CN106831754A - 一种盐酸托烷司琼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸托烷司琼的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）以3-吲哚甲酸(Ⅰ)为起始原料，添加反应溶剂，与二氯亚砜进行取代反应制得3-吲哚甲酰氯（Ⅱ），然后在缚酸剂三乙胺的存在下直接与α-托品醇（Ⅲ）发生缩合反应，生成托烷司琼（Ⅳ）；（B）托烷司琼（IV）在乙醇中与盐酸发生酸碱成盐反应，生成盐酸托烷司琼（V）。本发明工艺反应所用到的原料均为常规的试剂，市场上很容易获得，且成本低廉；条件简单不苛刻，常规的制备设备就能满足生产需求，容易控制，可实现工业化生产；二氯甲烷和四氢呋喃沸点较低容易蒸干，节能安全。

Description

一种盐酸托烷司琼的制备方法

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种盐酸托烷司琼的制备方法。

背景技术

盐酸托烷司琼（Tropisetron hydrochloride）化学名内-1H-吲哚-3羧酸-8-甲基-8-杂氮双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐，是5-HT3受体强效、高度选择性拮抗剂，用于治疗儿童放化疗引起的的恶心、呕吐及成人手术后的恶心、呕吐，该药由诺华公司研制开发并于1992年在英国上市。

3-吲哚甲酸（1）与二氯亚砜进行取代反应制得3-吲哚甲酰氯（2），然后将α-托品醇（3）用正丁基锂处理得到活性高的α-托品醇锂，再与3-吲哚甲酰氯（2）进行缩合反应得到托烷司琼，最后与盐酸反应制得盐酸托烷司琼（5）。如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：甲苯的沸点较高，难以蒸干；使用了价格昂贵且易燃易爆的正丁基锂，给工业化的安全生产带来了隐患；工艺路线：见图1。

发明内容

本发明旨在提供一种原料成本低，反应条件温和，反应步骤简单，易实施，常规的制备设备就能满足生产需求，容易控制，可实现工业化生产的盐酸托烷司琼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明一种盐酸托烷司琼的制备方法，实施方案为：

本发明路线：见图2。

本发明所述一种盐酸托烷司琼的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）以3-吲哚甲酸(Ⅰ)为起始原料，添加反应溶剂，与二氯亚砜进行取代反应制得3-吲哚甲酰氯（Ⅱ），然后在缚酸剂三乙胺的存在下直接与α-托品醇（Ⅲ）发生缩合反应，生成托烷司琼（Ⅳ）；（B）托烷司琼（IV）在乙醇中与盐酸发生酸碱成盐反应，生成盐酸托烷司琼（V）。

所述一种盐酸托烷司琼的制备方法，步骤（A）

（1）反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷；缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种，优选为三乙胺；

（2）物料摩尔比：吲哚-3-甲酸：二氯亚砜=1:1.1~1.5，优选为1:1.2；

（3）取代反应的温度为20~35℃，优选为25~30℃。

所述一种盐酸托烷司琼的制备方法，步骤（B）：

（1）反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃；

（2）物料摩尔比：吲哚-3-甲酸：α-托品醇：三乙胺=1:1:1.1~1.8，优选为1:1:1.2~1.5；

（3）缩合反应温度为40~65℃，优选55~65℃。

说明：

（一） 原料路线确定的原则和依据：本工艺所用的原料主要为3-吲哚甲酸（I）、α-托品醇（II），价格相对便宜，市场上容易购买。

（二） 工艺技术方案的比较和选择理由：目前，盐酸托烷司琼的生产工艺路线只有一条：

以吲哚-3-甲酸(1)为原料，在惰性溶剂中与草酰氯或者二氯亚砜反应制得吲哚-3-甲酰氯（2），再与经正丁基锂活化的α-托品醇缩合成酯，得到托烷司琼，最后与HCl成盐得到盐酸托烷司琼（对比工艺路线如图3所示)。该路线中用到了价格昂贵的草酰氯，同时也用到了价格昂贵且危险试剂正丁基锂，给工业化安全生产带来隐患，而且反应条件比较苛刻，不易控制。反应瓶中依次加入原料1（50g，0.3mol）、甲苯400ml及二氯亚砜（62ml，0.85mol）搅拌回流反应2h，反应完全后常压蒸出溶剂甲苯及多余的二氯亚砜，蒸毕，降温至50℃下缓慢加入溶有托品醇（50g，0.36mol）的甲苯溶液200ml，升温至80℃搅拌反应3h。反应结束后，减压蒸除甲苯，冷却至10℃以下，加入500ml乙酸乙酯和500ml水搅拌，滴加氨水调节PH约为10，静置分液，分去水层，有机层用水500ml洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸去乙酸乙酯，剩余物加入无水乙醇（200ml）溶解，控温45℃以下，通入HCl气体至PH≈3为止，再加入少量活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至有大量固体析出，冷却，冰箱放置，过滤得粗品30g，总收率30%；

本发明路线与上述路线相比较具有以下明显的优越性：

（1）本路线对设备无特殊要求，常规制备设备就能满足生产需求，可大大降低设备投资费用，很容易实现工业化生产；

（2）本路线采用的原料均是市场上容易获取的，且价格相对来说偏低，这也大大节省了成本；

（3）工艺步骤简单，制得的中间体吲哚-3-甲酰氯无需进行纯化，直接用于下步反应，后处理简单，节省了工作量；反应条件不苛刻，均可在常温下进行反应，缩合反应无需做无水无氧处理，操作起来容易控制；

附图说明：

图1：背景技术工艺路线；

图2：本发明工艺路线；

图3：对比工艺路线；

图4：Ⅱ的制备；

图5：Ⅳ的制备。

具体实施方式

下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明范围。

实施例1

（1）（Ⅱ）的制备（图4）：

将反应物（I）（50g，0.31mol）、二氯甲烷（300mL）、加入到反应瓶中，降温至0℃左右，再将二氯亚砜（27mL，0.37mol）滴加至上述反应瓶中，滴毕，升至室温搅拌反应 2h，TLC监控进程，反应完全后，将反应体系室温减压浓缩至干，得到黄色固体（Ⅱ），不计重量及收率，加入四氢呋喃（400mL）溶解，直接用于下步反应；

（2）（Ⅳ）的制备（图5）：

将（Ⅲ）（43.8g，0.31mol）、四氢呋喃（400mL）、三乙胺（64.5mL，0.47mol）加入到反应瓶中，将上述制备的3-吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应瓶中，滴毕，升至60~65℃搅拌反应20h，TLC检测反应进程，反应结束后，将体系减压浓缩除去四氢呋喃，剩余物中加入乙酸乙酯（500mL）和水（250ml）搅拌溶解并转至分液漏斗中分液，分去水层，有机层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得托烷司琼（Ⅳ）70.6g，收率80%；

（3）（V）的制备

将（Ⅳ）（70.6g，0.25mol）、无水乙醇（706mL）加至反应瓶中，升温至50℃搅拌溶解，缓慢滴加盐酸（21mL）搅拌反应0.5h，降温至0℃左右，搅拌析晶4h，过滤，滤饼真空干燥得盐酸托烷司琼（V）64.7g，总收率65%。

Claims (3)

1.一种盐酸托烷司琼的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）以3-吲哚甲酸(Ⅰ)为起始原料，添加反应溶剂，与二氯亚砜进行取代反应制得3-吲哚甲酰氯（Ⅱ），然后在缚酸剂三乙胺的存在下直接与α-托品醇（Ⅲ）发生缩合反应，生成托烷司琼（Ⅳ）；（B）托烷司琼（IV）在乙醇中与盐酸发生酸碱成盐反应，生成盐酸托烷司琼（V）。

2.根据权利要求1所述一种盐酸托烷司琼的制备方法，其特征在于，步骤（A）：

（1）反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷；缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种，优选为三乙胺；

（2）物料摩尔比：吲哚-3-甲酸：二氯亚砜=1:1.1~1.5，优选为1:1.2；

（3）取代反应的温度为20~35℃，优选为25~30℃。

3.根据权利要求1所述一种盐酸托烷司琼的制备方法，其特征在于，步骤（B）：

（1）反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃；

（2）物料摩尔比：吲哚-3-甲酸：α-托品醇：三乙胺=1:1:1.1~1.8，优选为1:1:1.2~1.5；

（3）缩合反应温度为40~65℃，优选55~65℃。