚硫酰氯、氢氯酸、硫酸、聚磷酸、对甲苯磺酸等。每摩尔化合物(V)或化合物(XIV)使用大约0.5至100摩尔、优选为约5.0至20摩尔的酸性物质。有反应惰性溶剂或无溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
化合物(V)与卤化剂反应后在路易斯酸的存在下进行成环反应，在这种情况下，卤化剂例如亚硫酰卤，如亚硫酰氯、亚硫酰溴等；磷酰卤，如三氯氧磷、三溴氧磷等；卤化磷，如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等；草酰卤，如草酰氯等；碳酰氯等。每摩尔化合物(V)使用大约1.0至30摩尔、优选为约1.0至10摩尔的卤化剂。有反应惰性溶剂或无溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为10分钟至5小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至120℃。产物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。用于下一步成环反应的路易斯酸例如包括无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。每摩尔化合物(V)使用大约0.1至20摩尔、优选为约0.2至5.0摩尔的路易斯酸。有反应惰性溶剂的存在或无溶剂均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；卤代烃，如单氯苯、邻二氯苯、1，2，4-三氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-5至120℃。上述成环反应所制得的产物(X)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
用碱处理乙腈生成负碳离子，使该负碳离子与化合物(X)反应得到化合物(XI)，然后使所得化合物(XI)脱水，可制得化合物(XII)。所得化合物(XII)为单一的E构型或Z构型异构体，或E异构体与Z异构体的混合物。每摩尔化合物(X)使用大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.3摩尔的乙腈。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(X)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的这些碱。反应在反应惰性溶剂的存在下进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-78至100℃，优选为-78至50℃。所得产物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
用于脱水的催化剂例如包括酸性催化剂，如氢氯酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾、草酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼-乙醚配合物等；碱性催化剂，如氢氧化钠、氢氧化钾等。如果有必要的话，也可使用脱水剂，如N，N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、过氧化钠、磷酰氯、亚硫酰氯或甲磺酰氯。有反应惰性溶剂的存在或无溶剂均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
用碱处理氰甲基膦酸二烷基酯得到膦酸根-负碳离子，使后者与化合物(X)反应也能制得化合物(XII)。该方法得到的是单一的E构型或Z构型异构体，或E异构体与Z异构体的混合物。氰甲基膦酸二烷基酯例如包括氰甲基膦酸二乙酯等。每摩尔化合物(X)使用大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的氰甲基膦酸二烷基酯。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(X)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的这些碱。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为1小时至50小时，优选为1小时至10小时。反应温度一般为-78至100℃，优选为0至50℃。化合物(XII)的异构体混合物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
按照本身已知的碳链廷长反应方法，可进行化合物(XII)侧链的碳链延长反应，例如在碱性或酸性条件下使氰基水解为羧基，或使羧基转化为酯的形式，然后还原为醇，再进行卤代和氰化反应。
通过还原化合物(XII)可制得化合物(XV)。所用还原剂例如包括金属氢化物，如氢化铝、氢化二异丁基铝等；金属氢化物复合物，如氢化锂铝、硼氢化钠等；或者所用氢化剂例如包括阮内镍、阮内钴等。关于还原剂的用量，每摩尔化合物(XII)使用大约1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的金属氢化物，每摩尔化合物(XII)使用大约1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的金属氢化物复合物。相对于化合物(XII)，氢化反应使用大约10至1000重量％、优选为约80至300重量％的催化剂，如阮内镍或阮内钴。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；或这些溶剂的适当的混合物。在使用阮内镍或阮内钴作为催化剂的情况下，为了防止可能发生的副反应，可向反应系统中加入胺类、如氨。反应时间因催化剂的活性和其用量而异，一般为1小时至100小时，优选为1小时至50小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。在使用阮内镍或阮内钴作为催化剂的情况下，氢气压一般为1至100个大气压。产物(XV)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
用酸异构化化合物(XV)，可制得m＝2或3的化合物(XVI)。所用酸催化剂例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩尔化合物(XV)使用大约0.01至10摩尔、优选为约0.01至5.0摩尔的酸催化剂。有反应惰性溶剂的存在或无溶剂均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为10分钟至2小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至100℃。产物(XVI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
在路易斯酸的存在下，用氰化三甲基硅处理化合物(X)，然后用酸处理所得中间体，以除去三甲硅氧基，再还原氰基，可制得m＝1的化合物(XVI)。路易斯酸例如包括碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。每摩尔化合物(X)使用大约0.01至10摩尔、优选为约0.01至1.0摩尔的路易斯酸催化剂。有反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至100℃。产物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。然后上述产物用酸处理。优选的酸例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩尔化合物(X)使用大约1至100摩尔、优选为约1至10摩尔的酸催化剂。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为20至150℃。所得化合物进行氰基还原的条件与从化合物(XII)制备化合物(XV)的条件相同。产物(XVI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
使化合物(XVI)与羧酸或其盐或其反应性衍生物反应，可制得化合物(XVII)。羧酸例如包括式R1-COOH(其中R1定义同上)的化合物。羧酸的反应性衍生物例如包括酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)、酰胺(例如与吡唑、咪唑、苯并三唑所形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂族羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、酰基叠氮、活性酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、6-氯-1-羟基苯并三唑酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯等)、活性硫酯(例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。
代替使用上述反应性衍生物的是可以在缩合剂的存在下，直接使羧酸或其盐与化合物(XVI)反应。缩合剂例如包括N，N’-二取代的碳二亚胺，如N，N’-二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)等；偶氮内酯类azolides，如N，N’-羰基二咪唑等；脱水剂，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2-卤代吡啶盐，如2-氯甲基吡啶碘、2-氟-1-甲基吡啶碘等。据信使用羧酸的反应性衍生物与缩合剂反应更为有利。每摩尔化合物(XVI)一般使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的式R1-COOH(其中R1定义同上)羧酸或其反应性衍生物。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；水或这些溶剂的适当的混合物。在使用酰基卤作为羧酸的反应性衍生物的情况下，为了除去从反应系统中释放出来的卤化氢，反应可在脱酸剂的存在下进行。脱酸剂例如包括碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。需要将此脱酸剂预先加入到反应系统中。反应时间因所用试剂和溶剂而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至4小时。反应温度一般为0至100℃，优选为0至70℃。
化合物(XVII)也能按下列方法制备，反应系统中同时伴有异构化作用发生：向化合物(XV)中加入一种式R1-COOH(其中R1定义同上)羧酸或其反应性衍生物，混合物在0至100℃、优选为0至70℃的酸性条件下搅拌5分钟至3小时、优选为10分钟至1小时，然后加入上述脱酸剂使反应混合物进行酰化反应。每摩尔化合物(XV)一般使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的羧酸或其反应性衍生物。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。所得产物(XVII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
在制备光活化合物(XVII)中所使用的方法为用不对称还原反应催化剂、如过渡金属元素-光活膦配合物还原化合物(XV)，然后酰化所得产物。所述过渡金属元素-光活膦配合物例如述及钌-光活膦配合物。优选使用钌-2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基衍生物，包括二钌四氯双[2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基]三乙胺和[2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基]钌二乙酸盐。反应条件基本上与下述从化合物(XXXV)制备光活氨烷基衍生物的条件相同。所得光活的氨烷基衍生物的酰化条件基本上与下述从化合物(XXXVI)制备化合物(I)的条件相同。
在制备光活化合物(XVII)中也使用另一种方法，是用不对称还原反应催化剂、如过渡金属元素-光活膦配合物还原酰化了的化合物(XV)。所述过渡金属元素-光活膦配合物例如述及钌-光活膦配合物。优选使用钌-2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基衍生物，包括二钌四氯双[2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基]三乙胺和[2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基]钌二乙酸盐。反应条件基本上与下述从化合物(XXXV)制备光活氨烷基衍生物的条件相同。化合物(XV)的酰化条件基本上与下述从化合物(XXXVI)制备化合物(I)的条件相同。
为得到R2为烷基的化合物(XVII)，在碱的存在下用相应的烷基化试剂(例如烷基卤、磺酸醇酯)烷基化上述方法中所得的酰化了的化合物。每摩尔被烷基化的化合物(XVII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XVII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(XVII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
为得到双键部分被还原的化合物(XVII)，可催化还原化合物(XVII)中的双键部分，还原条件与从化合物(VIII)制备化合物(VII)的条件相同。
通过除去化合物(XVII)中羟基的保护基团，可制得化合物(XVIII)。按本身已知的方法进行脱保护步骤。例如所参考的方法公开在T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“苯酚与儿茶酚的保护”一章。
在碱的存在下，使化合物(XVIII)与相应的烷基化试剂(例如烷基卤、磺酸醇酯等)反应，可制得化合物(XIX)。每摩尔化合物(XVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为1至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(XIX)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
在碱的存在下，使化合物(XVIII)与相应的α-卤代酮(例如α-氯酮、α-溴酮、α-碘酮等)反应，可制得化合物(XX)(其中R8代表氢原子、卤原子、可选被取代的烷氧基、羟基、硝基、氰基或可选被取代的氨基，R9代表烃基，其他符号定义同上)。每摩尔化合物(XVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的α-卤代酮。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酮，如丙酮、甲乙酮等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为1至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(XX)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
在碱的存在下，使化合物(XVIII)与相应的烷基化试剂(例如取代的乙炔基烷基卤、取代的乙炔基醇的磺酸酯等)反应，可制得化合物(XXI)。每摩尔化合物(XVIII)使用大约1.0至20摩尔、优选为约1.0至10摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为1至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(XXI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
按照本身已知的化合物(XIX)、(XX)或(XXI)的成环反应可制得化合物(I)。成环反应方法例如加热化合物的方法、使用酸性物质的方法、使用碱性物质的方法、或类似的方法。
有无反应惰性溶剂的存在均可进行加热成环反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如高沸点烃，如1，2，3，4-四氢化萘、溴苯等；高沸点醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等；N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至24小时，优选为10分钟至10小时。反应温度一般为100至300℃，优选为150至250℃。
在使用酸性物质进行成环反应的情况下，酸性物质例如包括磷酰氯、五氧化二磷、三氧化磷、亚硫酰氯、氢溴酸、氢氯酸、硫酸、磷酸、多磷酸、对甲苯磺酸等。每摩尔化合物(XIX)、(XX)或(XXI)使用大约0.5至100摩尔、优选为约5.0至20摩尔的酸性物质。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
在使用碱性物质进行成环反应的情况下，碱性物质例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。每摩尔化合物(XIX)、(XX)或(XXI)使用大约0.5至100摩尔、优选为约5.0至20摩尔的碱性物质。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，如丙酮、甲乙酮等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
上述成环反应所得产物(I)可按照本身已知的方法从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
为得到双键部分被还原的化合物(I)，催化还原化合物(I)中的双键部分，还原条件与从化合物(VIII)制备化合物(VII)的条件相同。
反应步骤2：
通过烷基化化合物(X)、再用氢溴酸处理之，可制得化合物(XXII)。由环丙基溴和镁制得的烷基化反应用格利雅(Grignard)试剂用惰性溶剂稀释，然后作用于化合物(X)。可以采用已知方法从环丙基溴制备格利雅试剂。每摩尔环丙基溴使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的镁。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至10小时，优选为15分钟至3小时。反应温度一般为0至150℃，优选为40至80℃。反应系统中可以存在有少量的碘。将所得格利雅试剂置于室温下，直至反应完全。然后，蒸馏除去溶剂或无需除去溶剂，加入另一种溶剂稀释格利雅试剂，并滴加化合物(X)使之与格利雅试剂反应。每摩尔格利雅试剂使用大约0.4至3.0、优选为约0.4至1.0的化合物(X)。只要有利于反应的进行，用于稀释格利雅试剂的溶剂没有特别的限制，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；卤代烃，如氯代甲苯等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。稀释用溶剂的用量可以是格利雅试剂体积的约1.0至30倍，优选为约1.0至15倍。反应时间一般为10分钟至10小时，优选为15分钟至3小时。反应温度一般为0至150℃，优选为40至100℃。产物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。每摩尔化合物(X)使用大约1.0至30摩尔、优选为约1.0至5.0摩尔的氢溴酸。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；有机酸，如甲酸、乙酸等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为1至60小时，优选为1至15小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至80℃。产物(XXII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
使化合物(XXII)与邻苯二甲酰亚胺钾反应，可制得化合物(XXIII)。每摩尔化合物(XXII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的邻苯二甲酰亚胺钾。化合物(XXII)与邻苯二甲酰亚胺钾的缩合反应是否在反应惰性溶剂中进行均可，并可选在碱的存在下进行。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。溶剂优选例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至20小时，优选为30分钟至8小时。反应温度一般为0至150℃，优选为20至80℃。产物(XXIII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
使化合物(XXII)与氰化物反应，可制得化合物(XXIV)。氰化物例如包括氰化钠、氰化钾及其混合物。可以在反应系统中，通过使氰化氢与碱性物质反应进行制备，碱性物质诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。每摩尔化合物(XXII)使用大约0.8至10摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的氰化物。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酮，如丙酮、甲乙酮等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。在相转移催化剂的存在下，也可使用水与选自上述的水不溶性溶剂或几乎不溶于水的溶剂的组合。相转移催化剂例如包括季铵盐，如四丁基溴铵、苄三乙基氯铵等；和季盐。每摩尔化合物(XXII)使用大约0.001至10摩尔、优选为约0.005至0.5摩尔的相转移催化剂。反应时间一般为30分钟至20小时，优选为30分钟至8小时。反应温度一般为0至200℃，优选为20至150℃。产物(XXIV)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
分解化合物(XXIII)的亚氨基，可制得化合物(XVI)。一般来说，1摩尔化合物(XXIII)用大约1.0至20摩尔、优选为约1.0至5.0摩尔的下列物质处理：胺，如甲胺、乙胺等；肼，如肼、苯肼等；碱金属硫化物，如硫化钠、硫化钾等；无机酸，如氢氯酸、硫酸等。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为20至100℃。产物(XVI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。通过还原化合物(XXIV)的氰基，也能制得化合物(XVI)，方法与从化合物(XII)制备化合物(XV)的方法相同。
反应步骤3：
Figure A20061010006300671
按照本身已知的方法可制得化合物(XXV)，例如《有机化学杂志》J.Org.Chem.第49卷第409页(1984)和《印度化学会志》J.Indian.Chem.Soc.第36卷第76页(1959)所述的方法或其类似方法。
按照本身已知的方法可制得化合物(XXVIII)(其中L代表一种离去基团，如卤原子、烷磺酰基、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)，例如《化学会志》J.Chem.Soc.第2455页(1956)和该杂志第4665页(1958)，或其类似方法。
由L所代表的卤原子例如包括氟、氯、溴、碘等。由L所代表的烷磺酰基例如包括C1-5烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等。由L所代表的烷磺酰氧基例如包括可选卤代的C1-5烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)等。由L所代表的芳磺酰氧基例如包括可选被取代的苯磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等)等。
由于上述反应流程中的化合物有商品出售，如果买得到的话，可直接使用。
在碱的存在下，通过诺文葛耳缩合反应，可从化合物(XXV)与丙二酸制得化合物(XXVI)，方法与上述从化合物(III)制备化合物(IV)的方法相同。一摩尔化合物(XXV)用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的丙二酸处理。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、哌啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。每摩尔化合物(XXV)使用大约0.1至10.0摩尔、优选为约0.1至5.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间因所用试剂和溶剂而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至8小时。反应温度一般为0至150℃，优选为0至130℃。产物(XXVI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
用碱处理膦酰乙酸三烷基酯制得膦酸根-负碳离子，使后者与化合物(XXV)反应，可制得化合物(XXX)，方法与上述从化合物(III)制备化合物(VIII)的方法相同。所得化合物(XXX)为单一的E构型或Z构型异构体或该E异构体与Z异构体的混合物。如上所述，膦酰乙酸三烷基酯例如包括二乙基膦酰乙酸乙酯等。一摩尔化合物(XXV)与大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的烷基膦酸二烷基酯反应。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXV)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为1小时至50小时，优选为1小时至10小时。反应温度一般为-78至200℃，优选为0至150℃。化合物(XXX)的异构体混合物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可方便地精制。
用酸或碱水解化合物(XXX)的酯部分，可制得化合物(XXXI)，方法与上述从化合物(VIII)制备化合物(IX)的方法相同。酸水解一般使用无机酸，如氢氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸与硫醇或硫醚的混合物；有机酸，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。碱水解一般使用金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等；金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩尔化合物(XXX)使用大约0.5至10摩尔、优选为约0.5至3.0摩尔的这些酸和碱。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；有机酸，如甲酸、乙酸等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至60小时，优选为10分钟至12小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为0至120℃。产物(XXXI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在碱的存在下，使化合物(XXVIII)与式R3CH2COOR9(其中R3与R9定义同上)的酯衍生物反应，可制得化合物(XXIX)，方法与上述从化合物(VI)制备化合物(VII)相同。由R9所代表的“烃基”例如上述“烃基”所指。上述烃基实例中，R9优选为低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、异丙基等)或可选被取代的苄基。“可选被取代的苄基”在其任意可取代的位置可具有一至三个取代基、如卤原子和C1-3烷基。因此例如包括苄基、对氯苄基、对甲基苄基等。
每摩尔化合物(XXVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的酯衍生物。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXVIII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂的存在下进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(XXIX)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在多种催化剂的存在下，在氢气中催化还原化合物(XXX)也能制得化合物(XXIX)，方法与上述催化还原化合物(VIII)为化合物(VII)的方法相同。还原反应可用的催化剂例如包括氧化铂、铂-活性炭、钯-活性炭、钯-硫酸钡、镍、铜-氧化铬、铑、钴、钌等。催化剂的用量相对于化合物(XXX)可约为5至1000重量％、优选为约5至300重量％。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；饱和烃，如环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间因所用催化剂的活性和其用量而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。反应压力一般为1至100大气压。可向反应系统中加入提高所用催化剂活性的添加剂(促进剂)。有利于此目的的酸性添加剂例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。用碱性添加剂也有帮助，例如包括氢氧化钠、氢氧化钾等。产物(XXIX)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
在氢气中催化还原化合物(XXVI)或化合物(XXXI)，也能制得化合物(XXVII)，方法与上述催化还原化合物(XXX)为化合物(XXIX)或催化还原化合物(IV)为化合物(IX)的方法相同。
用酸或碱水解化合物(XXIX)的酯部分，也能制得化合物(XXVII)，方法与上述从化合物(VII)制备化合物(V)的方法相同。酸水解一般使用无机酸，如氢氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸与硫醇或硫醚的混合物；有机酸，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。碱水解一般使用金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等；金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩尔化合物(XXIX)使用大约0.5至10摩尔、优选为约0.5至6.0摩尔的这些酸和碱。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；有机酸，如甲酸、乙酸等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至60小时，优选为10分钟至12小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为0至120℃。产物(XXVII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
按照本身已知的化合物(XXVII)的成环反应，可制得化合物(XXXII)，方法与上述由化合物(V)的成环反应制备化合物(X)的方法相同。成环的方法例如加热的方法、使用酸性物质的方法、与卤化剂反应再在路易斯酸的存在下进行成环反应的方法、或其类似方法。
有无反应惰性溶剂的存在均可进行加热成环反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如高沸点烃，如1，2，3，4-四氢化萘等；高沸点醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至24小时，优选为10分钟至10小时。反应温度一般为100至300℃，优选为100至200℃。
在使用酸性物质进行成环反应的情况下，酸性物质例如磷酰氯、五氧化二磷、三氧化磷、亚硫酰氯、氢氯酸、硫酸、聚磷酸、对甲苯磺酸等。每摩尔化合物(XXVII)使用大约0.5至100摩尔、优选为约5.0至20摩尔的酸性物质。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
化合物(XXVII)与卤化剂反应后在路易斯酸的存在下进行成环反应，在这种情况下，所用卤化剂例如亚硫酰卤，如亚硫酰氯、亚硫酰溴等；磷酰卤，如磷酰氯、磷酰溴等；卤化磷，如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等；草酰卤，如草酰氯等；碳酰氯等。每摩尔化合物(XXVII)使用大约1.0至30摩尔、优选为约1.0至10摩尔的卤化剂。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为10分钟至5小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至120℃。产物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。用于下一步成环反应的路易斯酸例如包括无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。每摩尔化合物(XXVII)使用大约0.1至20摩尔、优选为约0.2至5.0摩尔的路易斯酸。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；卤代烃，如单氯苯、邻二氯苯、1，2，4-三氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-5至120℃。上述成环反应所制得的产物(XXXII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
为了使这些成环反应主要朝所需方向进行，可以先用一或几个卤原子取代不需要发生成环反应的苯环上的一或几个位置，再进行成环反应。在这种情况下，卤代反应例如包括使用卤化剂(例如卤素，如溴或氯)的普通卤代反应，使用卤化剂以及一种诸如铁的金属催化剂的卤代反应，使用四氯化钛-三氟乙酸的氯代反应，使用卤化铜的卤代反应，使用磺酰氯-氯化铝的氯代反应，等等。其中，第一步卤代反应优选为普通的卤代反应，如果有必要进行下一步卤代反应，优选使用铁作为催化剂的方法。在这个反应中，每摩尔化合物(XXVII)使用0.8至3摩尔、优选为1至2摩尔的卤化剂。每摩尔化合物(XXVII)使用0.01至0.5当量、优选为0.05至0.2当量的铁催化剂。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；有机酸，如乙酸、丙酸等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至10小时，优选为20分钟至5小时。反应温度一般为-20至120℃，优选为-10至80℃。也有可能在一步卤代反应中分为两或三个阶段；在这种情况下，卤化剂的用量为上述用量的两倍。
用碱处理乙腈，生成负碳离子，使负碳离子与化合物(XXXII)反应，得到化合物(XXXIII)，然后使所得化合物(XXXIII)脱水，从而制得化合物(XXXIV)，方法与上述从化合物(X)制备化合物(XII)的方法相同。所得化合物(XXXIV)为单一的E构型或Z构型异构体，或E异构体与Z异构体的混合物。每摩尔化合物(XXXII)使用大约1.0至3.0摩尔、优选为1.0至1.3摩尔的乙腈。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXXII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的这些碱。反应在反应惰性溶剂的存在下进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-78至100℃，优选为-78至50℃。所得产物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
用于脱水的催化剂例如包括酸性催化剂，如氢氯酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾、草酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼-乙醚配合物等；碱性催化剂，如氢氧化钠、氢氧化钾等。如果有必要的话，也可使用脱水剂，如N，N’-二环己基碳二亚胺以及氧化铝、过氧化钠、磷酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯等。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
用碱处理膦酰乙酸三烷基酯得到膦酸根-负碳离子，使后者与化合物(XXXII)反应也能制得化合物(XXXIV)，方法与上述从化合物(X)制备化合物(XII)的方法相同。所得化合物(XXXIV)为单一的E构型或Z构型异构体，或E异构体与Z异构体的混合物。膦酰乙酸三烷基酯例如包括氰甲基膦酸二乙酯等。一摩尔化合物(XXXII)与大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的膦酰乙酸三烷基酯反应。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXXII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的这些碱。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为1小时至50小时，优选为1小时至10小时。反应温度一般为-78至200℃，优选为0至150℃。化合物(XXXIV)的异构体混合物可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
如果要延长化合物(XXXIV)侧链的碳链，可按照本身已知的碳链延长反应方法进行碳链延长反应，例如在碱性或酸性条件下使氰基水解为羧基，或使羧基转化为酯的形式，然后还原为醇，再进行卤代和氰化反应。
通过还原化合物(XXXIV)可制得化合物(XXXV)，方法与上述从化合物(XII)制备化合物(XV)的方法相同。可用的还原剂例如包括金属氢化物，如氢化铝、氢化二异丁基铝等；金属氢化物复合物，如氢化锂铝、硼氢化钠等。可用的氢化反应催化剂例如包括阮内镍、阮内钴等。关于还原剂的用量，每摩尔化合物(XXXIV)使用大约1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的金属氢化物，每摩尔化合物(XXXIV)使用大约1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的金属氢化物复合物。相对于化合物(XXXIV)，氢化反应使用大约10至1000重量％、优选为约80至300重量％的催化剂，如阮内镍或阮内钴。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；或这些溶剂的适当的混合物。在使用阮内镍或阮内钴作为催化剂的情况下，为了防止可能发生的副反应，可向反应系统中加入胺类、如氨。反应时间因催化剂的活性和其用量而异，一般为1小时至100小时，优选为1小时至50小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。在使用阮内镍或阮内钴作为催化剂的情况下，氢气压一般为1至100个大气压。产物(XXXV)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
通过使用更加强烈的反应条件来制备化合物(XXXV)(例如使反应在较高温度下进行较长时间)，双键部位的还原与硅烷基(silano)的还原可同时进行。
在制备光活的化合物(I)时使用的方法是使用例如一种催化剂使化合物(XXXV)发生不对称还原反应，然后酰化所得产物。
作为不对称还原反应的催化剂，例如过渡金属元素-光活膦配合物。过渡金属元素-光活膦配合物的实例包括钌-光活膦配合物。其中一般使用例如钌-2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基衍生物，如二钌四氯双[2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘基]三乙胺。
在钌-光活膦配合物中的光活叔膦中，存在两种旋光异构体，即(R)-与(S)-异构体。通过在钌-光活膦配合物中的光活膦的(R)-或(S)-异构体中选择其中之一，可选择性地得到所需的光活化合物(基本上为纯净状态)。
通过加热和搅拌，还原反应可在加压条件下、例如在高压釜中进行，可在如下所述的氢气中进行。
钌-光活膦催化剂的量相当于化合物(XXXV)的摩尔数的1/2至1/1000，优选为1/10至1/500。
该反应可在有机溶剂中进行。有机溶剂的实例包括芳烃，如甲苯、苯、氯苯等；脂肪族酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等；醚，如异丙醚、二乙醚、四氢呋喃等；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷等；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；或它们的混合溶剂。其中优选为醇，更优选为甲醇。
反应中有机溶剂的体积通常相当于1重量份化合物(XXXV)体积的1至1000倍，优选为2至20倍。反应温度通常为0至150℃，优选为5至100℃，更优选为10至80℃。反应中氢气压范围通常为5至150kg/cm2，优选为30至110kg/cm2。反应时间通常为0.5至100小时，优选为1至50小时，更优选为5至25小时。
反应中，可选向反应混合物中加入一种路易斯酸、质子酸或诸如此类。
在反应开始以前，预先向反应混合物中加入待还原化合物中所需的光活化合物，加入的重量通常相当于1重量份起始化合物(XXXV)的1/200至1/5，优选为1/100至1/10。
按照下列方法，可对化合物(XXXV)转化为所需的光活化合物的转化率进行测定。
也就是说，反应完全后取适当体积的反应混合物样本，使用本身为已知的手性柱(例如Chiralpak(Daicel化学工业有限公司制造)、ULTRONES-OVM(SHINWA化学工业有限公司制造))进行高效液相色谱分析(HPLC)，以测定各自所需光活化合物的量。
按照本身已知的方法可从上述反应得到的反应混合物中得到光活的胺衍生物(例如溶剂萃取法、相转移法、结晶法、重结晶法和色谱法)。
使所得光活的胺衍生物酰化，可制得光活化合物(I)。反应条件基本上与下述从化合物(XXXVI)制备化合物(I)的条件相同。
用酸异构化化合物(XXXV)，可制得m＝2或3的化合物(XXXVI)，方法与上述从化合物(XV)制备化合物(XVI)的方法相同。所用酸催化剂优选例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩尔化合物(XXXV)使用大约0.01至10摩尔、优选为约0.01至5.0摩尔的酸催化剂。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为10分钟至2小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至100℃。产物(XXXVI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
在路易斯酸的存在下，用氰化三甲基硅处理化合物(XXXII)，然后用酸处理所得中间体，以除去三甲硅氧基，再还原氰基，可制得m＝1的化合物(XXXVI)，方法与上述从化合物(X)制备化合物(XVI)的方法相同。路易斯酸例如包括碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。每摩尔化合物(XXXII)使用大约0.01至10摩尔、优选为约0.01至1.0摩尔的路易斯酸催化剂。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至100℃。所得中间体可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。然后上述中间体用酸处理。优选的酸例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩尔化合物(XXXII)使用大约1至100摩尔、优选为约1至10摩尔的酸催化剂。有无反应惰性溶剂的存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为20至150℃。所得中间体进行氰基还原的条件与从化合物(XII)制备化合物(XV)的条件相同。产物(XXXVI)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
使化合物(XXXVI)与羧酸或其盐或其反应性衍生物反应，也能制得化合物(I)。羧酸例如包括式R1-COOH(其中R1定义同上)的化合物。羧酸的反应性衍生物例如包括酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)、酰胺(例如与吡唑、咪唑、苯并三唑所形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂族羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、酰基叠氮、活性酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、6-氯-1-羟基苯并三唑酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯等)、活性硫酯(例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。
代替使用上述反应性衍生物的是可以在适当的缩合剂的存在下，直接使羧酸或其盐与化合物(XXXVI)反应。缩合剂例如包括N，N’-二取代的碳二亚胺，如N，N’-二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)等；azolides，如N，N’-羰基二咪唑等；脱水剂，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2-卤代吡啶盐，如碘化2-氯甲基吡啶、碘化2-氟-1-甲基吡啶等。据信使用羧酸的反应性衍生物与缩合剂反应更为有利。每摩尔化合物(XXXVI)一般使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的式R1-COOH(其中R1定义同上)羧酸或其反应性衍生物。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；水或这些溶剂的适当的混合物。在使用酰基卤作为羧酸的反应性衍生物的情况下，为了除去从反应系统中释放出来的卤化氢，反应可在脱酸剂的存在下进行。脱酸剂例如包括碱性碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。需要将此脱酸剂预先加入到反应系统中。反应时间因所用试剂和溶剂而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至4小时。反应温度一般为0至100℃，优选为0至70℃。
化合物(I)也能按下列方法制备：用式R1-COOH(其中R1定义同上)羧酸、其盐或其反应性衍生物处理化合物(XXXV)，混合物在0至100℃、优选为0至70℃的酸性条件下搅拌5分钟至3小时、优选为10分钟至1小时，然后向反应系统中加入例如上述的脱酸剂使所得中间体进行酰化反应。该步骤同时伴有反应系统的异构化作用，得到化合物(I)。每摩尔化合物(XXXV)一般使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的羧酸或其反应性衍生物。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。所得产物(I)采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
为得到化合物(I)、其中R2为烷基，在碱的存在下，将如上所得的酰化了的化合物用相应的烷基化试剂(例如烷基卤、磺酸醇酯)进行烷基化。每摩尔待烷基化的化合物(I)使用大约1.0至5.0、优选为约1.0至2.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(I)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(I)采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
为得到双键部位被还原的化合物(I)，催化还原化合物(I)中的双键部位，催化条件与从化合物(VIII)制备化合物(VII)的条件相同。
反应步骤4：
Figure A20061010006300821
按照本身已知的方法可制得化合物(XXXVII)，方法例如《化学会志》J.Chem.Soc.第2525页(1952)和第1165页(1954)；《有机化学杂志》J.Org.Chem.第49卷第4833页(1984)；《杂环化学杂志》J.Heterocyclic.Chem.第24卷第941页(1987)；《药物化学杂志》J.Med.Chem.第17卷第747页(1974)；瑞士化学学报《Helv.Chim.Acta》第48卷第252页(1965)所述，或其类似方法。
在碱的存在下，使化合物(XXXVII)与相应的烷基化试剂(例如烷基卤、磺酸醇酯)反应，可制得化合物(XXXVIII)。每摩尔被烷基化的化合物(XXXVII)使用大约0.5至5.0摩尔、优选为约0.8至2.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXXVII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为1至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(XXXVIII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
在碱的存在下，使化合物(XXXVII)与相应的α-卤代酮反应，可制得化合物(XXXIX)。每摩尔化合物(XXXVII)使用大约1.0至10.0摩尔、优选为约1.0至5.0摩尔的α-卤代酮。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXXVII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酮，如丙酮、甲乙酮等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为1至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(XXXIX)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
在碱的存在下，使化合物(XXXVII)与相应的烷基化试剂(例如取代的乙炔基烷基卤、取代的乙炔基醇的磺酸酯等)反应，可制得化合物(XL)。每摩尔化合物(XXXVII)使用大约1.0至20.0摩尔、优选为约1.0至10.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(XXXVII)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为1至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(XL)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
上述烷基化反应中，如果烷基化反应不是选择性地发生在化合物的羟基上，必要时应对化合物的氨基进行保护和脱保护。按照常规的已知方法可对氨基进行保护和脱保护。例如所参考的方法公开在T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“苯酚与儿茶酚的保护”一章。
按照本身已知的化合物(XXXVIII)、(XXXIX)或(XL)的成环反应可制得化合物(XLI)。成环反应方法例如加热化合物的方法、使用酸性物质的方法、使用碱性物质的方法、或类似的方法。
有无反应惰性溶剂的存在均可进行加热成环反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如高沸点烃，如1，2，3，4-四氢化萘、溴苯等；高沸点醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等；N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为10分钟至24小时，优选为10分钟至10小时。反应温度一般为100至300℃，优选为100至250℃。
在使用酸性物质进行成环反应的情况下，酸性物质例如包括磷酰氯、五氧化二磷、三氧化磷、亚硫酰氯、氢氯酸、氢氯酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、对甲苯磺酸等。每摩尔化合物(XXXVIII)、(XXXIX)或(XL)使用大约0.5至100摩尔、优选为约5.0至20摩尔的酸性物质。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如芳烃，如苯、甲苯等；饱和烃，如环己烷、己烷等；醚，如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亚砜，如二甲基亚砜等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
在使用碱性物质进行成环反应的情况下，碱性物质例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。每摩尔化合物(XXXVIII)、(XXXIX)或(XL)使用大约0.5至100摩尔、优选为约5.0至20摩尔的碱性物质。有无反应惰性溶剂存在均可进行反应。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，如丙酮、甲乙酮等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
上述成环反应新形成的环中的双键部分可选被还原，方法与从化合物(VIII)制备化合物(VII)的方法相同。
上述成环反应所得产物(XLI)可按照本身已知的方法从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
按照本身已知的方法，从化合物(XLI)可制得化合物(XLII)，例如《杂环化合物化学》The Chemistry of Heterocyclic Compounds第25卷第3部分(W.J.Houlihan编辑，纽约John Wiley and Sons出版公司)第361页(1979)；《化学会志》J.Chem.Soc.第3842页(1954)；《四面体》Tetrahedron第36卷第2505页(1980)；《化学月刊》Monatsh.Chem.第117卷第375页(1986)所述，或其类似方法。
在碱的存在下，通过醛醇缩合反应从化合物(XLII)与硝基甲烷可制得化合物(XIV)。该方法得到的单一的E构型或Z构型异构体，或E异构体与Z异构体的混合物。每摩尔化合物(XLII)使用大约1.0至100摩尔、优选为约1.0至50摩尔的硝基甲烷。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；伯胺，如甲胺、丙胺、丁胺、苯甲胺、苯胺等；乙酸铵、氧化铝等。每摩尔化合物(XLII)使用大约0.01至5.0摩尔、优选为约0.1至1.0摩尔的这些碱。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至72小时，优选为30分钟至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(XLIII)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
通过还原化合物(XLIII)可制得化合物(XLIV)。还原反应可用的催化剂例如包括金属氢化物，如氢化铝、氢化二异丁基铝等；金属氢化物配合物，如氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂、氰硼氢化钠等。可用的氢化反应催化剂例如阮内镍、氧化铂、铂-活性炭、钯-活性炭、钯-硫酸钡、镍、铜-氧化铬、铑、钴、钌等。可向反应系统中加入提高所用催化剂活性的添加剂(促进剂)。有利于此目的的酸性添加剂例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。用碱性添加剂也有帮助，例如包括氢氧化钠、氢氧化钾等。有关还原剂的用量，每摩尔化合物(XLIII)使用大约1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的金属氢化物，每摩尔化合物(XLIII)使用大约1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的金属氢化物配合物。氢化反应催化剂、如阮内镍或阮内钴的用量相对于化合物(XLIII)可约为10至1000重量％、优选为约100至300重量％。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间因所用催化剂或还原剂的活性和其用量而异，一般为1小时至100小时，优选为1小时至50小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。在使用阮内镍或诸如此类的催化剂的情况下，氢气压一般应为1至100大气压。产物(XLIV)可用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中的或是以粗产物的形式存在的。不过如果有必要的话，采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法等分离方法可以方便地精制。
按照本身为已知的方法也可制得化合物(XLIV)，例如《药物化学杂志》第35卷第3625页(1992)；《四面体》第48卷第1039页(1992)所述，或其类似方法。
使化合物(XLIV)与羧酸或其盐或其反应性衍生物反应，可制得化合物(I)。羧酸例如包括式R1-COOH(其中R1定义同上)的化合物。羧酸的反应性衍生物例如包括酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)、酰胺(例如与吡唑、咪唑、苯并三唑所形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂族羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、酰基叠氮、活性酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、6-氯-1-羟基苯并三唑酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯等)、活性硫酯(例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。
代替使用上述反应性衍生物的是可以在适当的缩合剂的存在下，直接使羧酸或其盐与化合物(XLIV)反应。缩合剂例如包括N，N’-二取代的碳二亚胺，如N，N’-二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)等；azolides，如N，N’-羰基二咪唑等；脱水剂，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2-卤代吡啶盐，如2-氯甲基吡啶碘、2-氟-1-甲基吡啶碘等。据信使用羧酸的反应性衍生物与缩合剂反应更为有利。每摩尔化合物(XLIV)一般使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的式R1-COOH(其中R1定义同上)羧酸或其反应性衍生物。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；水或这些溶剂的适当的混合物。在使用酰基卤作为羧酸的反应性衍生物的情况下，为了除去从反应系统中释放出来的卤化氢，反应可在脱酸剂的存在下进行。脱酸剂例如包括碱性碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。需要将此脱酸剂预先加入到反应系统中。反应时间因所用试剂和溶剂而异，一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至4小时。反应温度一般为0至100℃，优选为0至70℃。
为得到R2为烷基的化合物(I)，在碱的存在下用相应的烷基化试剂(例如烷基卤和磺酸醇酯)烷基化上述方法中所得酰化了的化合物。每摩尔被烷基化的化合物(I)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔化合物(I)使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(I)采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
按照与从化合物(VIII)制备化合物(VII)相同的方法，可制得双键部位被还原的化合物(I)。
制备步骤5：
例如通过保护5-羟色胺(5-HT)的伯氨基可制得化合物(XLV)。R10代表一种保护基团，“保护基团”包括那些下文述及的“氨基保护基团”。氨基的保护作用可按照本身已知的方法进行。例如所参考的方法公开在T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in OrganicSynthesis(1991年第2版)中“氨基的保护”一章。
从化合物(XLV)可制得化合物(XLVI)，方法与从化合物(XXXVII)制备化合物(XXXVIII)的方法相同。
从化合物(XLV)可制得化合物(XLVII)，方法与从化合物(XXXVII)制备化合物(XXXIX)的方法相同。
从化合物(XLV)可制得化合物(XLVIII)，方法与从化合物(XXXVII)制备化合物(XL)的方法相同。
从化合物(XLVI)、(XLVII)或(XLVIII)可制得化合物(XLIX)，方法与从化合物(XXXVIII)、(XXXIX)或(XL)制备化合物(XLI)的方法相同。按照本身已知的方法也能制备，例如《四面体通讯》第36卷第7019页(1995)所述，或其类似方法。按照与从化合物(VIII)制备化合物(VII)相同的方法可制得其中双键部分被还原的化合物(XLIX)。
使化合物(XLIX)侧链上被保护的氨基脱保护，然后将所得化合物按照与从化合物(XLIV)制备化合物(I)相同的方法进行处理，可制得化合物(I)。氨基的脱保护作用可按照本身已知的方法进行。例如所参考的方法公开在T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groupsin Organic Synthesis(1991年第2版)中“氨基的保护”一章。
制备步骤6：
Figure A20061010006300921
在碱的存在下，使化合物(XVIII)与相应的烷基化试剂(例如取代的烯丙基卤或取代的烯丙醇的磺酸酯)反应，可制得化合物(L)。相对于1摩尔化合物(XVIII)，使用大约1.0至20.0摩尔、优选为约1.0至10.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(XVIII)，使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。使用惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用。优选的溶剂实例包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；及一种这些溶剂的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为一小时至24小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为0至150℃。产物(L)可以以反应混合物或粗产物的状态用在下一步反应中，不过可选采用常规方法将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
使化合物(L)进行克莱森重排反应，可制得化合物(LI)。克莱森重排反应可按本身已知的方法进行，例如《新实验化学讲座》第14卷-有机化合物的合成与反应(I)，3.2苯酚，第559页(日本化学会编辑)，《有机反应》Organic Reactions第2卷第1-48页、第22卷第1-252页所述，或其类似方法。因此，有无一种溶剂的存在下，加热化合物(LI)，进行重排反应。作为溶剂，使用高沸点溶剂，如N，N-二乙基苯胺、二苯醚、1，2，3，4-四甲基苯等。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为一小时至24小时。反应温度一般为150至250℃，优选为180至220℃。产物(LI)可以以反应混合物或粗产物的状态用在下一步反应中，不过可选采用常规方法将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
通过氧化裂解化合物(LI)的双键，然后还原，可制得化合物(LII)。化合物(LII)中由L代表的离去基团优选为羟基、卤原子、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯。氧化裂解反应可按照本身已知的方法进行，例如《新实验化学讲座》第15卷-氧化与还原(日本化学会编辑)所述，或其类似方法，该方法例如使用高锰酸盐、高锰酸盐-高碘酸盐、铬酸、四乙酸铅-N3配合物、臭氧、四氧化锇-过氧化氢、四氧化锇-高碘酸、四氧化钌、碘酰基化合物、氧、过氧化氢或有机过氧化物、有机过酸、硝基苯和阳极氧化反应。例如在臭氧氧化的情况下，只要不妨碍反应进行，溶剂可任意使用，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酯，如乙酸乙酯等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合物。反应时间取决于臭氧发生器的容量，一般为5分钟至48小时，优选为5分钟至12小时。反应温度一般为-100至0℃，优选为-75至-20℃。作为下一步反应中使用的还原剂，例如金属氢化物，如氢化铝与氢化二异丁基铝，和金属氢化物配合物，如氢化锂铝与硼氢化钠。还原剂的用量，在金属氢化物的情况下，相对于1摩尔化合物(LI)，约为1.0至20摩尔、优选为约1.0至10摩尔，在金属氢化物配合物的情况下，相对于1摩尔化合物(LI)，约为1.0至20摩尔、优选为约1.0至10摩尔。使用反应惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要能进行反应，可任意使用，优选醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；或它们的混合溶剂。反应时间因所用试剂的活性和量而异，一般为5分钟至100小时，优选为5分钟至50小时。反应温度一般为-78至120℃，优选为-78至50℃。化合物(LII)可以是粗产物、或作为一种粗产物用在下一步反应中，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，并通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
化合物(LII)(其中L为羟基)在转化为磺酸酯或卤化物之后，进行合环反应，可制得化合物(Ia)。
在碱的存在下，使化合物(LII)与相应的磺酰氯化合物(例如苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、和C1-4烷磺酰氯，如甲磺酰氯)反应，可制得磺酸酯化合物。相对于1摩尔化合物(LII)，使用大约1.0至50.0摩尔、优选为约1.0至20.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(LII)，使用大约1.0至10.0摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的碱。使用惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要能进行反应，可任意使用，优选醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合物。反应时间一般为10分钟至6小时，优选为10分钟至2小时。反应温度一般为-78至150℃，优选为-30至30℃。所得磺酸酯可以以反应混合物的状态或作为粗产物用在下一步反应中，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，并通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
使化合物(LII)与卤化剂反应可制得化合物卤化物。卤化剂的实例包括卤化磷，如三氯化磷、磷酰氯和三溴化磷；卤素；和亚硫酰氯。相对于1摩尔化合物(LII)，使用大约1.0至100摩尔、优选为约1.0至10摩尔的卤化剂。有无一种惰性溶剂的存在进行该反应均是有利的。作为溶剂，只要能进行反应，可任意使用，优选醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合物。反应时间一般为10分钟至24小时，优选为30分钟至12小时。反应温度一般为0至200℃，优选为10至100℃。所得卤化物可以以反应混合物的状态或作为粗产物用在下一步反应中，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，并通过例如重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
在碱的存在下，使所得磺酸酯或卤化物进行闭环反应，可制得化合物(Ia)。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔磺酸酯化合物或卤化物，使用大约1.0至50摩尔、优选为约1.0至10摩尔的碱。使用惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用。优选的实例包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酯，如乙酸乙酯；亚砜，如二甲基亚砜等；水或它们的混合物。反应时间一般为10分钟至6小时，优选为10分钟至2小时。反应温度一般为0至250℃，优选为10至120℃。产物(Ia)采用常规方法可从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
反应步骤7：
Figure A20061010006300961
按照本身已知的方法可制得化合物(LIII)，例如《化学会志》第548页(1927)，《四面体》第25卷第5475页(1969)、第34卷第1435页(1978)、第39卷第2803页(1983)，《加拿大化学杂志》Can.J.Chem.第57卷第1598页(1979)所述，或与之类似的方法。
使被保护的羟基脱保护，可制得化合物(LIV)，方法与从化合物(XVII)制备化合物(XVIII)的方法相同。该脱保护反应按照一般已知的方法进行。例如所参考的方法公开在T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“苯酚与儿茶酚的保护”一章。
使化合物(LIV)的二醇部分进行成环反应，可制得化合物(Ib)。该步骤按照一般已知的步骤进行，例如T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“1，2-及1，3-二醇的保护”一章，《合成》Synthesis第839页(1986)，《四面体快报》第32卷第2461页(1991)、第33卷第4165页(1992)，《杂环化学杂志》第26卷第193页(1989)所述，或与之类似的方法。
反应步骤8：
Figure A20061010006300971
使化合物(X)硝化，制得化合物(LV)。硝化反应例如可按照《新实验化学讲座》第14卷-有机化合物的合成与反应(III)，“含N化合物”一章(日本化学会编辑)所述的方法进行。因此来说，使用(1)用硝酸与硫酸的混合酸合成，(2)用硝酸乙酰基酯(acetyl nitrate)合成，(3)用硝酸合成，(4)用三氟甲磺酸硝合成，(5)用硝酸盐合成，如用硝酸钠或硝酸钾和一种无机酸，其中一般使用用硝酸盐与无机酸的硝化反应。在这种情况下，相对于1摩尔化合物(X)，使用大约0.8至3.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的硝酸盐。无机酸一般使用相当于化合物(X)10至2000重量％的硫酸。用反应惰性溶剂进行反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，通常作为催化剂使用的无机酸也用作溶剂。反应时间一般为5分钟至10小时，优选为10分钟至3小时。反应温度一般为-20至120℃，优选为-10至20℃。产物(LV)采用常规方法可从反应混合物中分离，并例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
按照与上述从化合物(X)制备化合物(XII)相同的方法，用碱处理乙腈得到负碳离子，使后者与化合物(LV)反应得到化合物(LVI)，然后使化合物(LVI)脱水，可制得化合物(LVII)。所得化合物(LVII)为单一的E或Z配位异构体，或E与Z化合物的混合物。相对于1摩尔化合物(LV)，使用大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.3摩尔的乙腈。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(LV)，使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的碱。用反应惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；或它们的混合物。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-78至100℃，优选为-78至50℃。产物采用常规方法可从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
用于脱水的催化剂例如包括酸性催化剂，如氢氯酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾、草酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼-乙醚配合物等；碱性催化剂，如氢氧化钠、氢氧化钾等，进一步可选使用脱水剂，如N，N’-环己基碳二亚胺；以及氧化铝、过氧化钠、磷酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯。有无反应惰性溶剂的存在进行反应均是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合物。反应时间一般为30分钟至24小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为0至150℃。
按照与上述从化合物(X)制备化合物(XII)相同的方法，用碱处理烷基磺酸二酯得到膦酸酯负碳离子，使后者与化合物(LV)反应可制得化合物(LVII)，所得为单一的E或Z立体异构体，或E与Z化合物的混合物。烷基磺酸二酯例如可用氰甲基膦酸二乙酯。相对于1摩尔化合物(LV)，使用大约1.0至3.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的烷基膦酸二酯。碱例如包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(LV)，使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至1.5摩尔的碱。用反应惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合物。反应时间一般为1至50小时，优选为1至10小时。反应温度一般为-78至200℃，优选为0至150℃。产物可以以反应混合物的状态或作为粗产物用于下一步反应，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
按照已知的碳链延长反应方法延长化合物(LVII)侧链的碳链。例如在碱性或酸性条件下将氰基水解为羧基，或再使羧基转化为酯，将所得化合物还原为醇，然后进行卤化和氰化反应。
从化合物(LVII)制得化合物(LVIII)的方法先是与下述还原化合物(LXII)硝基的方法相同，再用阮内镍催化氢化。还原剂例如可用金属氢化物，如氢化铝和氢化二异丁基铝；金属氢化物配合物，如氢化锂铝和硼氢化钠；或者，氢化反应催化剂例如可用阮内镍和阮内钴；或可使用它们的适当的混合物。还原剂的用量，在金属氢化物的情况下，相对于1摩尔化合物(LVII)，约为1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔，在金属氢化物配合物的情况下，相对于1摩尔化合物(LVII)，约为1.0至10摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔，在氢化反应的情况下，催化剂的用量，如阮内镍或阮内钴，约为化合物(LVII)的10至1000重量％，优选为约80至300重量％。使用反应惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；或它们的混合溶剂。反应时间因所用试剂的活性和量而异，一般为一小时至100小时，优选为一小时至50小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。在使用催化剂的情况下，如阮内镍或阮内钴，氢气压一般为1至100atm。产物(LVIII)可以以反应混合物或作为粗产物用在下一步反应中，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，并例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法可以方便地精制。
按照基本上与上述从化合物(X)制备化合物(XVI)相同的方法，可制得m＝1的化合物(LIX)，也就是说，在路易斯酸的存在下，用氰化三甲基硅处理化合物(LV)，用酸除去所得三甲硅氧基，然后还原氰基和双键，再酰化所得的胺化合物。用于第一步反应中的路易斯酸例如碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。相对于1摩尔化合物(LV)，使用大约0.01至10摩尔、优选为约0.01至1.0摩尔的路易斯酸。有无反应惰性溶剂的存在进行该反应均是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；或这些溶剂的混合物。反应时间一般为10分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。反应温度一般为-10至200℃，优选为-10至100℃。产物可以以反应混合物的状态或作为粗产物用在下一步反应中，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。然后产物用酸处理以除去三甲硅氧基。优选的酸例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。相对于1摩尔化合物(LV)，使用大约1至100摩尔、优选为约1至10摩尔的这些酸。有无反应惰性溶剂的存在进行该反应均是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的混合物。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为0至200℃，优选为20至150℃。氰基与双键的还原反应可在从化合物(XII)制备化合物(XV)所用的条件下进行。其后的酰化反应可在从化合物(XVI)制备化合物(XVII)所用的条件下进行。产物(LIX)可以以反应混合物或粗产物的状态用在下一步反应中，不过可选按照一种常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
m＝2或3的化合物(LIX)的酰化反应可在从化合物(XVI)制备化合物(XVII)所用的条件下进行。产物(LIX)可以以反应混合物或粗产物的状态用在下一步反应中，不过可选按照一种常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
通过使化合物(LIX)酚羟基的保护基团R7脱保护，然后成环生成一个唑环，可制得化合物(Ic)。脱保护作用通常在酸催化剂的存在下进行。酸例如可用路易斯酸，如三溴化硼或无水氯化铝，和一种无机酸，如氢氯酸与氢溴酸。相对于1摩尔化合物(LIX)，使用大约0.1至100摩尔、优选为约1至10摩尔的这些酸。有无反应惰性溶剂的存在进行该反应均是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括卤代烃，如二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水或它们的混合溶剂。反应时间一般为30分钟至12小时，优选为30分钟至5小时。反应温度一般为-10至120℃，优选为0至80℃。产物可以以反应混合物或粗产物的状态用在下一步反应中，不过可选按照一种常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。下一步成环反应可采用本身为已知的方法，例如《合成通讯》Synth.Commun.第16卷第365页(1986)和《国际有机制备与工序》Org.Prep.Proc.Int.第22卷第613(1990)所述，或与之类似的方法。
在上述成环反应后，进一步在碱的存在下，用相应的烷基化试剂(例如烷基卤或醇的磺酸酯)进行烷基化反应，可制得R2＝烷基的化合物(Ic)。相对于1摩尔化合物(Ic)，使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的烷基化试剂。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(Ic)，使用大约1.0至5.0摩尔、优选为约1.0至2.0摩尔的碱。用反应惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合溶剂。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至6小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(Ic)采用常规方法可从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
反应步骤9：
按照基本上与从化合物(X)制备化合物(LV)相同的方法，从化合物(LX)与相应的烷基化试剂制得化合物(LXI)。
按照基本上与从化合物(XVIII)制备化合物(XX)相同的方法，从化合物(LXI)制得化合物(LXII)。
用还原剂催化还原化合物(LXII)的硝基，再进行成环反应，即从化合物(LXII)制得化合物(LXIII)。硝基的还原反应按照本身已知的方法进行，例如《新实验化学讲座》第15卷-氧化与还原(日本化学会编辑)所述，或与之类似的方法。因此来说，作为用于硝基还原反应的还原剂，例如可用金属，如锌、铁、锡等；金属卤化物，如氯化亚锡等；硫化物，如硫化钠、硫氢化钠、亚硫酸氢钠、硫化铵等；金属氢化物配合物，如氢化锂铝等；或使用催化剂，如铂、阮内镍、阮内钴、铂黑、钯炭、铑氧化铝。例如在使用金属氢化物配合物的情况下，相对于1摩尔化合物(LXII)，使用大约1.0至10.0摩尔、优选为约1.0至3.0摩尔的还原剂，在氢化反应的情况下，相对于化合物(LXII)，使用大约10至1000重量％、优选为约80至300重量％的催化剂。用反应惰性溶剂进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；有机酸，如甲酸、乙酸等；或这些溶剂的混合物。反应时间因所用试剂的活性和量而异，不过一般为一小时至100小时，优选为一小时至50小时。反应温度一般为0至120℃，优选为20至80℃。在使用催化剂、如阮内镍或钯炭的情况下，氢气压通常为1至100atm。产物可以以反应混合物的状态或作为粗产物用在下一步反应中，不过采用常规方法可将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。成环反应在加热下进行，或在碱性催化剂的存在下进行。作为催化剂的碱例如包括金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；锂试剂，如丁基锂、苯基锂等；格利雅试剂，如甲基镁溴、苯基镁溴等；用量通常为0.01至5当量、优选为0.05至0.5当量。在反应惰性溶剂的存在下进行该反应是有利的。作为溶剂，只要不妨碍反应进行，可任意使用，优选例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或它们的混合溶剂。反应时间一般为30分钟至48小时，优选为30分钟至12小时。反应温度一般为-20至200℃，优选为-10至150℃。产物(LXIII)可选从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
按照基本上与从化合物(X)制备化合物(XII)相同的方法，从化合物(LXIII)制得化合物(LXIV)。
按照与已知碳链延长反应类似的方法，可延长化合物(LXIV)侧链的碳链，例如使氰基在碱性或酸性条件下水解为羧基，或再将羧基转化为酯化合物，然后还原为醇化合物，再进行卤化和氰化反应。
按照基本上与从化合物(XII)制备化合物(XV)相同的方法，从化合物(LXIV)制得化合物(LXV)。催化氢化化合物(LXV)制得化合物(LXVI)。在制备化合物(LXV)时使用更强的反应条件，也可直接从化合物(LXIV)制得化合物(LXVI)。
还原化合物(LXVI)的酰氨基部位，制得化合物(LXVII)。作为还原剂，可用金属氢化物配合物(例如氢化锂铝)。通常，作为溶剂，可用醚，如二乙醚、四氢呋喃等；或该醚与惰性溶剂(例如己烷、环己烷等)的混合物。反应还原剂的用量通常为1至30当量，优选为3至10当量。反应温度为-20至150℃，优选为10至100℃。产物(LXVII)可选从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
按照基本上与从化合物(XVI)制备化合物(XVII)相同的方法，可分别从化合物(LXVI)与(LXVII)制得化合物(Id)与(Ie)。
按照基本上与从化合物(XVI)制备化合物(XVII)相同的方法，可从化合物(LXVIII)制得化合物(LXIX)。
反应步骤10：
使用本身已知的方法制得化合物(LXVIII)，或从商业上得到，如5-羟色胺或其盐。
按照基本上与从化合物(XVIII)制备化合物(L)相同的方法，可从化合物(LXIX)制得化合物(LXX)。
按照基本上与从化合物(L)制备化合物(LI)相同的方法，可从化合物(LXX)制得化合物(LXXI)。
通过还原化合物(LXXI)，然后使所得化合物甲酰化，可制得化合物(LXXII)。作为还原剂，常用金属氢化物配合物，如氰基硼氢化钠。作为溶剂，常用有机酸，如乙酸和丙酸，或有机酸与惰性溶剂(例如醚，如二乙醚、四氢呋喃等；烃，如己烷、环己烷等)的混合物。反应还原剂的用量通常为1至30当量，优选为3至10当量。反应温度为-20至100℃，优选为0至80℃。反应时间通常从30分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。下一步甲酰化反应条件例如T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“氨基的保护”一章所述。产物(LXXII)可选采用常规方法从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法和色谱法还可以方便地精制。
按照基本上与从化合物(LI)制备化合物(LII)相同的方法，可从化合物(LXXII)制得化合物(LXXIII)。
按照基本上与从化合物(LII)制备化合物(Ia)相同的方法，可从化合物(LXXIII)制得化合物(LXXIV)。
使用本身已知的方法可得到化合物(LXXIV)，例如，使用酸催化剂的成环反应(例如氢氯酸、硫酸、BF3乙醚配合物等)、使用过酸的成环反应(例如间氯过苯甲酸等)或使用卤素的成环反应(例如碘、溴等)。
在酸催化剂或碱催化剂的存在下，除去化合物(LXXIV)的甲酰基，可制得化合物(If)。除去甲酰基的反应条件参考T.W.Green著《有机合成中的保护基团》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“氨基的保护”一章的说明。
如果需要的话，可将二氢吲哚烷基化或氧化为吲哚。
异构化作用之后，可立即采用本身的分离方法分离和精制上述化合物(XII)、(XV)、(XXXIV)、(XXXV)、(LVII)、(LXIV)或(LXV)的构型异构体(E与Z构型)，例如萃取法、重结晶法、蒸馏法、色谱法或诸如此类，得到纯化合物。如果需要的话，这些化合物中双键部分的异构化反应方法可如《新实验化学讲座》第14卷(日本化学会编辑)第251-253页、《实验化学讲座》第4版第273-274页(日本化学会编辑)所述，或其类似方法，例如，加热的方法，使用酸催化剂、过渡金属催化剂、金属催化剂、游离基催化剂或强碱催化剂的方法，或光刺激的方法，得到相应的纯异构体。
根据取代基的不同，化合物(I)包括立体异构体。本发明不仅涉及单一的异构体，也包括这些异构体的混合物。
如果需要的话，任一上述反应步骤均可伴有已知的脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应和取代基置换反应，这些反应单独出现，或者，两种或多种反应结合出现，以得到化合物(I)。这些反应的方法例如参考《新实验化学讲座》第14与15卷(日本化学会编，1977年、1978年出版)所述，或其类似方法。
上述制备本发明化合物的反应步骤以及制备本发明化合物的起始化合物的反应步骤中，在该起始化合物具有氨基、羧基和/或羟基作为其取代基的情况下，可用常规的保护基团将这些基团保护起来，如通常用于肽化学中的保护基团。反应结束后，除脱保护基团，即可得到所需化合物。
氨基保护基团例如包括甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、C6-10芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C7-11芳烷基羰基(例如苄基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲氨基亚甲基等。这些保护基团可选被一至三个取代基取代，如卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)和硝基。
羧基保护基团例如包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基等)、三苯甲基、甲硅烷基等。这些保护基团可选被一至三个取代基取代，如卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等)和硝基。
羟基保护基团例如包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基等)、C7-11芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C6-10芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C7-11芳烷基羰基(例如苄基羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲硅烷基等。这些保护基团可选被一至三个取代基取代，如卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C6-10芳基羰基(例如苯基等)、C7-11芳烷基(例如苄基等)和硝基。
按照本身已知的方法或其类似方法可除去这些保护基团。例如还原的方法，或使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫氨基甲酸钠、化氟四丁铵或乙酸钯的方法。
本发明化合物(I)可按照已知的方法进行分离、精制，例如溶剂萃取法、液相转化法、溶剂转移法、结晶法、重结晶法或色谱法。本发明化合物(I)的起始化合物及其盐也能按照已知的方法进行分离、精制，方法如上所述，不过根据具体情况，也可无需分离直接用于下一步反应中。
在化合物(I)用重结晶法进行精制的情况下，例如可用水、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)、芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)、饱和烃(例如己烷、庚烷、环己烷等)、醚(例如二乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二烷等)、酮(例如丙酮、甲乙酮等)、腈(例如乙腈等)、亚砜(例如二甲基亚砜等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、酯(例如乙酸乙酯等)、羧酸(例如乙酸、丙酸等)等。它们可单独使用，如果需要的话，可将两种或多种以适当比例混合使用，例如1/1至1/10。
上述反应步骤中在所得产物为游离化合物的情况下，可按本身已知的方法将其转化为盐的形式。在所得产物为盐的情况下，可按常规方法将其转化为游离化合物或其他盐。所得化合物(I)可按已知的方法从反应混合物中分离并精制，例如溶剂转移法、浓缩法、溶剂萃取法、分馏法、结晶法、重结晶法或色谱法。
化合物(I)以构型异构体、非对映异构体或构象异构体的形式存在，如果需要的话，按照上述分离和精制方法可分别进行分离。按照一般的旋光拆分方法，可将光活化合物(I)的混合物分离为(+)构型和(-)构型。
在制备上述化合物(I)的反应步骤中得到的式(i)化合物
其中所有符号定义同上(1)，或下式(ii)化合物：
Figure A20061010006301102
其中的符号定义同上，或其盐，是新化合物，可用作制备本发明化合物的原料。其中优选下列化合物及其盐：
2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，
2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。
本发明化合物(I)对褪黑激素受体表现出来较高的结合亲和性，尤其对于ML-1受体具有高度选择性。而且化合物的毒性低，副作用少，因此适用于药物。
本发明化合物(I)在哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴、人等)体内起到褪黑激素激动剂的作用，可用于制备对褪黑激素受体具有结合亲和性的组合物，尤其是对褪黑激素受体具有激动作用的组合物，因此它能用来预防和治疗生物节律调节紊乱及其他多种受褪黑激素影响的疾病，例如睡眠-清醒节律紊乱、高速飞行综合征、工作倒班(shift-work)综合征、季节性忧郁症、生殖及神经内分泌紊乱、老年性痴呆、阿尔茨海默氏症、各种伴随衰老而产生的疾病(例如用于预防衰老等)、脑血管疾病(例如脑出血等)、颅损伤、脊柱损伤、应激反应、癫痫、惊厥、焦虑、抑郁、帕金森神经机能障碍、高血压、青光眼、癌、失眠和糖尿病。它在哺乳动物体内也起到褪黑激素拮抗剂的作用。此外，它也对免疫调节、向精神的(nootropic)、镇静和排卵调节(例如避孕)有效。本发明化合物(I)例如可用作生物节律调节剂，优选为治疗睡眠障碍的药物(例如诱导睡眠的药物等)、睡眠-清醒节律调节剂(包括那些控制睡眠-清醒节律的药物)、治疗因时区改变而引起的生理学上的症状，例如所谓的高速飞行综合征等。
本发明化合物(I)毒性较低，可通过口服或胃肠外途径安全给药(例如局部给药、直肠给药、静脉内给药等)，既可以直接给药，也可以与药学上可接受的载体按照本身已知的方法混合为药物组合物的方式，例如片剂(包括糖衣片、薄膜衣片)、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射液、栓剂、缓释制剂、硬膏以及口香糖等。本发明组合物中化合物(I)的量约为0.01至接近100重量％，以组合物总重计。组合物的剂量变化因给药对象、给药途径、疾病等而异。例如，在将组合物给成年睡眠障碍患者服用时，优选为每日服用一次或分剂量服用，剂量约为0.0005至2mg/kg体重，优选为约0.001至1mg/kg体重，更优选为约0.001至0.5mg/kg体重，以活性成分、化合物(I)的量计。组合物可以与其他活性成分一起使用(例如含有苯并二氮化合物的苯并二氮型药物，如三唑仑、地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑等；含有脂肪酸衍生物的睡眠节律调节剂，如布酰胺及其盐等；含有顺式-9，10-十八碳烯酰胺的睡眠减少物质等)。这些其他活性成分与化合物(I)可以按照本身已知的方法混合，得到药物组合物(例如片剂、散剂、颗粒剂、包括软胶囊的胶囊剂、液剂、注射液、栓剂、缓释制剂等)；或将它们分别制成不同的制剂，可以对同一个治疗对象同时或在不同时间给药。
在制备本发明组合物中所用的药学上可接受的载体包括多种已知可用于药物组合物的有机和无机载体物质。例如包括固体组合物中的赋型剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等；液体组合物中的溶剂、加溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、止疼剂等。如果需要的话，也可使用常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、润湿剂及其他添加剂。
可用于本发明的赋型剂例如包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻硅酸酐等。
润滑剂例如包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硅胶等。
黏合剂例如包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂例如包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂例如包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、macrogol、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
加溶剂例如包括聚乙二醇、聚丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂例如包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
等渗剂例如包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
缓冲剂例如包括缓冲液，如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
止疼剂例如包括苯甲醇等。
防腐剂例如包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂例如包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
实例
通过下列参考例、实施例、制剂例和实验例对本发明进行详细描述，不过这些实例仅限于说明本发明的实施方式，并不限制本发明。只要不背离本发明的精神和范围，本发明可作各种修改和改变。
下列参考例和实施例所称“室温”一般指约10℃至35℃的温度。除非另有说明，“％”为重量百分比。
本文所用各种缩写定义如下：
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
d6-DMSO：(二甲基亚砜)-d6
D2O：重水
NMR：质子核磁共振谱
BINAP：2，2’-双(联苯膦基)-1，1’-联萘基
T-BINAP：2，2’-双[二(4-甲基苯基)膦基]-1，1’-联萘基
DM-BINAP：2，2’-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-11，1’-联萘基
参考例1
2，3-二氢苯并呋喃-5-氨基甲醛(carbaldehyde)
在冰冷却下，向含有2，3-二氢苯并呋喃(10.0g，83.2mmol)与二氯甲基甲基醚(11.3ml，0.125mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加氯化钛(28ml)。仍在冰冷却下，混合物搅拌1小时，然后向其中加入水。减压除去二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到11.4g(收率：92％)目标化合物，呈油状。
NMR(CDCl3)δ：3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.70(2H，t，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.0Hz，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝1.0Hz)，9.83(1H，s)
参考例2
(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯
在冰冷却下，向膦酰乙酸三乙酯(19.0g，84.6mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入60％氢化钠(3.39g，84.6mmol)，混合物搅拌20分钟。向该混合物中滴加2，3-二氢苯并呋喃-5-氨基甲醛(11.4g，76.9mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液，进一步搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷/乙酸乙酯＝95/5至9/1)，得到14.7g(收率：88％)目标化合物，呈油状。
NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，3.23(2H，t，J＝8.8Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.28(1H，d，J＝16.0Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，s)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz)
参考例3
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯(14.7g，66.7mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入5％钯-炭(1g，含有50％水)，混合物在室温、氢气下搅拌2小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到14.6g(收率99％)目标化合物，呈油状。
NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，3.18(2H，t，J＝8.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.55(2H，t，J＝8.6Hz)，6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.05(1H，s)
此处所得化合物不用进一步精制，用于下一步反应。
参考例4
3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯
向含有3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(14.5g，65.8mmol)与乙酸钠(5.94g，72.4mmol)的乙酸(150ml)溶液中滴入溴(10.5g，65.8mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到19.2g(收率：97％)目标化合物，呈油状。
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.11(1H，s)
此处所得化合物不用进一步精制，用于下一步反应。
参考例5
3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸
向3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(19.1g，63.8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢氧化钠(15g)的水溶液(100ml)，混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氯酸使反应混合物变成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到12.8g(收率：73％)目标化合物。
m.p.：117-118℃
NMR(CDCl3)δ：2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.82(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.11(1H，s)，隐藏(1H)
参考例6
4-溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮
向3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(12.7g，46.2mmol)中加入亚硫酰氯(10.1ml，0.139mol)，混合物在75℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物在减压下浓缩，得到酰氯。在冰冷却下，向无水氯化铝(6.77g，50.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)悬液中滴加所得酰氯，混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷/乙酸乙酯＝8.2)，然后用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到1.00g(收率：9％)目标化合物。
m.p.：149-150℃
NMR(CDCl3)δ：2.64-2.72(2H，m)，3.08(2H，t，J＝5.8Hz)，3.57(2H，t，J＝9.0Hz)，4.76(2H，t，J＝9.0Hz)，7.41-7.43(1H，m)
参考例7
(E)-(4-溴-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈
在冰冷却下，向氰甲基膦酸二乙酯(0.77g，4.35mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入60％氢化钠(0.17g，4.35mmol)，混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入4-溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(1.00g，3.95mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，混合物在室温下进一步搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷/乙酸乙酯＝85/15至8/2)，然后用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到0.47g(收率：43％)目标化合物，呈油状。
m.p.：200-203℃
NMR(CDCl3)δ：3.02-3.18(4H，m)，3.41(2H，t，J＝8.8Hz)，4.77(2H，t，J＝8.8Hz)，5.42-5.46(1H，m)，7.31(1H，s)
参考例8
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸
向3-氟-4-甲氧基苯甲醛(10.1g，65.5mmol)的吡啶(20ml)溶液中加入丙二酸(7.5g，72.1mmol)与哌啶(0.84g，9.83mmol)，混合物在120℃加热下搅拌7小时。将反应混合物倾入冰水中，滤取所沉淀出来的粉末。不用进一步精制，将粉末干燥，并溶于乙酸(300ml)。向此溶液中加入5％钯-炭(3g，含有50％水)，混合物在室温、氢气下搅拌2小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到8.54g(收率：66％)目标化合物。
m.p.：114-117℃
NMR(CDCl3)δ：2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，3.87(3H，s)，6.80-7.00(3H，m)，隐藏(1H)
参考例9
5-氟-6-甲氧基-1-二氢茚酮
按照与参考例6相同的方法，从3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸制得目标化合物。收率为91％。
m.p.：152-153℃(用甲醇/乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，3.08(2H，t，J＝5.7Hz)，3.92(3H，s)，7.17(1H，d，J＝10.3Hz)，7.29(d，J＝8.1Hz)
对C10H9FO2的元素分析：
计算值：C 66.66；H 5.03
实测值：C 66.82；H 5.06
参考例10
(E)-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈
按照与参考例7相同的方法，从5-氟-6-甲氧基-1-二氢茚酮与氰甲基膦酸二乙酯制得目标化合物。收率为75％。
m.p.：197-199℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：3.00-3.19(4H，m)，3.92(3H，s)，5.53(1H，t，J＝2.2Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，d，J＝10.3Hz)
对C12H10FNO的元素分析：
计算值：C 70.93；H 4.96；N 6.89
实测值：C 70.65；H 5.13；N 6.99
参考例11
2-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺
按照与下述实施例18相同的方法，从(E)-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈制得目标化合物。收率为88％。化合物呈油状。
NMR(CDCl3)δ：1.50-1.80(2H，m)，1.90-2.08(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.67-2.90(4H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.87(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝11.0Hz)，隐藏(2H)
参考例12
N-[2-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
在冰冷却下，向含有2-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺(4.35g，20.8mmol)与三乙胺(4.21g，41.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中逐步滴加丙酰氯(2.5g，27.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取出有机物。萃取液用饱和盐水与水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯/己烷＝90/10)，得到4.87g(收率：88％)目标化合物。
m.p.：76-78℃
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.47-1.81(2H，m)，1.94-2.41(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.7Hz)，2.70-2.90(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.38(2H，q，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，5.50(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝11.4Hz)
对C15H20NFO2的元素分析：
计算值：C 67.90；H 7.60；N 5.28
实测值：C 67.83；H 7.27；N 5.25
参考例13
N-[2-(5-氟-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
在冰冷却下，向N-[2-(5-氟-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(4.18g，15.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中逐步滴加三溴化硼(7.9g，31.5mmol)。仍在冰冷却下搅拌2小时后，将反应混合物倾入冰水中，然后在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯萃取出有机物。萃取液用饱和盐水与水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯/己烷＝9/1)，得到3.68g(收率：93％)目标化合物。
m.p.：93-96℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.7Hz)，1.47-1.80(2H，m)，1.88-2.10(1H，m)，2.22(2H，q，J＝7.7Hz)，2.20-2.40(1H，m)，2.65-2.90(2H，m)，2.95-3.13(1H，m)，3.37(2H，q，J＝7.5Hz)，5.59(1H，br s)，6.09(1H，br s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝10.6Hz)
对C14H18NFO2的元素分析：
计算值：C 66.91；H 7.22；N 5.57
实测值：C 66.84；H 7.10；N 5.54
参考例14
N-[2-(5-氟-6-(2-丙炔氧基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
向N-[2-(5-氟-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(0.5g，1.99mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.37g，9.95mmol)与炔丙基溴(2.4g，19.9mmol)，在120℃下搅拌2小时。将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取出有机物。萃取液用饱和盐水与水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到0.56g(收率：97％)目标化合物。
m.p.：78-81℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.83(2H，m)，1.91-2.11(1H，m)，2.21(2H，q，J＝7.5Hz)，2.20-2.41(1H，m)，2.55(1H，t，J＝2.3Hz)，2.65-2.95(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.38(2H，q，J＝7.5Hz)，4.74(2H，d，J＝2.2Hz)，5.47(1H，br s)，6.91(1H，s)，6.96(1H，s)
参考例15
3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯
向3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(1.0g，3.34mmol)与铁(10mg)在乙酸(10ml)中的混合物中滴加溴(0.80g，5.01mmol)，反应混合物在50℃下搅拌5小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取出有机物。萃取液用饱和盐水与水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到0.67g(收率：53％)目标化合物。
m.p.：42-43℃
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.07(2H，t，J＝7.7Hz)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)
参考例16
3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸
按照与参考例5相同的方法，从3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯制得目标化合物。收率为93％。
m.p.：177-178℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s)
参考例17
4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮
按照与参考例6相同的方法，从3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸制得目标化合物。收率为88％。
m.p.：224-226℃(用氯仿/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.72(2H，t，J＝5.9Hz)，3.05(2H，t，J＝5.9Hz)，3.55(2H，t，J＝9.0Hz)，4.79(2H，t，J＝9.0Hz)
参考例18
1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮
向4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(29.0g，87.4mmol)的乙酸(550ml)溶液中加入5％钯炭(含50％水，2.9g)与乙酸钠(17.9g，0.22mol)，混合物在常温常压的氢气中催化还原。计算量的氢气被吸收后，过滤除去钯炭，并减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加水，用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶己烷＝15∶85)，得到目标化合物。收率为13.5g(89％)。
m.p.：133-134℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.68(2H，t，J＝5.9Hz)，3.08(2H，t，J＝5.9Hz)，3.47(2H，t，J＝8.8Hz)4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)
对C11H10O2的元素分析：
计算值：C 75.84；H 5.79
实测值：C 75.69；H 5.75
参考例19
(E)-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈
按照与参考例7相同的方法，从1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮与氰甲基膦酸二乙酯制得目标化合物。收率为60％。
m.p.：149-151℃(用甲醇重结晶)
NMR(CDCl3)δ：3.00-3.20(4H，m)，3.31(2H，t，J＝8.8Hz)，4.67(2H，t，J＝8.8Hz)5.45(1H，t，J＝2.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)
对C13H11NO的元素分析：
计算值：C 79.17；H 5.62；N 7.10
实测值：C 79.21；H 5.82；N 7.18
参考例20
盐酸(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺
在氮气氛下，将(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺(1.00g，5.00mmol)、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(21.0mg)和甲醇(10ml)装入哈斯特洛伊耐蚀镍基合金高压釜(200ml)中。向容器中引入氢气，直至压力达到100大气压。混合物在50℃下搅拌20小时。将反应系统的压力降至正常，然后用高效液相色谱法测定产物(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的转化率和旋光纯度。转化率为100％，旋光纯度为88.8％e.e.。
向减压浓缩所得的残余物(1.02g)中加入甲苯(10ml)。混合物在冰浴上冷却，在搅拌下加入2％氢氯酸(10ml)。反应混合物搅拌30分钟，减压浓缩得到残余物(1.21g)。将浓缩物溶于甲醇(5ml)，加入丙酮(10ml)。混合物冷却至0℃，然后过滤收集目标化合物(0.64g)。滤液进一步减压浓缩。浓缩物(0.34g)用甲醇(1.5ml)与丙酮(3.0ml)的混合物重结晶，得到目标化合物(0.17g，共得到0.81g，收率68％)。该盐酸盐用5％氢氧化钠水溶液处理，得到(S)2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。产物的旋光纯度经高效液相色谱法测定为100％e.e.。
参考例21
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺
在氮气氛下，将(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(0.20g，1.00mmol)、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(0.42g)、甲醇(20ml)和二氯甲烷(5ml)装入哈斯特洛伊耐蚀镍基合金高压釜(200ml)中。混合物加热至50℃，然后向容器中引入氢气，直至压力达到50大气压。反应混合物在50℃下搅拌15分钟，然后冷却至室温，并降至正常压力。向反应混合物中加入(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺(20.0g，99.4mmol)的甲醇(30ml)溶液。再次向反应容器中引入氢气，直至压力达到100大气压。反应混合物在55℃下搅拌20小时。将容器压力恢复正常，然后用高效液相色谱法测定产物(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的转化率和旋光纯度。转化率为100％，旋光纯度为90.3％e.e.。
参考例22
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺
在氮气氛下，将(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺(0.50g，2.50mmol)、Ru2Cl4[(R)-T-BINAP]2NEt3(5.0mg)和甲醇(5.0ml)装入哈斯特洛伊耐蚀镍基合金高压釜(100ml)中，然后引入氢气，直至压力达到100大气压。反应混合物在50℃下搅拌20小时。将容器压力恢复正常，用高效液相色谱法测定产物(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的转化率和旋光纯度。转化率为100％，旋光纯度为74.0％e.e.。
参考例23至25
仅仅将参考例22中的催化剂替换为Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP]、Ru(OCOCH3)2[(R)-T-BINAP]或Ru2Cl4[(R)-DM-BINAP]2NEt3，按照与参考例22相同的方法进行氢化反应，得到下列结果：
催化剂                                  转化率    旋光纯度
参考例23Ru(OAc)2((R)-BINAP)            100％     75.4％e.e.
参考例24Ru(OAc)2((R)-T-BINAP)          100％     74.0％e.e.
参考例25Ru2Cl4((R)-DM-BINAP)2Net3  100％     36.4％e.e.
参考例20至25中，使用下列条件的高效液相色谱法测定转化率和旋光纯度。
高效液相色谱：岛津SCL-10A
柱：ULTRON ES-OVM(4.6mm×150mm，SHINWA化学工业株式会社)
流动相：40mmol/L KH2PO4水溶液/乙醇＝90/10(pH＝7.5NaOH)
波长：UV 280nm
流速：1.0ml/min
参考例26
(E)-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈
按照基本上与参考例7相同的方法，从6-甲氧基-1-二氢茚酮与氰甲基膦酸二乙酮制得目标化合物(收率73％)。
m.p.：92-95℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.97-3.20(4H，m)，3.84(3H，s)，5.61(1H，t，J＝2.6Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝0.7 & 8.1Hz)
对C12H11NO的元素分析：
计算值：C 77.81；H 5.99；N 7.56
实测值：C 77.79；H 6.01；N 7.58
参考例27
盐酸(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺
向(E)-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈(5.0g，27mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入饱和氨/乙醇溶液(250ml)和阮内钴(10g)。混合物在室温、氢气(5kgf/cm2)下搅拌5小时。过滤除去阮内钴，并减压蒸馏除去溶剂，得到(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺。将该油状残余物溶于乙醇(20ml)。将溶液冷却至-40℃，加入饱和氯化氢/乙醇溶液。过滤收集所得晶形沉淀，得到目标化合物(收率4.3g，71％)。
m.p.：177-179℃
NMR(d6-DMSO，D2O)δ：2.76-3.00(4H，m)，3.40-3.65(2H，m)，3.77(3H，s)，5.98(1H，t，J＝7.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.2 & 8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(2H，br s)
对C12H15NO·HCl的元素分析：
计算值：C 63.85；H 7.14；N 6.21；Cl 15.71
实测值：C 63.53；H 6.85；N 6.16；Cl 15.40
参考例28
(E)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例12相同的方法，从(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺与丙酰氯制得目标化合物(收率78％)。
m.p.：129-131℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(2H，q，J＝7.5Hz)，2.73-2.86(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.81(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.2Hz)，5.55(1H，br s)，5.88(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝2.4 &8.1Hz)，6.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)
对C15H19NO2的元素分析：
计算值：C 73.44；H 7.81；N 5.71
实测值：C 72.91；H 7.81；N 5.58
参考例29
(S)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
向经脱气处理的绝对甲醇(70ml)中加入(E)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]丙酰胺(3.5g，14.26mmol)与Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP](120mg，142μmol)。溶液在70℃的高压釜(氢气压90atm)中搅拌3小时。反应混合物经手性柱高效液相色谱法分析发现，(S)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不对称收率为95％e.e.，而其化学收率为99％。
反应混合物减压浓缩至干。所得油状残余物用短柱层析精制(硅胶7g)，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物(收率2.92g，83％)，其旋光纯度不低于99％e.e.，化学纯度不低于99％。
[α]D 20＝-7.0°(c 1.000，乙醇)
m.p.：76-77℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝8Hz)，1.56-1.64(1H，m)，1.72(1H，qd，J＝8 & 13Hz)，2.04(1H，dtd，J＝4，8 & 13Hz)，2.19(2H，q，J＝8Hz)，2.32(1H，dtd，J＝4，8 & 13Hz)，2.77(1H，td，J＝8 & 16Hz)，2.85(1H，dtd，J＝4，8 & 16Hz)，3.11(1H，ddt，J＝4，8 & 14Hz)，3.34(3H，s)，3.37-3.41(2H，m)，5.53(1H，br s)，6.71(1H，dd，J＝2 & 8Hz)，6.75(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)
对C15H21NO2的元素分析：
计算值：C 72.84；H 8.56；N 5.66
实测值：C 72.59；H 8.50；N 5.84
参考例30
(S)-N-[2-(5-溴-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例4相同的方法，从(S)-N-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺与溴制得目标化合物(收率86％)。
[α]D 20＝+5.2°(c 1.000，乙醇)
m.p.：105-107℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.49-1.81(2H，m)，1.98-2.41(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.7Hz)，2.69-2.98(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.39(2H，q，J＝7.3Hz)，3.88(3H，s)，5.48(1H，brs)，6.78(1H，s)，7.37(1H，s)
对C15H20BrNO2的元素分析：
计算值：C 55.23；H 6.18；N 4.29
实测值：C 55.15；H 6.18；N 4.25
参考例31
(S)-N-[2-(5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
将(S)-N-[2-(5-溴-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(56.7g，174mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液冷却至-30℃。向溶液中缓慢滴加三溴化硼(95.8g，382mmol)。保持温度在-20至-15℃范围内，反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，进一步在室温下搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率51.12g，94％)。
[α]D 20＝+2.7°(c1.001，乙醇)
m.p.：146-148℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.80(2H，m)，1.90-2.40(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.24(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65-2.95(2H，m)，3.00-3.18(1H，m)，3.38(2H，q，J＝7.1Hz)，5.82(1H，br s)，6.86(1H，s)，7.27(1H，s)，隐藏(1H)
对C14H18BrNO2的元素分析：
计算值：C 53.86；H 5.81；N 4.49
实测值：C 53.85；H 5.78；N 4.52
参考例32
(S)-N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
将(S)-N-[2-(5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(48.8g，156mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(110ml)溶液用冰冷却，逐渐加入氢化钠(6.35g，172mmol，含量65％)。混合物搅拌约15分钟。氢气停止起泡后，加入烯丙基溴(22.7g，188mmol)，混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，用稀氢氯酸中和。用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率52.97g，96％)。
[α]D 20＝+3.7°(c 1.003，乙醇)
m.p.：86-87℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48-1.80(2H，m)，1.90-2.40(2H，m)，2.20(2H，q，J＝7.5Hz)，2.70-2.91(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.37(2H，q，J＝7.4Hz)，4.59(2H，m)，5.25-5.60(3H，m)，5.97-6.20(1H，m)，6.76(1H，s)，7.37(1H，s)
对C17H22BrNO2的元素分析：
计算值：C 57.96；H 6.29；N 3.98
实测值：C 57.91；H 6.28；N 4.04
参考例33
(S)-N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
将(S)-N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(50.75g，144mmol)的N，N-二乙基苯胺(150ml)悬液在200-205℃、氩气下搅拌2.5小时。反应混合物冷却，减压蒸馏除去二乙基苯胺，得到一油状残余物。向该残余物中加水(50ml)、2N HCl(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。混合物萃取两次，以萃取其中的有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3)，得到目标化合物(收率40.6g，80％)。
[α]D 20＝-51.3°(c 1.003，乙醇)
m.p.：85-87℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45-2.13(4H，m)，2.18(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68-3.65(7H，m)，4.93-5.13(2H，m)，5.41(1H，br s)，5.49(1H，s)，5.89-6.10(1H，m)，7.20(1H，s)
对C17H22BrNO2的元素分析：
计算值：C 57.96；H 6.29；N 3.98；Br 22.68
实测值：C 57.95；H 6.22；N 4.00；Br 22.52
参考例34
(S)-N-[2-(5-溴-6-羟基-7-(2-羟乙基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
将(S)-N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(588mg，1.67mmol)的甲醇(30ml)溶液冷却至约-70℃，通入臭氧5分钟。确认原料消失后，在约-70℃下向反应混合物中加入过量的硼氢化钠粉末(510mg，13.4mmol)，以分解臭氧化物。将反应混合物温度升至室温，用稀氢氯酸中和，然后用乙酸乙酯∶丁醇＝1∶1的混合物萃取有机物。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去其中的溶剂。残余物然后用二乙醚洗涤，得到目标化合物(收率0.59g，99％)。
[α]D 20＝-43.7°(c1.002，乙醇)
m.p.：85-87℃(用乙酸乙酯/甲醇重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40-2.10(4H，m)，2.17(2H，q，J＝7.5Hz)，2.62-3.01(4H，m)，3.07-3.22(1H，m)，3.28(2H，q，J＝6.8Hz)，3.89(2H，br s)，5.47(1H，t，J＝3.7Hz)，6.31(1H，br s)，7.20(1H，s)，9.07(1H，s)
对C16H22BrNO3的元素分析：
计算值：C 53.94；H 6.22；N 3.93；Br 22.43
实测值：C 53.97；H 6.09；N 3.97；Br 22.40
参考例35
(S)-N-[2-(6-羟基-7-(2-羟乙基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
将(S)-N-[2-(5-溴-6-羟基-7-(2-羟乙基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(590mg，1.66mmol)、三乙胺(184mg，1.82mmol)和5％钯-炭(100mg)的甲醇悬液在氢气下催化还原。当计算量体积的氢气被吸收时，过滤除去催化剂。滤液用稀氢氯酸调至弱酸性，然后用乙酸乙酯∶丁醇＝1∶1的混合物萃取有机物。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，再用二乙醚洗涤，得到目标化合物(收率0.42g，91％)。
[α]D 20＝-69.7°(c 1.002，乙醇)
m.p.：144-146℃(用乙酸乙酯/甲醇重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.7Hz)，1.45-2.10(4H，m)，2.16(2H，q，J＝7.7Hz)，2.60-3.00(4H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.29(2H，q，J＝6.8Hz)，3.86(2H，q，J＝5.5Hz)，5.00(1H，t，J＝4.4Hz)，6.41(1H，br s)，6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，8.86(1H，s)
对C16H23NO3的元素分析：
计算值：C 69.29；H 8.36；N 5.05
实测值：C 69.46；H 8.28；N 5.11
参考例36
6，7-二甲氧基-1-二氢茚酮
按照基本上与参考例18相同的方法，从4-溴-6，7-二甲氧基-1-二氢茚酮制得目标化合物(收率84％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，4.00(3H，s)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)
参考例37
(E)-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈
按照基本上与参考例7相同的方法，从6，7-二甲氧基-1-茚酮与氰甲基膦酸二乙酯制得目标化合物(收率81％)。
m.p.：111-113℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.95-3.15(4H，m)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，6.24(1H，t，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)
对C13H13NO2的元素分析：
计算值：C 72.54；H 6.09；N 6.51
实测值：C 72.38；H 6.11；N 6.53
参考例38
盐酸2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺
向(E)-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈(1.8g，8.36mmol)的乙醇(10ml)悬液中加入阮内镍(2.5g，W2)和4M氨/乙醇溶液(20ml)。混合物在60℃、氢气(4至5atm)下搅拌6小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。将浓缩液溶于乙醇(50ml)，并加入5％Pd-C(0.2g，含50％水)。混合物在室温、氢气(常压)下搅拌4小时。反应混合物过滤，滤液浓缩，得到(E)-2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺。将该化合物溶于乙醇(2ml)，并加入饱和氯化氢/乙醇溶液。过滤收集所得晶形沉淀，得到目标化合物(收率1.68g，78％)。
m.p.：141-143℃(用乙醇重结晶)
NMR(d6-DMSO)δ：1.59-1.83(2H，m)，1.95-2.26(2H，m)，2.60-2.94(4H，m)，3.21-3.41(1H，m)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(2H，br s)
对C18H19NO2·HCl的元素分析：
计算值：C 60.58；H 7.82；N 5.43；Cl 13.75
实测值：C 60.03；H 7.55；N 5.66；Cl 14.11
参考例39
N-[2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺
按照基本上与参考例12相同的方法，从2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺和乙酰氯制得目标化合物(收率83％)。
m.p.：79-81℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.70-1.93(3H，m)，1.95(3H，s)，2.15-2.36(1H，m)，2.67-3.21(3H，m)，3.25-3.53(2H，m)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，5.90(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)
对C15H21NO3的元素分析：
计算值：C 68.42；H 8.94；N 5.32
实测值：C 68.16；H 7.78；N 5.35
参考例40
N-[2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例12相同的方法，从2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺和丙酰氯制得目标化合物(收率86％)。
m.p.：90-92℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.70-1.94(3H，m)，2.10-2.36(1H，m)，2.18(2H，q，J＝7.7Hz)，2.65-3.20(3H，m)，3.25-3.55(2H，m)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，5.90(1H，br s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)
对C16H23NO3的元素分析：
计算值：C 69.29；H 8.36；N 5.05
实测值：C 69.23；H 8.09；N 5.14
参考例41
N-[2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例12相同的方法，从2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺和丁酰氯制得目标化合物(收率84％)。
m.p.：66-68℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57-1.95(5H，m)，2.10-2.35(1H，m)，2.13(2H，t，J＝7.3Hz)，2.66-3.20(3H，m)，3.26-3.55(2H，m)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，5.87(1H，br s)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)
对C17H25NO3的元素分析：
计算值：C 70.07；H 8.65；N 4.81
实测值：C 69.84；H 8.43；N 4.80
参考例42
N-[2-(6，7-二羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例31相同的方法，从N-[2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率73％)。
m.p.：98-101℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.98(3H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.31(2H，q，J＝7.5Hz)，2.60-3.15(3H，m)，3.22-3.40(1H，m)，3.52-3.75(1H，m)，5.95(1H，s)，6.01(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，9.62(1H，s)
对C14H19NO3的元素分析：
计算值：C 67.45；H 7.68；N 5.62
实测值：C 67.35；H 7.60；N 5.66
参考例43
N-[2-(6，7-二羟基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例31相同的方法，从N-[2-(6，7-二甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物(收率92％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-2.00(5H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.23(2H，t，J＝7.5Hz)，2.60-2.78(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.03-3.21(1H，m)，3.22-3.40(1H，m)，3.42-3.61(1H，m)，6.20(1H，br s)，6.38(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.74(1H，d，J＝7.7Hz)，9.13(1H，br s)
参考例44
6-甲氧基-7-硝基-1-二氢茚酮
向6-甲氧基-1-二氢茚酮(30.0g，185mmol)的浓硫酸(130ml)溶液中加入硝酸钾(24.3g，0.24mol)的浓硫酸(100ml)溶液，同时保持内部温度低于0℃。混合物在相同温度条件下搅拌20分钟，然后倾入冰水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物(收率21.7g，58％)。
m.p.：155-158℃
NMR(CDCl3)δ：2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.13(2H，t，J＝5.6Hz)，3.94(3H，s)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)
参考例45
(E)-(6-甲氧基-7-硝基二氢化茚-1-亚基)乙腈
按照基本上与参考例7相同的方法，从6-甲氧基-7-硝基-1-二氢茚酮和氰甲基膦酸二乙酯制得目标化合物(收率84％)。
m.p.：138-141℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：3.00-3.20(4H，m)，3.92(3H，s)，5.42(1H，t，J＝2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)
参考例46
(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈
按照基本上与参考例3相同的方法，从(E)-(6-甲氧基-7-硝基二氢化茚-1-亚基)乙腈制得目标化合物(收率79％)。
m.p.：119-121℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.90-3.20(4H，m)，3.87(3H，s)，4.23(2H，br s)，5.60(1H，t，J＝2.2Hz)，6.69(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)
参考例47
N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺
按照基本上与参考例38相同的方法，从(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈制得2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺。所得粗产物用于下一步反应，不用进一步精制。将盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(3.3g，17.2mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(2.2g，14.4mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。在冰冷却下，向该悬液中加入乙酸(0.65ml)。该反应混合物在室温下搅拌一小时，再次用冰冷却。向该混合物中滴加上述粗2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙胺的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。混合物搅拌30分钟后，倾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取。用2N氢氯酸从有机层中萃得盐酸盐。然后用4N氢氧化钠水溶液将所得含水层pH调至10。用乙酸乙酯从含水层中萃得有机物，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)，得到目标化合物(收率1.6g，66％)。
m.p.：94-97℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.60-2.10(6H，m)，2.20(1H，m)，2.74(1H，m)，2.92(1H，m)，3.18(1H，m)，3.32(2H，q，J＝5.0Hz)，3.78(2H，br s)，3.83(3H，s)，5.70(1H，br s)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)
参考例48
N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例47相同的方法，从(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈和丙酸制得目标化合物(收率40％)。
m.p.：71-73℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.6-2.0(3H，m)，2.12(2H，q，J＝7.5Hz)，2.25(1H，m)，2.7-3.2(3H，m)，3.34(2H，q，J＝5.0Hz)，3.80(2H，br s)，3.83(3H，s)，5.67(1H，br s)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)
参考例49
N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例47相同的方法，从(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈和丁酸制得目标化合物(收率71％)。
m.p.：65-68℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-2.40(8H，m)，2.60-3.20(3H，m)，3.34(2H，q，J＝5.1Hz)，3.80(2H，br s)，3.83(3H，s)，5.67(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)
参考例50
盐酸N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺
向N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺(1.1g，4.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中逐渐滴加三溴化硼(2.1ml，22.1mmol)。混合物在相同温度条件下搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，用10％甲醇/氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺(收率630mg，61％)。将部分产物溶于乙醇，并加入饱和氢氯酸/乙醇溶液。减压蒸馏除去溶剂。所得晶形沉淀用乙醇重结晶，得到目标化合物。
m.p.：225-228℃(用乙醇重结晶)
NMR(d6-DMSO)δ：1.30-1.80(2H，m)，1.83(3H，s)，1.90-2.20(2H，m)，2.60-3.50(5H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(1H，br s)，10.32(1H，br s)，隐藏(2H)
参考例51
N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例50相同的方法，从N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率88％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-2.00(3H，m)，2.14(2H，q，J＝7.5Hz)，2.23(1H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.19(1H，m)，3.34(2H，q，J＝5.1Hz)，4.10(2H，br s)，5.69(1H，br s)，6.52(1H，d，J＝7.6Hz)，6.60(1H，d，J＝7.6Hz)，隐藏(1H)
参考例52
N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例50相同的方法，从N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物(收率89％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.90(6H，m)，2.04(2H，t，J＝7.2Hz)，2.23(1H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.40(2H，brs)，5.86(1H，br s)，6.50(1H，d，J＝8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)
参考例53
N-[2-(5-溴-6-(2-丙炔)氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例32相同的方法，从N-[2-(5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺和炔丙基溴制得目标化合物(收率99％)。
m.p.：104-107℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50-2.40(6H，m)，2.55(1H，t，J＝2.3Hz)，2.7-3.2(3H，m)，3.38(2H，t，J＝7.6Hz)，4.76(2H，d，J＝2.3Hz)，5.48(1H，br s)，6.93(1H，s)，7.38(1H，s)
参考例54
N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例32相同的方法，从N-[2-(5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺和烯丙基溴制得目标化合物(收率93％)。
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-2.20(4H，m)，2.32(2H，q，J＝7.5Hz)，2.6-3.2(3H，m)，3.32(2H，q，J＝5.3Hz)，4.60(2H，d，J＝4.6Hz)，5.28(1H，d，J＝10.6Hz)，5.43(1H，s)，5.52(1H，br s)，6.05(1H，m)，6.78(1H，s)，7.35(1H，s)
参考例55
N-[2-(5-溴-6-(2-甲基-2-丙烯)氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例32相同的方法，从N-[2-(5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺和甲代烯丙基氯制得目标化合物(收率84％)。
m.p.：105-108℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.86(3H，s)，1.9-2.4(6H，m)，2.80(2H，m)，3.08(1H，m)，3.38(2H，q，J＝7.6Hz)，4.47(2H，s)，5.00(1H，s)，5.17(1H，s)，5.40(1H，br s)，6.76(1H，s)，7.37(1H，s)
参考例56
N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例33相同的方法，从N-[2-(5-溴-6-烯丙氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率87％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50-2.10(4H，m)，2.18(2H，q，J＝7.6Hz)，2.70-3.70(7H，m)，4.90-5.20(2H，m)，5.41(1H，br s)，5.49(1H，s)，5.90-6.20(1H，m)，7.20(1H，s)
参考例57
N-[2-(5-溴-6-羟基-7-(2-甲基-2-丙烯基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例33相同的方法，从N-[2-(5-溴-6-(2-甲基-2-丙烯)氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率91％)。
m.p.：89-91℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.80(2H，m)，1.80(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.17(2H，q，J＝7.6Hz)，2.60-3.50(7H，m)，4.49(1H，s)，4.79(1H，s)，5.32(1H，br s)，5.47(1H，s)，7.21(1H，s)
参考例58
(R)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺
向(E)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]乙酰胺(119.0mg，0.515mmol)与Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP](40mg，50μmol)中加入经脱气处理的绝对甲醇(70ml)，将所制得的溶液移至高压釜中，在50℃、100atm氢气压下搅拌6小时。反应混合物经手性柱高效液相色谱法分析发现，(R)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺的不对称收率为81％e.e.，其化学收率为82％。
参考例59
(S)-N-[2-(6-乙氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
向(E)-N-[2-(6-乙氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]丙酰胺(239.5mg，0.924mmol)与Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP](78mg，93μmol)中加入经脱气处理的绝对甲醇(70ml)，将所制得的溶液移至高压釜中，在50℃、100atm蒸汽压下搅拌6小时。反应混合物经手性柱高效液相色谱法分析发现，(S)-N-[2-(6-乙氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不对称收率为95％e.e.，其化学收率为88％。
参考例60
(R)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
向(Z)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]丙酰胺(258.5mg，1.05mmol)与Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP](84mg，100μmol)中加入经脱气处理的绝对甲醇(70ml)，将所制得的溶液移至高压釜中，在70℃、100atm氢气压下搅拌3小时。反应混合物经手性柱高效液相色谱法分析发现，(R)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不对称收率为80％e.e.，其化学收率为95％。
参考例61
(R)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺
向(Z)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]丙酰胺(245.5mg，1.0mmol)与Ru2Cl4[(S)-BINAP]2NEt3(169mg，100μmol)中加入70ml经脱气处理的绝对甲醇，将所制得的溶液移至高压釜中，在70℃、100atm氢气压下搅拌6小时。反应混合物经手性柱高效液相色谱法分析发现，(R)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不对称收率为86％e.e.，其化学收率为82％。
参考例62
6-羟基-7-硝基-1-二氢茚酮
按照基本上与参考例45相同的方法，从6-羟基-1-二氢茚酮制得目标化合物(收率61％)。
m.p.：218-220℃(用乙醇/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.37(2H，t，J＝5.5Hz)，2.74(2H，t，J＝5.5Hz)，2.95(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)
参考例63
[(4-硝基-3-氧代二氢化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯
向6-羟基-7-硝基-1-二氢茚酮(8.0g，41mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(11.7g，82mmol)。混合物在冰冷却下搅拌，并滴加溴代乙酸乙酯(5.5ml，50mmol)。然后反应混合物在室温下搅拌一小时，倾入冰水中，再用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。过滤收集所得晶形沉淀，用己烷洗涤，得到目标化合物(收率10.8g，94％)。
m.p.：137-139℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t ，J＝7.1Hz)，2.79(2H，t，J＝6.0Hz)，3.14(2H，t，J＝6.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.74(2H，s)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)
参考例64
[(4-氨基-3-氧代二氢化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯
按照基本上与参考例3相同的方法，从[(4-硝基-3-氧代二氢化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯制得目标化合物(收率98％)。
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.3-3.0(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，5.89(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)
参考例65
7，8-二氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2，9(1H，3H)-二酮
向[(4-氨基-3-氧代二氢化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯(8.7g，34.9mmol)的甲苯(200ml)溶液中加入叔丁醇钾(400mg，3.6mmol)。混合物在氩气氛下回流12小时。反应混合物冷却，倾入水中，再用稀氢氯酸中和。用乙酸乙酯萃取有机物，萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(收率4.8g，66％)。
m.p.：136-139℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.10(2H，t，J＝5.8Hz)，4.68(2H，s)，7.01(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.2Hz)，9.52(1H，br s)
参考例66
(E)-(1，2，3，7，8，9-六氢-2-氧代茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-亚基)乙腈
按照基本上与参考例7相同的方法，从7，8-二氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2，9(1H，3H)-二酮和氰甲基膦酸二乙酯制得目标化合物(收率86％)。
m.p.：158-161℃(用氯仿重结晶)
NMR(CDCl3)δ：3.00-3.20(4H，m)，4.62(2H，s)，5.62(1H，t，J＝2.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，8.07(1H，br s)
参考例67
N-[2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
在氩气下，向盐酸5-羟色胺(10g，47.5mmol)的水(50ml)溶液中加入四氢呋喃(20ml)和碳酸钠(5.3g)的水(20ml)溶液。混合物冷却至0℃，加入丙酸酐(6.2g，49.9mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并干燥，然后浓缩，得到目标化合物(收率10.0g，98.0％)，为一油状产物。该化合物用于下一步反应，不用进一步精制。
NMR(d6-DMSO)δ：1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，2.09(2H，q，J＝7.6Hz)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，q，J＝7.2Hz)，3.72(1H，br s)，6.61(1H，dd，J＝8.8 & 2.2Hz)，6.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.04(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，t，J＝7.2Hz)，10.45(1H，s)
参考例68
N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
在0℃、氩气下，向N-[2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(20.0g，92.5mmol)、碳酸铯(31.6g，97mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(150ml)的混合物中加入烯丙基溴(11g，90.8mmol)。反应混合物在50℃下搅拌一小时，加入水。产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥。然后蒸馏除去溶剂，得到目标化合物(收率20.0g，79.4％)，为一油状产物。该化合物用于下一步反应，不用进一步精制。
NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，2.14(2H，q，J＝7.6Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.58(2H，q，J＝7.0Hz)，4.57(2H，dt，J＝5.6 & 1.6Hz)，5.28(1H，dq，J＝10.6 & 1.4Hz)，5.35(1H，dq，J＝17.2 & 1.4Hz)，5.61(1H，t，J＝7.0Hz)，6.10(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.8 & 2.2Hz)，6.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，br s)
参考例69
N-[2-(4-烯丙基-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
将N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(20.0g，73.4mmol)溶于二乙基苯胺(100ml)。在氩气下，溶液加热至200℃达6小时。反应混合物冷却。然后分离除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。该溶液用1N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥、浓缩。浓缩液通过硅胶柱层析法精制(己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，得到14.1g(收率71％)目标化合物。
NMR(d6-DMSO)δ：1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，2.11(2H，q，J＝7.2Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，3.31(2H，q，J＝7.4Hz)，3.67(2H，d，J＝5.2Hz)，4.86(1H，d，J＝9.2Hz)，4.90(1H，d，J＝8.0Hz)，6.00(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，t，J＝5.0Hz)，8.35(1H，s)，10.49(1H，s)，隐藏(1H)
参考例70
N-[2-(4-烯丙基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
向N-[2-(4-烯丙基-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(3.73g，14.3mmol)的乙酸(20ml)溶液中分次加入氰基硼氢化钠(2.7g，43.0mmol)，并保持反应温度在15℃左右。保持温度为15至20℃的条件下，混合物搅拌1小时，然后倾入水中。产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到目标化合物。该化合物用于下一步反应，不用进一步精制。
参考例71
N-[2-(4-烯丙基-1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
将甲酸(3.3g，71.7mmol)与乙酸酐(7.32g，71.7mmol)在冰冷却下混合，混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入N-[2-(4-烯丙基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺的甲酸(10ml)溶液。混合物在冰冷却下搅拌1小时，倾入水中。产物用10％甲醇/乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到目标化合物(收率2.0g，46％，以N-[2-(4-烯丙基-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺计)。
m.p.：173-175℃(用甲醇/乙酸乙酯重结晶)
NMR(d6-DMSO)δ：1.01(3H，dt，J＝1.6 & 7.6Hz)，1.30-1.50(1H，m)，1.60-1.87(1H，m)，2.08(2H，dq，J＝1.6 & 7.6Hz)，3.00-3.50(5H，m)，3.60-4.10(2H，m)，4.90-5.10(2H，m)，5.80-6.04(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08，7.59(1H，d×2，J＝8.4Hz)，7.86(1H，br s)，8.36，8.85(1H，s×2)，9.17，9.23(1H，s×2)
对C17H22N2O3的元素分析：
计算值：C 67.53；H 7.33；N 9.26
实测值：C 67.25；H 7.26；N 9.25
参考例72
N-[2-(1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基-4-(2-羟乙基)吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例34相同的方法，从N-[2-(4-烯丙基-1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物，为一油状产物(收率66％)。
NMR(d6-DMSO)δ：1.00(3H，dt，J＝2.2 & 7.4Hz)，1.30-1.55(1H，m)，1.58-2.02(1H，m)，2.06(2H，dq，J＝2.2 & 7.4Hz)，2.50-2.80(2H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.22-4.00(5H，m)，4.70-4.80(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05，7.57(1H，d×2，J＝8.4Hz)，7.81(1H，br s)，8.36，8.84(1H，s×2)，9.16，9.21(1H，s×2)
参考例73
N-[2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例67相同的方法，从盐酸5-羟色胺和丁酰氯制得目标化合物，为一油状产物(收率39％)。
NMR(d6-DMSO)δ：0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49(2H，sextet，J＝7.4Hz)，2.05(2H，q，J＝7.4Hz)，2.72(2H，t，J＝7.4Hz)，3.29(2H，q，J＝6.8Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.4 & 1.8Hz)，6.83(1H，d，J＝1.8Hz)，7.03(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，t，J＝7.4Hz)，8.59(1H，s)，10.47(1H，s)
参考例74
N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例68相同的方法，从N-[2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺和烯丙基溴制得目标化合物，为一油状产物(收率91％)。
NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.62(2H，sextet，J＝7.4Hz)，2.09(2H，t，J＝7.4Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.61(2H，q，J＝7.0Hz)，4.57(2H，d，J＝5.6Hz)，5.27(1H，dq，J＝10.2 & 1.4Hz)，5.43(1H，dq，J＝17.2 & 1.4Hz)，5.63(1H，t，J＝7.0Hz)，5.80-6.20(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.8 & 2.2Hz)，6.98(1H，d，J＝1.8Hz)，7.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，br s)
参考例75
N-[2-(4-烯丙基-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例69相同的方法，从N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物，为一油状产物(收率90％)。
NMR(d6-DMSO)δ：0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.54(2H，sextet，J＝7.4Hz)，2.07(2H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，3.31(2H，q，J＝7.4Hz)，3.67(2H，d，J＝5.2Hz)，4.86(1H，dd，J＝9.2 & 1.8Hz)，4.93(1H，d，J＝1.4Hz)，5.80-6.20(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，t，J＝5.0Hz)，8.36(1H，s)，10.49(1H，s)
参考例76
N-[2-(4-烯丙基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例70相同的方法，从N-[2-(4-烯丙基-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物，为一油状产物(收率84％)。
NMR(d6-DMSO)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.80(4H，m)，2.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00-3.70(8H，m)，4.91-5.07(2H，m)，5.80-6.01(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，t，J＝5.5Hz)，9.13(1H，s)
参考例77
N-[2-(4-烯丙基-1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例71相同的方法，从N-[2-(4-烯丙基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物，为一油状产物(收率75％)。
NMR(d6-DMSO)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.83(4H，m)，2.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00-3.40(5H，m)，3.60-4.03(2H，m)，4.90-5.10(2H，m)，5.80-6.01(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08，7.59(1H，d×2，J＝8.4Hz)，7.88(1H，br s)，8.36，8.85(1H，s×2)，9.17，9.22(1H，s×2)
对C18H24N2O3的元素分析：
计算值：C 68.33；H 7.65；N 8.85
实测值：C 68.17；H 7.65；N 8.99
参考例78
N-[2-(1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基-4-(2-羟乙基)吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与参考例34相同的方法，从N-[2-(4-烯丙基-1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物，为一油状产物(收率69％)。
NMR(d6-DMSO)δ：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.81(4H，m)，2.03(2H，t，J＝7.3Hz)，2.50-2.82(2H，m)，2.98-4.00(7H，m)，4.74-4.83(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06，7.57(1H，d×2，J＝8.1Hz)，7.83(1H，br s)，8.35，8.83(1H，s×2)，9.17，9.22(1H，s×2)
参考例79
(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇
在冰冷却下，向2，3-二氢苯并呋喃-5-氨基甲醛(30.0g，0.202mol)的甲醇(150ml)溶液中加入硼氢化钠(3.83g，0.101mol)。混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后用水稀释。产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(收率27.6g，91％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：1.67(1H，s)，3.20(2H，t，J＝8.6Hz)，4.57(2H，t，J＝8.6Hz)，4.58(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22(1H，s)
参考例80
5-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃
在冰/盐冷却下，向(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇(29.0g，0.193mol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入三溴化磷(34.8g，0.129mol)。混合物搅拌20分钟，然后倾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到目标化合物(收率27.6g，91％)。
m.p.：57-60℃
NMR(CDCl3)δ：3.20(2H，t，J＝8.8Hz)，4.51(2H，s)，4.59(2H，t，J＝8.8Hz)，6.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，s)
参考例81
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯
从1，1，1，3，3，3-六甲基二硅叠氮烷(disilazane)(37.4g，0.232mol)、正丁基锂(127ml，1.6M己烷溶液)和四氢呋喃(150ml)制得六甲基二硅叠氮化锂溶液，在-78℃下，向该溶液中加入苯基乙酸乙酯(33.3g，0.203mol)的四氢呋喃(20ml)溶液。混合物搅拌15分钟，然后加入5-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃(41.0g，0.193mol)的四氢呋喃(50ml)溶液。混合物进一步搅拌20分钟，用水稀释，将温度升至室温。产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到目标化合物，为一油状产物(收率54.5g，95％)。
NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝6.8Hz)，2.93(1H，dd，J＝6.2 & 13.8Hz)，3.14(2H，t，J＝8.8Hz)，3.32(1H，dd，J＝9.0 & 13.8Hz)，3.78(1H，dd，J＝6.2 & 9.0Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.52(2H，t，J＝8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，7.21-7.38(5H，m)
参考例82
3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯
按照基本上与参考例4相同的方法，从3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸制得目标化合物，为一油状产物(收率97％)。
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.89(1H，dd，J＝6.2 & 13.8Hz)，3.23(2H，t，J＝8.6Hz)，3.29(1H，dd，J＝8.8 & 13.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝6.2 & 8.8Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.62(2H，t，J＝8.6Hz)，6.87(1H，s)，7.04(1H，s)，7.30-7.32(5H，m)
参考例83
3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯
按照基本上与参考例15相同的方法，从3-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯制得目标化合物，为一油状产物(收率35％)。
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，3.11(1H，dd，J＝5.4 & 14.0Hz)，3.19(2H，t，J＝8.8Hz)，3.50(1H，dd，J＝9.4 & 14.0Hz)，3.96(1H，dd，J＝5.4 & 9.4Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.92(1H，s)，7.28-7.32(5H，m)
参考例84
3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸
按照基本上与参考例5相同的方法，从3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯制得目标化合物(收率56％)。
m.p.：188-189℃(乙酸乙酯/己烷)
NMR(CDCl3)δ：3.06-3.21(3H，m)，3.50(1H，dd，J＝8.8 & 14.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.8Hz，8.8Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s)，7.32(5H，s)，隐藏(1H)
参考例85
4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-7-苯基-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮
按照基本上与参考例6相同的方法，从3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸制得目标化合物(收率81％)。
m.p.：208-211℃
NMR(CDCl3)δ：3.19(1H，dd，J＝3.9 & 17.7Hz)，3.55(2H，t，J＝9.0Hz)，3.61(1H，dd，J＝8.3 &17.7Hz)，3.92(1H，dd，J＝3.9 & 8.3Hz)，4.81(2H，t，J＝9.0Hz)，7.15-7.45(5H，m)
参考例86
1，2，6，7-四氢-7-苯基-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮
按照基本上与参考例18相同的方法，从4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-7-苯基-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮制得目标化合物(收率70％)。
m.p.：108-110℃
NMR(CDCl3)δ：3.12(1H，dd，J＝4.0 & 16.8Hz)，3.38(2H，t，J＝8.8Hz)，3.53(1H，dd，J＝8.1 &16.8Hz)，3.79(1H，dd，J＝4.0 & 8.1Hz)，4.57(2H，t，J＝8.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07-7.29(6H，m)
参考例87
(E)-(1，6，7，8-四氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈，和
(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈
从氰甲基膦酸二乙酯(3.27g，18.5mmol)、氢化钠(60％油分散系，0.73g，18.5mmol)和四氢呋喃(80ml)制得膦酸内盐叶立德溶液，向沸腾的1，2，6，7-四氢-7-苯基-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(4.4g，17.6mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入该溶液。混合物回流1.5小时。向该溶液中再加入等量的膦酸内盐叶立德溶液。混合物进一步回流30分钟，冷却，然后倾入水中。产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析法精制(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，然后用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到(A)(E)-(1，6，7，8-四氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈和(B)(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈的混合物(A∶B＝1∶2)(收率0.85g，18％)。
m.p.：123-126℃
NMR(CDCl3)δ：(A)3.03(1H，dd，J＝17.2 & 1.8Hz)，3.32(2H，dt，J＝11.4 & 2.2Hz)，3.59(1H，dd，J＝17.2 & 8.4Hz)，4.48(1H，dt，J＝8.4 &1.8Hz)，4.68(2H，t，J＝11.4Hz)，5.53(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.60(6H，m)
(B)3.61(2H，t，J＝8.8Hz)，3.68(2H，s)，3.75(2H，s)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.60(6H，m)
实施例1
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺
向氢溴酸2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(0.10g，0.352mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)和乙酸酐(0.050ml，0.528mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物用异丙醚/己烷重结晶，得到0.057g(收率66％)目标化合物。
m.p.：78-79℃
NMR(CDCl3)δ：1.53-2.12(3H，m)，1.96(3H，s)，2.20-2.38(1H，m)，2.70-2.96(2H，m)，3.02-3.40(5H，m)，4.45-4.68(2H，m)，5.46(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)
对C15H19NO2的元素分析：
计算值：C 73.44；H 7.81；N 5.71
实测值：C 73.55；H 7.90；N 5.60
实施例2
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照与实施例1相同的方法，从氢溴酸2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和丙酰氯制得目标化合物。收率为78％。
m.p.：102-104℃(用异丙醚/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.55-2.38(4H，m)，2.18(2H，q，J＝7.6Hz)，2.69-2.99(2H，m)，3.02-3.40(5H，m)，4.42-4.63(2H，m)，5.61(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，d，J＝7.8Hz)
对C16H21NO2的元素分析：
计算值：C 74.10；H 8.16；N 5.40
实测值：C 74.20；H 8.37；N 5.25
实施例3
N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]乙酰胺
按照与实施例1相同的方法，从2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙胺和乙酸酐制得目标化合物。收率为54％。
m.p.：185-186℃(用甲醇/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.96(3H，s)，2.03-2.15(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H，q，J＝6.4Hz)，4.18(2H，t，J＝7.0Hz)，5.60(1H，br s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，br s)
对C15H18N2O2的元素分析：
计算值：C 69.74；H 7.02；N 10.84
实测值：C 69.69；H 7.09；N 10.79
实施例4
N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺
按照与实施例1相同的方法，从2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙胺和丙酰氯制得目标化合物。收率为67％。
m.p.：147-148℃(用甲醇/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，2.02-2.16(2H，m)，2.17(2H，q，J＝7.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H，q，J＝6.2Hz)，4.18(2H，t，J＝5.0Hz)，5.60(1H，br s)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，br s)
对C16H20N2O2的元素分析：
计算值：C 70.56；H 7.40；N 10.29
实测值：C 70.69；H 7.54；N 10.27
实施例5
N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺
按照与实施例1相同的方法，从2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙胺和丁酰氯制得目标化合物。收率为62％。
m.p.：154-155℃(用甲醇/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.73(2H，m)，2.06-2.16(4H，m)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.19(2H，t，J＝6.4Hz)，3.52-3.63(2H，m)，4.18(2H，t，J＝5.2Hz)，5.58(1H，br s)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝2.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，br s)
对C17H22N2O2的元素分析：
计算值：C 71.30；H 7.74；N 9.78
实测值：C 71.45；H 7.86；N 9.78
实施例6
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]乙酰胺
向N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]乙酰胺的乙醇溶液中加入氧化铂和氢氯酸，混合物在50℃、氢气(4至5大气压)下搅拌6小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用盐饱和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到0.53g(收率59％)目标化合物。
m.p.：137-138℃
NMR(CDCl3)δ：1.78-2.05(4H，m)，1.90(3H，s)，2.68(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96-3.14(1H，m)，3.31-3.50(3H，m)，3.65(1H，t，J＝9.4Hz)，3.98-4.10(1H，m)，4.15-4.26(1H，m)，6.13(1H，br s)，6.49(1H，d，J＝8.4Hz)，6.57(1H，d，J＝8.4Hz)，隐藏(1H)
对C15H20N2O2的元素分析：
计算值：C 69.20；H 7.74；N 10.76
实测值：C 69.65；H 7.74；N 10.61
实施例7
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺
按照与实施例6相同的方法，从N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物。收率为42％。
m.p.：106-107℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，1.76-2.08(4H，m)，2.13(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99-3.16(1H，m)，3.31-3.51(3H，m)，3.65(1H，t，J＝9.4Hz)，3.98-4.10(1H，m)，4.15-4.24(1H，m)，6.10(1H，br s)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，隐藏(1H)
对C16H22N2O2的元素分析：
计算值：C 70.04；H 8.08；N 10.21
实测值：C 70.18；H 8.34；N 10.13
实施例8
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺
按照与实施例6相同的方法，从N-[2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物。收率为55％。
m.p.：91-93℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53-1.71(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.91-2.10(2H，m)，2.05(2H，q，J＝8.2Hz)，2.68(2H，t ，J＝6.6Hz)，2.99-3.16(1H，m)，3.30-3.50(3H，m)，3.64(1H，t，J＝9.2Hz)，3.98-4.09(1H，m)，4.15-4.23(1H，m)，6.11(1H，br s)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，隐藏(1H)
对C17H24N2O2的元素分析：
计算值：C 70.80；H 8.39；N 9.71
实测值：C 70.55；H 8.45；N 9.68
实施例9
N-[2-(5-氟-3，7，8，9-四氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺
将N-[2-(5-氟-6-(2-丙酰氧基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(0.55g，1.90mmol)的溴苯(15ml)溶液在250℃封管中搅拌8小时。反应混合物冷却，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到0.27g(收率49％)目标化合物。
m.p.：108-110℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.81(2H，m)，1.89-2.30(2H，m)，2.18(2H，q，J＝7.5Hz)，2.55-3.00(2H，m)，3.16-3.40(3H，m)，4.66-4.92(2H，m)，5.40(1H，br s)，5.88(1H，dt，J＝9.9Hz，3.7Hz)，6.43-6.53(1H，m)，6.80(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例10
N-[2-(5-氟-1，2，3，7，8，9-六氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺
按照与参考例3相同的方法，从N-[2-(5-氟-3，7，8，9-四氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物。收率为80％。
m.p.：106-108℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.47-1.84(2H，m)，1.84-2.27(4H，m)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.60-3.01(4H，m)，3.05-3.20(1H，m)，3.21-3.41(2H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.27-4.39(1H，m)，5.40(1H，br s)，6.77(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例11
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
用高效柱色谱法(仪器：LC Module 1(Nippon Millipore Ltd.)；柱：Ceramospher RU-1(10(i.d.)×250nm，资生堂)；流动相：甲醇；流速：4.4ml/min；柱温：50℃；样本浓度：17％(w/v)；注射量：8.5mg)对N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺进行旋光拆分，得到目标化合物。
[α]D 20＝-57.8°(c 1.004，氯仿)
m.p.：113-115℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.52-2.40(4H，m)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.69-3.00(2H，m)，3.01-3.40(5H，m)，4.42-4.64(2H，m)，5.40(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)
对C16H21NO2的元素分析：
计算值：C 74.10；H 8.16；N 5.40
实测值：C 73.86；H 7.97；N 5.47
实施例12
(R)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照与实施例11相同的方法，用高效柱色谱法对N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺进行旋光拆分，得到目标化合物。
[α]D 20＝+57.8°(c1.005，氯仿)
m.p.：113-115℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.52-2.40(4H，m)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.69-3.00(2H，m)，3.01-3.40(5H，m)，4.42-4.64(2H，m)，5.40(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)
对C16H21NO2的元素分析：
计算值：C 74.10；H 8.16；N 5.40
实测值：C 73.97；H 7.97；N 5.47
实施例13
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺
按照与实施例1相同的方法，从盐酸2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和丁酰氯制得目标化合物。收率为67％。
m.p.：55-57℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.90(4H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.12(2H，t，J＝7.3Hz)，2.17-2.38(1H，m)，2.68-2.98(2H，m)，3.00-3.40(5H，m)，4.41-4.68(2H，m)，5.43(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)
对C17H23NO2的元素分析：
计算值：C 74.69；H 8.48；N 5.12
实测值：C 74.59；H 8.33；N 5.36
实施例14
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺
向冰冷却的盐酸2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(0.6g，2.52mmol)和三乙胺(0.64g，6.31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中缓慢滴加乙酰氯(0.24g，3.03mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物浓缩，倾入水中，用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)，进一步用乙酸乙酯重结晶得到425mg(收率：70％)目标化合物。
m.p.：153-155℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.98(3H，s)，2.80(2H，m)，3.31(2H，br s)，3.43(2H，t，J＝8.6Hz)，3.57(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60(2H，d，J＝8.6Hz)，5.62(1H，br s)，6.30(1H，s)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)
对C15H17NO2的元素分析：
计算值：C 74.05；H 7.04；N 5.76
实测值：C 73.98；H 7.06；N 5.92
实施例15
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照与实施例14相同的方法，从盐酸2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和丙酰氯制得目标化合物。收率为90％。
m.p.：131-133℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，2.20(2H，q，J＝7.7Hz)，2.80(2H，m)，3.31(2H，br s)，3.44(2H，t，J＝8.6Hz)，3.58(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60(2H，d，J＝8.6Hz)，5.60(1H，br s)，6.29(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)
对C16H19NO2的元素分析：
计算值：C 74.68；H 7.44；N 5.44
实测值：C 74.59；H 7.34；N 5.71
实施例16
N-[2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺
按照与实施例14相同的方法，从盐酸2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和丁酰氯制得目标化合物。收率为95％。
m.p.：131-133℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.76(2H，m)，2.14(2H，q，J＝7.5Hz)，2.80(2H，m)，3.31(2H，br s)，3.44(2H，t，J＝8.6Hz)，3.58(2H，q，J＝6.8Hz)，4.60(2H，d，J＝8.6Hz)，5.60(1H，br s)，6.29(1H，s)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)
对C17H21NO2的元素分析：
计算值：C 75.25；H 7.80；N 5.16
实测值：C 75.25；H 7.73；N 5.23
实施例1至16所得化合物的化学结构如下表1所示。
表1
Figure A20061010006301571
Figure A20061010006301572
实施例17
盐酸2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺
Figure A20061010006301581
向(E)-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈(2.6g，13.2mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入饱和氨/乙醇溶液(150ml)和阮内钴(8.4g)，反应混合物在室温、氢气(5kgf/cm2)下搅拌3小时。过滤除去阮内钴，减压蒸馏除去溶剂，得到2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺。向该残余物中加入饱和氯化氢/乙醇溶液(100ml)，然后回流加热1小时。反应溶液浓缩，所得残余物用乙醇重结晶，得到2.75g(收率：88％)目标化合物。
m.p.：243-245℃(用乙醇重结晶)
NMR(d6-DMSO，D2O)δ：2.90(2H，t，J＝7.7Hz)，3.13(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(2H，s)3.40(2H，t，J＝8.7Hz)，4.56(2H，t，J＝8.7Hz)，6.41(1H，s)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)
对C13H15NO·HCl的元素分析：
计算值：C 65.68；H 6.78；N 5.89；Cl 14.91
实测值：C 65.81；H 6.83；N 5.90；Cl 14.89
实施例18
氢溴酸2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺
向(E)-(4-溴-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈(0.44g，1.59mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入阮内镍(0.4g，W2)和4M氨/乙醇溶液(10ml)，在室温、氢气(4至5大气压)下搅拌5小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩。将残余物溶于乙醇(50ml)，并加入5％钯-炭(1g，含50％水)，在室温、氢气(常压)中搅拌4小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到0.42g(收率：93％)目标化合物。为一无定形产物。
NMR(CDCl3)δ：1.58-1.83(2H，m)，1.97-2.36(2H，m)，2.70-2.96(6H，m)，3.03-3.36(3H，m)，4.42-4.64(2H，m)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz)
实施例19
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
在冰冷却下，向盐酸(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(5.55g，23.1mmol)和三乙胺(4.7g，46.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中逐渐滴加丙酰氯(2.57g，27.8mmol)。混合物在室温下搅拌一小时，然后倾入水中，再用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)，得到目标化合物(收率5.25g，88％)。
m.p.：113-115℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.52-2.40(4H，m)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.69-3.00(2H，m)，3.01-3.40(5H，m)，4.42-4.64(2H，m)，5.40(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)
对C16H21NO2的元素分析：
计算值：C 74.10；H 8.16；N 5.40
实测值：C 73.83；H 8.12；N 5.23
实施例20
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
在冰冷却下保持温度约为-10℃，向(S)-N-[2-(6-羟基-7-(2-羟乙基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(5g，18mmol)的吡啶(14.6ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.4ml，18mmol)。反应混合物在-10至-5℃温度范围内搅拌25分钟。向反应混合物中进一步滴加甲磺酰氯(0.7ml，9mmol)。混合物进一步在-10至-5℃温度范围内搅拌25分钟。向反应混合物中逐渐加入乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。将混合物温度升至室温，再搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取有机物，用2N HCl和水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)。向该溶液中加入三乙胺(4.6g，45.1mmol)，混合物回流加热40分钟。向反应混合物中加入2N HCl，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率4.04g，86％)。
[α]D 20＝-57.8°(c 1.004，氯仿)
m.p.：113-115℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.52-2.40(4H，m)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.69-3.00(2H，m)，3.01-3.40(5H，m)，4.42-4.64(2H，m)，5.40(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)
对C16H21NO2的元素分析：
计算值：C 74.10；H 8.16；N 5.40
实测值：C 73.86；H 7.97；N 5.47
实施例21
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]-1，3-二氧戊环-8-基)乙基]丙酰胺
将六甲基磷酰胺(5ml)用冰冷却，逐渐加入氢化钠(0.28g，7.5mmol，含量65％)。在室温下，在6分钟内向该混合物中滴加N-[2-(6，7-二羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(0.85g，3.41mmol)的六甲基磷酰胺(5ml)溶液。氢气停止起泡时，向反应混合物中滴加二碘甲烷(1.1g，4.1mmol)，再在室温下搅拌两小时。将反应混合物倾入水中，用稀氢氯酸中和，然后用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率280mg，31％)。
m.p.：102-104℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.70-1.89(2H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.15-2.40(1H，m)，2.20(2H，q，J＝7.7Hz)，2.68-3.00(2H，m)，3.13-3.36(2H，m)，3.40-3.59(1H，m)，3.68(1H，br s)，5.92(2H，dd，J＝1.5 & 9.9Hz)，6.67(2H，s)
对C15H19NO3的元素分析：
计算值：C 68.94；H 7.33；N 5.36
实测值：C 68.89；H 7.28；N 5.42
实施例22
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]-1，3-二氧戊环-8-基)乙基]丁酰胺
将N-[2-(6，7-二羟基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺(1.13g，4.29mmol)、二溴甲烷(2.98g，17.2mmol)、碳酸钾(1.78g，12.9mmol)和氧化铜(II)(34mg，0.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液在110℃下搅拌3小时。反应混合物冷却，倾入水中，然后用稀氢氯酸中和。用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率785mg，67％)。
m.p.：71-73℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57-2.40(6H，m)，2.15(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67-3.00(2H，m)，3.15-3.34(2H，m)，3.39-3.58(1H，m)，5.67(1H，s)，5.91(2H，dd，J＝1.5 & 9.5Hz)，6.67(2H，s)
对C16H21NO3的元素分析：
计算值：C 69.79；H 7.69；N 5.09
实测值：C 69.75；H 7.40；N 5.28
实施例23
N-[2-(2，3，8，9-四氢-7H-茚并[4，5-b]-1，4-dioxyn-9-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与实施例22相同的方法，从N-[2-(6，7-二羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺和1，2-二溴甲烷制得目标化合物(收率80％)。
m.p.：120-122℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-2.00(3H，m)，2.10-2.32(1H，m)，2.19(2H，q，J＝7.5Hz)，2.61-3.01(2H，m)，3.08-3.53(3H，m)，4.25(4H，br s)，5.67(1H，br s)，6.69(2H，s)
对C16H21NO3的元素分析：
计算值：C 69.79；H 7.69；N 5.09
实测值：C 69.90；H 7.61；N 5.20
实施例24
N-[2-(2，3，8，9-四氢-7H-茚并[4，5-b]-1，4-dioxyn-9-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例22相同的方法，从N-[2-(6，7-二羟基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺和1，2-二溴甲烷制得目标化合物(收率90％)。
m.p.：84-87℃(用乙酸乙酯/二乙醚/石油醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，t，J＝7.7Hz)，1.57-2.00(5H，m)，2.14(2H，t，J＝7.3Hz)，2.18-2.34(1H，m)，2.61-3.01(2H，m)，3.10-3.55(3H，m)，4.25(4H，s)，5.65(1H，br s)，6.60(2H，s)
对C17H23NO3的元素分析：
计算值：C 70.56；H 8.01；N 4.84
实测值：C 70.45；H 7.85；N 4.98
实施例25
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]唑-8-基)乙基]乙酰胺
在冰冷却下，向N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]乙酰胺(630mg，2.7mmol)的甲醇(5ml)溶液中滴加原甲酸甲酯(7.4ml，67.3mmol)和饱和HCl/甲醇(1.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟，进一步在60℃下搅拌一小时。将反应混合物倾入冰水中冷却，然后用氯仿萃取有机物。萃取液用饱和盐水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到目标化合物(收率520mg，79％)。
m.p.：89-92℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.88-2.02(3H，m)，2.04(3H，s)，2.34-2.53(1H，m)，2.86-3.19(3H，m)，3.59-3.72(2H，m)，6.94(1H，br s)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)
对C14H16N2O2的元素分析：
计算值：C 68.83；H 6.60；N 11.47
实测值：C 68.64；H 6.43；N 11.50
实施例26
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]唑-8-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与实施例25相同的方法，从N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺和原甲酸甲酯制得目标化合物(收率79％)。
m.p.：81-84℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80-2.10(3H，m)，2.27(2H，q，J＝7.5Hz)，2.37-2.53(1H，m)，2.80-3.20(3H，m)，3.55-3.80(2H，m)，6.93(1H，br s)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)
对C15H18N2O2的元素分析：
计算值：C 69.75；H 7.02；N 10.84
实测值：C 69.76；H 6.90；N 10.76
实施例27
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[4，5-d]唑-8-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例25相同的方法，从N-[2-(7-氨基-6-羟基二氢化茚-1-基)乙基]丁酰胺和原甲酸甲酯制得目标化合物(收率90％)。
m.p.：65-68℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.67-1.80(2H，m)，1.80-2.12(3H，m)，2.22(2H，q，J＝7.5Hz)，2.33-2.53(1H，m)，2.80-3.20(3H，m)，3.50-3.73(2H，m)，6.90(1H，br s)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，s)
对C16H20N2O2的元素分析：
计算值：C 70.56；H 7.40；N 10.29
实测值：C 70.48；H 7.30；N 10.45
实施例28
N-[2-(5-溴-3，7，8，9-四氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺
将N-[2-(5-溴-6-(2-丙炔)氧基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(2.9g，8.4mmol)的溴苯(30ml)溶液在200℃封管中搅拌18小时。反应混合物冷却，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率2.5g，85％)。
m.p.：110-111℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-2.50(5H，m)，2.60-3.10(3H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.32(2H，q，J＝7.5Hz)，4.80-4.90(2H，m)，5.40(1H，br s)，5.88(1H，dt，J＝10.0 & 3.8Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.6 & 9.8Hz)，7.18(1H，s)
对C17H20BrNO2的元素分析：
计算值：C 58.30；H 5.76；N 4.00；Br 22.81
实测值：C 58.17；H 5.54；N 3.98；Br 22.65
实施例29
N-[2-(5-溴-1，2，3，7，8，9-六氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺
向N-[2-(5-溴-3，7，8，9-四氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺(1.2g，3.4mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入5％Pd-C(120mg，含50％水)。混合物在室温、氢气下搅拌一小时。反应混合物过滤。滤液减压浓缩。浓缩液通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率327mg，27％)。
m.p.：114-116℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50-2.30(7H，m)，2.60-3.20(6H，m)，3.30(2H，q，J＝7.6Hz)，4.10-4.22(1H，m)，4.30-4.42(1H，m)，5.40(1H，br s)，7.22(1H，s)
对C17H22BrNO2的元素分析：
计算值：C 57.96；H 6.29；N 3.98；Br 22.68
实测值：C 57.84；H 6.20；N 4.01；Br 22.42
实施例30
N-[2-(2，3，4，5，6，7-六氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺
向N-[2-(5-溴-2，3，4，5，6，7-六氢环戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺(200mg，0.6mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入5％Pd-C(200mg，含50％水)。混合物在室温、氢气下搅拌3小时。反应混合物过滤。滤液减压浓缩。浓缩液通过硅胶柱层析法精制(乙酸乙酯)，得到目标化合物(收率130mg，85％)。
m.p.：85-88℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.80-2.10(6H，m)，2.15(2H，q，J＝7.6Hz)，2.60-3.50(7H，m)，4.00-4.30(2H，m)，5.35(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)
对C17H23NO2的元素分析：
计算值：C 74.69；H 8.48；N 5.12
实测值：C 74.56；H 8.25；N 5.16
实施例31
N-[2-(4-溴-2，2-二甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
将N-[2-(5-溴-6-羟基-7-(2-甲基-2-丙烯基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(2.4g，6.5mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用冰冷却。向该溶液中逐渐滴加二乙醚三氟化硼配合物(4.0ml，32.5mmol)。反应混合物在冰冷却下搅拌3小时，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到目标化合物(收率2.1g，89％)。
m.p.：98-101℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(3H，s)，1.54(3H，s)，1.76-2.02(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.5Hz)，2.25-2.38(1H，m)，2.62-3.16(6H，m)，3.32(2H，q，J＝5.3Hz)，5.41(1H，br s)，7.11(1H，s)
对C18H24BrNO2的元素分析：
计算值：C 59.02；H 6.60；N 3.82；Br 21.81
实测值：C 58.94；H 6.48；N 3.98；Br 21.97
实施例32
N-[2-(2，2-二甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例35相同的方法，从N-[2-(4-溴-2，2-二甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率76％)。
m.p.：69-72℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，s)，1.43(3H，s)，1.50(3H，s)，1.60-2.10(2H，m)，2.13(2H，q，J＝7.5Hz)，2.24-2.40(1H，m)，2.60-3.20(6H，s)，3.35(2H，q，J＝5.3Hz)，5.39(1H，br s)，6.55(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)
对C18H25NO2的元素分析：
计算值：C 75.22；H 8.77；N 4.87
实测值：C 74.98；H 8.74；N 4.96
实施例33
N-[2-(4-溴-2-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与实施例31相同的方法，从N-[2-(5-溴-6-羟基-7-烯丙基二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率65％)。
m.p.：131-133℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，1.46-2.40(9H，m)，2.60-3.40(7H，m)，4.90-5.03(1H，m)，5.42(1H，br s)，7.11(1H，s)
对C17H22BrNO2的元素分析：
计算值：C 57.96；H 6.29；N 3.98；Br 22.68
实测值：C 58.08；H 6.28；N 4.07；Br 22.80
实施例34
N-[2-(4-溴-2-羟甲基-2-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
将N-[2-(5-溴-6-羟基-7-(2-甲基-2-丙烯基)二氢化茚-1-基)乙基]丙酰胺(550mg，1.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用冰冷却。向该溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和甲氯过苯甲酸(1.0g，4.1mmol)。混合物在室温下搅拌两小时。将反应混合物倾入硫代硫酸钠水溶液。用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用1N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再蒸馏除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，并加入三乙胺(1ml)。混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析法精制(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到目标化合物(收率420mg，73％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：1.00-1.20(3H，m)，1.50-2.40(10H，m)，2.60-3.81(9H，m)，5.50(1H，br s)，7.11(1H，s)
对C18H24BrNO3·0.5H2O的元素分析：
计算值：C 55.25；H 6.44；N 3.58；Br 20.42
实测值：C 55.58；H 6.46；N 3.58；Br 20.28
实施例35
N-[2-(2-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与参考例35相同的方法，从N-[2-(4-溴-2-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺制得目标化合物(收率76％)。
m.p.：68-72℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(1.2H，d，J＝6.2Hz)，1.50(1.8H，d，J＝6.2Hz)，1.60-2.40(6H，m)，2.60-3.40(7H，m)，4.80-5.00(1H，m)，5.30-5.45(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)
对C17H23NO2的元素分析：
计算值：C 74.69；H 8.48；N 5.12
实测值：C 74.62；H 8.55；N 5.24
实施例36
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢-2-氧代茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-基)乙基]丙酰胺
将盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(372.0mg，1.9mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(257mg，1.9mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在冰冷却下，向该悬液中加入丙酸(0.11ml，1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌一小时，然后再次用冰冷却，并滴加9-(2-氨乙基)-1，7，8，9-四氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2(3H)-酮(300mg，1.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液。混合物在冰冷却下搅拌一小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取有机物。萃取液用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析法精制(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到目标化合物(收率253.0mg，88％)。
m.p.：216-219℃(用乙酸乙酯/甲醇重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，1.50-2.00(3H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.70-3.10(2H，m)，3.30-3.50(3H，m)，4.59(2H，s)，5.97(1H，br s)，6.81(2H，s)，9.77(1H，br s)
实施例37
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢-2-氧代茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例36相同的方法，从9-(2-氨乙基)-1，7，8，9-四氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2(3)-酮和丁酸制得目标化合物(收率64％)。
m.p.：209-212℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-2.00(5H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.70-3.10(2H，m)，3.20-3.50(3H，m)，4.58(2H，s)，5.93(1H，br s)，6.80(2H，s)，9.72(1H，br s)
实施例38
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-基)乙基]丙酰胺
将9-(2-氨乙基)-1，7，8，9-四氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2(3H)-酮(1.2g，5.3mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液用冰冷却，向该溶液中加入氢化锂铝(0.8g，21.4mmol)。混合物在氩气下回流加热18小时。反应混合物冷却，并依次加入水(0.8ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.8ml)和水(2.4ml)。然后混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。然后按照基本上与实施例36的方法，从所得2-(1，2，3，7，8，9-六氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-基)乙胺和丙酸制得目标化合物(收率250mg，51％)。
m.p.：80-83℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-2.30(6H，m)，2.60-3.20(3H，m)，3.32(2H，q，J＝6.7Hz)，3.43(2H，t，J＝4.4Hz)，3.85(1H，br s)，4.20(2H，t，J＝4.4Hz)，5.84(1H，br s)，6.50(1H，d，J＝8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例39
N-[2-(1，2，3，7，8，9-六氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例38相同的方法，从9-(2-氨乙基)-1，7，8，9-四氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2(3H)-酮和丁酸制得目标化合物(收率61％)。
m.p.：115-118℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-2.30(8H，m)，2.60-3.20(3H，m)，3.32(2H，q，J＝6.7Hz)，3.45(2H，t，J＝4.4Hz)，3.80(1H，br s)，4.22(2H，t，J＝4.4Hz)，5.54(1H，br s)，6.52(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例40
N-[2-(6-甲酰基-1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺
在-10℃左右，向N-[2-[1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基-4-(2-羟乙基)吲哚-3-基]乙基]丙酰胺(0.8g，2.61mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.2ml，2.61mmol)。保持温度在-10至5℃条件下，混合物搅拌20分钟。向其中再加入甲磺酰氯(0.1ml，1.3mmol)，在相同温度下进一步搅拌15分钟。混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用2N氢氯酸和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析法精制(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到目标化合物(收率0.25g，33％)。
m.p.：139-141℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62-2.11(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.6Hz)，3.01-3.50(5H，m)，3.70-3.95(1H，m)，4.07-4.30(1H，m)，4.48-4.71(2H，m)，5.70(1H，br s)，6.63，6.65(1H，d×2，J＝8.4Hz)，6.92，7.87(1H，d×2，J＝8.4Hz)，8.43，8.80(1H，s×2)
对C16H20N2O3的元素分析：
计算值：C 66.65；H 6.99；N 9.72
实测值：C 66.43；H 7.01；N 9.73
实施例41
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺
1)向N-[2-(6-甲酰基-1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺(0.18g，0.62mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入饱和氯化氢/乙醇(15ml)。混合物在80℃下搅拌1.5小时，然后冷却。在真空中除去溶剂，得到目标化合物，为一无定形产物。
NMR(d6-DMSO)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.54-1.76(1H，m)，1.88-2.10(1H，m)，2.08(2H，q，J＝7.5Hz)，3.00-3.95(7H，m)，4.61(2H，q，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，br s)，11.23(1H，br s)，隐藏(1H)
2)将盐酸盐加入饱和碳酸氢钠水溶液，所得游离碱用10％甲醇/氯仿萃取。萃取液用盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析法精制(氯仿∶甲醇＝9∶1)，再经重结晶处理，得到目标化合物(收率97mg，60％)。
m.p.：96-98℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70-2.06(2H，m)，2.15(2H，q，J＝7.6Hz)，2.99-3.50(6H，m)，3.68(1H，t，J＝8.3Hz)，4.40-4.63(2H，m)，5.86(1H，br s)，6.44(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52(1H，d，J＝8.2Hz)
对C15H20N2O2的元素分析：
计算值：C 69.20；H 7.74；N 10.76
实测值：C 68.80；H 7.48；N 10.73
实施例42
N-[2-(6-甲酰基-1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例40相同的方法，从N-[2-[1-甲酰基-2，3-二氢-5-羟基-4-(2-羟乙基)吲哚-3-基]乙基]丁酰胺制得目标化合物，为一无定形产物(收率55％)。
NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.80(4H，m)，2.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.82-3.60(5H，m)，3.80-4.26(2H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.77(1H，br s)，6.61，6.63(1H，d×2，J＝8.3Hz)，6.92，7.96(1H，d×2，J＝8.3Hz)，8.40，8.78(1H，s×2)
实施例43
N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例41相同的方法，从N-[2-(6-甲酰基-1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺制得目标化合物，为一无定形产物(收率64％)。
NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.90(4H，m)，2.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00-3.50(6H，m)，3.67(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，6.00(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝8.2Hz)，6.55(1H，d，J＝8.2Hz)，隐藏(1H)
实施例44
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺
按照基本上与实施例14相同的方法，从盐酸2-(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和乙酰氯制得目标化合物(收率69％)。
m.p.：150-153℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.78(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.42(2H，q，J＝7.2Hz)，3.53(2H，t，J＝8.6Hz)，3.70(2H，s)，4.63(2H，t，J＝8.6Hz)，5.41(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.50(5H，m)
实施例45
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
按照基本上与实施例1相同的方法，从盐酸2-(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和丙酸酐制得目标化合物(收率67％)。
m.p.：166-168℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.7Hz)，2.01(2H，q，J＝7.7Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.44(2H，q，J＝7.3Hz)，3.54(2H，t，J＝8.6Hz)，3.70(2H，s)，4.63(2H，t，J＝8.6Hz)，5.40(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.50(5H，m)
实施例46
N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺
按照基本上与实施例14相同的方法，从盐酸2-(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和丁酰氯制得目标化合物(收率71％)。
m.p.：172-175℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.62(2H，m)，1.95(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.44(2H，q，J＝7.1Hz)，3.54(2H，t，J＝8.8Hz)，3.70(2H，s)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，5.41(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz)，7.26-7.50(5H，m)
实施例19至46所得化合物的化学结构如下表2所示。
表2
Figure A20061010006301731
Figure A20061010006301732
Me：甲基  Et：乙基  Pr：丙基  Ph：苯基
实施例47
(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺
按照基本上与实施例27相同的方法，从(E)-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈制得目标化合物(收率65％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：2.61-2.78(2H，m)，2.80-2.94(2H，m)，3.20-3.38(4H，m)，4.56(2H，t，J＝8.8Hz)，5.83(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，隐藏(2H)
实施例48
9-(2-氨乙基)-1，7，8，9-四氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2(3H)-酮
Figure A20061010006301742
将(E)-(1，2，3，7，8，9-六氢-2-氧代茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-亚基)乙腈(3.0g，13.3mmol)和阮内镍(14.0g)悬浮在饱和氨/乙醇溶液(300ml)中。悬液在40℃、氢气(5kgf/cm2)下搅拌6小时。反应混合物冷却，然后过滤除去阮内镍催化剂。从滤液中减压蒸馏除去溶剂，得到一油状残余物。将残余物倾入2N HCl，用乙酸乙酯洗涤。用4N氢氧化钠水溶液将含水层pH调至10。用氯仿/甲醇(10∶1)混合溶剂将有机物从含水层中萃取出来。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到目标化合物(收率1.9g，62％)。
m.p.：128-134℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)
NMR(CDCl3)δ：1.40-1.90(6H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.70(1H，dd，J＝8.0 & 15.4Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.40(1H，q，J＝7.9Hz)，4.44(1H，d，J＝15.0Hz)，4.58(1H，d，J＝15.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例49
2-(1，2，3，7，8，9-六氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-9-基)乙胺
按照基本上与实施例38相同的方法，从9-(2-氨乙基)-1，7，8，9-四氢茚并[5，4-b][1，4]嗪-2(3H)-酮制得目标化合物(收率80％)，为一油状产物。
NMR(CDCl3)δ：1.10-3.20(12H，m)，3.41(2H，m)，4.20(2H，m)，6.49(1H，d，J＝8.0Hz)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例50
盐酸2-(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺
Figure A20061010006301752
在室温下，将(E)-(1，6，7，8-四氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈和(1，6-二氢-7-苯基-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈的混合物(0.815mg，2.98mmol)在饱和氨/乙醇(250ml)中用阮内钴(2.8g)催化氢化(5kgf/cm2)6小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩。残余物用水稀释，用10％甲醇/氯仿萃取。萃取液用盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶于饱和氯化氢/乙醇(20ml)，在80℃下搅拌1小时。冷却后，蒸发溶剂。残余物用乙醇重结晶，得到目标化合物(收率390mg，42％)。
m.p.：165-168℃(用乙醇重结晶)
NMR(CDCl3)δ：2.87-3.14(4H，m)，3.51(2H，t，J＝8.4Hz)，3.72(2H，s)，4.58(2H，t，J＝8.4Hz)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.58(5H，m)，8.33(2H，br s)
制剂例1
(1)实施例1所得化合物            10.0g
(2)乳糖                         60.0g
(3)玉米淀粉                     35.0g
(4)明胶                         3.0g
(5)硬脂酸镁                     2.0g
将由10.0g实施例1所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉组成的混合物用30ml 10重量％明胶水溶液(含3.0g明胶)进行造粒，通过1mm孔径筛，然后干燥并再次过筛。所得颗粒与2.0g硬脂酸镁混合，然后制片。所得片芯包糖衣，糖衣料为含有蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液。糖衣片用蜂蜡上光。于是得到1000片糖衣片。
制剂例2
(1)实施例1所得化合物            10.0g
(2)乳糖                         70.0g
(3)玉米淀粉                     50.0g
(4)可溶性淀粉                   7.0g
(5)硬脂酸镁                     3.0g
将由10.0g实施例1所得化合物和3.0g硬脂酸镁用70ml可溶性淀粉水溶液(含7.0g可溶性淀粉)进行造粒，然后干燥，与70.0g乳糖和35.0g玉米淀粉混合。混合物制成1000片。
制剂例3
(1)实施例19所得化合物           1.0g
(2)乳糖                         60.0g
(3)玉米淀粉                     35.0g
(4)明胶                         3.0g
(5)硬脂酸镁                     2.0g
将由1.0g实施例19所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉组成的混合物用30ml 10重量％明胶水溶液(含3.0g明胶)进行造粒，通过1mm孔径筛，然后干燥并再次过筛。所得颗粒与2.0g硬脂酸镁混合，然后制成片。所得片芯包糖衣，糖衣料为含有蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬液。糖衣片用蜂蜡上光。于是得到1000片糖衣片。
实验例1
2-[125I]碘代褪黑激素结合活性的抑制作用
将7日龄小鸡(白leghorn)的前脑用冰冷却的化验缓冲液(50mMTris-HCl，25℃下pH7.7)进行匀浆化处理，在4℃下以44000×g离心10分钟。颗粒用相同的缓冲液洗涤一次，使用前在-30℃下贮存。化验时，冷冻的组织颗粒解冻并用化验缓冲液匀浆化，所得蛋白质浓度为0.3-0.4mg/ml。0.4ml等分试样的匀化产物用总体积为0.5ml的供试化合物和80pM 2-[125I]碘代褪黑激素在25℃下培养90分钟。加入3ml冰冷却的化验缓冲液以终止反应，立即用Whatman GF/B进行真空过滤，进一步用3ml冰冷却的化验缓冲液洗涤两次。用γ计数器测定滤纸的放射活性。在10-5M褪黑激素的存在下测定非特异性结合，减去非特异性结合得到特异性结合。通过对数-概率单位分析测定50％抑制浓度(IC50)。结果如表3所示。
            表3
2-[125I]碘代褪黑激素结合的抑制作用
  实施例化合物   IC50(nM)
  12345781113141516   0.280.130.460.130.0820.460.220.0480.120.240.10.095
  褪黑激素   0.68
从上表3结果可以看出，本发明化合物(I)具有优异的褪黑激素受体激动剂活性。
根据以上的详细描述和证明，本发明化合物(I)或其盐具有优异的褪黑激素受体结合亲和性。因此，本发明提供了临床用于预防和治疗多种与体内褪黑激素活性有关的疾病的药物。此外，本发明化合物(I)或其盐具有优异的体内功效，以及极高的水溶性。

Claims (41)

1.一种下式化合物：
Figure A2006101000630002C1
或其盐，其中R1代表可选被取代的烃基、可选被取代的氨基或可选被取代的杂环基团；
R2代表氢原子或可选被取代的烃基；
R3代表氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基团；
X代表CHR4、NR4、O或S，其中R4代表氢原子或可选被取代的烃基；
Y代表C、CH或N，其条件是若X为CH2，则Y为C或CH；
代表一个单键或双键；
A环代表一个可选被取代的5元至7元含氧杂环；
B环代表一个可选被取代的苯环；
m代表一个1至4的整数。
2.如权利要求1的化合物，其中
R1为(i)可选被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，
(ii)可选被1或2个取代基取代的氨基，取代基选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基组成的组，每个取代基又可被1至5个取代基取代，后者取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，或
(iii)5元至14元杂环基团，该杂环除碳原子以外还含有1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可被1至5个取代基取代，取代基选自由卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰基氧、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲酰基、可选卤代的C1-4烷基、氧、脒基、亚氨基、氨基、单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亚磺酰基、C6-10芳亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和C6-10芳磺酰基组成的组；
R2为(i)氢原子或
(ii)可选被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组；
R3为(i)氢原子，
(ii)可选被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，或
(iii)5元至14元杂环，该杂环除碳原子以外还含有1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可被1至5个取代基取代，取代基选自由卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰基氧、C6-10芳基羰基氧、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲酰基、可选卤代的C1-4烷基、氧、脒基、亚氨基、氨基、单C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亚磺酰基、C6-10芳亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和C6-10芳磺酰基组成的组；
R4为(i)氢原子或
(ii)可选被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选为卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组；
A环为一个5元至7元杂环，可选地除碳原子和一个氧原子以外还含有1至3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环可被1至4个选自由下列基团组成的组的取代基取代：(i)可选被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，(ii)卤原子，(iii)C1-6烷氧基，(iv)C6-10芳氧基，(v)甲酰基，(vi)C1-6烷基羰基，(vii)C6-10芳基羰基，(viii)甲酰氧基，(ix)C1-6烷基羰氧基，(x)C6-10芳基羰氧基，(xi)羧基，(xii)C1-6烷氧羰基，(xiii)C7-11芳烷氧羰基，(xiv)氨甲酰基，(xv)可选卤代的C1-4烷基，(xvi)氧，(xvii)脒基，(xviii)亚氨基，(xix)氨基，(xx)单C1-4烷氨基，(xxi)二C1-4烷氨基，(xxii)3元至6元环氨基，(xxiii)C1-3亚烷二氧基，(xxiv)羟基，(xxv)硝基，(xxvi)氰基，(xxvii)巯基，(xxviii)磺基，(xxix)亚磺基，(xxx)膦酰基，(xxxi)氨磺酰基，(xxxii)单C1-6烷基氨磺酰基，(xxxiii)二C1-6烷基氨磺酰基，(xxxiv)C1-6烷硫基，(xxxv)C6-10芳硫基，(xxxvi)C1-6烷亚磺酰基，(xxxvii)C6-10芳亚磺酰基，(xxxviii)C1-6烷磺酰基和(xxxix)C6-10芳磺酰基；
B环为一个可被1或2个取代基取代的苯环，取代基选自由下列基团组成的组：(i)卤原子，
(ii)可选被1至5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，
(iii)可选被1或2个取代基取代的氨基，取代基选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基组成的组，每个取代基又可被1至5个取代基取代，后者取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，
(iv)C1-6链烷酰氨基，
(v)可被1至3个取代基取代的C1-6烷氧基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、可选卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、单C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可选卤代的C1-6烷基羰基氨基组成的组，或
(vi)C1-3亚烷二氧基。
3.如权利要求1的化合物，其中
其中R4’为一个可选被取代的烃基，其他符号定义同权利要求1。
4.如权利要求1的化合物，该化合物是一种下式化合物：
Figure A2006101000630006C2
其中A’环为一个可选被取代的含氧杂环；
n为一个0至2的整数；
Figure A2006101000630006C3
和
Figure A2006101000630006C4
相同或不同，每一个代表一个单键或双键；
其他符号定义同权利要求1。
5.如权利要求1所要求保护的化合物，其中R1为
(i)可选被取代的C1-6烷基，
(ii)可选被取代的C3-6环烷基，
(iii)可选被取代的C2-6链烯基，
(iv)可选被取代的C6-14芳基，
(v)可选被取代的单或二C1-6烷氨基，
(vi)可选被取代的C6-14芳氨基或
(vii)可选被取代的5元或6元含氮杂环基团。
6.如权利要求1的化合物，其中R1为可选卤代的C1-6烷基。
7.如权利要求1的化合物，其中R2为氢原子或可选被取代的C1-6烷基。
8.如权利要求1的化合物，其中R2为氢原子。
9.如权利要求1的化合物，其中R3为氢原子或可选被取代的烃基。
10.如权利要求1的化合物，其中R3为氢原子。
11.如权利要求1的化合物，其中R4为氢原子或可选被取代的C1-6烷基。
12.如权利要求1的化合物，其中X为CHR4。
13.如权利要求1的化合物，其中X为CHR4， 为一个单键。
14.如权利要求13的化合物，其中X为CH2。
15.如权利要求1的化合物，其中X为NR4。
16.如权利要求1的化合物，其中Y为C或CH。
17.如权利要求1的化合物，其中Y为CH。
18.如权利要求1的化合物，其中m为2。
19.如权利要求1的化合物，其中A环为一个四氢呋喃环。
20.如权利要求1的化合物，其中A环是未被取代的。
21.如权利要求1的化合物，其中B环是未被取代的。
22.如权利要求4的化合物，其中n为0或1。
23.如权利要求1的化合物，该化合物为下式化合物：
其中R1b为C1-6烷基，
X’为CH2、NH或NCHO，
为一个单键或双键，
R3a为氢原子或苯基，
Ea为CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH＝N、CONH或CH2NH，
na为0或1，
A”环为一个5元或6元含氧杂环，该杂环可被1或2个C1-6烷基取代，
该C1-6烷基可选被一个羟基取代，
B’环为一个可被卤原子取代的苯环。
24.如权利要求23的化合物，其中
Figure A2006101000630008C1
为一个单键，X’为NH。
25.如权利要求1的化合物，为(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
26.如权利要求1的化合物，为N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺。
27.如权利要求1的化合物，为N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[3，2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺。
28.如权利要求1的化合物，为N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
29.如权利要求1的化合物，为N-[2-(7-苯基-1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
30.一种如权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括使下式(i)化合物：
Figure A2006101000630008C2
其中所有符号定义同权利要求1，或下式(ii)化合物：
Figure A2006101000630008C3
其中所有符号定义同权利要求1，或其盐，与下式化合物：
                            R1COOH
其中R1定义同权利要求1，或其盐或其反应性衍生物反应，如果需要的话，还原和/或烷基化所得化合物。
31.一种如权利要求4的化合物的制备方法，该方法包括使下式化合物：
Figure A2006101000630009C1
或其盐进行成环反应，其中R5代表氢原子、卤原子、可选被取代的烃基、可选被取代的烷氧基、羟基、硝基、氰基或可选被取代的氨基；L代表一个离去基团；其他符号定义同权利要求4；如果需要的话，还原所得化合物。
32.一种下式化合物：
Figure A2006101000630009C2
或其盐，其中的符号定义同权利要求1。
33.一种下式化合物：
或其盐，其中Xa代表CHR4a、NR4a、O或S，其中R4a代表氢原子或可选被取代的烃基；Ya代表C、CH或N，其条件是若Xa为NH或NCH3，则Ya为CH或N；其他符号定义同权利要求1。
34.一种含有如权利要求1的化合物的药物组合物。
35.如权利要求34的组合物，该组合物具有褪黑激素受体结合亲合性。
36.如权利要求35的组合物，该组合物是一种昼夜节律调节剂。
37.如权利要求35的组合物，该组合物是一种睡眠一清醒节律的调节剂。
38.如权利要求35的组合物，该组合物是一种时区改变综合征的调节剂。
39.如权利要求35的组合物，该组合物是一种睡眠障碍的治疗剂。
40.与哺乳动物体内褪黑激素作用有关的疾病的治疗或预防方法，该方法包括在必要时给受治疗者服用治疗有效量的如权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
41.如权利要求1的化合物的用途，用于制备治疗或预防与哺乳动物体内褪黑激素作用有关的疾病的药物组合物。
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