CN110845493A - 盐酸托烷司琼的制备方法 - Google Patents

盐酸托烷司琼的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110845493A
CN110845493A CN201911066731.5A CN201911066731A CN110845493A CN 110845493 A CN110845493 A CN 110845493A CN 201911066731 A CN201911066731 A CN 201911066731A CN 110845493 A CN110845493 A CN 110845493A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tropisetron hydrochloride
formula
preparation
stirring
tropisetron
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911066731.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110845493B (zh
Inventor
黄超民
牟祥
韩娟
邓祥林
雷海燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Liujiang River Medicine Technology Co Ltd
Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd
Chongqing Zhien Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Liujiang River Medicine Technology Co Ltd
Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Liujiang River Medicine Technology Co Ltd, Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chongqing Liujiang River Medicine Technology Co Ltd
Priority to CN201911066731.5A priority Critical patent/CN110845493B/zh
Publication of CN110845493A publication Critical patent/CN110845493A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110845493B publication Critical patent/CN110845493B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了盐酸托烷司琼（I）的制备方法，该制备方法包括采用酰胺类溶剂作为溶剂，经氯化和酯化而得到盐酸托烷司琼。本发明所公开的制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大规模生产，为盐酸托烷司琼原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。

Description

盐酸托烷司琼的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及盐酸托烷司琼原料药的制备方法。
背景技术
盐酸托烷司琼是强效选择性5HT3受体拮抗剂，由诺华公司研制开发，1992年在英国上市，商品名为Navoban，用于预防和治疗放疗化疗引起的恶心、呕吐。该药已在全球数十个国家上市，目前其适应症还扩大到预防和治疗儿童放化疗恶心、呕吐预防和治疗成人术后恶心呕吐，盐酸托烷司琼最大的特点是具有疗效确切，耐受性好，不良反应小等优点且使用十分方便；只需在放化疗前缓慢静注或是输注。
专利US4789673报道了一种托烷司琼的合成方法，将α-托品醇用正丁基锂处理得到高活性的α-托品醇锂盐，再与吲哚-3-甲酰氯进行缩合反应制得托烷司琼碱基，最后与盐酸成盐制得盐酸托烷司琼。该工艺路线主要不足是：制备吲哚-3-甲酰氯时，体系溶解性较差，反应较难完成；使用了价格高且易燃易爆的正丁基锂，带来生产的不便，存在严重的安全隐患。
发明内容
本发明人提供了一种盐酸托烷司琼的制备方法，采用特定溶剂对盐酸托烷司琼的制备路线进行研究过程中，发现制备吲哚-3-甲酰氯时，采用不同的溶剂对酰氯化反应具有明显差异；反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，吲哚-3-甲酰氯的转化率低且后处理繁琐；制备盐酸托烷司琼时，是否加入缚酸剂，对产品质量无显著影响。
本发明提供了盐酸托烷司琼的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
其中，所述盐酸托烷司琼如式（I）所示
1）将式（II）
Figure DEST_PATH_IMAGE004
表示的化合物在搅拌下溶解在酰胺类溶剂中，得浅黄色清液；
2）向步骤1）中加入酰氯化试剂，得到混合物；
3）将式（III）表示的化合加入步骤2）得到的混合物中；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
4）搅拌下进行酯化反应，抽滤，干燥，获得盐酸托烷司琼粗品；
5）将步骤4）得到的盐酸托烷司琼粗品经精制，制得高纯度的盐酸托烷司琼。
在本发明的实施方案中，步骤1）所述的酰胺类溶剂是甲酰胺、乙酰胺、和N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种的混合物，优选地为N,N-二甲基甲酰胺。
在上述实施方案中，步骤1）所述的酰氯化试剂是二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯，优选二氯亚砜。
在上述实施方案中，步骤2）所述的酰胺类溶剂（优选地为N,N-二甲基甲酰胺），其用量为式（II）表示化合物的2~10倍体积。
在上述实施方案中，步骤3）所述的式（III）表示化合物，其用量为式（I）表示化合物的重量的0.7~1.0倍。
在上述实施方案中，步骤4）所述的反应的温度在0~40℃，优选10~30℃。
在上述实施方案中，步骤5）所述的精制包括重结晶，所述重结晶是采用乙醇和水进行重结晶的：将盐酸托烷司琼粗品加入乙醇和水的混合物，升温搅拌溶清，加入活性炭，加热回流搅拌，热滤；收集滤液加入浓盐酸调pH 2~3；反应体系搅拌冷却至0~20℃，抽滤，滤饼于50 °C下减压干燥，得高纯度的盐酸托烷司琼。
本发明的有益结果在于：
本发明提供了盐酸托烷司琼的制备方法，省去了易燃易爆的正丁基锂的使用，采用一锅法减少了溶剂用量。后处理简单，大大缩短了生产周期，本技术可大量制备盐酸托烷司琼且纯度在99.5％以上，可用于商业化生产。
具体实施方式
下列实施例进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不受其限制。
对比实施例1吲哚-3-甲酰氯合成
参照专利CN106831754A的实施例1吲哚-3-甲酰氯的制备方法，于室温反应2小时，TLC监测原料未反应完；反应延长至8小时后，原料仍有大部分未反应完。
对比实施例2 托烷司琼合成
参照专利CN106831754A实施例1托烷司琼的制备方法，以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂；TLC监测原料未反应完且杂质点较多，后处理容易乳化，产品收率不高。
实施例1 吲哚-3-甲酰氯的合成
15-30℃下，向反应瓶中加入125.9g化合物（II）（0.78mol）、N,N-二甲基甲酰胺（400mL），搅拌溶清，缓慢加入二氯亚砜，加毕；室温反应5小时。反应液不经处理直接进行下一步反应。
实施例2 盐酸托烷司琼（I）的合成
控制温度10~30℃，向（实施例1）已制备好的吲哚-3-甲酰氯中加入100.0g化合物（III）（0.71 mol），搅拌反应8小时。
向反应体系中加入乙酸乙酯（600mL）搅拌1小时，抽滤并用N,N-二甲基甲酰胺/乙酸乙酯（2:3）混合溶剂洗涤滤饼，滤饼于50 °C下减压干燥6 小时，得类白色固体215.8g，收率95.0%，纯度为99.47%。
实施例3 盐酸托烷司琼原料药的制备
向反应瓶中加入盐酸托烷司琼粗品100g、乙醇（505mL）、水（35mL）升温搅拌溶清，加入活性炭，加热回流搅拌反应0.5 h，热滤。收集滤液加入浓盐酸调pH 2~3。
反应体系搅拌冷却至0~20℃，抽滤，滤饼于50 °C下减压干燥10 小时，得白色结晶固体90.5g，收率90.5%，纯度为99.98%。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ12.197（s，1H）、11.082（s，1H）、8.090（d, J = 3.0Hz，1H）、8.048（d, J = 7.2 Hz，1H）、7.547（d, J = 7.2 Hz，1H）、7.192~7.241（m，2H）、5.145~5.130（t, J = 4.8 Hz s，1H）、3.890（s，1H）、2.690~2.750（m，2H）、2.688（d, J =4.8 Hz s，3H）、2.230~2.360（m，4H）、2.118（d, J = 4.2 Hz s，2H）ppm. 13C NMR (150 MHz,DMSO-d 6 ): δ163.304、136.450、132.380、125.758、122.409、121.306、120.010、112.469、106.154、63.404、61.250、38.159、34.191、23.888ppm. MS (ESI+) : m/z＝285.1606 [M-Cl ]+。
上述质谱（MS）检测仪器：Waters Acquity SQ Detector质谱仪，离子源：ESI+；核磁共振氢谱（1H NMR）检测仪器：Agilent 600DD2 (600MHz)高分辨核磁共振谱仪，溶剂：DMSO；内标：TMS；温度：25℃；核磁共振氢谱（13C NMR）检测仪器：Agilent 600DD2 (600MHz)高分辨核磁共振谱仪，溶剂：DMSO；内标：TMS；温度：25℃。
HPLC的检测条件如下：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（YMC-Pack ODS-AQ 4.6×250mm，3μm），流速：1.0ml/min，检测波长：284nm，柱温：30℃，进样量：20μl。
流动相A：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，加三乙胺5ml，用 水稀释至1000ml，用磷酸调节pH至4.6）；流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱：
时间（分钟） A (%) B (%)
0 80 20
20 80 20
40 40 60
50 40 60
50.01 80 20
60 80 20
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (8)

1.一种盐酸托烷司琼的制备方法，其中，所述盐酸托烷司琼如式（I）所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
所述制备方法包括如下步骤：
1）步骤1将式（II）
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
表示的化合物在搅拌下溶解在酰胺类溶剂中，得浅黄色清液；
2）向步骤1）中加入酰氯化试剂，得到混合物；
3）将式（III）表示的化合物加入步骤2）得到的混合物中；
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
4）搅拌下进行酯化反应，抽滤，干燥，获得盐酸托烷司琼粗品；
5）将步骤4）得到的盐酸托烷司琼粗品经精制，制得高纯度的盐酸托烷司琼。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1）所述的酰胺类溶剂是甲酰胺、乙酰胺、和N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种的混合物，优选地为N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤2）所述的酰氯化试剂是二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯，优选二氯亚砜。
4.如权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤1）所述的酰胺类溶剂的用量为式（II）表示化合物的2~10倍体积。
5.如权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤3）所述的式（III）表示化合物的用量为式（I）表示化合物的重量的0.7~1.0倍。
6.如权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤4）所述的反应的温度在0~40℃，优选10~30℃。
7.如权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤5）所述的精制包括重结晶，所述重结晶是采用乙醇和水进行重结晶的。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述重结晶为：将盐酸托烷司琼粗品加入乙醇和水的混合物，升温搅拌溶清，加入活性炭，加热回流搅拌，热滤；收集滤液加入浓盐酸调pH2~3；反应体系搅拌冷却至0~20℃，抽滤，滤饼于50°C下减压干燥，得高纯度的盐酸托烷司琼。
CN201911066731.5A 2019-11-04 2019-11-04 盐酸托烷司琼的制备方法 Active CN110845493B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911066731.5A CN110845493B (zh) 2019-11-04 2019-11-04 盐酸托烷司琼的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911066731.5A CN110845493B (zh) 2019-11-04 2019-11-04 盐酸托烷司琼的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110845493A true CN110845493A (zh) 2020-02-28
CN110845493B CN110845493B (zh) 2021-09-10

Family

ID=69599005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911066731.5A Active CN110845493B (zh) 2019-11-04 2019-11-04 盐酸托烷司琼的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110845493B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789673A (en) * 1982-07-13 1988-12-06 Peter Donatsch Heterocyclic carboxylic acid amides and esters
US4797406A (en) * 1983-08-26 1989-01-10 Sandoz Ltd. Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists
CN101033225A (zh) * 2007-04-02 2007-09-12 北京成宇化工有限公司 托烷司琼的制备工艺
CN102532128A (zh) * 2010-12-17 2012-07-04 北大方正集团有限公司 托烷司琼的合成方法以及盐酸托烷司琼的制备方法
CN102584815A (zh) * 2011-01-14 2012-07-18 湖南康普医药研究院 一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法
CN102887893A (zh) * 2012-10-24 2013-01-23 齐鲁制药有限公司 一种托烷司琼的制备方法
CN103408543A (zh) * 2013-08-12 2013-11-27 回音必集团抚州制药有限公司 一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物
CN106831754A (zh) * 2015-12-03 2017-06-13 康普药业股份有限公司 一种盐酸托烷司琼的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789673A (en) * 1982-07-13 1988-12-06 Peter Donatsch Heterocyclic carboxylic acid amides and esters
US4797406A (en) * 1983-08-26 1989-01-10 Sandoz Ltd. Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists
CN101033225A (zh) * 2007-04-02 2007-09-12 北京成宇化工有限公司 托烷司琼的制备工艺
CN102532128A (zh) * 2010-12-17 2012-07-04 北大方正集团有限公司 托烷司琼的合成方法以及盐酸托烷司琼的制备方法
CN102584815A (zh) * 2011-01-14 2012-07-18 湖南康普医药研究院 一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法
CN102887893A (zh) * 2012-10-24 2013-01-23 齐鲁制药有限公司 一种托烷司琼的制备方法
CN103408543A (zh) * 2013-08-12 2013-11-27 回音必集团抚州制药有限公司 一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物
CN106831754A (zh) * 2015-12-03 2017-06-13 康普药业股份有限公司 一种盐酸托烷司琼的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘宇 等: "止吐药盐酸托烷司琼的合成", 《华西药学杂志》 *
吴锋 等: "盐酸托烷司琼合成工艺改进", 《中南药学》 *
程青芳 等: "盐酸托烷司琼的合成改进", 《淮海工学院学报》 *
郑友广 等: "托烷司琼盐酸盐的合成", 《化工时刊》 *
陈文婕: "盐酸托烷司琼合成工艺研究", 《天津大学硕士学位论文》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110845493B (zh) 2021-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1914212B (zh) Gabaa激动剂的多晶型
EP2951158B1 (en) Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
CN101959856A (zh) 来那度胺的制备
JP2018168191A (ja) ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
WO2014056434A1 (en) Crystalline form and amorphous form of apixaban and preparation thereof
WO2012022240A1 (zh) 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
CN107325082B (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
CN102675395B (zh) 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
CN110845493B (zh) 盐酸托烷司琼的制备方法
CN110156735B (zh) 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN115960059A (zh) 一种高产率高纯度合成呋塞米杂质d的方法
CN108570045B (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
CN109134471B (zh) 一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用
CN108409561B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
CN107382898B (zh) 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法
KR20100016419A (ko) 토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법
CN110117292A (zh) 7-ATCAδ3-异构体的制备方法
CN111943979B (zh) 一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用
CN114524746B (zh) 拉考沙胺晶型的制备方法
JP4275241B2 (ja) Ｎ−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形
CN107043405B (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
WO2013013594A1 (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
CN114621245A (zh) 一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法
CN110105361B (zh) 一种Evodiakine及其衍生物的制备方法
CN117567358A (zh) 一种盐酸尼卡地平半乙酸乙酯合物晶体及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No.38, Yingbin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing

Applicant after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd.

Applicant after: CHONGQING LIUJIANG PHARMATECH Co.,Ltd.

Address before: No.38, Yingbin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing

Applicant before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant before: CHONGQING LIUJIANG PHARMATECH Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant