CN110776485B - 一种雷美替胺杂质的制备方法 - Google Patents
一种雷美替胺杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110776485B CN110776485B CN201911156580.2A CN201911156580A CN110776485B CN 110776485 B CN110776485 B CN 110776485B CN 201911156580 A CN201911156580 A CN 201911156580A CN 110776485 B CN110776485 B CN 110776485B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- finished
- impurity
- ramelteon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- PTRBVFJPGFTDDU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclopenta[e][1]benzofuran-8-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OCCC2=C2C(CCN)CCC2=C1 PTRBVFJPGFTDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 23
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 12
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 abstract description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 6
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121723 Melatonin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940071773 rozerem Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种雷美替胺杂质的制备方法，属于化学合成的技术领域。本发明的技术方案为：(1)化合物Ⅰ与草酰氯反应生成酰氯化合物，再加入三氯化铝进行傅克反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在雷尼钴、水合肼的作用下定向生成了化合物Ⅲ。本发明的有益效果为：提供了一种新型、安全的还原条件，可以定向的合成出了一种单取代的杂质，并且无需对产物进行纯化，可知直接作为杂质对照品使用，也可以直接进行后续的杂质传递实验。
Description
技术领域
本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种雷美替胺杂质的制备方法。
背景技术
雷美替胺,英文名：ramelteon，化学名(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田公司开发，2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名为Rozerem，它是人类历史上首个作为褪黑素受体激动剂临床治疗失眠的药物，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。
现有技术中合成雷美替胺的部分路线如下：
由雷美替胺化合物Ⅱ合成化合物Ⅴ是采用了Pd/C加氢脱溴的方法。在脱溴过程中会产生只脱掉一个溴的化合物，即化合物Ⅲ和化合物Ⅳ。而残留的化合物Ⅲ和化合物Ⅳ会作为杂质继续跟随反应传递下去，因此化合物Ⅲ和化合物Ⅳ及其后续的衍生物应当作为杂质对照品在雷美替胺原料药中进行杂质限度研究。在现有技术中合成化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的方法一是通过控制加氢脱溴时的反应参数，如反应压力、反应时间、反应温度等对反应进行控制，而生成的产物为化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的混合物，后续还需要对混合物进行提纯；二是需要通过逐步合成的方法制备单溴代化合物。不论是哪一种合成方法，均需要较长的制备时间及成本。
发明内容
针对无法定向合成单脱溴产物的问题，本发明提供一种雷美替胺杂质的制备方法，以解决上述问题。
本发明的合成路线为：
本发明的技术方案为：(1)化合物Ⅰ与草酰氯反应生成酰氯化合物，再加入三氯化铝进行傅克反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在雷尼钴、水合肼的作用下定向生成了化合物Ⅲ。
本发明的具体制备步骤如下：
(1)以化合物Ⅰ计，取化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入5.3～8.0g/g的二氯甲烷和0.4％的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加0.458～0.495g/g的草酰氯；滴加完毕后保温1～1.5h；将反应液温度降至-5～0℃，分批加入0.457～0.495g/g的三氯化铝，0～5℃反应1～1.5h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入3.2～4.7g/g的无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2～2.5h，过滤，滤饼用3.2～4.7g/g的无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ。
(2)以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ，置于反应瓶中，加入24～26g/g的甲醇，搅拌下加入8～12％的雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加0.20～0.21g/g的水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3～4h，TLC监测原料转化完毕；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量以化合物Ⅱ计为1.5～2g/g时，降温至0～10℃搅拌1～2h，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ。
优选的，所述步骤(1)中草酰氯的用量为0.476g/g。
优选的，所述步骤(1)中三氯化铝的用量为0.476g/g。
优选的，所述步骤(1)中无水乙醇A的用量为4g/g。
优选的，所述步骤(2)中雷尼钴的用量为10％。
优选的，所述步骤(2)中水合肼的用量为0.205g/g。
优选的，所述步骤(2)中滤液浓缩的剩余量为1.6g/g。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种新型、安全的还原条件，可以定向的合成出了一种单取代的杂质，并且无需对产物进行纯化，可知直接作为杂质对照品使用，也可以直接进行后续的杂质传递实验。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1中化合物Ⅲ的HPLC图谱；
图2是实施例1中化合物Ⅲ的LC-MS图谱；
图3是实施例1中化合物Ⅲ的1HNMR图谱；
图4是实施例1中化合物Ⅲ的NOE图谱；
图5是外购化合物Ⅳ(异构体)的NOE图谱；
图6是外购化合物Ⅳ(异构体)的NOE局部放大图谱；
图7是实施例2中化合物Ⅲ的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
一种雷美替胺杂质的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)以化合物Ⅰ计，取10.00g化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入60g二氯甲烷和0.04g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加4.76g草酰氯；滴加完毕后保温1h；将反应液温度降至-5～0℃，分4批加入4.76g三氯化铝，加料完成后0～5℃反应1h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入40g无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2h，过滤，滤饼用40g无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ7.73g，收率81.5％。
(2)以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ7.00g，置于反应瓶中，加入175g的甲醇，搅拌下加入0.70g雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加1.44g水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3h，TLC检测原料基本转化完毕；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量为11.5g时，降温至0～10℃，搅拌1h过滤，滤饼用3.5g甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ4.45g，收率83.3％。
对所制备的产物进行如下的测试：(1)HPLC；(2)LC-MS；(3)1HNMR；(4)NOE。检测结果如下：
(1)化合物Ⅲ的HPLC检测结果如下表1：
表1-实施例1中化合物Ⅲ的HPLC检测结果
| 峰号# | 名称 | 保留时间min | 峰高 | 峰面积 | 纯度％ |
| 1 | 17.8117 | 143088 | 1140688 | 1.1606 | |
| 2 | 22.0293 | 59408 | 525295 | 0.5345 | |
| 3 | 化合物Ⅳ | 23.0776 | 142977 | 1336255 | 1.3596 |
| 4 | 化合物Ⅲ | 23.8347 | 10767368 | 91530543 | 93.1285 |
| 5 | 24.4948 | 38921 | 425613 | 0.4330 | |
| 6 | 25.5868 | 25808 | 270766 | 0.2755 | |
| 7 | 化合物Ⅱ | 26.0236 | 350894 | 3055003 | 3.1083 |
| 总计 | / | 11528464 | 98284163 | 100.0000 |
注：表1中化合物Ⅳ为异构体，化合物Ⅱ为步骤(2)的反应原材料。
由HPLC检测结果可知，本发明所制备的化合物为单一化合物，并且纯度符合要求。
(2)LC-MS：产物中主成分的分子量为：M+＝254.9；目标产物分子量为：253.10，由于单取代化合物中存在一个溴原子，并且MS中M/M+2的峰高≈1:1，因此证明所生成的产物分子量正确；
(3)1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.70(t，2H)，2.99(t，2H)，3.42(t，2H)，4.67(t，2H)，7.18(d，1H)。核磁检测证明产物结构正确。
(4)NOE：苯环上的H和环戊酮上的H没有远程耦合，根据说明书附图4、图5和图6可以看出，生成的产物的结构不同于异构体(化合物Ⅳ)。
由实施例1的产品检测结果可知，本发明所制备的产物为化合物Ⅲ，并且纯度符合要求。
实施例2
一种雷美替胺杂质的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)以化合物Ⅰ计，取126.0g化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入800g二氯甲烷和0.5g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加60.0g草酰氯；滴加完毕后保温1h；将反应液温度降至-5～0℃，分6批加入60.0g三氯化铝，每次10.0g，加料完成后0～5℃反应1h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入500g无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2h，过滤，滤饼用500g无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ102.4g，收率85.7％。
(2)以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ100g，置于反应瓶中，加入2500g的甲醇，搅拌下加入10g雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加20g水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3.5h；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量为160g时，降温至0～10℃，搅拌1h过滤，滤饼用50g甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ65.6g，收率86.1％。
化合物Ⅲ的HPLC检测结果如下表2：
表2-实施例2中化合物Ⅲ的HPLC检测结果
| 峰号# | 名称 | 保留时间min | 峰高 | 峰面积 | 纯度％ |
| 1 | 16.882 | 5.20099e-1 | 4.84856 | 0.0242 | |
| 2 | 18.459 | 1.25575 | 11.92435 | 0.0596 | |
| 3 | 21.102 | 1.52282 | 14.02143 | 0.0700 | |
| 4 | 化合物Ⅳ | 22.178 | 20.04495 | 186.80028 | 0.9329 |
| 5 | 化合物Ⅲ | 22.944 | 1833.43848 | 1.85721e4 | 92.7490 |
| 6 | 23.602 | 6.90786 | 65.32680 | 0.3262 | |
| 7 | 24.683 | 3.13722 | 29.41463 | 0.1469 | |
| 8 | 化合物Ⅱ | 25.130 | 117.20090 | 1116.65515 | 5.5766 |
| 9 | 28.500 | 7.84587e-1 | 10.85716 | 0.0542 | |
| 10 | 29.377 | 1.05917 | 12.08950 | 0.0604 | |
| 总计 | / | 1985.87183 | 2.00240e4 | 100.0000 |
注：表2中化合物Ⅳ为异构体，化合物Ⅱ为步骤(2)的反应原材料。
由HPLC检测结果可知，实施例2将反应规模放大10倍之后仍然可以获得高纯度的化合物Ⅲ，因此本发明的制备工艺稳定。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，制备方法为：(1)化合物Ⅰ与草酰氯反应生成酰氯化合物，再加入三氯化铝进行傅克反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在雷尼钴、水合肼的作用下定向生成了化合物Ⅲ；其中，
化合物Ⅰ为
化合物Ⅱ为
化合物Ⅲ为
2.如权利要求1所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)如下：
以化合物Ⅰ计，取化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入5.3～8.0g/g的二氯甲烷和0.4％的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加0.458～0.495g/g的草酰氯；滴加完毕后保温1～1.5h；将反应液温度降至-5～0℃，分批加入0.457～0.495g/g的三氯化铝，0～5℃反应1～1.5h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入3.2～4.7g/g的无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2～2.5h，过滤，滤饼用3.2～4.7g/g的无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ。
3.如权利要求1所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)如下：
以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ，置于反应瓶中，加入24～26g/g的甲醇，搅拌下加入8～12％的雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加0.20～0.21g/g的水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3～4h，TLC监测原料转化完毕；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量以化合物Ⅱ计为1.5～2g/g时，降温至0～10℃搅拌1～2h，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ。
4.如权利要求2所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中草酰氯的用量为0.476g/g。
5.如权利要求2所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中三氯化铝的用量为0.476g/g。
6.如权利要求2所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中无水乙醇A的用量为4g/g。
7.如权利要求3所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中雷尼钴的用量为10％。
8.如权利要求3所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2) 中水合肼的用量为0.205g/g。
9.如权利要求3所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中滤液浓缩的剩余量为1.6g/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911156580.2A CN110776485B (zh) | 2019-11-22 | 2019-11-22 | 一种雷美替胺杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911156580.2A CN110776485B (zh) | 2019-11-22 | 2019-11-22 | 一种雷美替胺杂质的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110776485A CN110776485A (zh) | 2020-02-11 |
| CN110776485B true CN110776485B (zh) | 2022-09-30 |
Family
ID=69393085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911156580.2A Active CN110776485B (zh) | 2019-11-22 | 2019-11-22 | 一种雷美替胺杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110776485B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113402490B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-01-03 | 白银京宇新药业有限公司 | 一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1212691A (zh) * | 1996-03-08 | 1999-03-31 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其制备和用途 |
| WO2008151170A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| WO2010041271A2 (en) * | 2008-09-16 | 2010-04-15 | Usv Limited | Process for preparation of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl] propionamide and novel intermediates thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010045565A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
-
2019
- 2019-11-22 CN CN201911156580.2A patent/CN110776485B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1212691A (zh) * | 1996-03-08 | 1999-03-31 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其制备和用途 |
| WO2008151170A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| WO2010041271A2 (en) * | 2008-09-16 | 2010-04-15 | Usv Limited | Process for preparation of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl] propionamide and novel intermediates thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RN 1221160-70-8;-;《stn-reg》;20100503 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110776485A (zh) | 2020-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017252460B2 (en) | EZH2 inhibitors and uses thereof | |
| US3542872A (en) | 1-amino substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes | |
| CN110776485B (zh) | 一种雷美替胺杂质的制备方法 | |
| WO2016136928A1 (ja) | イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法 | |
| KR20130136544A (ko) | 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CA2072814C (en) | Benzomorphans and their use as pharmaceutical compositions | |
| CN102675395B (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| EP3626715A1 (en) | Crystal of benzofuran derivative free base and preparation method | |
| WO1995008546A1 (fr) | Derive d'epoxycyclohexenedione | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| EP0077536B1 (en) | 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
| WO2021119249A1 (en) | Cyclophilin d inhibitors and uses thereof | |
| US2609386A (en) | Carbamate of 3-ortho-toloxy-1, 2-propanediol | |
| Lap et al. | Cyclic analogues of β-adrenergic blocking agents cis-and trans-3-Amino-6-bromochroman-4-ols | |
| CN113698321B (zh) | 一种甲氧氯普胺双胺新杂质和用途 | |
| CN112703190B (zh) | Hdac6选择性抑制剂的晶型及其应用 | |
| US3019244A (en) | 11alpha-allylated 11beta-hydroxy-5beta-pregnane-3, 20-dione bisoximes and process | |
| US4594435A (en) | Intermediates for 2'-substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes] | |
| US11130764B2 (en) | Analogs of vincamine and uses thereof | |
| US2775595A (en) | Chzohz | |
| JPS5943454B2 (ja) | テトラヒドロナフタリントリオ−ル誘導体ならびにその製法 | |
| CN110845493A (zh) | 盐酸托烷司琼的制备方法 | |
| US2806853A (en) | Chemical compounds and processes for preparing the same | |
| CN115403506A (zh) | 一种吲哚-2-羧酸类衍生物的制备方法 | |
| US3113141A (en) | 1-nitro-2, 6-difluoroanthraquinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |