KR20220164521A - S-핀돌롤의 유기산 부가염 - Google Patents

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로빈 찬드라 바타체르지
앤드류 저스틴 스튜어트 코츠
일레인 모르텐
로니 맥스웰 로렌스
재클린 레이번
키아라 마리사 로바토
조나단 제임스 러프레이
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Abstract

본 발명은 (i) S-핀돌롤; 및 (ii) 유기산의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이고, 여기서 유기산은 2.5 이상의 pKa1; 및 화학식 CxHy(CO2H)z를 가지며, 여기서 x는 1 내지 10이고, y는 2 내지 20이고, z는 1 또는 2이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 악액질, 유육종증, 신경근 장애 및 근력 저하와 같은 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

S-핀돌롤의 유기산 부가염
본 발명은 S-핀돌롤(S-pindolol)의 염 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 염의 의학적 용도도 또한 기재되어 있다.
S-핀돌롤은 β-아드레날린 수용체 길항제이며, (-)-핀돌롤로도 공지되어 있다. S-핀돌롤에 대한 체계적인 명칭은 (2S)-1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-(프로판-2-일아미노)프로판-2-올이고, 이 화합물의 구조를 하기에 제시된다.
Figure pct00001
S-핀돌롤은 베타 아드레날린 수용체 및 5-HT1a 수용체 모두에 대한 친화성을 갖고, 다수의 장애를 치료하는데 유용하다. WO 2008/068477 A1은 S-핀돌롤에 의한 악액질(cachexia)의 치료를 기재한다.
핀돌롤은 라세미체의 형태로 특정 상태(condition)를 치료할 권한이 있다. S-핀돌롤은 보다 약리학적 활성 거울상이성체인 것으로 밝혀졌다. S-핀돌롤이 경구 약물, 예를 들어, 정제로서 제형화하기 어렵게 할 수 있는 특성을 갖는다는 것이 본 발명의 발견이다. 특히, S-핀돌롤은 때때로 특정 조건하에서 분해되고, 저장 동안 변색될 수 있다.
임상 맥락에서 사용하기에 매우 적합한 S-핀돌롤의 고체 형태를 개발할 필요가 있다. 특히, 결정성이고 안정하며 약제학적 적용에 적합한 색상을 갖는 고체를 개발하는 것이 바람직하다.
S-핀돌롤 타르트레이트는 문헌[참조: Kaumann et al., British Journal of Pharmacology 1986 89(1) 207-218]에 기재되어 있다. S-핀돌롤 하이드로클로라이드는 일본 특허 출원 JPH01287064 (A)에 기재되어 있다. 핀돌롤의 라세미 벤조에이트 염은 문헌[참조: Pietilainen et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 22(11), 1063-1073 (1996)]에 기재되어 있다.
본 발명자들은 적어도 2.5의 pKa를 갖는 유기 모노카르복실산 및 디카르복실산으로 형성된 S-핀돌롤의 염이 약제학적 제형에 매우 적합하다는 것을 발견하였다. 특히, 이러한 염은 안정하고 결정성이며, S-핀돌롤 유리 염기와 비교하여 증가된 융점을 갖는 것으로 밝혀졌다. S-핀돌롤 염 중 일부는 또한 고체 형태의 임상적 사용에 바람직한 순수한 백색을 갖는다.
본 발명은 (i) S-핀돌롤; 및 (ii) 유기산의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제공하고, 여기서 상기 유기산은 2.5 이상의 pKa1 및 화학식 CxHy(CO2H)z를 갖고, 여기서 x는 1 내지 10이고, y는 2 내지 20이고, z는 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 적어도 60중량%의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 의해 추가로 제공되는 것은 (i) 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 산 부가염도 또한 본 발명에 의해 제공된다.
도 1은 S-핀돌롤 유리 염기 패턴 1의 XRPD 2θ 회절도를 도시한다.
도 2는 푸마르산으로 S-핀돌롤의 처리로부터 수득된 고체의 XRPD 2θ 회절도를 도시한다.
도 3은 S-핀돌롤 헤미-푸마레이트 패턴 1의 TG/DSC 써모그램을 도시한다.
도 4는 S-핀돌롤 헤미-푸마레이트 패턴 2의 TG/DSC 써모그램을 도시한다.
도 5는 S-핀돌롤 헤미-푸마레이트 패턴 3의 TG/DSC 써모그램을 도시한다.
도 6은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 XRPD 2θ 회절도를 도시한다.
도 7은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 TG/DSC 써모그램을 도시한다.
도 9는 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1 (제1 가열 사이클)의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 10은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1 (제2 가열 사이클)의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 11은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 XRPD 2θ 회절도를 도시한다.
도 12는 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 TG/DSC 써모그램을 도시한다.
도 14는 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2 (제1 가열 사이클)의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 15는 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2 (제2 가열 사이클)의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 16은 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 XRPD 2θ 회절도를 도시한다.
도 17은 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 18은 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 TG/DSC 써모그램을 도시한다.
도 19는 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1 (제1 가열 사이클)의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 20은 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1 (제2 가열 사이클)의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 21은 메틸에틸 케톤으로부터 수득된 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 XRPD 회절도를 나타낸다.
도 22는 경쟁 슬러리 실험으로부터 수득된 S-핀돌롤 벤조에이트 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다.
유기산은 2.5 이상의 pKa1을 갖는다. 이와 같이, 유기산은 비교적 약한 산이다. 유기산은 바람직하게는 3.0 내지 5.0의 pKa1을 갖는다. 예를 들어, 유기산의 pKa1은 4.0 내지 4.5일 수 있다. pKa1은 산으로부터 해리되는 제1 양성자의 산 해리 상수이다. 모노카르복실산의 경우, pKa1은 단순히 산 해리 상수 pKa에 상응한다. 본원에서 사용된 pKa1 값은 25℃에서 측정된 바와 같다. 유기산의 pKa 및 pKa1 값은 당업자에게 쉽게 이용가능하다.
유기산은 화학식 CxHy(CO2H)z를 갖고, 여기서 x는 1 내지 10이고, y는 2 내지 20이고, z는 1 또는 2이다. 따라서, 유기산은 하이드로카르빌 모이어티(CxHy, 수소 및 탄소로 이루어짐) 및 하나 또는 두 개의 카르복실산 그룹(CO2H)을 포함한다. 전형적으로, x는 2 내지 7이고, H는 2 내지 6이다. CxHy 그룹은 아레닐 그룹, 알킬 그룹 또는 알케닐 그룹일 수 있다. 예를 들어, CxHy 그룹은 2가 C2-7 알킬 그룹, 2가 C2-7 알케닐 그룹, 또는 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 2가 페닐 그룹일 수 있다.
유기산은, 예를 들어, 벤조산, 석신산, 푸마르산, 말론산, 아세트산, 프로피온산, 글루타르산, 아디프산, 페닐아세트산, 톨루산(toluic acid)(o-, m- 및 p-톨루산 포함) 및 나프토산(naphthoic acid)(1- 및 2-나프토산 포함)일 수 있다.
이러한 산의 pKa1은 하기 표에 제시된다. 산이 모노카르복실산인 경우, 언급된 pKa1은 그 산에 대한 pKa이다.
Figure pct00002
벤조산, 석신산 및 푸마르산의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00003
전형적으로, 유기산은 벤조산 또는 석신산이다. 바람직하게는, 유기산은 벤조산이다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 S-핀돌롤의 염이며, 따라서 S-핀돌롤로부터 형성된 양이온을 포함한다. S-핀돌롤로부터 형성된 양이온은 전형적으로 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00004
.
약제학적으로 허용되는 염 중의 핀돌롤의 양이온의 S-거울상이성체의 거울상이성체 과량은 전형적으로 적어도 80%이다. 따라서, 염의 양이온 중 적어도 90mol%는 전형적으로 S-배열이다. 거울상이성체 과량은 전형적으로 적어도 95%이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염 중의 S-핀돌롤의 양이온은 전형적으로 실질적으로 S-배열이고, 따라서 적어도 99%의 거울상이성체 과량을 가질 수 있다. 거울상이성체 과량은 임의의 표준 기술, 예를 들어, 광학 회전을 측정하거나 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정될 수 있다.
따라서, 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 10mol% 초과의 핀돌롤의 R-거울상이성체 또는 양성자화된 R-핀돌롤 분자인 양이온을 포함하는 염을 포함하지 않는다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 핀돌롤의 R-거울상이성체 또는 양성자화된 R-핀돌롤 분자인 양이온을 포함하는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 결정성이다. 따라서, 염은 반복 단위 셀을 포함하는 3차원 결정 구조를 가질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 고체 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 결정 또는 결정자를 포함하는 고체 형태일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 염은 용매화물의 형태일 수 있다. 염의 용매화물은 용매 분자를 포함하는 염의 고체 형태이다. 예를 들어, 염은 수화물일 수 있다. 전형적으로, 염은 용매화물이 아니다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무수일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 S-핀돌롤 유리 염기의 융점보다 높은 융점을 갖는다. 염은 100℃ 이상, 예를 들어, 110℃ 내지 170℃의 융점을 가질 수 있다. 전형적으로, 염은 130℃ 내지 160℃의 융점을 갖는다. 융점은, 예를 들어, 시차 주사 열량계(DSC)를 사용하여 결정될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 임의의 적합한 방법에 의해 형성될 수 있다. 전형적으로, S-핀돌롤 유리 염기는 용매 중의 유기산으로 처리된다. 용매는 물, 알코올(예: 에탄올 또는 2-프로판올), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 케톤(예: 아세톤) 또는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF) 또는 에틸 에테르)일 수 있다. 생성된 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 용매에 용해될 수 있거나 용액으로부터 침전될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 적절한 방법, 예를 들어, 여과 또는 용매 증발에 의해 단리될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 S-핀돌롤 벤조에이트일 수 있다. 따라서, 염은 S-핀돌롤로부터 유래된 양이온 및 벤조에이트 음이온을 포함할 수 있다. 양이온 및 음이온의 화학양론은 전형적으로 약 1:1, 예를 들어, 0.9:1.0 내지 1.1:1.0이다(즉, 음이온의 각 mol에 대해, 0.9 내지 1.1mol의 양이온이 존재할 수 있다). 바람직하게는, S-핀돌롤 벤조에이트는 S-핀돌롤 모노벤조에이트이다. 따라서, 염은 화학식 [C14H21N2O2]+[C6H6COO]-일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 결정성이다. 본원에서 언급된 바와 같이, °2θ의 값은 CuK α1 방사선의 x-선 파장(λ = 1.54060Å)을 사용하여 측정된다. x-선 분말 회절 패턴이 피크를 포함하는 경우, 피크의 상대적 강도는 전형적으로 적어도 5% 또는 적어도 10%이다. °2θ 값의 오차 범위는 전형적으로 ±0.2°2θ이지만, 오차 범위는 대안적으로 ±0.1°2θ일 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트는 패턴 1로 지정된 S-핀돌롤 벤조에이트의 결정성 다형체(polymorph)의 형태일 수 있다. S-핀돌롤 벤조에이트의 패턴 1은 전형적으로 8.1°, 11.4° 및 17.0°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 전형적으로 5.7°, 12.5° 및 18.4°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함한다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 5.7°, 8.1°, 11.4°, 12.5°, 12.8°, 15.4°, 16.2°, 17. 0°, 18.4°, 20.2°, 23.0°, 23.8°, 24.0°및 25.1°± 0.2°2θ로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함할 수 있다. XRPD 패턴은 이러한 피크를 모두 포함할 수 있다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 하기 피크를 포함할 수 있다.
Figure pct00005
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같을 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 적외선 스펙트럼은 전형적으로 다음 범위: 1638-1648cm-1, 2964-2974cm-1, 3022-3032cm-1 및 3250-3260cm-1에 하나 이상의 피크를 포함한다. 예를 들어, 적외선 스펙트럼은 약 1643cm-1, 2969cm-1, 3027cm-1 및 3255cm-1에 피크를 포함할 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 융점은 전형적으로 130 내지 140℃의 범위, 예를 들어, 약 135℃이다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1은 1-부탄올, 1-프로판올, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 2-메틸 THF, 2-메틸-1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸이소부틸 케톤 및 2-에톡시에탄올인 용매로부터 S-핀돌롤 벤조에이트를 재결정화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성될 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트는 패턴 2로서 지정된 S-핀돌롤 벤조에이트의 결정성 다형체의 형태일 수 있다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 전형적으로 9.2°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 전형적으로 16.9°, 18.9° 및 20.1°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 XRPD 패턴은 전형적으로 9.2°, 13.9° 및 20.7°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함한다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 XRPD 패턴은 8.3°, 9.2°, 12.4°, 13.0°, 13.9°, 16.9°, 18.5°, 18.9°, 19.1°, 20.1°, 20.7°, 21.3°, 23.4°, 24.8°, 26.3°, 29.4°±0.2°2θ로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함할 수 있다. XRPD 패턴은 이러한 피크를 모두 포함할 수 있다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 XRPD 패턴은 다음 피크를 포함할 수 있다.
Figure pct00006
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 XRPD 패턴은 실질적으로 도 11 또는 도 21에 도시된 바와 같을 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 적외선 스펙트럼은 전형적으로 다음 범위: 1630-1640cm-1, 2924-2934cm-1, 3093-3103cm-1 및 3214-3224cm-1에 하나 이상의 피크를 포함한다. 예를 들어, 적외선 스펙트럼은 약 1635cm-1, 2929cm-1, 3098cm-1 및 3219cm-1에 피크를 포함할 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 융점은 전형적으로 153-163℃ 범위, 예를 들어, 약 158℃이다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 에탄올, 메탄올:물(예: 95:5% v/v), 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 물인 용매로부터 S-핀돌롤 벤조에이트를 재결정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 메틸에틸 케톤으로부터 S-핀돌롤 벤조에이트를 재결정함으로써 수득될 수 있다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 S-핀돌롤 벤조에이트의 열역학적으로 안정한 형태인 것으로 밝혀졌다. 따라서, S-핀돌롤 벤조에이트는 바람직하게는 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 형태이다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 S-핀돌롤 석시네이트일 수 있다. 따라서, 염은 S-핀돌롤로부터 유도된 양이온 및 석시네이트 음이온을 포함할 수 있다. 양이온 및 음이온의 화학양론은 전형적으로 약 1:1 또는 약 2:1, 예를 들어, 0.9:1.0 내지 1.1:1.0 또는 1.9:1.0 내지 2.1:1.0이다. 따라서, S-핀돌롤 석시네이트는 S-핀돌롤 헤미석시네이트 또는 S-핀돌롤 모노석시네이트일 수 있다. 바람직하게는, S-핀돌롤 석시네이트는 S-핀돌롤 모노석시네이트이다. 따라서, 염은 화학식 [C14H21N2O2]+[HOOC(C2H4)COO]- 또는 ([C14H21N2O2]+)2[OOC(C2H4)COO]2-일 수 있다.
S-핀돌롤 석시네이트는 패턴 1로서 지정된 S-핀돌롤 석시네이트의 결정성 다형체의 형태일 수 있다. S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1은 전형적으로 13.3°, 16.7° 및 19.5°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 전형적으로 8.3°, 12.2° 및 12.8°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함한다. 피크 위치에서 오차 범위는 ±0.1°2θ일 수 있다.
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 8.3°, 12.2°, 12.8°, 13.3°, 16.7°, 16.9°, 19.5°, 21.5°, 22.0°, 22.7°, 24.1°, 24.3°, 25.0°± 0.2°2θ로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함할 수 있다. S-핀돌롤 석시네이트의 XRPD 패턴 1은 다음 피크를 포함할 수 있다.
Figure pct00007
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 XRPD 패턴은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같을 수 있다.
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 적외선 스펙트럼은 전형적으로 다음 범위: 1685-1695cm-1, 2965-2975cm-1, 3148-3158cm-1 및 3384-3394cm-1에 하나 이상의 피크를 포함한다. 예를 들어, 적외선 스펙트럼은 약 1690cm-1, 2970cm-1, 3153cm-1 및 3389cm-1에 피크를 포함할 수 있다.
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 융점은 전형적으로 110 내지 120℃의 범위, 예를 들어, 약 115℃이다.
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1은 (i) S-핀돌롤 유리 염기 및 석신산을 제공하는 단계; (ii) THF를 S-핀돌롤 유리 염기 및 석신산에 첨가하여 혼합물을 생성하는 단계; (iii) 혼합물의 온도를 15℃ 내지 30℃의 낮은 온도에서 35℃ 내지 50℃의 높은 온도로 순환시키고, 3 내지 5시간 지속하는 주기에 걸쳐 총 60 내지 120시간 동안 다시 반환하는 단계; (iv) 생성된 염을 여과하는 단계; 및 (v) 35℃ 내지 50℃의 온도에서 18 내지 48시간 동안 염을 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 97% 이상의 순도를 갖는다. 백분율 순도는 HPLC 분리에 기초하여 면적%로서 계산될 수 있다.
조성물
본 발명의 조성물은 적어도 60중량%의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 80중량% 또는 적어도 95중량%의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 조성물은 본질적으로 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 이루어질 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 이루어질 수 있다.
따라서, 조성물은 전형적으로 조성물의 총 중량에 대하여 30중량% 이하의 R-핀돌롤 또는 이의 염을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 10중량% 이하, 또는 1중량% 이하의 R-핀돌롤 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 (i) 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 경구 투여용 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 현탁액; 주사용 용액 또는 현탁액; 또는 흡입용 용액, 현탁액 또는 분말일 수 있다. 약제학적 조성물은 전형적으로 정제이다.
약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제는 당업자에게 익히 공지되어 있다.
희석제는 임의의 약제학적으로 허용되는 희석제일 수 있다. 희석제는 전형적으로 비경구 투여 또는 경구 투여에 적합하다. 적합한 액체 희석제의 예는 물, 에탄올 및 글리세롤을 포함한다. 희석제는 대안적으로 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 고체 희석제로부터 선택될 수 있다. 희석제는 pH를 제어하기 위한 완충제 성분을 함유할 수 있다. 완충제는 포스페이트, 시트레이트 또는 아세테이트로부터 유래될 수 있다. 희석제는 또한 염화나트륨을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 분해제, 예를 들어, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들어, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트로부터 선택된 부형제; 및 일반적으로, 약제학적 제형에 사용된 무독성 및 약리학적 불활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방식, 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅, 또는 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드 실리카, 미세결정성 셀룰로스, 스테아릴 푸마레이트 및 전분으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 정제일 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액인 조성물은 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어, 사카로스, 글리세린, 만니톨 또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 또는 에멀전인 조성물은 담체로서, 예를 들어, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 약제학적으로 허용되는 산 부가염과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 및 필요에 따라 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입용 또는 흡입용 용액은 담체로서, 예를 들어, 멸균수를 함유할 수 있거나, 그들은 멸균, 수성, 등장성 식염수 용액의 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 0.1 내지 1000mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 등가인 양으로 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 80 내지 160mg 또는 2.5 내지 50mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 등가인 양으로 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 2.5 내지 15mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 등가인 양으로 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 3.7mg의 S-핀돌롤 벤조에이트(분자량 370.4gmol-1)는 2.5mg의 S-핀돌롤 유리 염기(분자량 248.3gmol-1)에 등가이다.
약제학적 조성물은 전형적으로 R-핀돌롤 또는 이의 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1.0중량% 미만, 또는 0.5중량% 미만의 R-핀돌롤 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
의학적 용도
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 악액질(cachexia), 유육종증(sarcopenia), 신경근 장애(neuromuscular disorder), 근력 저하(muscle weakness), 고혈압(hypertension), 심부전(heart failure), 심방세동(atrial fibrillation), 심장마비(heart attack), 협심증(angina pectoris), 녹내장(glaucoma) 및 불안증(anxiety)으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 전형적으로, 질환 또는 상태는 악액질 및 근력 저하로부터 선택된다.
악액질은 기저 상태로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 악액질은 암(cancer), 심부전, 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 간부전(liver failure), 신부전(kidney failure), 뇌졸중(stroke), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 심한 화상(severe burn injury), 또는 HIV/AIDS에 의해 발생할 수 있다. 근력 저하는 기저 상태로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 근력 저화는 외상, 근골격 손상, 수술 또는 고정화로 인해 발생할 수 있다. 근력 저하는 중환자실 획득 약화(ICUAW)일 수 있다. 신경근 장애는, 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)일 수 있다.
본 발명은 또한 개체(individual)에서 악액질, 유육종증, 신경근 장애, 근력 저하, 고혈압, 심부전, 심방세동, 심장마비, 협심증, 녹내장 및 불안증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 경구 또는 비경구로 투여된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염의 유효량은 전형적으로 단일 투여량에 대해 0.1 내지 1000mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 등가인 양이다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 단일 투여량은 S-핀돌롤 유리 염기 2.5 내지 50mg 또는 80 내지 160mg에 등가인 투여량일 수 있다. 단일 투여량은 2.5 내지 15mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 등가인 염의 양일 수 있다. 투여량은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1 - S- 핀돌롤의 염
분석 방법
X-선 분말 회절( XRPD )
XRPD 분석은 PIXcel 검출기(128채널)가 장착된 PANalytical X'pert pro에서 수행되었고, 샘플을 3 내지 35°2θ로 스캐닝하였다. 물질을 부드럽게 분쇄하여 임의의 응집물을 방출하고, 샘플을 지지하기 위해 마일러 중합체 필름이 장착된 다중-웰 플레이트에 로딩하였다. 그런 다음, 다중-웰 플레이트를 회절계에 넣고, 40kV/40mA 발생기 설정을 사용하는 투과 모드(단계 크기 0.0130°2θ, 단계 시간 18.87초)에서 작동하는 Cu K 방사선(α1λ = 1.54060Å; α2 = 1.54443Å; β = 1.39225Å; α1:α2 비율 = 0.5)을 사용하여 분석했다. 데이터를 시각화하고, HighScore Plus 4.7 데스크톱 애플리케이션(PANalytical, 2017)을 사용하여 이미지를 생성했다.
열중량 /시차 주사 열량계(TG/ DSC )
약 5 내지 10mg의 물질을 미리 용기로 측정한 개방형 알루미늄 팬에 첨가하고, TA Instruments Discovery SDT 650 Auto-Simultaneous DSC에 로딩하고, 실온에서 유지시켰다. 이어서, 샘플을 10℃/분의 속도로 30℃ 내지 400℃로 가열하고, 이 시간 동안 열 유동 반응(DSC)과 함께 샘플 중량의 변화를 기록하였다. 질소를 300cm3/분의 유량으로 퍼지 가스로 사용하였다.
시차 주사 열량계( DSC )
약 5mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고, 알루미늄 뚜껑으로 비밀폐적으로 밀봉했다. 그런 다음, 샘플 팬을 20℃로 냉각되고 유지된 TA Instruments Discovery DSC 2500(RC90 냉각기가 장착됨)에 로딩했다. 안정한 열 유동 반응이 수득되면, 샘플과 기준을 10℃/분의 스캔 속도로 180℃로 가열하고, 생성되는 열 유동 반응을 모니터링했다. 질소를 500cm3/분의 유량으로 퍼지 가스로 사용하였다.
적외선 분광법(IR)
적외선 분광법을 Bruker ALPHA P 분광계 상에서 수행하였다. 분광계의 플레이트의 중앙에 충분한 물질을 놓고, 다음 파라미터를 사용하여 스펙트럼을 수득하였다:
· 해상도(Resolution): 4cm-1
· 배경 스캔 시간: 16 스캔
· 샘플 스캔 시간: 16 스캔
· 데이터 수집: 4000 내지 400 cm-1
· 결과 스펙트럼: 투과율
· 소프트웨어: OPUS 버전 6
핵 자기 공명(NMR)
NMR 실험은 양성자에 대해 500.12MHz에서 작동하는 DCH 냉동 프로브가 장착된 Bruker AVIII HD 분광계에서 수행되었다. 실험은 중수소화된 DMSO 또는 메탄올에서 수행하였고, 각 샘플은 약 10mM 농도로 제조하였다.
동적 증기 수착 ( DVS )
약 10 내지 20mg의 샘플을 메쉬 증기 수착 균형 팬에 넣고, 표면 측정 시스템에 의해 고유 동적 증기 수착 균형에 로딩하였다. 샘플은 10% 증분으로 40 내지 90% 상대 습도(RH)에서 경사 프로파일에 적용하여 25℃에서 안정한 중량이 달성될 때까지(dm/dt 0.004%, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 500분) 샘플을 각 단계에서 유지시켰다. 수착 주기의 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 샘0% RH로 건조시킨 다음, 제2 수착 주기를 40% RH로 되돌렸다. 두 주기를 수행하였다. 수착/탈착 주기 동안 중량 변화를 플롯팅하여 샘플의 흡습성이 결정되도록 하였다. 이어서, XRPD 분석은 보유된 임의의 고체 상에서 수행되었다.
가변 온도 X-선 분말 회절(VT- XRPD )
VT-XRPD 분석은 온도 챔버가 장착된 Philips X'Pert Pro 다목적 회절계에서 수행되었다. 샘플은 40kV/40mA 발생기 설정을 사용하는 Bragg-Brentano 기하학(단계 크기 0.008°2θ)으로 작동하는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225Å; α1:α2 비율 = 0.5)을 사용하여 4 내지 35.99°2θ에서 스캐닝하였다. 실험 파라미터는 다음과 같이 수행되었다: 30℃에서 스캔; 10℃/분으로 75℃로 가열; 5분 동안 유지; 75℃에서 스캔; 2℃/분으로 87℃로 가열; 5분 동안 유지; 87℃에서 스캔; 2℃/분으로 105℃로 가열; 5분 동안 유지; 105℃에서 스캔; 2℃/분으로 115℃로 가열; 5분 동안 유지; 115℃에서 스캔; 10℃/분으로 30℃로 냉각; 30℃에서 스캔.
고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출( HPLC -UV)
· 장비: Dionex Ultimate 3000
· 컬럼: Agilent Zorbax, SB-C18, 150mm × 4.6mm, 3.5μm
· 컬럼 온도: 25℃
· 자동 샘플러 온도: 주위 온도
· UV 파장: 254nm
· 주입 용적: 3μl
· 유속: 1.0ml/분
· 이동상 A: 1.36g 인산이수소칼륨 + 물 1000mL. 인산을 사용하여 pH를 4.0 ± 0.05로 조정한다. 0.45μm 막을 통해 여과하고, 탈기한다
· 이동상 B: 아세토니트릴:메탄올 (95:5 v/v)
· 희석액: 물:아세토니트릴 (20:80 v/v)
· 구배 프로그램:
Figure pct00008
S- 핀돌롤 유리 염기의 특성화
S-핀돌롤 유리 염기의 샘플을 특성화했다.
XRPD 분석은 S-핀돌롤 유리 염기가 매우 결정성임을 보여주었다. S-핀돌롤 유리 염기의 XRPD 패턴(유리 염기 패턴 1)은 도 1에 도시되어 있다.
TG/DSC 분석은 약 200℃에서 분해될 때까지 TG에 의한 질량 손실을 발견하지 못했다. 이는 물질이 무수였고 비용매화되었음을 나타냈다. 고체-고체 전이에 기인한 82℃의 개시 및 84℃의 피크와 함께 DSC에서 흡열 이벤트가 관찰되었다. 더 큰 흡열 이벤트가 용융으로 인한 93℃의 개시 및 95℃의 피크와 함께 관찰되었다.
DVS 분석은 물질이 90% RH에서 0.36중량%(0.05eq.의 물)의 질량 흡수와 함께 약간 흡습성이었다고 결정하였다. DVS 후 XRPD 분석은 물질이 변하지 않은 채로 잔류하였음을 보여주었다.
1차 염 조사
40mg의 ACM-001 유리 염기의 72개 샘플을 2mL 바이알에 칭량하였다. 0.5mL의 적절한 용매를 각 바이알에 첨가한 후, 1.1eq.의 적절한 반대 이온을 첨가하였다.
사용된 반대 이온은 다음 산으로부터 유래된 것들이었다: 염산(pKa1 -6), 황산(pKa1 -3), p-톨루엔설폰산·H2O(pKa1 -1.34), 메탄설폰산(pKa1 -1.2), 말레산(pKa1 1.92), 인산(pKa1 1.96), L-타르타르산(pKa1 3.02), 푸마르산(pKa1 3.03), 시트르산(pKa1 3.13), S-(+)-만델산(pKa1 3.37), 벤조산(pKa1 4.19) 및 석신산(pKa1 4.21).
사용된 용매는 물, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 테트라하이드로푸란(THF)이었다.
샘플은 72시간 동안 4시간 주기에서 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링하였다. 형성된 임의의 고체는 XRPD에 의해 분석되기 전에 원심분리에 의해 단리되었다.
초기 온도 사이클링 후 수득된 다수의 고체가 착색되는 것으로 밝혀졌다. 특히, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, L-타르타르산, 푸마르산 및 시트르산을 사용하여 형성된 생성물은 특정 용매가 사용되었을 때 착색되었다.
그런 다음, 0.5mL의 항용매를 XRPD 분석에 불충분한 고체를 함유한 바이알에 첨가했다(아세톤은 물에서의 실험에 사용되었고, 헵탄은 다른 모든 샘플에 사용되었다). 그런 다음, 이러한 샘플은 이전과 같이 추가의 24시간 동안 온도 사이클링하였다. 이 단계에서 생성된 추가 고체를 원심분리를 통해 단리시키고 XRPD로 분석했다. 고체가 없는 샘플은 냉장고(2-8℃)에 72시간 동안 넣었다. 고체가 수득되지 않아 샘플을 비캡핑화하고, 최대 1주 동안 증발시켰다. 수득된 고체 및 겔을 XRPD로 분석하였다.
7일 후 용액에 잔류하는 샘플 뿐만 아니라 온도 사이클링, 항용매 첨가 및 주변 온도에서 증발에 의해 수득된 모든 샘플을 40℃ 오븐에 72시간 동안 넣어 건조시킨 다음, XRPD로 분석했다. 표 1은 건조 후에 이루어진 관찰을 나타내고, 여기서 "s"는 고체의 형성을 나타내고, "gm"은 검의 형성을 나타내고, "cryst"는 큰 결정의 형성을 나타낸다.
Figure pct00009
황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, L-타르타르산, 시트르산 및 L-만델산을 사용하여 수득된 생성물은 거의 무정형인 것으로 밝혀졌다. 이러한 생성물 중 다수가이 또한 강하게 착색되었다.
염산을 사용하여 형성된 생성물의 XRPD는 S-핀돌롤 유리 염기의 XRPD에 상응하는 것으로 밝혀졌다.
S-핀돌롤이 타르타르산으로 처리되었을 때 검이 대부분의 용매로부터 형성되었다. 에틸 아세테이트가 용매로 사용될 때 고체 생성물이 형성되었다. 그러나, XRPD 분석 후, 에틸 아세테이트 및 타르타르산으로부터의 고체 생성물은 S-핀돌롤 유리 염기인 것으로 밝혀졌다. 따라서, S-핀돌롤과 타르타르산의 결정성 염을 생성하는 것은 가능하지 않았다.
푸마르산, 벤조산 및 석신산으로 형성된 염은 결정성인 것으로 밝혀졌고, XRPD 패턴은 S-핀돌롤 유리 염기의 패턴과 상이하다. 푸마르산 염은 물, 에탄올, 2-프로판올 및 아세톤으로부터 형성된 경우에 착색되었고, 에틸 아세테이트 및 THF로부터 형성된 경우에는 백색이었다. 석신산 염은 물로부터 형성될 때 착색되었고, 그렇지 않으면 백색이었다. 벤조산 염은 임의의 용매로부터 형성될 때 백색이었다.
따라서, 1차 염 스크린은 결정성 고체 염 형태가 푸마르산, 벤조산 및 석신산으로부터 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 3개의 산으로 형성된 염은 추가로 특성화되었다.
푸마레이트 염의 특성화
도 2에 도시된 바와 같이, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 THF에서 푸마르산 실험으로부터 회수된 고체는 결정성이었고, 유리 염기 패턴 1과 일치하지 않았다. 푸마레이트 패턴 1은 에탄올로부터, 패턴 2는 2-프로판올 및 THF로부터, 패턴 3은 아세톤으로부터 수득되었다.
패턴 1과 패턴 2는 유사하지만, 10°2θ 미만의 피크가 패턴 1에는 존재하지 않았다. 따라서, 패턴 2는 패턴 1을 함유하는 혼합물일 수 있다.
패턴 1, 2 및 3은 다음과 같이 특성화되었다.
헤미 - 푸마레이트 패턴 1
TG 분석 동안, 22.8중량% 손실(0.40eq. 푸마르산)이 200℃와 280℃ 사이에서 관찰되었고, 이는 분해로 인한 것일 수 있다. 분해는 200℃ 이상에서 발생했다. 용융과 관련된 흡열 이벤트가 181℃에서 개시 및 188℃에서 피크와 함께 DSC 추적에서 관찰되었다. 작은 흡열 이벤트가 2개의 다른 헤미-푸마레이트 형태보다 높은 157℃에서 주시되었다. TG 및 DSC 추적은 도 3에 도시되어 있다.
DMSO-d6의 1H NMR 스펙트럼에서 푸마르산의 당량의 절반이 주시되었다. 에탄올은 존재하지 않았다. S-핀돌롤 유리 염기와 비교하여 피크 이동 및 광범위한 물 피크가 관찰되었고, 이는 염 형성이 발생했음을 나타낸다.
헤미 - 푸마레이트 패턴 2
TG 분석 동안, 21.9중량% 손실(잠재적으로 0.39eq. 푸마르산)이 180℃와 280℃ 사이에서 관찰되었고, 이는 분해로 인한 것일 수 있다. 분해는 200℃ 이상에서 발생했다. 두 개의 얕은 흡열 이벤트가 152℃와 184℃에서 피크와 함께 DSC 추적에서 관찰되었다. 두 번째 이벤트는 분해의 개시와 관련되었다. TG 및 DSC 추적은 도 4에 도시되어 있다.
DMSO-d6 중의 1H NMR은 샘플에 약 0.5당량의 푸마르산이 존재했음을 결정하였다. 1.08중량%(0.04eq.)의 THF가 존재하였다. S-핀돌롤 유리 염기와 비교하여 피크 이동 및 광범위한 물 피크가 관찰되었고, 이는 염 형성이 발생했음을 나타낸다.
헤미 - 푸마레이트 패턴 3
TG 추적에서, 18.6중량% 손실(잠재적으로 0.34eq. 푸마르산)이 200℃와 약 270℃ 사이에서 관찰되었다. 분해는 200℃ 이상에서 발생했다. 용융으로 인한 하나의 얕은 흡열 이벤트가 150℃에서 피크와 함께 DSC 추적에서 관찰되었다. TG 및 DSC 추적은 도 5에 도시되어 있다.
DMSO-d6 중의 1H NMR은 6.35ppm에서 약 0.5당량의 푸마르산에 상응하는 광범위한 피크를 발견하였다. 가능한 아세톤 피크는 2.09ppm(7.09중량% 또는 0.3eq.)에서 관찰되었다. 그러나, 그 위치의 유리 염기 NMR 스펙트럼에서 피크가 관찰되었기 때문에 약간의 중복이 있을 수 있다. ACM-001 유리 염기와 비교하여 피크 이동 및 광범위한 물 피크가 관찰되었고, 이는 염 형성이 발생했음을 나타낸다.
푸마레이트 염 형태의 안정성 시험
S-핀돌롤 헤미-푸마레이트 패턴 2의 샘플을 60℃(밀폐된 바이알) 또는 40℃/75% RH(개방 바이알)에서 7일 동안 저장했다. 60℃에서 저장된 샘플을 패턴 1로 전환시켰다. 40℃/75% RH에 저장된 샘플은 상이한 형태인 패턴 4로 전환되었다.
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 제조 및 특성화
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 1 제조
271.69mg(1.1eq.)의 벤조산을 섬광 바이알에서 약 500mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 첨가하였다. 산을 함유하는 샘플 바이알을 1mL의 에틸 아세테이트로 세정하고, 세척액을 섬광 바이알에 첨가하였다. 추가 1mL의 에틸 아세테이트를 첨가하면, 소량의 용해되지 않은 벤조산을 함유하는 베이지색 용액이 주시되었다.
섬광 바이알에 캡핑하고, 파라필름으로 밀봉한 후, 약 72시간 동안 4시간 주기에 걸쳐 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링하였다.
72시간 후, 서브-샘플을 XRPD로 분석하였다. 샘플은 벤조에이트 패턴 1과 일치했고, 따라서 샘플을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 미리 칭량된 샘플 바이알에 넣었다. 고체를 40℃에서 약 21시간 동안 건조시켰다.
벤조에이트 염은 XRPD, 1H NMR, TG/DSC, DSC, 및 FT-IR에 의해 특성화되었다.
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 1 특성화
XRPD 분석은 S-핀돌롤 벤조에이트가 매우 결정성이었음을 보여주었다. 패턴 (도 6에 도시)은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1로서 지정되었다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1에 대한 2θ 값 및 피크 강도를 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00010
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 단일 결정 파라미터가 확인되었다. 수집된 구조의 단위 셀 치수는 다음과 같은 것으로 밝혀졌다:
· 단사정 P21
· a = 8.4937(5)Å α= 90°
· b = 15.2956(9)Å β = 98.981(2)°
· c = 15.5169(9)Å γ = 90°
· 용적 = 1991.2(2)Å3
· Z=4, Z`=2
최종 정제 파라미터는 다음과 같았다:
· R1 [I > 2σ(I)] = 2.99%
· GooF(적합도) = 1.058
· wR2(모든 데이터) = 8.28%
· Rint = 3.15%
· 플랙 = -0.03(4)
1H NMR에 의해, 벤조산과 S-핀돌롤의 1:1 비율이 관찰되었으며, 광범위한 물 피크가 존재하였으며, 이는 염 형성이 성공적이었음을 나타낸다. 0.69중량%(0.03eq.)의 에틸 아세테이트의 존재가 관찰되었다.
FT-IR 스펙트럼은 공급된 구조와 일치했고, 도 7을 참조한다. 다음 피크가 관찰되었고 할당되었다:
· 광범위한 O-H 스트레치 ~ 3255 - 2447 cm-1
· N-H 스트레치 ~ 3255 cm-1
· 방향족 C-H 스트레치 ~ 3027 cm-1
· 지방족 C-H 스트레칭 ~ 2969 cm-1
· 알켄 C=C ~1643 cm-1
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1의 TG 및 DSC 스캔은 도 8 내지 10에 도시되어 있다. TG/DSC 분석은 150℃ 내지 250℃에서 TG에 의한 40질량% 손실을 발견했고, 이어서 분해가 이어졌다. 이 중량 손실은 분해로 인한 것일 가능성이 있지만, 2eq.의 벤조산과 동일하다. 130℃의 개시와 135℃의 피크와 함께 DSC에서 흡열 이벤트가 관찰되었다.
DSC 분석은 130℃에서 개시와 135℃에서 피크와 함께 급격한 흡열 이벤트를 발견했다. 이는 용융물에 상응하며 TG/DSC 데이터와 일치한다. 냉각 주기에서는 이벤트가 관찰되지 않았다. 133℃에서 개시와 및 136℃에서 피크와 함께 중점이 44℃인 유리 전이와 흡열 이벤트가 제2 가열 주기에서 관찰되었다.
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 제조 및 특성화
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 2 제조
약 5g의 S-핀돌롤 유리 염기를 약 2.7g의 벤조산과 합하였다. 벤조산 샘플 바이알을 2mL의 에틸 아세테이트로 세정했다. 세척액 및 추가 16mL의 에틸 아세테이트를 합한 샘플에 첨가하여 백색 슬러리를 형성하였다.
샘플을 약 24시간 동안 4시간 주기에 걸쳐 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링했다.
물질을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 약 5분 동안 여과지 상에서 건조시켰다. 이어서, 물질을 샘플 바이알로 복귀시키고, 진공하에 40℃에서 약 6시간 동안 건조시켰다.
벤조에이트 염은 XRPD, 1H NMR, TG/DSC, DSC, 및 FT-IR에 의해 특성화되었다.
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 2 특성화
XRPD 분석은 S-핀돌롤 벤조에이트가 매우 결정성이었음을 보여주었다. 패턴(도 11에 도시됨)은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2로 지정되었다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2에 대한 2θ 값 및 피크 강도는 하기 표 3에 제시된다.
Figure pct00011
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 단일 결정 파라미터가 확인되었다. 수집된 구조의 단위 셀 치수는 다음과 같은 것으로 밝혀졌다:
· 단사정 P21
· a = 9.9330(2)Å α = 90 °
· b = 9.5832(2)Å β = 107.2020(10) °
· c = 10.9875(3)Å γ = 90 °
· 용적 = 999.11(4)Å3
· Z= 2, Z`= 1
최종 정제 파라미터는 다음과 같았다:
· R1 [I > 2σ(I)] = 2.58%
· GooF(적합도) = 1.040
· wR2 (모든 데이터) = 6.73%
· Rint = 2.86%
· 플랙 = 0.01(7)
1H NMR에 의해, 벤조산과 S-핀돌롤의 1:1 비율이 관찰되었다. 0.25중량%(0.01eq.)의 에틸 아세테이트가 또한 스펙트럼에서 발견되었다. 광범위한 물 피크 및 피크 이동은 염 형성이 성공적이었음을 나타냈다.
FT-IR 스펙트럼은 공급된 구조와 일치했고, 도 12를 참조한다. 다음 피크가 관찰되었고 할당되었다:
· 광범위한 O-H 스트레치 ~ 3219 - 2377 cm-1
· N-H 스트레치 ~ 3219 cm-1
· 방향족 C-H 스트레치 ~ 3098 cm-1
· 지방족 C-H 스트레치 ~ 2929 cm-1
· 알켄 C=C ~1635 cm-1
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 TG 및 DSC 스캔은 도 13 내지 15에 도시되어 있다. TG/DSC 분석은 TG 추적에서 42.8중량% 질량 손실을 발견했다. 이는 분해로 인한 것일 가능성이 있었다. 156℃에서 개시와 158℃에서 피크와 함께 용융과 관련된 DSC 추적에서 급격한 흡열 이벤트가 관찰되었다.
DSC 분석은 157℃에서 개시와 159℃에서 피크와 함께 급격한 흡열 이벤트를 발견했다. 이는 용융물에 상응하며 TG/DSC 데이터와 일치한다. 냉각 주기에서는 이벤트가 관찰되지 않았다. 중점이 27℃인 가능한 유리 전이가 제2 가열 주기에서 관찰되었다.
S- 핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 제조 및 특성화
S- 핀돌롤 석시네이트 패턴 1 제조
264.68mg(1.1eq.)의 석신산을 섬광 바이알에서 약 500mg의 S-핀돌롤 유리 염기에 첨가하였다. 산을 함유하는 샘플 바이알을 1mL의 THF로 세정하고, 세척액을 섬광 바이알에 첨가하였다. 추가 2mL를 첨가하였고, 베이지색 슬러리가 주시되었다. 섬광 바이알을 캡핑하고, 파라필름으로 밀봉한 다음, 약 72시간 동안 4시간 주기에 걸쳐 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링했다. 72시간 후, 샘플을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 여과지 상에서 약 5분 동안 건조시켰다. 이어서, 물질을 미리 칭량된 샘플 바이알에 넣고, 40℃에서 약 21시간 동안 건조시켰다.
석시네이트 염은 XRPD, 1H NMR, TG/DSC, DSC 및 FT-IR에 의해 특성화되었다.
S- 핀돌롤 석시네이트 패턴 1 특성화
XRPD 분석은 S-핀돌롤 석시네이트가 매우 결정성이었음을 보여주었다. 패턴(도 16에 도시됨)은 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1로 지정되었다. S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 2θ 값 및 피크 강도를 하기 표 4에 제시된다.
Figure pct00012
1H NMR은 1:1 비율의 ACM-001 대 석신산 및 0.04당량의 THF를 발견하였다.
FT-IR 스펙트럼은 공급된 구조와 일치했고, 도 17을 참조한다. 다음 피크가 관찰되고 할당되었다:
· 광범위한 O-H 스트레치 ~ 3389 - 2676 cm-1
· N-H 스트레치 ~ 3389 cm-1
· 방향족 C-H 스트레치 ~ 3153 cm-1
· 지방족 C-H 스트레치 ~ 2970 cm-1
· 알켄 C=C ~ 1690 cm-1
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 TG 및 DSC 스캔은 도 18 내지 20에 도시되어 있다. TG/DSC 분석은 160℃ 내지 250℃에서 TG에 의한 12% 질량 손실을 발견하였고, 이후 분해가 이어졌다. 이 중량 손실은 분해로 인한 것일 수 있고, 0.42eq. 석신산에 상응한다. 111℃의 개시 및 115℃의 피크와 함께 흡열 이벤트가 DSC에서 관찰되었다.
DSC 분석은 110℃에서 개시 및 114℃에서 피크와 함께 급격한 흡열 이벤트를 발견했다. 이는 용융물에 상응하며, TG/DSC 데이터와 일치한다. 냉각 주기에서는 이벤트가 관찰되지 않았다. 유리 전이가 제2 가열 주기에서 39℃의 중점으로 관찰되었다.
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 안정성을 평가했다. 석시네이트 패턴 1 염은 60℃ 및 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장 후에 이의 형태를 유지하였다. 색상 변화는 관찰되지 않았고, 순도는 유지되었으며, 모든 조건하에서 4주 동안 저장 후에 석시네이트 패턴 1의 고체 형태에는 변화가 없었다.
석시네이트 염은 또한 DVS에 의해 분석했다. DVS 분석 동안, 석시네이트 패턴 1은 90% RH에서 0.70중량%(0.14eq.)의 물의 질량 흡수로 유지되었다.
염의 특징의 요약
S-핀돌롤 유리 염기 패턴 1, S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1, S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2 및 S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1의 특성의 요약이 하기 표 5에 제시된다.
Figure pct00013
실시예 1 결론
S-핀돌롤 유리 염기는 불분명한 형태를 갖는 결정성인 것으로 밝혀졌다. 발견된 열적 특성은 다음과 같았다: 200℃ 후 분해; 83℃에서 고체-고체 전이; 93℃에서 용융물. 유리 염기는 90% RH까지 0.05eq. 물의 흡수와 함께 약간 흡습성이었다.
염 스크린은 S-핀돌롤에서 성공적으로 수행되었다. 많은 반대 이온과 함께, 무정형 생성물 또는 검만 확인되었다. 결정성 염 형태는 푸마르산, 벤조산 및 석신산을 사용하여 확인되었다.
이러한 결정성 염 형태 모두가 유리 염기보다 더 높은 융점을 가졌으며, TG/DSC 분석으로부터 무수인 것으로 나타났다. 이러한 샘플의 1H NMR 분석은 염 형성이 성공적이었음을 나타내는 유리 염기 스펙트럼과 비교하여 반대 이온의 화학량론적 양과 피크 이동을 밝혀냈다.
헤미-푸마레이트 염은 안정성 시험 동안 상이한 다형성 형태 사이에서 상호전환되는 것으로 밝혀졌고, 덜 바람직한 염 형태로 간주되었다. 푸마르산 염 생성물은 또한 착색되는 경향이 있었다.
벤조에이트 및 석시네이트 염은 2차 염 스크린을 위해 성공적으로 스케일 업되었다. S-핀돌롤 벤조에이트의 2개의 다형성 형태(패턴 1 및 패턴 2)가 확인되었다. S-핀돌롤 석시네이트의 단일 다형성 형태(패턴 1)가 확인되었다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1은 유리 염기보다 더 높은 융점을 갖는 결정성 백색 고체인 것으로 밝혀졌다(130℃에서 개시한 반면, 분해는 150℃ 부근에서 시작됨).
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 유리 염기보다 더 높은 융점을 갖는 결정성 백색 고체인 것으로 밝혀졌다(동시 분해와 관련된 156℃에서 융점 개시).
S-핀돌롤 석시네이트 패턴 1은 유리 염기보다 더 높은 융점을 갖는 결정성 회백색 고체인 것으로 밝혀졌다(111℃에서 개시한 반면, 분해는 160℃ 부근에서 시작됨).
S-핀돌롤 벤조에이트 및 S-핀돌롤 석시네이트의 화학적 및 물리적 특성은 매우 유리하며, 그들이 약제학적 용도의 개발에 매우 적합하게 한다. S-핀돌롤 벤조에이트에 대해 결정된 순수한 백색, 더 나은 형태, 더 높은 융점, 더 낮은 흡습성 및 안정성은 이 염이 특히 바람직하다는 것을 의미한다.
실시예 2 - S- 핀돌롤 벤조에이트의 다형체
다형체 스크린
적절한 용매의 200μL 분취액을 약 36mg의 무정형 S-핀돌롤 벤조에이트 샘플에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 샘플을 캡핑하고, 파라필름으로 밀봉하고, 배양기 진탕기에서 약 72시간 동안 4시간 주기에 걸쳐 주위 온도와 40℃ 사이의 온도 주기(진탕하면서)에 넣었다.
72시간 후, 관찰이 이루어졌고, 필터를 함유하는 튜브 내에서 샘플을 원심분리하여 고체와 포화 용액을 단리시켰다. 이어서, 수득된 고체를 40℃에서 약 24시간 동안 건조시키고, XRPD에 의해 재분석하여 다형체가 수득되었음을 결정하였다. 다형체 스크린의 결과는 표 6에 제시되어 있다.
Figure pct00014
대부분의 용매는 패턴 1을 반환시켰다. 패턴 2는 용매, 예를 들어, 메틸에틸 케톤, 에탄올, THF 및 물로부터 수득되었다. 메틸에틸 케톤으로부터 수득된 패턴 2의 XRPD 패턴은 도 21에 도시되어 있다.
경쟁적 슬러리
10mg의 벤조에이트 패턴 1 및 10mg의 벤조에이트 패턴 2를 함유하는 4개의 샘플을 제조했다. 400μL의 2-프로판올을 이러한 샘플 중 2개에 피펫팅하고, 400μL의 물을 다른 2개의 샘플에 피펫팅하였다. 백색 슬러리가 수득되었다. 각 용매 시스템 중 하나의 슬러리를 60℃에서 배양기 진탕기에 넣고, 각 용매 시스템 중 제2 슬러리를 주위 조건에서 진탕기 상에 놓았다. 24시간 후, 고체를 원심분리에 의해 단리시키고 XRPD로 분석하였다. S-핀돌롤 벤조에이트 염 패턴 2는 모두 4개의 경쟁적 슬러리 실험으로부터 수득되었고(도 22에 도시된 바와 같음), 이는 패턴 2가 열역학적으로 안정한 형태임을 나타낸다.
S- 핀돌롤 벤조에이트 패턴 1 및 2의 특성의 요약
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1 및 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 특성의 요약은 이하 표 7 및 표 8에 제시되어 있고, 여기서 표 8은 안정성 및 용해도 실험 결과를 포함한다.
[표 7]
Figure pct00015
[표 8]
Figure pct00016
실시예 2 결론
대부분의 용매 시스템은 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 1을 산출하였다. 그러나, 상이한 패턴인 패턴 2가 에탄올, 메탄올/물 혼합물, 메틸에틸 케톤, THF 및 물로부터 회수되었다. 패턴 1과 2의 혼합물은 아니솔, 부틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 관찰되었다.
벤조에이트 패턴 1이 대부분의 용매 용해도 스크린 샘플로부터 반환되었지만, 벤조에이트 패턴 2는 결정성 물질을 산출하는 모든 다형체 스크린 실험으로부터 수득되었고, 패턴 1과 비교하여 경쟁적 슬러리 실험 및 더 높은 용융 개시에 기초하여 열역학적 형태인 것으로 나타났다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 불분명한 형태를 갖는 약 10μm 크기의 복굴절 결정을 갖는 결정성 백색 고체인 것으로 밝혀졌다. 패턴 2는 무수 모노벤조에이트 염이었다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 열적 특성은 패턴 1에서 개선되었고, 이는 패턴 2가 열역학적 형태라는 이론을 뒷받침했다. 패턴 1의 130℃와 비교하여 156℃에서 개시와 함께 더 높은 융점이 수득되었다. 패턴 2의 분해는 용융 개시와 동일한 온도에서 발생했다. 추가로, 유리 전이는 중점 27℃로 제2 가열 주기에서 관찰되었다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 90% RH에서 0.045중량%(0.01eq.) 물의 흡수와 함께 비흡습성이었다. HPLC 분석은 물질이 상대적 면적에 의해 99.9% 순도이고 키랄 HPLC에 의해 99.4% ee인 것으로 밝혀졌다.
S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2의 7일 및 14일 안정성 시험에서, 패턴 2는 모든 안정성 조건에서 이의 XRPD 패턴과 높은 화학적 순도(상대적 면적에 의해 99.8% 이상)를 유지하였음을 밝혔다. 패턴 2는 모든 안정성 조건에서 7일 동안 및 60℃ 및 상승된 습도에서 14일 동안 백색을 유지했다.
열역학적 용해도 실험을 통해 S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 각각 pH 1.2, 4.5, 6.8 완충제 및 완충되지 않은 물에서 관찰되는 상당히 높은 용해도(23.5mg/mL, 17.6mg/mL, 9.9mg/mL 및 10.3mg/mL의 유리 염기 농도를 가짐)를 나타냈음을 결정했다. S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 1.8mg/mL였던 유리 염기의 완충되지 않은 물에서의 용해도를 개선시켰다.
S-핀돌롤 벤조에이트 염 패턴 1 및 2의 화학적 및 물리적 특성은 그들 둘 다 현상 가능한 염 형태로 만든다. 그러나, S-핀돌롤 벤조에이트 패턴 2는 열역학적 형태이기 때문에 바람직한 염 형태였다.

Claims (25)

  1. (i) S-핀돌롤(S-pindolol); 및
    (ii) 유기산의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서,
    상기 유기산이 2.5 이상의 pKa1; 및 화학식 CxHy(CO2H)z를 가지며, 여기서 x는 1 내지 10이고, y는 2 내지 20이고, z는 1 또는 2인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기산이 벤조산, 석신산, 푸마르산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 아세트산, 프로피온산, 페닐아세트산, 톨루산(toluic acid) 또는 나프토산(naphthoic acid)인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 결정성인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 산염이 용매화물의 형태인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산이 벤조산 또는 석신산인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산이 벤조산인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 S-핀돌롤 벤조에이트인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 S-핀돌롤 벤조에이트가 S-핀돌롤 모노벤조에이트인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 S-핀돌롤 벤조에이트가 8.1°, 11.4°및 17.0°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 S-핀돌롤 벤조에이트 결정성 다형체 패턴(polymorph Pattern) 1의 형태인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 패턴이 5.7°, 12.5° 및 18.4°± 0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 S-핀돌롤 벤조에이트가 16.9°, 18.9°및 20.1°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 S-핀돌롤 벤조에이트 결정성 다형체 패턴 2의 형태인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 패턴이 9.2°, 13.9° 및 20.7°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 S-핀돌롤 석시네이트인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  14. 제13항에 있어서, 상기 S-핀돌롤 석시네이트가 S-핀돌롤 모노석시네이트인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 S-핀돌롤 석시네이트가 13.3°, 16.7° 및 19.5°± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 S-핀돌롤 석시네이트 결정성 다형체 패턴 1의 형태인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  16. 제15항에 있어서, 상기 x-선 분말 회절 패턴이 8.3°, 12.2° 및 12.8°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  17. 조성물의 총 중량에 대하여, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 60중량%의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물이 조성물의 총 중량에 대하여 30중량% 이하의 R-핀돌롤 또는 이의 염을 포함하는, 조성물.
  19. (i) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정제인, 약제학적 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 조성물이 R-핀돌롤 또는 이의 염을 실질적으로 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 악액질(cachexia), 유육종증(sarcopenia), 신경근 장애(neuromuscular disorder), 근력 저하(muscle weakness), 고혈압(hypertension), 심부전(heart failure), 심방세동(atrial fibrillation), 심장마비(heart attack), 협심증(angina pectoris), 녹내장(glaucoma) 및 불안증(anxiety)으로부터 선택되는 질환 또는 상태(condition)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  24. 제23항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 악액질 또는 근력 저하인, 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  25. 개체(individual)에서 악액질, 유육종증, 신경근 장애, 근력 저하, 고혈압, 심부전, 심방 세동, 심장마비, 협심증, 녹내장 및 불안증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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