JP2018168191A - 3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 - Google Patents
3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2012年12月12日に出願された米国仮特許出願第61/736,543号;2012年12月13日に出願された米国仮特許出願第61/737,007号;および2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/788,208号の優先権を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
溶媒の略号:
・DCM:ジクロロメタン
・DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
・DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
・DMSO:ジメチルスルホキシド
・TFE:2,2,2−トリフルオロエタノール
・THF:テトラヒドロフラン
・2−メチルTHF:2−メチルテトラヒドロフラン
・EtOH:エタノール
・MeOH:メタノール
その他の略号(アルファベット順):
・Am:非晶形
・API:医薬品有効成分
・AS:貧溶媒
・CI:対イオン
・DSC:示差走査熱量測定
・DVS:動的蒸気収着
・GRP:粉砕実験のID
・HPLC:高速液体クロマトグラフィー
・HT−XRPD:ハイスループット粉末X線回折
・HR−XRPD:高分解能粉末X線回折
・LC:低結晶性物質
・MS:質量分光測定
・PSM:冷却/蒸発晶析実験のID
・SAS:溶解度評価
・SDTA:単一の示差熱分析
・S:溶媒
・SM:出発物質
・TGA:熱重量分析
・TGMS:質量分光測定と組み合わせた熱重量分析
・VDL:液体中への蒸気拡散実験のID
・VDS:固体上への蒸気拡散実験のID
・XRPD:粉末X線回折
粉末X線回折
Avantium T2ハイスループットXRPD一式を用いてXRPDパターンを得た。Hi−Star面積検出器を備えたBruker GADDS回折計にプレートを載せた。長いd間隔にはベヘン酸銀を用いて、また短いd間隔にはコランダムを用いてXRPDプラットフォームを較正した。
熱流束DSC822e機器(Mettler−Toledo GmbH、Switzerland)で記録したDSCサーモグラムから融解特性を把握した。インジウムの小片(m.p.=156.6℃;ΔHf=28.45J/g)を用いてDSC822eの温度およびエンタルピーを較正した。試料を40μlの標準アルミニウムパン中に密封し、小さい穴を開け、DSC中、加熱速度10℃/分で25℃から300℃に加熱した。測定中、乾燥N2ガスを流速50ml/分で用いてDSC機器をパージした。
Avantium Photosliderソフトウェアによって制御されたPhilips PCVC 840K CCDカメラを用いて、各ウェルプレートの全ウェルのデジタル画像を自動的に収集した。
圧縮試験にはAtlas Power Press T25(Specac)を用いた。Atlas Power T25は最大25トンまで作動する電動式水圧プレスである。
ピーク面積%=(ピーク面積/総面積)*100%
XRPD解析からポナチニブ塩酸塩の多形体が計11種類発見された。この11種類の新規な多形体を本明細書ではそれぞれ、HCl1(本明細書では「A形」とも呼ばれる)、HCl2(本明細書では「B形」とも呼ばれる)、HCl2b(本明細書では「C形」とも呼ばれる)、HCl3クラス(本明細書では「D形」とも呼ばれる)、HCl1+HCl4混合物(本明細書では「E形」とも呼ばれる)、HCl5クラスまたは単にHCl5(本明細書では「F形」とも呼ばれる)、HCl5bまたはHCl5脱溶媒和物(本明細書では「G形」とも呼ばれる)、HCl6クラス(本明細書では「H形」とも呼ばれる)、HCl6脱溶媒和物(本明細書では「I形」とも呼ばれる)、HCl7(本明細書では「J形」とも呼ばれる)およびHCl8(本明細書では「K形」とも呼ばれる)と呼ぶ。これら11種類の多形体の性状または起源を図1に示す。さらにこのほか、参照される多形体の特定の特徴を図2に示す。例えば、A形はポナチニブ塩酸塩の無水物であることに加えて、単結晶として得られたことが示されている。
無水物のHCl1(出発物質と同じ結晶形)は発見された結晶形の主要なものであった。ポナチニブ塩酸塩の化学構造は、核磁気共鳴分光測定(NMR)、質量分析(MS)ならびに単結晶X線結晶構造解析と、元素および塩化物分析、フーリエ変換赤外(FT−IR)分光測定ならびに紫外(UV)分光測定法から得られた確証的データとを組み合わせることによって明確に確認されている。好ましいポナチニブ塩酸塩の固体形は無水結晶性HCl−1固体形、すなわちA形である。
TFE/水における溶解度評価からHCl2形が得られ、特定の試料をXRPDで再び測定して確認したところ、測定プレートを周囲条件下で保管してから1日後にHCl2b形に転換した。HCl2はこのほか、本明細書に記載される第2段階で実施した実験で水性溶媒系(水およびMeOH/水)から得られ、同じく周囲条件下で保管中にHCl2b形に転換した(図2の概要を参照されたい)。
C形は水和形である。HCl2b形は最初、周囲条件下で何日間にもわたる溶解度評価実験からB形の転換によって、またはTFE/水溶媒混合物から直接得られた。C形はこのほか、第2段階の実験で水性溶媒系(水および水/DMSO)から得られた(図2の概要を参照されたい)。
HCl3クラスは図2の概要からかわるように、ほとんどがMeOH/アセトニトリル混合物を除いて芳香族溶媒から得られたものである。D形はトルエンでの冷却−蒸気晶析法を用いた120mgスケールで良好に再現された。
HCl4はヘキサフルオロベンゼンを用いた粉砕実験からA形との混合物としてのみ得られた(図2の概要を参照されたい)。
HCl5形は、本明細書に記載される酢酸ブチル中での固体上への蒸気拡散実験から得られたものである(図2の概要を参照されたい)。DSC、循環DSC、TGMS、FTIR、HPLCおよびDVSによりHCl5クラスを特性評価した。短期間の保管条件下(すなわち、40℃、75%RHで1週間)での物理的安定性を検討した。HCl5クラスの試料は、周囲条件下で8か月間保管した後もXRPDによる評価で物理的に安定であった。湿度室(40℃/75%RH)中で1週間経過した後、この物質は依然としてHCl5クラスであったが、XRPDパターンにわずかな差がみられた。
G形ポナチニブ塩酸塩は、完全な真空下で3日間乾燥させてHCl5が転換することによって得られたものである。HCl5b形は、周囲条件下で8か月間保管した後でも物理的に安定であることがわかった。
HCl6は2種類の実験、それぞれMeOH/水およびMeOH溶媒系での溶液中への蒸発および固体上への蒸発から得られたものである(図2の概要を参照されたい)。物質の試料採取時点に差がみられたことから、対応するXRPDパターンがわずかに異なることがわかったが、このことは、理論に束縛されるものではないが、HCl6がおそらく同形のクラス形であることを示している。HCl6クラスは、元のスクリーニング実験のMeOHによる固体上への蒸発実験と同じ条件を用いて、120mgまで良好にスケールアップされた。
H形の実験に関連して実施した循環DSC実験では、HCl6クラスが脱溶媒和すると、約220℃で融解する「HCl6−脱溶媒和物」と命名される形に転換することがわかった。
J形はポナチニブHClの五水和物であり、単結晶解析との関連で発見されたものである。J形は、三水和物と五水和物との間での競合的な水中スラリーが示す通り、確認されたなかで最も安定な水和構造である。
K形は単結晶解析との関連で発見されたものである。50:50のTFE/H2O混合物で実施した穏やかな蒸発の実験で単結晶が成長した。大きさ約0.40×0.30×0.25mmの塊状単結晶を解析した。結晶は大型であったが回折が極めて少なく、このことは構造中に不規則な部分があることを示している。したがって、測定値はθ=25°までのみを記録した。結晶学的パラメータを表5に列記する。
図45は、A形ポナチニブ塩酸塩(下のパターン)および非晶形ポナチニブ塩酸塩(上のパターン)(溶媒:2,2,2−トルフルロエタノール(trifluroethanol))のXRPDパターンを示している。A形では特定の角度2シータに明確に区別できるピークのセットがみられるのに対して、非晶形ポナチニブ塩酸塩には明確なピークがないことが容易に見て取れる。
実施例
多形体の発見
ポナチニブ塩酸塩の多形を発見する最初の取組みを2つの段階に分けた。第1段階には、出発物質の特性評価、実現可能性試験および第2段階の溶媒を選択するためのデータを得る溶解度試験を含めた。第2段階には、ミリリットル(ml)スケールの多形スクリーニング実験192例を含めた。これらの最初の取組みから、A形、B形、C形、D形、E形、F形、G形およびH形の8種類の多形体が発見された。
約24グラムの化合物ポナチニブ塩酸塩を淡黄色の固体として得た。この出発物質をXRPD、デジタル撮像、DSC、TGMSおよびHPLCにより特性評価した。出発物質、3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド一塩酸塩は結晶物質(HCl1と命名される)として得られ、その化学的純度はHPLCにより99.8%と評価された。TGAおよびTGMS分析では、熱分解過程の前の25℃〜240℃の温度区間で0.7%の質量減少(残留エタノール)がみられた。DSC分析ではTpeak=264.8℃の吸熱事象がみられ、これは化合物、3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド一塩酸塩の融解および/または分解によるものと思われる。
20種類の溶媒のセットを用いてポナチニブ塩酸塩出発物質の定量的溶解度試験を実施した。平衡時間24時間でスラリーを調製した後、このスラリーをろ過した。HPLCにより飽和溶液から溶解度を決定した。XRPDにより残留固体を特性評価した。その結果を表6にまとめる。
実現可能性試験を実施して、この研究の第2段階の部分のいくつかの晶析技術に用いることが可能な非晶形出発物質を得ることを試みた。2種類の技術、すなわち粉砕および凍結乾燥を用いた。その結果を下に示す。
30Hzの振動数で持続時間を変えて2種類の粉砕実験を実施した。60分間粉砕した後、結晶性の出発物質が非晶形に転換した。120分後、得られた物質は非晶形のままであり、化学的純度は99.6%であった。
3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド一塩酸塩で8種類の凍結乾燥実験を実施した。これらの実験を表7にまとめる。
6種類の異なる晶析法:(1)冷却−蒸発;(2)貧溶媒添加;(3)粉砕;(4)スラリー;(5)溶液中への蒸気拡散;および(6)固体上への蒸気拡散を用いる192種類の異なる条件を用いて、ミリリットル(ml)スケールでポナチニブ塩酸塩の多形スクリーニング実験を実施した。スクリーニング実験終了後、物質を収集し、XRPDおよびデジタル撮像により解析した。
36種類の異なる溶媒および溶媒混合物と1種類の濃度とを用いて、表8に示されるmlスケールの冷却−蒸発実験36例を1.8mlバイアルで実施した。各バイアルに非晶形ポナチニブ塩酸塩25mgを量り取った。次いで、スクリーニング溶媒を濃度が約60mg/mlに達するまで加えた。ほかにも磁気攪拌子を入れたバイアルの蓋を閉じ、Avantium Crystal16に入れて温度プロファイルを実行した(下の表9に記載されている)。混合物を5℃に冷却し、その温度で48時間保持した後、バイアルを真空下に置いた。溶媒を200mbarまたは10mbarで数日間蒸発させた後、XRPDおよびデジタル撮像により解析した。
急速晶析実験には、1種類の溶媒と24種類の異なる貧溶媒とを使用し36種類の異なる晶析条件を用いた(表9を参照されたい)。貧溶媒添加実験を次のように進めた。ストック溶液を調製し、24時間の平衡化後にポナチニブ塩酸塩の濃度が周囲温度で飽和状態でその濃度に達した後、8mlバイアルにろ過しながら入れた。これらの各バイアルに溶媒と貧溶媒の比1:0.25を用いて異なる貧溶媒を加えた。沈殿が生じなかったため、添加の間に60分の待機時間を設けてこの比を1:4に増大させた。依然として沈降が生じなかったため、室温、真空下で溶媒を完全に蒸発させた。蒸発後、この実験では収量が得られないという結果になった。
液滴粉砕法では、原料の3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド一塩酸塩に少量の溶媒を加え、これをステンレス製粉砕ボールが2個入ったステンレス製粉砕ジャーで粉砕する。このようにして、24種類の異なる溶媒(表10を参照されたい)の効果を検討した。典型的には、出発物質30mgを粉砕容器に量り取り、この容器に溶媒10μlを加えた。30Hzで120分間、粉砕実験を実施した。次いで、各湿潤物質をXRPDおよびデジタル撮像により解析した。
化合物ポナチニブ塩酸塩と24種類の溶媒を用いて10℃および30℃で2週間にわたって合計48例のスラリー実験を実施した。表11に実験条件をまとめる。物質を溶媒に懸濁させた懸濁液を制御された温度で攪拌することによって実験を実施した。スラリー化時間の終了時、バイアルを遠心分離して固体と母液を分離した。固体をさらに完全な真空下、室温で乾燥させ、XRPDおよびデジタル撮像により解析した。
この蒸気拡散実験では、ポナチニブ塩酸塩の飽和溶液を室温で2週間、溶媒蒸気に曝露した。一定体積の飽和溶液を8mlバイアルに移して蓋を開けたままにし、貧溶媒2mlを入れ蓋を閉じた40mlバイアル内に置いた(表12を参照されたい)。2週間後、試料の固体形成を確認した。試料を真空下(200mbarまたは10mbar)で乾燥させたが、収量が得られないという結果になった。この結果に基づいて、表に記載されている12種類の異なる晶析条件で新たに実験を実施した(実験ID、VDL25〜VDL36)。
この蒸気拡散実験では、非晶形ポナチニブ塩酸塩を室温で2週間、溶媒蒸気に曝露した。非晶形APIの入った8mlバイアルの蓋を開けたままにし、貧溶媒2mlを入れ蓋を閉じた40mlバイアル内に置いた(表13を参照されたい)。2週間後、XRPDおよびデジタル撮像により固体を解析した。固体が蒸気によって液化していた場合、試料を真空下(200mbarまたは10mbar)で乾燥させた後にXRPDおよびデジタル撮像により解析した。
多形体のさらなる発見
後続の取組みを実施して3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド一塩酸塩の単結晶を解析した。このような取組みにより5種類の異なる擬似多形が発見され、この新たな多形のうち2種類がそれまで発見されていないものであった。この新たに発見された2種類の多形を本明細書ではHCl7(本明細書では「J形」とも呼ばれる)およびHCl8(本明細書では「K形」とも呼ばれる)と命名する。これらのその後の実験では、3種類の異なる晶析法:(1)晶析溶媒の穏やかな蒸発;(2)3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド一塩酸塩溶液中への貧溶媒の拡散;および(3)温度を制御した晶析を用いて、解析に適した大きさの単結晶を成長させた。これらのその後の実験では、構造決定のために計54例の晶析実験を実施して、水和形のポナチニブ塩酸塩の単結晶を成長させることを試みた。
A形ポナチニブ塩酸塩のストレス試験
A形は、様々な溶媒から高い再現性で得られた結晶性の無水固体である。HCl−1形は本質的に化学的に安定であり、これはHCl1形の熱力学的安定性と直接相関がある。HCl−1形は温度、圧力および湿度によるストレスならびに一部の溶媒蒸気への曝露に安定であり、熱力学的に安定である。その安定性を確認する試験が、製剤化された状態(錠剤)および製剤化されていない状態(原薬)ともに多数実施されてきた。このような試験の結果を下の表18に記載する。
特定の多形体の安定性
HCl塩の8種類の固体形の試料を選択してその物理的安定性を試験した。得られたHCl塩の関連する多形それぞれの代表的な試料を2つ選択した。各試料をXRPDにより再び解析した。周囲条件下で8か月間保管した後の各形の物理的安定性。その結果を以下にまとめる:
HCl1、HCl2b、HCl3クラス、HCl5bおよびHCl6クラスは検討した条件下で安定である;
HCl2はHCl2bに転換した(この転換は試料を周囲条件下で1日間保管した後に既に起こったものである);
HCl5はHCl5bに転換した(この転換は完全な真空下で3日間乾燥させた後に既に起こったものである);
混合物HCl1+HCl4は周囲条件下で8か月後にHCl1に転換した。
A形の調製
A形ポナチニブHClは、ポナチニブ遊離塩基のエタノール溶液にHCl(1.0当量)のエタノール溶液を添加することによって結晶物質として形成される。原薬ポナチニブHClは、原薬に極めて一貫性があり特徴的な粒子の大きさおよび範囲をもたらす種晶の添加によって、原薬合成の最終段階で結晶化する。HCl−1形ポナチニブHClの最後のキログラムスケールのバッチ10個のエタノール含有量は0.8〜1.2%であった。
ポナチニブ遊離塩基出発物質(AP23534)の調製については本開示の合成の節で図示し述べる(スキーム1を参照されたい)。非晶形遊離塩基の調製については、のちに記載される本開示の「ポナチニブ遊離塩基化合物の実現可能性試験」と題する節で述べる。
(a)晶析実験終了後にXRPDにより分類;
(b)晶析方法:冷却−蒸発(PSM)、貧溶媒添加による急速晶析(AS)、粉砕(GRP)、スラリー(SLP)、固体上への蒸気拡散(VDS)および溶液中への蒸気拡散(VDL)。低結晶性物質の生成には凍結乾燥(FD)を用いた(第3段階の実験を参照されたい)。QSA:定量的溶解度実験(第3段階);
(c)Occ:総出現率には第4段階で実施した192例の実験が含まれ、この実験では61個の試料をさらに湿式分析するか、母液を蒸発させて分析し、合計253の物質を特徴評価した。例えば、「(6、2.4%)」は、その形が253回の測定のうち6回出現し、その百分率が2.4%であることに対応する。253回の測定のうち4回(1.6%)については、一部の生成物の収率または散乱強度が低すぎて固体形が同定できなかったか、その物質が湿っていた;
(d)PO:好ましい配向効果;ならびに
(e)出発物質:凍結乾燥によって得られたA形または低結晶性(LC)物質。
無水物A形(出発物質と同じ結晶形)はスクリーニングで発見された主要な結晶形であった。ポナチニブA形の化学構造は単結晶X線結晶構造解析により明確に確立されている。観察されたポナチニブの固体形は無水結晶性固体のA形である。
ポナチニブ/1,4−ジオキサン1:1溶媒和B形の特徴
単結晶X線回折解析を用いて1:1の1,4−ジオキサン溶媒和B形の結晶構造を決定した。図53は、単結晶X線回折から得られた1:1の1,4−ジオキサン溶媒和B形の分子構造および付番スキームを示している。
単結晶X線回折解析を用いて1:1のペルフルオロベンゼン溶媒和B形の結晶構造を決定した。図55は、単結晶X線回折から得られた11:1のペルフルオロベンゼン溶媒和B形の分子構造および付番スキームを示している。1,4−ジオキサン溶媒和物とフルオロベンゼン溶媒和物との間にみられる単位格子および結晶充填の類似性から、これらのB形クラス物質が同形溶媒和物であることが確認された。
図57は、2種類の他のBクラス形のXRPDパターンと、A形で得られたXRPDパターンとの比較を示している。上のパターンは1:0.4のポナチニブ/2−メチルTHF溶媒和物(Bクラス、凍結乾燥、溶媒=2−メチルTHF)、GEN8.1で得られらものである。中央のパターンは1:1のポナチニブ/シクロヘキサノン溶媒和物(Bクラス、溶媒=シクロヘキサノン)、QSA7.1で得られたものである。下のパターンは無水物A形で得られたものである。
低結晶性のC形は、スラリー実験で溶媒のメタノール中の結晶性A形から得ることができる。C形は、約1:0.2のポナチニブ/メタノール比で溶媒和メタノールを含有することがわかった。
D形は、貧溶媒添加によるN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中での急速晶析によって結晶性A形から得ることができる。このように生成したD形は、ポナチニブ/DMAの比が約1:1のDMA溶媒和物であることがわかった。
Eクラス溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、クロロホルムおよびジクロロメタン(DCM)などの溶媒を用いたスラリー実験および溶解度実験で、または固体上への蒸気拡散によって、結晶性A形もしくは低結晶性C形のいずれかから調製される。
F形は、極性溶媒の存在下など特定の実験条件下でA形から形成されたものである。TGMSによるF形の分析から、F形が最初の温度範囲25〜140℃で水を3.3%失うことがわかった。これらの結果から、観察された最初の吸熱事象が脱水過程に相当し、またF形が水和形、例えば水との1:1水和物であると推定することができた。
ポナチニブ/1−プロパノール1:1溶媒和H形の特徴
1−プロパノールを用いた溶解実験から回収された固体がH形の1−プロパノール溶媒和物であることが明らかになった。
他のアルコール中でH形の同形溶媒和物からポナチニブ遊離塩基を形成することができる。出発物質のA形から開始し、溶媒として2−メトキシエタノールを用いた液体中への蒸気拡散法によって2−メトキシエタノール溶媒和物が得られた。この形の純度は98.0%であると評価された。TGMSから、これは1:0.93のポナチニブ/2−メトキシエタノール溶媒和物であることが確認され、約96℃で脱溶媒和した。脱溶媒和後、DSCにおいてA形の融点にほぼ相当する約198.8℃の融点が観察された。
低結晶性I形はジクロロメタン(DCM)での凍結乾燥技術によって得られたものである。
J形は固体上への蒸気拡散法によって得られたものである。純度は96.5%であると評価された。TGMS分析(25〜130℃の区間でチオフェンの11.4%の重量減少)から、J形「低結晶性」が83.7℃で脱溶媒和する1:0.82のポナチニブ/チオフェン溶媒和物であることが確認された。脱溶媒和後、約197.3℃で融点事象が起こり、これはA形の融解である思われる。
固体K形は、試料SAS58(MSZW実験)中に1−プロパノール/アセトニトリル(30/70)中25mg/mLでみられたものである。TGMSサーモグラムは、融解前にごくわずかな質量減少(温度区間25〜175℃において0.04%未満)を示した。SDTAシグナルから、K形の融点は184℃である。
図83は、選択されたポナチニブ遊離塩基多形で得られたXRPDの結果の重ね合せである。図示されるXRPDパターンは、下から上に向かって:A形(SM);Bクラス(QSAS7.1);C形、低結晶性(GEN3.1);D形(GEN5.1);Eクラス(SLP3.1);F形(SLP10.1);本明細書でのちに述べるG形(AS19.1);H形(VDL19.1);I形、低結晶性(GEN9.1);およびJ形、低結晶性(VDS10.1)で得られたものである。
図83には急速晶析/貧溶媒工程によって得られたG形ポナチニブが図示されており、この工程では使用した溶媒は3−メチル−1−ブタノールであり、使用した貧溶媒はシクロヘキサンである。G形ポナチニブを粉末X線回折(XRPD)により解析したところ、以下に挙げる角度2シータ(2θ)のピーク:5.0;6.5;9.5;12.0;12.5;14.0;15.0;16.5;17.2;18.4;20.0;21.0;22.8;23.5;24.6;および29.5のうちの少なくとも1つまたはすべてが現れた。ある特定の実施形態では、G形は、以下に挙げるピーク2シータ(2θ):5.0;6.5;9.5;14.0;15.0;16.5;17.2;18.4;20.0;および22.8のうちの1つまたは複数を含むXRPDパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、G形は、以下に挙げるピーク2シータ(2θ):5.0;6.5;9.5;14.0;17.2;18.4;20.0;および22.8のうちの1つまたは複数を含むXRPDパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、G形のXRPDパターンは、上記ピークから選択される2つのピーク、3つのピーク、4つのピークまたは5つのピークを示す。ある特定の実施形態では、G形ポナチニブは、図83の重ね合せたパターンの上から4番目のパターンと実質的にほぼ同じXRPDパターンを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶性G形は、図83の上から4番目のパターンに示される角度2シータで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを含む。
ポナチニブの多形体の発見
ポナチニブの多形体を発見する最初の取組みを2つの段階に分けた。第3段階には、出発物質の特性評価、実現可能性試験および第4段階の溶媒を選択するためのデータを得る溶解度試験を含めた。第4段階には、ミリリットル(ml)スケールの多形スクリーニング実験192例を含めた。これらの最初の取組みから、A形、B形、C形、D形、E形、F形、G形、H形、I形、J形およびK形の11種類のポナチニブ遊離塩基の多形が発見された。
本明細書でのちに述べる合成によって化合物ポナチニブ遊離塩基が得られ、これをアミンサブユニットとメチルエステルサブユニットのアミドカップリング反応によって特性評価した。約20グラムの遊離塩基(F09−05575およびF09−05576と命名された2つのバッチの合計)が淡黄色固体として得られた。この出発物質をXRPD、デジタル撮像、DSC、TGMSおよびHPLCにより特性評価した。
調製1
180g量のABL411057(2−Me−THF、1.1当量のアニリン、1.6当量のKOtBu)のM010578試料を未希釈の1−プロパノールから晶析し、次いで、1−PrOH湿潤生成物を未希釈のアセトニトリル中で研和して、純度99.39a%のA形を得た。
溶媒を2−Me−THFから1−PrOHに交換した後に得られたM010578の1−PrOH溶液から180g量のABL411060(2−Me−THF、26℃ IT、1.1当量のアニリン、1.6当量のKOtBu)の2つの試料を得た。1−PrOH溶液を9:1に分けた。
20種類の溶媒のセットを用いてポナチニブ遊離塩基出発物質の定量的溶解度試験を実施した。平衡時間24時間でスラリーを調製した後、このスラリーをろ過した。HPLCにより飽和溶液から溶解度を決定した。XRPDにより残留固体を特性評価した。その結果を下の表25にまとめる。
実現可能性試験を実施して、第4段階のいくつかの晶析技術に用いることが可能な非晶形遊離塩基物質を得ることを試みた。2種類の技術、すなわち粉砕および凍結乾燥を用いた。その結果を下に示す。
下の表26にまとめる通り、30Hzの振動数、2種類の異なる持続時間で2種類の粉砕実験を実施した。60分または120分間の破砕後、物質は結晶性(A形)のままであった。
ポナチニブ遊離塩基化合物で8種類の凍結乾燥実験を実施した。これらの実験を下の表27にまとめる。
スクリーニング溶媒を選択し、スクリーニングで用いる濃度範囲を決定するため、遊離塩基出発物質のバッチF09−05575で定量的溶解度試験を実施した。このスクリーニングには20種類の溶媒のセットを用いた。各溶媒では、標準的な1.8mlスクリューキャップバイアルに出発物質40mg、溶媒200μlおよび磁気攪拌子を入れた。次いでバイアルを蓋を閉じ、攪拌しながら25℃で24時間平衡化させた。得られた混合物(スラリー)をろ過し(0.5ミクロン)、分離された母液を検量曲線に従って選択した2種類の希釈物に希釈した。希釈した溶液中のAPIの量をHPLC分析(DAD)により決定した。2,2,2−トリフルオロエタノールで別個に調製した2種類の遊離塩基化合物のストック溶液から検量曲線を得た。
遊離塩基化合物の実現可能性試験の実験条件を下の表28にまとめる。実験後、HPLC分析を実施して純度を明らかにし、熱分析を実施して各形の熱的挙動を明らかにした。
ポナチニブ遊離塩基化合物の多形スクリーニング実験を192種類の異なる条件を用いてミリリットル(ml)スケールで実施し、この実験では以下の6種類の異なる晶析方法を用いた:冷却−蒸発、貧溶媒添加、粉砕、スラリー、溶液中への蒸気拡散および固体上への蒸気拡散。
24種類の異なる溶媒および1種類の濃度を用いて、mlスケールの冷却−蒸発実験24例を8mlバイアルで実施した。各バイアル中、ポナチニブ遊離塩基25mgに液体(ジクロロメタン)を加えた。試料を凍結乾燥させて粉末状の低結晶性物質を得た。次いで、スクリーニング溶媒を濃度が約60mg/mlに達するまで加えた(下の表29を参照されたい)。バイアルの蓋を閉じ、下の表30に記載される温度プロファイルにした。混合物を5℃に冷却し、その温度で48時間保持した後、バイアルを真空下に置いた。溶媒を200mbarまたは10mbarで数日間蒸発させ、XRPDおよびデジタル撮像により解析した。
急速晶析実験には、23種類の異なる溶媒と18種類の異なる貧溶媒とを使用し48種類の異なる晶析条件を用いた(下の表31を参照されたい)。各溶媒では、ストック溶液を調製し、17時間平衡化後に各場合のポナチニブ遊離塩基の濃度が周囲温度で飽和状態でその濃度に達した後、1組の8mlバイアルにろ過しながら入れた。これらの各バイアルに溶媒と貧溶媒の比1:0.25を用いて異なる貧溶媒を加えた。沈殿が生じなかった場合、添加の間に60分の待機時間を設けてこの比を1:4に増大させた。貧溶媒添加の間の待機時間に沈殿した固体を遠心分離により分離した。固体が得られなかった場合、室温、真空下で溶媒を完全に蒸発させた。固体が得られた場合、これをXRPDおよびデジタル撮像により解析した。
液滴粉砕法では、ポナチニブ遊離塩基原料に少量の溶媒を加え、これをステンレス製粉砕ボールが2個入ったステンレス製粉砕ジャーで粉砕する。このようにして、24種類の異なる溶媒(表32を参照されたい)の効果を検討した。典型的には、出発物質30mgを粉砕し解析した。
ポナチニブ遊離塩基と24種類の溶媒を用いて10℃および30℃それぞれで2週間にわたって合計48例のスラリー実験を実施した。下の表33に実験条件をまとめる。物質を溶媒に懸濁させた懸濁液を制御された温度で攪拌することによって実験を実施した。スラリー化時間の終了時、バイアルを遠心分離して固体と母液を分離した。固体をさらに完全な真空下、室温で乾燥させ、XRPDおよびデジタル撮像により解析した。
蒸気拡散実験では、ポナチニブ遊離塩基の飽和溶液を室温で2週間、溶媒蒸気に曝露した。一定体積の飽和溶液を8mlバイアルに移して蓋を開けたままにし、貧溶媒2mlを入れ蓋を閉じた40mlバイアル内に置いた(下の表34を参照されたい)。2週間後、試料の固体形成を確認した。固体が存在していた場合、固体から液体を分離した。試料を真空下(200mbarまたは10mbar)で乾燥させた後、これをXRPDおよびデジタル撮像により解析した。
この蒸気拡散実験では、非晶形ポナチニブ遊離塩基を室温で2週間、溶媒蒸気に曝露した。APIを8mlバイアルに液体で加えた後、凍結乾燥させた。非晶質物質の入った8mlバイアルの蓋を開けたままにし、貧溶媒2mlを入れ蓋を閉じた40mlバイアル内に置いた(下の表35を参照されたい)。2週間後、XRPDおよびデジタル撮像により固体を解析した。固体が蒸気によって液化していた場合、試料を真空下(200mbarまたは10mbar)で乾燥させた後にXRPDおよびデジタル撮像により解析した。
この試験の目的は、本明細書で上に述べた試験で同定されたポナチニブ固体形を再現し、さらに特性評価することであった。この試験から、D形(同形溶媒和物)およびF形(一水和物)が周囲条件下で少なくとも10か月間は物理的に安定であることが明らかになった。BクラスおよびEクラスの形ならびにG形、H形、I形(低結晶性)およびJ形(低結晶性)は周囲条件下で10か月間の間にA形に転換した。
第1段階:それまでの研究で得られた各種形を周囲条件下で8〜10か月間保管した後、XRPDによりその物理的安定性を検討する;
第2段階:選択されたポナチニブ遊離塩基の固体形をさらに特性評価するために50〜120mgまでスケールアップする;および
第3段階:第2段階で得られた物質の溶媒和状態、熱的特性および物理的安定性を明らかにする。
D形(同形溶媒和物)およびF形(一水和物)は試験期間中、安定である。B形クラスおよびE形クラスの同形溶媒和物はいずれもA形に転換した。G形、H形、I形(低結晶性)およびJ形(低結晶性)はいずれもA形に転換した。図89は、数種類のポナチニブ固体形の物理的安定性を表にまとめたものである。
スケールアップ試験にG形、H形およびJ形(低結晶性)を選択した。スケールアップの実験条件には本明細書に開示される多形スクリーニングのものから採用した。H形およびJ形(低結晶性)でスケールアップが成功した。図90は、選択された遊離塩基形のスケールアップ実験の結果を表にまとめたものである。
前の段階でスケールアップされXRPDにより形が確認された固体形をDSC、TGMS、FTIR、HPLCおよびDVSによりさらに特性評価した。G形のスケールアップを試みて生じたA形については、それ以上特性評価しなかった。さらに、加速させた時効状態(40℃、75%RHで1週間)に対する物理的安定性を検討した。図91は、120mgスケールでの再現に成功したポナチニブ遊離塩基形の各種特性評価を表にまとめたものである。
本開示は、治療有効量の本明細書に開示されるポナチニブ塩酸塩の結晶形と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物の単位投与剤形はAPIとしてポナチニブ塩酸塩の単一の結晶形を含む。あるいは、医薬組成物の単位投与剤形は、2種類以上のポナチニブ塩酸塩の結晶形を含む。ある特定の実施形態では、組成物中に存在する単一の結晶形の約50%超、約70%超、約80%超または約90%超が、選択された形のうちの1つのものである。上記実施形態のいずれにおいても、1つまたはすべての結晶形が実質的に純粋である。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は実質的に純粋なA形ポナチニブ塩酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む。あるいは、医薬組成物はA形およびJ形ポナチニブ塩酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤または補形剤とを含む。本開示の便益を受けた当業者には、この主題のその他の変形形態が容易に明らかになるであろう。
ポナチニブ遊離塩基およびポナチニブHClは、スキーム1に図示される4段階の収束的合成の生成物である。段階1では、出発物質AP24595、AP28141およびAP25570から「メチルエステル」中間体AP25047が合成される。段階2では、出発物質AP29089から「アニリン」中間体AP24592が合成される。段階3は塩基触媒によるAP25047とAP24592のカップリングであり、AP24534とも呼ばれるポナチニブ遊離塩基が生成し、遊離塩基として単離される。段階4は、エタノール中でのポナチニブ一塩酸塩の形成および晶析である。
概要および合成スキーム
ポナチニブHCl工程の段階1は、スキーム1に図示されるように、出発物質AP24595、AP25570およびAP28141から3つの反応順序(1a、1bおよび1cと呼ぶ)で、中間体単離を省いて実施する(「短縮する」)、メチルエステル中間体AP25047の合成である。単一のアルキンリンカーによって連結されて並んだ2つの芳香環系は、2つのタンデムなパラジウム/銅触媒による薗頭カップリングおよび塩基性条件下でのin situ脱シリル反応によって構築される。次いで、粗AP25047生成物を、残留無機触媒を除去し副生成物を処理するよう設計された一連の処理段階に供する。これらの操作には、非極性溶媒トルエン(単位操作1.3)からAP25047をHCl塩として晶析すること、水性の後処理およびシリカゲルプラグによるろ過(単位操作1.4)ならびに極性溶媒2−プロパノール(単位操作1.5)からの晶析が含まれる。この2回の晶析は、極性の異なる関連物質の不純物を排除するための直交精製(orthogonal purification)となる。トルエンからのHCl塩の晶析および溶媒洗浄は、特定の工程の不純物を工程内で分析試験することによって管理される。2−プロパノールからのAP25047中間体の最後の晶析は、短縮した反応から生じる他の不純物を確実に排除する設計空間を明確にする多変量DoE試験に供されている。段階1の一連の8つの工程内試験により、反応完了の定量分析的管理、不純物の排除および残留溶媒の効果的な除去がもたらされる。
反応器にAP24595、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4)、ヨウ化銅(I)(Cul)、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフラン(THF)を入れる。混合物を攪拌し窒素で脱気した後、予め脱気したAP28141を入れる。得られた混合物を45〜55℃にして3時間以上保持する。IPC−1(HPLC)により反応の終了を判定する。IPC−1の基準を満たしていれば、混合物を目的とする体積に濃縮し冷却する。
反応器にAP25570、また別のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4)、ヨウ化銅(I)(Cul)およびテトラヒドロフラン(THF)を入れる。混合物を濃縮し、IPC−2(KF)により水含有量を決定する。IPC−2の基準を満たしていれば、混合物を45〜60℃に温め、ナトリウムメトキシドの25%メタノール溶液を徐々に加える。反応混合物を攪拌し、45〜55℃で30〜60分間保持する。IPC−3(HPLC)により反応の進行を判定する。IPC分析中は反応混合物を上記温度より低い温度で保持してもよい。IPC−3の基準を満たしていれば、単位操作1.3まで工程を継続する。
冷えた反応混合物を攪拌しながら、塩化水素ガスの添加により反応を停止させる。沈殿が形成されたら、窒素パージにより懸濁液から残留塩化水素を除去する。減圧下でテトラヒドロフラン(THF)を共沸蒸留によりトルエンに置換する。得られた温かいスラリーを攪拌型のろ過乾燥機でろ過し、ろ塊をトルエンで研和し洗浄する。工程の不純物AP29116の含有量をIPC−4(HPLC)により決定する。IPC−4の基準を満たしていれば、湿ったろ塊を窒素流および減圧下、35〜45℃(ジャケット温度)で攪拌して乾燥させる。IPC−5(LOD、重量測定)により乾燥をモニターする。IPC−5の基準を満たしていれば、粗AP25047 HClを取り出してプラスチック容器内のFEP袋に詰める。単離されたAP25047 HClは次の処理まで最大7日間保管することができる。
粗AP25047 HCl固体をジクロロメタン(DCM)とともに容器に入れ、アンモニア水で洗浄する。収率を回復させる目的で水相をDCMにより逆抽出し、合わせた有機相にアンモニア水で2回目の洗浄を行う。次いで、有機層を水相がIPC−6(pH試験紙)によって示されるpH1〜2に達するまで塩酸水溶液で洗浄する。IPC−6の基準を満たしていれば、有機相を水性洗浄がIPC−7(pH試験紙)によって示されるNLT7のpHに達するまで炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。有機相を短時間で濃縮した後、新たなジクロロメタンを加える。有機溶液をシリカゲルパッドに通した後、生成物の回収量を増大させるためにまた新たなジクロロメタンで洗浄する。
ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮し、減圧下でジクロロメタンを共沸蒸留により2−プロパノールに置換して、目的の最終体積範囲にする。次いで、得られた懸濁液を冷却し、攪拌してさらに熟成させる。
沈殿した生成物を窒素流下、攪拌型のろ過乾燥機で単離し、ろ塊を2−プロパノールで洗浄する。湿ったろ塊を窒素流および減圧下、45〜55℃(ジャケット温度)で攪拌して乾燥させる。IPC−8(LOD、重量測定)により乾燥をモニターする。IPC−8の基準を満たしていれば、生成物を採取してポリエチレン袋に詰め、熱融着したマイラー樹脂コートアルミニウムホイル袋に入れ、HDPE輸送用容器に入れる(予想される収率範囲は65〜89%)。
概要および合成スキーム
ポナチニブHCl工程の段階2は、下に図示される、ニトロ−芳香族出発物質AP29089の接触水素化によるアニリン中間体AP24592の合成である。この反応は、出発物質および生成物が極めて溶解しやすい溶媒の酢酸エチル中で実施する。この反応の触媒は炭素上のパラジウムであり、水素をガスとして反応混合物中に直接導入する。反応終了時、蒸留により溶媒を酢酸エチルからn−ヘプタンに交換することによって自発的なAP24592の晶析が促進され、純度の高い物質が得られる。この晶析は、工程の不純物のほとんどがn−ヘプタン中で可溶化されたままであるため、精製効果が極めて高いことが示されている。
AP29089、炭素上の10%パラジウムおよび酢酸エチルを反応器に入れ、懸濁液を水素圧力下で攪拌する。
反応器を安定な圧力範囲に達するまで水素で加圧した後、混合物を水素雰囲気下で少なくともさらに4時間攪拌する。反応器を減圧し、試料を採取して反応の終了を評価する(IPC−1)。IPC−1の基準を満たしていれば、単位操作2.3まで工程を継続する。
反応混合物をフィルターカートリッジに通して触媒を除去し、新たな酢酸エチルでカートリッジを洗浄する。ろ液と洗浄溶液を合わせたものを真空下で濃縮して、目的とする体積の酢酸エチルを除去する。n−ヘプタンを加え、真空下で目標体積になるまで蒸留を継続する。IPC−2(GC)により酢酸エチル含有量を測定する。lPC−2の基準を満たしていれば、単位操作2.4まで工程を継続する。
固体生成物を真空下、目標温度範囲で乾燥させる。IPC−3(LOD、重量測定)により乾燥の終了を判定する。AP24592が80〜97%の範囲(AP29089投入量に基づく)で白色〜黄色の固体として得られる。
概要および合成スキーム
段階3は、スキーム4に示される、AP25047とAP24592の塩基触媒反応によるポナチニブ遊離塩基の合成である。この反応は、強塩基のカリウムtert−ブトキシドの存在下、AP25047のメチルエステルから対応する非反応性カルボン酸への望ましくない加水分解を最小限に抑えるため実質的に無水条件下で実施する。この副生成物が存在すると、収率が低下するだけでなく、反応の後処理における下流処理が複雑なものになる。一連の共沸蒸留による反応混合物の乾燥では、工程内で水を検査して管理することにより、確実な反応および出発物質の量的な消費が確保される。工程の不純物が確実に排除される反応条件および晶析のパラメータについては、DoE試験を踏まえれば十分に理解される。
AP25047、AP24592および2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF)を反応器に入れる。混合物を減圧下で目標体積まで濃縮する。新たに2−メチルテトラヒドロフランを加え、再び蒸留を実施する。もう一度2−メチルテトラヒドロフランを加え、蒸留サイクルを実施した後、IPC−1(KF)で混合物の水含有量を測定する。IPC−1の基準を満たしていれば、単位操作3.2まで工程を継続する。
懸濁液を13〜23℃の範囲の目標温度で攪拌して維持しながらカリウムtertブトキシド(KOtBu)を加える。3時間以上経過してから、HPLC(IPC−2)により反応の進行を判定する。IPCの基準を満たしていれば、単位操作3.3まで工程を継続する。
反応混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF)で希釈し、塩化ナトリウム水溶液の添加により反応を停止させる。有機層を分離し、水層を2−メチルテトラヒドロフランで2回抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液および水で順次洗浄する。次いで、有機層を15〜30℃で熟成させる。
熟成後(単位操作3.3を参照されたい)、混合物をカートリッジフィルターに通し、真空下で目標体積になるまで濃縮する。1−プロパノールを加え高温で攪拌して溶液とし、真空下で目標体積になるまで蒸留した後、20〜30℃の温度範囲になるまで徐々に冷却する。
生成物の1−プロパノール溶液を固体の存在が目視で観察されるまで20〜30℃の温度で攪拌しながら熟成させる。攪拌しながら懸濁液にアセトニトリルを加え、得られた懸濁液を次の単位操作で単離する前に20〜30℃で60〜120分間さらに熟成させる。
単位操作3.5で生成したスラリーを真空下、フィルター/乾燥機中で単離する。固体を1−プロパノールとアセトニトリルの混合物で2回洗浄する。次いで固体を真空下で乾燥させ、IPC−3(LOD、重量測定)によりモニターする。IPCの基準を満たしていれば、生成物をオフホワイト〜黄色の固体として取り出し、二重のポリエチレン袋に詰め周囲温度で保管する。
概要および合成スキーム
ポナチニブHCl工程の段階4は、エタノール中での等モル量のポナチニブ遊離塩基と塩酸との化合による一塩酸塩の形成および種晶添加による晶析の誘導である。この工程のパラメータについては、DoE試験で所望の固体形の生成およびこの工程の粒度分布に対する影響が検討されている。段階4の合成スキームをスキーム5に示す。
AP24534遊離塩基および無水エタノール(EtOH)を反応器に入れ、60〜75℃で攪拌して溶液にする。目視観察により溶解を確認する。
溶液をフィルターに通した後、60〜78℃のエタノールで洗浄する。
生成物の溶液を真空下で目標体積になるまで濃縮する。攪拌しながら、反応器に塩化水素の1Nエタノール溶液の最初の部分(約25%)を加える。溶液を60〜70℃の温度にて適格なAP24534HClの種晶で処理して晶析を開始する。単位操作4.4まで工程を継続する。
目視観察により反応器内に固体の存在が確認されれば、攪拌している混合物に塩化水素の1Nエタノール溶液の残り(約75%)を徐々に加える。混合物を少なくとも10分間熟成させ、IPC−1を実施して溶液のpHを測定する。IPCの基準を満たしていれば、混合物を5〜15℃の温度まで冷却し、攪拌しながら熟成させる。
ろ過により固体生成物を単離し、5〜15℃の温度のエタノールで洗浄する。周囲温度で穏やかな攪拌および窒素流により固体から過剰なエタノールを除去する。次いで、固体を真空下、60〜70℃で乾燥させる。IPC−2(LOD、重量測定)により乾燥をモニターする。IPC−2の基準を満たしていれば、ポナチニブHClをオフホワイト〜黄色の固体として取り出して二重のポリエチレン袋に詰め、20〜30℃にてプラスチックドラム内で保管する。
Claims (1)
- 結晶性3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド塩酸塩。
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