CN103183670B - 一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法 - Google Patents
一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼的新合成方法，属于药物有机合成领域。该合成方法以消旋四氢萘甲酸为原料，与二氯亚砜和(S)‑3‑氨基‑奎宁环胺反应，通过反复洗涤，得(S，S)‑奎宁环四氢萘甲酰胺，该酰胺与硼氢化钠及三氟化硼乙醚反应，所得产物加入盐酸水溶液，得到盐酸帕洛诺司琼。该方法在酰胺的合成过程中，以乙酸乙酯为溶剂，降低了副产物的生成。此外，该方法在后处理过程中通过相转移除去杂质，不仅提高了产品的光学纯度，而且，经反复洗涤，除去了反应中生成的其他杂质，得到高纯度的产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的新合成方法，具体的说，涉及一种药物化合物的新合成方法，属于药物有机合成领域。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(PalonoSetron hydrochloride)是瑞士HelSinn公司开发的选择性5-HT3受体拮抗剂，化学名为：(3αS)-2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3α，4，5，6-六氢-1-氧代-1H-苯胼[de]异喹啉盐酸盐，结构式如下所示。
2003年7月25日，美国FDA批准该药用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性或迟发性恶心呕吐，2个月后该药在美国首次上市。
盐酸帕洛诺司琼是第4个获得FDA批准的5-HT3受体拮抗剂。帕洛诺司琼最大的特点是半衰期长达40个小时，而其它5-HT3受体拮抗剂的半衰期只有数小时。此外，帕洛诺司琼能选择性的结合到5-HT3受体上，具有较强的亲和性，与受体的亲合力约是其它5-HT3受体拮抗剂的100倍。
1989年，Jacob Berger等人在申请系列号为07442082的美国专利中首次公开了盐酸帕洛诺司琼及其合成方法，US 5202333是该专利的部分延续申请。US 5202333公开的合成方法为：首先，5，6，7，8-四氢萘甲酸和草酰氯反应，生成的溶液滴加到0℃的3-氨基奎宁的二氯甲烷溶液中，样品用乙酸乙酯-己烷重结晶，再利用亲核试剂正丁基锂的己烷溶液在-70℃进行去除质子并关环，再用钯-碳在加压下进行还原，得到半固体装化合物，利用异丙醇、乙醚拆分重结晶得产品。该工艺用到了危险品-正丁基锂，且反应条件苛刻，反应进程难监控，总收率低，不宜工业化生产。
CN 95194002.3利用1，8二萘二甲酸酐和(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺反应，所得产物用PtO还原，反应118小时，在碱的作用下，脱去一分子水，加压下，用钯碳选择性的进行氢化，用醇类试剂重结晶即得到目标产品。该工艺所用的贵金属催化剂价格昂贵，易中毒，且氢化过程不易控制，也不宜工业化生产。
CN 200610156874.1公开了用(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺，该酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，所得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸二氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚进行反应，所得产物加入盐酸水溶液，得到盐酸帕洛诺司琼。该方法中原料(S)-四氢萘甲酸价格较贵，产品收率低，生产成本高，不利于工业化生产。
因此，需开发一种环境友好、生产成本低、容易工业化生产的盐酸帕洛诺司琼合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环境友好、生产成本低、容易工业化生产的盐酸帕洛诺司琼合成方法。该合成方法工艺简单、易于控制、对设备无特殊要求。
根据本发明的目的，本发明采用以下合成路线进行盐酸帕洛诺司琼的合成：
该合成路线具体包括以下步骤：
1、将消旋四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中，加入氯化亚砜，常压及10-30℃下反应0.5-3小时，升温至50-60℃继续反应0.5-3小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯，得到四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液。
2、将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐、乙酸乙酯、三乙胺加入反应器中，氮气保护，10-30℃搅拌0.5-2小时，冷却至15±2℃，将四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液滴加到反应液中，加热到40-60℃搅拌0.5-2小时，降温至25±5℃，搅拌30-40小时，得到奎宁环四氢萘甲酰胺反应液。
3、将2N盐酸和等量水加入奎宁环四氢萘甲酰胺反应液中，调节溶液pH至2-4，分液，有机层用氯化钠水溶液萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，弃去水层，合并有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液后，在-5±2℃放置1-4小时，再过滤，干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺粗品，用乙酸乙酯重结晶，得所需(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺。
4、将所得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺、四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至10℃以下，缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2℃搅拌30-50分钟，升温回流1-3小时。冷却，滴加2N盐酸，升温蒸馏出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯，搅拌，静置，分出水层，有机层再加入氯化钠水溶液，搅拌，静置，分 液，合并水层，加入乙酸乙酯，调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，静置，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，搅拌，静置，抽滤，减压浓缩，得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺淡黄色油状物。
5、用甲苯将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺淡黄色油状物转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，降温至10±1℃，滴加三光气甲苯溶液，再升温至25±5℃下搅拌30-40小时。将反应液冷却至20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，加热回流3-6小时，冷却至20℃以下，滴加2N盐酸和等量水，加热回流1-3小时，冷却至20±5℃，静置，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液洗，合并水层。水层加入乙酸乙酯，搅拌下滴加50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，滤液静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯再萃取两次。弃去水层，合并有机层。有机相中加入无水硫酸镁，搅拌，静置1.5小时，再加入活性炭并搅拌，再放置0.5小时，抽滤，用乙酸乙酯洗。滤液在50±2℃下减压浓缩，然后再在70±2℃下减压蒸干溶剂，得帕洛诺司琼淡黄色油状物。
6、搅拌下往帕洛诺司琼油状物中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸-乙醇，待自然冷却到室温，加入乙醚，有固体析出后在-5±2℃条件下放置10小时以上，过滤，用-5℃以下的乙醇洗涤，滤饼在60±2℃下减压干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。
7、用95％乙醇重结晶盐酸帕洛诺司琼粗品，得所需盐酸帕洛诺司琼。
本发明与现在技术相比，具有以下优点：
1)在酰胺的合成过程中，以乙酸乙酯为溶剂，降低了副产物的生成。
2)以S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐为原料，并在反应中加入三乙胺，使S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐边游离边反应，显著提高了产品收率。
3)生成的酰氯和S-3-氨基奎宁环胺反应时，将制备好的酰氯乙酸乙酯滴加到S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐的碱性溶液，这样，在碱性条件下，使得反应更容易向产物方向进行，并且降低了一次性加入到酰氯而大量放热产生副产物的风险。
4)在后处理过程中通过相转移除去杂质，不仅提高了产品的光学纯度，而且，经反复洗涤，除去了反应中生成的其他杂质，得到高纯度的产品。
附图说明
图1实施例4盐酸帕洛诺司琼XRD图
图2实施例4盐酸帕洛诺司琼IR图
图3实施例5盐酸帕洛诺司琼XRD图
图4实施例5盐酸帕洛诺司琼核磁共振氢谱图
图5实施例6盐酸帕洛诺司琼XRD图
图6实施例6盐酸帕洛诺司琼核磁共振氢谱图
具体实施方式
下述实施例用以说明本发明，但不限制发明的范围。
实施例1(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备
将消旋四氢萘甲酸12.6g、乙酸乙酯加入反应器中，搅拌，加入N，N-二甲基甲酰胺0.2ml。待完全溶解后滴加氯化亚砜12ml，滴加完后降温至10±2℃搅拌3小时，再升温至50±2℃搅拌3小时。反应液在60±2℃以下减压浓缩，然后加入乙酸乙酯，再在70±2℃以下减压浓缩蒸除溶剂，再加入乙酸乙酯得到四氢萘甲酰氯-乙酸乙酯溶液，备用。将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐8.7g、乙酸乙酯、三乙胺25ml加入反应器中，氮气保护，30±2℃搅拌0.5小时，冷却至15±2℃，将四氢萘甲酰氯-乙酸乙酯溶液滴加到反应液中。滴加完后，加热到40±2℃搅拌2小时，自然降温到25±5℃，搅拌30小时，得奎宁环四氢萘甲酰胺反应液。将所得反应液加入2N盐酸和等量水，调节溶液pH在2-4的范围内。分液，有机层用氯化钠水溶液萃取。合并水层，水层中加入乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃，调节溶液pH值在10-11的范围内。静置，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次。弃去水层，合并有机层。有机层加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在50±2℃下减压浓缩至规定量，在-5±2℃放置1小时，过滤，滤饼用-5℃以下的乙酸乙酯洗，60±2℃真空干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺粗品。将所得粗品用乙酸乙酯精制，干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺，熔点为186.0℃～188.3℃(文献值为183℃～193℃)，比旋度为-43°(文献值为-42°～-50°)，纯度为99.0％，收率为85％。
实施例2(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备
将四氢萘甲酸12.6g、乙酸乙酯加入反应器中，拌匀，加入N，N-二甲基甲酰胺0.2ml。待完全溶解后滴加氯化亚砜12ml，滴加完后升温至20±2℃搅拌1.5小时，再升温至55±2℃搅拌1小时。反应液在60±2℃以下减压浓缩，然后加入乙酸乙酯，再在70±2℃以下减压浓缩蒸除溶剂，再加入乙酸乙酯得到四氢萘甲酰氯-乙酸乙酯溶液，备用。将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐8.7g、乙酸乙酯、三乙胺25ml加入反应器中，氮气保护，10±2℃搅拌2小时，将四氢萘甲酰氯-乙酸乙酯溶液滴加到反应液中。滴加完后，加热到50±2℃搅拌1小时，自然降温到25±5℃，搅拌35小时。反应液加入2N盐酸和等量的纯化水，调节溶液pH在2-4的范围内。分液，有机层用氯化钠水溶液萃取。合并水层，水层中加入乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃，调节溶液pH值在10-11的范围内。静置，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次。弃去水层，合并有机层。有机层加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在50±2℃下减压浓缩至规定量，在-5±2℃放置2小时，过滤，滤饼用-5℃以下的乙酸乙酯洗，60±2℃真空干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺粗品。将所得粗品用乙酸乙酯精制，干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢 萘甲酰胺，熔点为185.7℃～188.1℃(文献值为183℃～193℃)，比旋度为-48.6°(文献值为-42°～-50°)，纯度为99.7％，收率为89％。
实施例3(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备
将四氢萘甲酸12.6g、乙酸乙酯加入反应器中，拌匀，加入N，N-二甲基甲酰胺0.2ml。待完全溶解后滴加氯化亚砜12ml，滴加完后升温至30±2℃搅拌0.5小时，再升温至60±2℃搅拌0.5小时，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯，再在70±2℃以下减压浓缩蒸除溶剂，再加入乙酸乙酯得到四氢萘甲酰氯-乙酸乙酯溶液，备用。将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐8.7g、乙酸乙酯、三乙胺25ml加入反应器中，氮气保护，20±2℃搅拌1.5小时，将四氢萘甲酰氯-乙酸乙酯溶液滴加到反应液中。滴加完后，加热到60±2℃搅拌0.5小时，自然降温到25±5℃，搅拌40小时。反应液加入2N盐酸和等量水，调节溶液pH在2-4的范围内。分液，有机层用氯化钠水溶液萃取。合并水层，水层中加入乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃，调节溶液pH值在10-11的范围内。静置，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次。弃去水层，合并有机层。有机层加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在50±2℃下减压浓缩至规定量，在-5±2℃放置4小时，过滤，滤饼用-5℃以下的乙酸乙酯洗，60±2℃真空干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺粗品。将所得粗品用乙酸乙酯精制，干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺，熔点为190.7℃～192.3℃(文献值为183℃～193℃)，比旋度为-45.9°(文献值为-42°～-50°)，纯度为99.4％，收率为86％。
实施例4盐酸帕洛诺司琼的制备
将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺1g、四氢呋喃20ml加入反应瓶中，冷却至10℃以下，分次缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2℃搅拌30分钟，升温回流3小时。冷却降温，滴加2N盐酸，控制温度不超过25℃。常压蒸馏蒸出四氢呋喃后，加乙酸乙酯，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液，分液，弃去有机层，合并水层。水层加乙酸乙酯和50％氢氧化钾溶液。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，静置，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，有机层加入无水硫酸镁，放置，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物。用甲苯将淡黄色油状物转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，使其完全溶解，滴加三光气甲苯溶液，控制反应液温度不超过10℃。滴加完后，氮气保护下，在25±5℃搅拌30小时。将反应液冷却至20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，滴加完后氮气保护加热回流3小时。冷却至20℃以下，滴加2N盐酸和等量的纯化水。加热回流3小时。冷却至20±5℃，静置，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液洗，合并水层。水层加入乙酸乙酯，搅拌下滴加50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，滤液静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯再萃取两次。弃去水层，合并有机层。有机相中加入无水硫酸镁，搅拌，放置1.5小时左右，再加入活性炭并搅拌，再放 置0.5小时左右，抽滤，用乙酸乙酯洗。滤液在50±2℃下减压浓缩，然后再在70±2℃下减压蒸干溶剂，得淡黄色油状物。搅拌下往油状物中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸-乙醇，待自然冷却到室温，加入乙醚，有固体析出后在-5±2℃条件下放置10小时以上，在24小时内过滤，用-5℃以下的乙醇洗涤，滤饼在60±2℃下减压干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。将粗品用95％乙醇精制，得到盐酸帕洛诺司琼，收率为70，其X-射线衍射(XRD)谱图及红外(IR)谱图分别如图1、图2所示。
实施例5盐酸帕洛诺司琼的制备
将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺1g、四氢呋喃20ml加入反应瓶中，冷却至10℃以下，分次缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2℃搅拌40分钟，升温回流1.5小时。冷却降温，滴加2N盐酸，控制温度不超过25℃。常压蒸馏蒸出四氢呋喃后，加乙酸乙酯，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液，分液，弃去有机层，合并水层。水层加乙酸乙酯和50％氢氧化钾溶液。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，静置，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，有机层加入无水硫酸镁，放置，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物。用甲苯将淡黄色油状物转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，使其完全溶解，滴加三光气甲苯溶液，控制反应液温度不超过10℃。滴加完后，氮气保护下，在25±5℃搅拌35小时。将反应液冷却至20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，滴加完后氮气保护加热回流4.5小时。冷却至20℃以下，滴加2N盐酸和等量的纯化水。加热回流1.5小时。冷却至20±5℃，静置，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液洗，合并水层。水层加入乙酸乙酯，搅拌下滴加50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，滤液静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯再萃取两次。弃去水层，合并有机层。有机相中加入无水硫酸镁，搅拌，放置1.5小时左右，再加入活性炭并搅拌，再放置0.5小时左右，抽滤，用乙酸乙酯洗。滤液在50±2℃下减压浓缩，然后再在70±2℃下减压蒸干溶剂，得淡黄色油状物。搅拌下往油状物中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸-乙醇，待自然冷却到室温，加入乙醚，有固体析出后在-5±2℃条件下放置10小时以上，在24小时内过滤，用-5℃以下的乙醇洗涤，滤饼在60±2℃下减压干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。将粗品用95％乙醇精制，得到盐酸帕洛诺司琼，收率为72，其X-射线衍射(XRD)谱图及核磁共振氢谱图分别如图3、图4所示。
实施例6盐酸帕洛诺司琼的制备
将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺1g、四氢呋喃20ml加入反应瓶中，冷却至10℃以下，分次缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2℃搅拌50分钟，升温回流1小时。冷却降温，滴加2N盐酸，控制温度不超过25℃。常压蒸馏蒸出四氢呋喃后，加乙酸乙酯，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液，分液，弃去有机层，合并水层。水层加乙酸乙酯和50％氢氧化钾溶液。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，静置，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，有机层加入无水硫酸镁，放置，过滤， 滤液减压浓缩，得淡黄色油状物。用甲苯将淡黄色油状物转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，使其完全溶解，滴加三光气甲苯溶液，控制反应液温度不超过10℃。滴加完后，氮气保护下，在25±5℃搅拌40小时。将反应液冷却至20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，滴加完后氮气保护加热回流6小时。冷却至20℃以下，滴加2N盐酸和等量的纯化水。加热回流1小时。冷却至20±5℃，静置，分出水层，有机层加入氯化钠水溶液洗，合并水层。水层加入乙酸乙酯，搅拌下滴加50％氢氧化钾溶液，控制溶液温度不超过35℃。调节溶液pH值在10-11范围内，过滤，滤液静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯再萃取两次。弃去水层，合并有机层。有机相中加入无水硫酸镁，搅拌，放置1.5小时左右，再加入活性炭并搅拌，再放置0.5小时左右，抽滤，用乙酸乙酯洗。滤液在50±2℃下减压浓缩，然后再在70±2℃下减压蒸干溶剂，得淡黄色油状物。搅拌下往油状物中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸-乙醇，待自然冷却到室温，加入乙醚，有固体析出后在-5±2℃条件下放置10小时以上，在24小时内过滤，用-5℃以下的乙醇洗涤，滤饼在60±2℃下减压干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。将粗品用95％乙醇精制，得到盐酸帕洛诺司琼，收率为71，其X-射线衍射(XRD)谱图及核磁共振氢谱图分别如图5、图6所示。
Claims (1)
1.一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将消旋四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中，加入氯化亚砜，常压及10-30℃下反应0.5-3小时，升温至50-60℃继续反应0.5-3小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯，得到四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液；
(2)将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐、乙酸乙酯、三乙胺加入反应器中，氮气保护，10-30℃搅拌0.5-2小时，冷却至15±2℃，将四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液滴加到反应液中，加热到40-60℃搅拌0.5-2小时，降温至25±5℃，搅拌30-40小时，得奎宁环四氢萘甲酰胺反应液；
(3)将2N盐酸和等量水加入奎定环四氢萘甲酰胺反应液中，调节溶液pH至2-4，分液，有机层用氯化钠水溶液萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，弃去水层，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液后，在-5±2℃放置1-4小时，再过滤，干燥，得到(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺粗品，用乙酸乙酯重结晶，得所需(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；
(4)将所得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺、四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至10℃以下，缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2℃搅拌30-50分钟，升温回流1-3小时，冷却，萃取，过滤，减压浓缩，得(S，S)-四氢萘甲奎宁环胺；
(5)用甲苯将(S，S)-四氢萘甲奎宁环胺转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，降温至10±1℃，滴加三光气-甲苯溶液，再升温至25±5℃下搅拌30-40小时，将反应液冷却至20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，加热回流3-6小时，冷却至20℃以下，滴加2N盐酸和等量水，加热回流1-3小时，冷却至20±5℃，萃取，过滤，于50±2℃下减压浓缩，然后于70±2℃下减压蒸干溶剂，得帕洛诺司琼；
(6)搅拌下往帕洛诺司琼中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸-乙醇，待自然冷却到室温，加入乙醚，有固体析出后在-5±2℃条件下放置10小时以上，过滤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品；
(7)用95％乙醇重结晶盐酸帕洛诺司琼粗品，得所需盐酸帕洛诺司琼。
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